Aktivni sastojci: Atorvastatin
TOTALIP 10 mg filmom obložene tablete
Totalip umetci za pakiranje dostupni su za veličine pakiranja:- TOTALIP 10 mg filmom obložene tablete
- TOTALIP 20 mg filmom obložene tablete
- TOTALIP 40 mg filmom obložene tablete
- TOTALIP 80 mg filmom obložene tablete
- TOTALIP tablete za žvakanje od 5 mg
- TOTALIP 10 mg tablete za žvakanje
- TOTALIP 20 mg tablete za žvakanje
- TOTALIP 40 mg tablete za žvakanje
Indikacije Zašto se koristi Totalip? Čemu služi?
TOTALIP pripada klasi lijekova koji se zovu statini i koji reguliraju razinu lipida (masti).
TOTALIP se koristi za smanjenje razine lipida u krvi, poznatih kao kolesterol i trigliceridi, kada prehrana s niskim udjelom masti i promjena načina života nisu bili uspješni.
Ako imate visoki rizik od kardiovaskularnih bolesti, TOTALIP se također može koristiti za smanjenje tog rizika, čak i ako je razina kolesterola normalna. Standardna prehrana za smanjenje kolesterola treba se nastaviti tijekom liječenja.
Kontraindikacije Kada se Totalip ne smije koristiti
Nemojte uzimati TOTALIP
- ako ste preosjetljivi (alergični) na atorvastatin, ili slične lijekove koji se koriste za snižavanje lipida u krvi, ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka - za detalje vidjeti dio 6.
- ako imate ili ste ikada imali bolest koja pogađa jetru
- ako su rezultati testova funkcije jetre pokazali neobjašnjivo promijenjene vrijednosti
- ako ste žena u reproduktivnoj dobi i ne koristite pouzdanu metodu kontracepcije
- ako ste trudni ili planirate trudnoću
- ako dojite
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Totalip
Budite oprezni s TOTALIP -om
Dolje su navedeni razlozi zašto TOTALIP možda nije prikladan za vas:
- ako ste imali prethodni moždani udar s moždanim krvarenjem ili ako imate niske rezerve tekućine u mozgu zbog prethodnih moždanih udara
- ako imate problema s bubrezima
- ako imate slabo funkcionirajuću štitnjaču (hipotireoza)
- ako ste imali ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima, osobnu ili obiteljsku povijest problema s mišićima
- ako ste imali prethodnih problema s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. drugim lijekovima iz skupine statina ili fibrata)
- ako redovito konzumirate velike količine alkohola
- ako ste u prošlosti imali bolest jetre
- ako imate više od 70 godina
Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete TOTALIP
- Ako patite od teškog zatajenja disanja
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, vaš liječnik morat će provesti pretrage krvi prije, a možda i tijekom liječenja lijekom TOTALIP, kako bi predvidio rizik od nuspojava povezanih s mišićima. Poznato je da se rizik od nuspojava povezanih s mišićima (npr. Rabdomioliza) povećava ako se istovremeno uzimaju određeni lijekovi (vidjeti odjeljak 2 "Uzimanje lijeka TOTALIP s drugim lijekovima")
Dok se liječite ovim lijekom, liječnik će pažljivo provjeriti nemate li dijabetes ili nemate rizik od razvoja dijabetesa. U opasnosti ste od razvoja dijabetesa ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, ako imate prekomjernu težinu i visok krvni tlak.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Totalipa
Uzimanje lijeka TOTALIP s drugim lijekovima
Neki lijekovi mogu promijeniti učinak lijeka TOTALIP ili se učinak ovih lijekova može promijeniti pomoću lijeka TOTALIP. Ova vrsta interakcije može smanjiti učinak jednog ili oba lijeka. Alternativno, može povećati rizik ili ozbiljnost nuspojava, uključujući iscrpljeno stanje mišića poznato kao rabdomioliza, opisano u odjeljku 4:
- Lijekovi koji se koriste za promjenu načina rada imunološkog sustava, npr. ciklosporin
- Neki antibiotici ili antimikotici, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina
- Drugi lijekovi koji se koriste za regulaciju razine lipida, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol
- Neki blokatori kalcijevih kanala koji se koriste za anginu ili visoki krvni tlak, npr. Amlodipin, diltiazem; lijekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. Digoksin, verapamil, amiodaron
- Lijekovi koji se koriste za liječenje HIV -a, npr. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.
- Ostali lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju s lijekom TOTALIP uključuju ezetimib (koji snižava kolesterol), varfarin (smanjuje stvaranje krvnih ugrušaka), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulzivno sredstvo za epilepsiju), cimetidin (koristi se protiv bolova u želucu i peptičkom ulkusu), fenazon (sredstvo protiv boli) i antacidi (proizvodi probavne smetnje koji sadrže aluminij i magnezij)
- Lijekovi koji se ne izdaju na liječnički recept: gospina trava.
Uvijek obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali druge lijekove, čak i one bez recepta.
Uzimanje lijeka TOTALIP uz hranu i piće
Pogledajte odjeljak 3 za upute o uzimanju lijeka TOTALIP. Imajte na umu sljedeće:
Sok od grejpa
Ne biste trebali piti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa dnevno jer velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke TOTALIP -a.
Alkohol
Izbjegavajte konzumiranje previše alkohola tijekom uzimanja ovog lijeka. Za više pojedinosti pogledajte Odjeljak 2. "Budite oprezni s TOTALIP -om".
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte uzimati TOTALIP ako ste trudni ili planirate trudnoću.
Nemojte uzimati TOTALIP ako mislite da biste mogli zatrudnjeti ako ne koristite učinkovitu metodu kontracepcije.
Nemojte uzimati TOTALIP ako dojite.
Sigurnost lijeka TOTALIP tijekom trudnoće i dojenja još nije dokazana.
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Upravljanje vozilima i strojevima
Obično ovaj lijek ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, nemojte upravljati vozilom ako ovaj lijek utječe na vašu sposobnost upravljanja vozilima. Nemojte koristiti alate ili strojeve ako vam ovaj lijek umanjuje sposobnost uporabe.
Važne informacije o nekim sastojcima lijeka TOTALIP
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke vrste šećera, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Totalip: Doziranje
Prije početka liječenja liječnik će vam propisati dijetu s niskim kolesterolom, a također ćete morati slijediti dijetu dok uzimate TOTALIP.
Uobičajena početna doza TOTALIP -a je 10 mg jednom dnevno u odraslih i djece u dobi od 10 godina i više. Ako je potrebno, liječnik može povećati ovu dozu dok ne dosegne potrebnu dozu. Liječnik će prilagođavati dozu u intervalima od 4 ili više tjedana.Maksimalna doza lijeka TOTALIP je 80 mg jednom dnevno za odrasle i 20 mg jednom dnevno za djecu.
TOTALIP tablete treba progutati cijele s vodom i mogu se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte uzeti tablete svaki dan u isto vrijeme.
Uvijek uzimajte TOTALIP točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Trajanje liječenja TOTALIP -om određuje liječnik.
Ako imate dojam da je učinak lijeka TOTALIP prejak ili preslab, obratite se svom liječniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Totalipa
Ako ste uzeli više TOTALIP -a nego što ste trebali
Ako ste slučajno uzeli previše tableta TOTALIP (više od uobičajene dnevne doze), obratite se svom liječniku ili najbližoj bolnici za savjet.
Ako ste zaboravili uzeti TOTALIP
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu u točno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.
Ako prestanete uzimati TOTALIP
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Totalipa
Kao i svi drugi lijekovi, TOTALIP može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako osjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava, prestanite uzimati tablete i odmah obavijestite svog liječnika ili otiđite u hitnu službu najbliže bolnice.
Rijetke nuspojave: prisutne u 1 do 10 od 10.000 pacijenata:
- Ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika i grla što može uzrokovati velike poteškoće pri disanju.
- Ozbiljno stanje povezano s teškim ljuštenjem i oticanjem kože, mjehurićima na koži, ustima, očima, genitalijama i groznicom. Osip na koži s crvenkastim mrljama, osobito na dlanovima ili tabanima, koji mogu nastati mjehurići
- Ako osjetite slabost mišića, bol ili bol, a osobito ako se osjećate loše i istodobno imate visoku temperaturu, to može biti uzrokovano abnormalnim slomom mišića koji može biti smrtonosan i može dovesti do problema s bubrezima.
Vrlo rijetke nuspojave: javljaju se u manje od 1 na 10 000 pacijenata:
- Ako doživite neočekivano ili neobično krvarenje ili modrice, to može ukazivati na poremećaj jetre. Trebali biste posjetiti svog liječnika što je prije moguće.
Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti kod lijeka TOTALIP
Uobičajene nuspojave (1 do 10 na 100 pacijenata) uključuju:
- Upala nosnih prolaza, bol u grlu, krvarenje iz nosa,
- Alergijske reakcije
- Povišenje razine šećera u krvi (ako imate dijabetes, trebate nastaviti pomno pratiti razinu šećera u krvi), povećanje kreatinin kinaze u krvi
- Glavobolja
- Mučnina, zatvor, nadutost, probavne smetnje, proljev,
- Bol u zglobovima, u mišićima i u leđima,
- Abnormalni laboratorijski testovi funkcije jetre
Manje česte nuspojave (1 do 10 od 1000 pacijenata) uključuju:
- Anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne težine, smanjena razina šećera u krvi (ako imate dijabetes, trebate nastaviti pažljivo pratiti šećer u krvi)
- Noćne more, nesanica
- Vrtoglavica, smanjeni osjećaj ili trnci u prstima ruku i nogu, smanjena osjetljivost na bol ili dodir, poremećaj okusa, gubitak pamćenja
- Zamagljen vid
- Zujanje u ušima i / ili glavi
- Povraćanje, podrigivanje, bolovi u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (upala gušterače s bolovima u trbuhu)
- Hepatitis (upala jetre)
- Osip, osip na koži i svrbež, osip, gubitak kose
- Bol u vratu, umor mišića
- Umor, malaksalost, slabost, bol u prsima, oticanje osobito u gležnjevima (edem), povišena tjelesna temperatura
- test urina pozitivan na bijele krvne stanice
Rijetke nuspojave (1-10 od 10.000 pacijenata) uključuju:
- smetnje vida
- neočekivano krvarenje ili hematom
- žutica (žutilo kože i bjeloočnica)
- oštećenja tetiva
Vrlo rijetke nuspojave prisutne u manje od 1 na 10 000 pacijenata uključuju:
- alergijska reakcija - simptomi mogu uključivati naglo piskanje i bol u grudima ili stezanje u prsima, oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps
- gubitak sluha
- ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca i žena).
Moguće nuspojave prijavljene kod nekih statina (lijekovi iste vrste):
- seksualne teškoće
- depresija
- poteškoće s disanjem uključujući stalni kašalj i / ili piskanje ili groznicu
- dijabetes. Vjerojatnije je ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, imate prekomjernu tjelesnu težinu i imate visoki krvni tlak. Vaš će vas liječnik nadzirati tijekom liječenja ovim lijekom.
Ako bilo koja od nuspojava postane ozbiljna ili primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.
Istek i zadržavanje
Čuvati izvan dohvata i pogleda djece. Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte koristiti TOTALIP nakon isteka roka valjanosti (EXP) navedenog na naljepnici ili kutiji. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što TOTALIP sadrži
Aktivni sastojak lijeka TOTALIP je atorvastatin.
Svaka tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijevog trihidrata)
Pomoćni sastojci lijeka TOTALIP su: kalcijev karbonat, mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, natrij kroskarmeloza, polisorbat 80, hiproloza i magnezijev stearat.
Obloga TOTALIP tableta sadrži hipromelozu, makrogol 8000, titanov dioksid (E171), talk, simetikon, emulgatore stearate, sredstva za zgušnjavanje, benzoevu kiselinu i sorbinsku kiselinu
Opis izgleda TOTALIP -a i sadržaj pakiranja
TOTALIP filmom obložene tablete su bijele i okruglog oblika. Označeni su "10" s jedne strane i "ATV" s druge strane.
TOTALIP tablete dostupne su u blister pakiranjima od 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 i 100 filmom obloženih tableta te u bolničkim pakiranjima od 200 (10x20) ili 500 obloženih tableta. film i boce s 90 filmom obloženih tableta.
Ovaj lijek dostupan je u obliku tableta za žvakanje od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg i 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg filmom obloženih tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
UKUPNO TABLETE OD 10 MG OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijevog trihidrata).
Pomoćne tvari:
Svaka tableta TOTALIP 10 mg sadrži 27,25 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložene tablete
Okrugle bijele film tablete s oznakom "10" s jedne strane i "ATV" s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Hiperkolesterolemija
TOTALIP je indiciran kao dodatak prehrani za smanjenje povišenih razina ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, apolipoproteina B i triglicerida u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 10 godina i više s primarnom hiperkolesterolemijom, uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili mješovitu hiperlipemiju (što odgovara Tipovi IIa i IIb Fredricksonove klasifikacije) kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere neadekvatan.
TOTALIP je također indiciran za smanjenje ukupnog kolesterola i LDL kolesterola u odraslih s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uz druge tretmane za snižavanje lipida (npr. LDL aferezu) ili ako takvi tretmani nisu dostupni.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Prevencija kardiovaskularnih događaja u odraslih pacijenata s visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak ispravljanju drugih čimbenika rizika.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije primanja lijeka TOTALIP, pacijenta treba staviti na standardnu dijetu za smanjenje kolesterola s niskim udjelom masti, a tijekom liječenja lijekom TOTALIP treba nastaviti s dijetom.
Doziranje treba individualizirati uzimajući u obzir osnovne razine LDL kolesterola, cilj terapije i odgovor bolesnika.
Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno prilagođavati u intervalima od 4 tjedna ili više. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.
Primarna hiperkolesterolemija i mješovita hiperlipemija
Većina pacijenata kontrolirana je s TOTALIP -om 10 mg jednom dnevno. Terapeutski odgovor je očit u roku od dva tjedna, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže u roku od 4 tjedna. Tijekom kronične terapije, odgovor se održava.
Hiperkolesterolemija heterozigotna obitelj
Pacijenti bi trebali započeti s TOTALIP -om 10 mg dnevno. Doziranje treba individualno prilagoditi i prilagoditi svaka 4 tjedna do 40 mg dnevno. Nakon toga se doza može povećati na najviše 80 mg dnevno ili se sredstvo za odvajanje žučne kiseline može kombinirati s 40 mg atorvastatina jednom dnevno.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).
Doziranje atorvastatina u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom kreće se od 10 do 80 mg / dan (vidjeti dio 5.1). U tih se bolesnika atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. Afereza LDL-a) ili ako takvi tretmani nisu dostupni.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U studijama primarne prevencije korištena je doza od 10 mg / dan. Da bi se postigle razine kolesterola (LDL) koje zahtijevaju trenutne smjernice, mogu biti potrebne veće doze.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s insuficijencijom jetre
TOTALIP se mora koristiti s oprezom u bolesnika s jetrenom insuficijencijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). TOTALIP je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).
Primjena u starijih osoba
Učinkovitost i podnošljivost u bolesnika starijih od 70 godina liječenih preporučenim dozama slični su onima u općoj populaciji.
Dječja uporaba
Hiperkolesterolemija
Pedijatrijsku primjenu smiju provoditi samo liječnici s iskustvom u liječenju pedijatrijske hiperlipidemije, a bolesnike treba redovito ponovno procjenjivati kako bi se procijenio napredak.
Za bolesnike starije od 10 godina, preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg dnevno s titracijom do 20 mg na dan. Titraciju je potrebno izvršiti na temelju individualnog odgovora i podnošljivosti pedijatrijskih pacijenata. Sigurnosne informacije za pedijatrijske bolesnike liječene dozama iznad 20 mg, što odgovara približno 0,5 mg / kg, ograničene su.
Iskustvo u djece u dobi od 6-10 godina je ograničeno (vidjeti dio 5.1). Atorvastatin nije indiciran za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.
Drugi farmaceutski oblici / jačine mogu biti prikladniji za ovu populaciju pacijenata.
Način primjene
TOTALIP je za oralnu primjenu. Svaka dnevna doza primjenjuje se kao pojedinačna doza i može se primijeniti u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.
04.3 Kontraindikacije
TOTALIP je kontraindiciran u sljedećim slučajevima:
- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar lijeka navedenu u dijelu 6.1
- Aktivna bolest jetre ili s neobjašnjivim trajnim povećanjem transaminaza, više od 3 puta gornjom granicom normale
- Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Učinci na jetru
Prije početka liječenja, a povremeno i nakon toga, potrebno je provesti jetrene testove. Pacijente koji imaju bilo kakve znakove ili simptome koji ukazuju na oštećenje jetre potrebno je podvrgnuti testovima funkcije jetre. Pacijente koji razviju povišene vrijednosti transaminaza potrebno je pratiti do normalizacije vrijednosti Ako se poveća transaminaze više od 3 puta premašuju gornju granicu normalne vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid liječenja TOTALIP -om (vidjeti dio 4.8).
TOTALIP treba koristiti s oprezom u bolesnika koji konzumiraju velike količine alkohola i / ili koji su u prošlosti imali bolest jetre.
Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (studija SPARCL)
Post-hoc analiza podtipova moždanog udara u bolesnika bez ishemijske kardiomiopatije (CHD) koji su imali moždani udar ili nedavni prolazni ishemijski napad (TIA), pokazala je veću učestalost hemoragijskog moždanog udara u bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg placebo grupa. Povećani rizik osobito je primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom pri uključivanju u studiju. Za bolesnike s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, omjer koristi i rizika od primjene 80 mg atorvastatina je neizvjestan i prije početka liječenja treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara (vidjeti dio 5.1).
Učinci na skeletne mišiće
Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, u rijetkim slučajevima može utjecati na skeletne mišiće te može uzrokovati mijalgiju, miozitis i miopatiju koji mogu preći u rabdomiolizu, potencijalno smrtonosno stanje koje karakterizira izrazito povećanje kreatin fosfokinaze (CPK). (> 10 puta ULN), mioglobinemiju i mioglobinuriju što može dovesti do zatajenja bubrega.
Prije tretmana
Atorvastatin se mora propisati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Prije početka liječenja treba mjeriti razinu kreatin fosfokinaze (CPK) u prisutnosti sljedećih kliničkih stanja:
- Oštećenje bubrega
- Hipotireoza
- Osobna ili obiteljska povijest nasljednih poremećaja mišića
- Prethodna povijest mišićne toksičnosti povezana s uporabom statina ili fibrata
- Prethodna povijest bolesti jetre i / ili kada se konzumiraju velike količine alkoholnih pića
- U starijih osoba (u dobi> 70 godina) potrebu za tim mjerenjima treba procijeniti na temelju prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu
- situacije u kojima dolazi do povećanja razine u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i u određenim skupinama pacijenata, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2)
U takvim situacijama rizik od liječenja treba odmjeriti s mogućom koristi i preporuča se kliničko praćenje.
Ako su razine CPK -a značajno povišene od početne vrijednosti (> 5 puta iznad gornje granice gornje granice), liječenje se ne smije započeti.
Mjerenje kreatin fosfokinaze
Kreatin fosfokinazu (CPK) ne treba mjeriti nakon napornog vježbanja ili u prisutnosti bilo kojeg mogućeg uzroka povišenog CPK -a jer to otežava tumačenje dobivene vrijednosti.Ako se razine CPK-a značajno povećaju od početne vrijednosti (> 5 puta iznad gornje granice gornje granice), razinu CPK-a treba ponovno izmjeriti u sljedećih 5-7 dana kako bi se potvrdili rezultati.
Tijekom liječenja
- Pacijente treba savjetovati da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost, osobito ako su povezani s slabošću ili povišenom temperaturom.
- Ako se ti simptomi pojave tijekom liječenja pacijenta atorvastatinom, treba izmjeriti njihovu razinu CPK. Ako su ove razine značajno povišene (> 5 puta iznad GGN), liječenje treba prekinuti.
- Ako su simptomi mišića ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CPK ≤ 5 puta veće od gornje granice gornje granice, treba razmotriti prekid liječenja.
- Ako se simptomi povuku i razine CPK -a normaliziraju, može se razmotriti ponovno pokretanje atorvastatina ili nekog drugog statina u nižim dozama i pažljivo praćenje.
- Atorvastatin treba prekinuti ako dođe do klinički značajnog povećanja razine CPK (> 10 x GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.
Istodobno liječenje drugim lijekovima
Rizik od rabdomiolize povećava se pri istodobnoj primjeni atorvastatina s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. Ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol, itrakonazol i inhibitori proteaze HIV -a, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) Rizik od miopatije može se povećati i istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata vlaknaste kiseline, boceprevira, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevira ili tipranavira / kombinacija ritonavira Ako je moguće, alternativne (interakcije) terapije ne treba zamjenjivati ovim lijekovima.
Bilo je vrlo rijetkih prijava imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija, IMNM) tijekom ili nakon liječenja nekim statinima. IMNM klinički karakterizira trajna slabost proksimalnih mišića i povišena serumska kreatin kinaza, koja opstaje unatoč prekidu liječenja statinima.
U slučajevima kada je potrebna istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina, potrebno je pažljivo odmjeriti rizike i koristi liječenja. Kada pacijenti uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža početna doza atorvastatina. Osim toga, u slučaju istodobnog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4, potrebno je razmotriti veću početnu dozu atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje od ovih pacijenata se preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena atorvastatina i fusidatne kiseline ne preporučuje se, pa se tijekom terapije fusidatnom kiselinom može razmisliti o privremenom prekidu atorvastatina (vidjeti dio 4.5).
Dječja uporaba
Razvojna sigurnost pedijatrijske populacije nije utvrđena (vidjeti dio 4.8).
Intersticijska bolest pluća
Iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti zabilježeni su kod nekih statina, osobito pri dugotrajnoj terapiji (vidjeti dio 4.8). Prezentirane značajke mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje zdravlja (umor, gubitak težine i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijsku bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.
Šećerna bolest
Neki dokazi ukazuju na to da statini, kao klasni učinak, povećavaju glukozu u krvi, a kod nekih pacijenata, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu izazvati razinu hiperglikemije tako da je prikladna antidijabetička terapija. Taj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika uz upotrebu statina i stoga ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja. Pacijenti u riziku (glukoza natašte 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, povišeni razine triglicerida, hipertenziju) mora se pratiti i klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.
Pomoćne tvari
TOTALIP sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinci drugih lijekova na atorvastatin
Atorvastatin se metabolizira citokromom P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportnih proteina, naime transportera jetre OATP1B1. Povećan rizik od miopatije. Rizik se može povećati i istodobnom primjenom atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati vlaknaste kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Pokazalo se da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti tablicu 1 i posebne informacije u nastavku). Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. Ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola i inhibitora proteaze HIV -a, uključujući ritonavir, lopinovir, atazanavir itd.) U slučajevima gdje je to moguće, treba se izbjegavati, ali u slučajevima u kojima je potrebno izbjegavati koronavirus, lopinovir, atazanavir itd.). -ne može se izbjeći primjena ovih lijekova s atorvastatinom, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze te se preporučuje odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti tablicu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. Eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti tablicu 1). Povećani rizik od miopatije opažen je primjenom eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje procjenjuju učinke amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene.
Poznato je da i amiodaron i verapamil inhibiraju CYP34A, a istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti najnižu maksimalnu dozu i preporučiti kliničko praćenje bolesnika. Kada se istodobno koriste umjereni inhibitori CYP3A4. Odgovarajuća klinička preporučuje se praćenje nakon početka terapije ili nakon prilagodbe doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena atorvastatina i induktora citokroma P450 3A (npr. Efavirenza, rifampicina, gospine trave) može dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija transportera OATP1B1 u hepatocitu), preporučuje se istodobna primjena atorvastatina i rifampicina, jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem Učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima je, međutim, nepoznat i ako se istodobna primjena ne može izbjeći, pacijente treba pažljivo pratiti radi učinkovitosti.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina (npr. Ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti tablicu 1.) Učinci inhibicije preuzimanja transportera jetre na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nisu poznati. Ako se ne može izbjeći istodobno, smanjenje doze i preporuča se kliničko praćenje učinkovitosti (vidi tablicu 1).
Derivati gemfibrozila / vlaknaste kiseline
Upotreba samih fibrata povremeno je povezana s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih događaja može se povećati istodobnom primjenom derivata fibrinske kiseline i atorvastatina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, za postizanje terapijskog učinka potrebno je upotrijebiti najnižu dozu atorvastatina, a bolesnike treba primjereno nadzirati (vidjeti dio 4.4).
Ezetimib
Upotreba samog ezetimiba povezana je s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih događaja može se povećati pri istodobnoj primjeni ezetimiba s atorvastatinom. Za te se bolesnike preporučuje odgovarajuće kliničko praćenje.
Colestipol
Koncentracija atorvastatina u plazmi i njegovih aktivnih metabolita smanjena je (približno 25%) kada se kolestipol istodobno primjenjivao s lijekom TOTALIP. Međutim, učinci na lipide bili su veći kada su se TOTALIP i kolestipol davali istodobno nego kad su se davali sami.
Fusidatna kiselina
Studije interakcija između atorvastatina i fusidatne kiseline nisu provedene. Kao i kod drugih statina, u postmarketinškoj situaciji zabilježeni su događaji povezani s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Bolesnike treba pomno nadzirati i može biti prikladno privremeno obustaviti liječenje atorvastatinom.
Kolhicin
Iako studije interakcije između atorvastatina i kolhicina nisu provedene, zabilježeni su slučajevi miopatije pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolhicina. Potreban je oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.
Učinci atorvastatina na druge lijekove
Digoksin
Istodobna primjena ponovljenih doza digoksina i 10 mg atorvastatina blago promijenjene koncentracije digoksina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je odgovarajuće nadzirati.
Oralni kontraceptivi
Istodobna primjena lijeka TOTALIP i oralnih kontraceptiva rezultirala je povećanjem koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkom ispitivanju na bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina od 80 mg dnevno uzrokovala je malo smanjenje od otprilike 1,7 sekundi protrombinskog vremena tijekom prva 4 dana doziranja, što se normaliziralo u roku od 15 dana od dana liječenja atorvastatinom . Iako su prijavljeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajnih interakcija s antikoagulansima, potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme prije početka terapije atorvastatinom u bolesnika na kumarinskim antikoagulansima i dovoljno često tijekom terapije kako bi se osiguralo da nema značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Nakon što je dokumentirano stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju u bolesnika na kumarinskim antikoagulansima. Ako se doze atrovastatina promijene ili prekinu, isti postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije bila povezana s krvarenjem ili drugim promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji nisu primali antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija s drugim lijekovima provedene su samo kod odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji je nepoznat. Gore opisane interakcije za odrasle i upozorenja navedena u odjeljku 4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.
Tablica 1: Učinci istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina
& Podaci o promjeni x puta predstavljaju jednostavan omjer između istodobne primjene i samo atorvastatina (npr. Jednokratno = bez promjena). Podaci o promjeni kao% predstavljaju% razliku u odnosu na sam atorvastatin (npr. 0% = nema promjena).
# Vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5 za kliničke dokaze.
* sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koja se metabolizira putem CYP3A4. Unos čaše od 240 ml soka od grejpa smanjila je vrijednosti AUC -a za 20,4% za aktivni metabolit ortohidroksida. Velike količine soka od grejpa (preko 1,2 L dnevno tijekom 5 dana) povećale su količinu soka od grejpa. AUC Atorvastatina 2,5 puta i aktivnu AUC (atorvastatin i metaboliti).
^ ekvivalentna aktivnost ukupnog atorvastatina
Povećanje je označeno s "↑", smanjenje s "↓"
OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza; PONUDA = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno
Tablica 2: Učinci atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova
& Podaci% promjene predstavljaju% razliku u odnosu na sam atorvastatin (npr. 0% = bez promjene)
* Istodobna primjena više doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nikakav učinak koji se može otkriti u klirensu fenazona
Povećanje je označeno s "↑", smanjenje s "↓"
OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza
04.6 Trudnoća i dojenje
Bolesnici u reproduktivnoj dobi
Tijekom liječenja žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
TOTALIP je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Sigurnost u trudnica nije utvrđena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja s atorvastatinom u trudnica. Rijetki su slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Liječenje majki atorvastatinom može smanjiti fetalne razine mevalonata koji je prekursor biosinteze kolesterola. Ateroskleroza je kroničan proces i obično prestanak uzimanja lijekova za snižavanje lipida tijekom trudnoće ima mali utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.
Iz tih razloga, TOTALIP se ne smije primjenjivati u žena koje su trudne ili pokušavaju zatrudnjeti ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom TOTALIP treba prekinuti za vrijeme trudnoće ili dok se ne procijeni je li pacijentica trudna (vidjeti dio 4.3.)
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi i njegovih aktivnih metabolita slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalnih ozbiljnih nuspojava kod žena, uzimanje TOTALIP -a treba ne doje svoju djecu (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
U studijama na životinjama atorvastatin nije imao utjecaja na plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
TOTALIP ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenim s atorvastatinom u odnosu na placebo, u 16.066 pacijenata liječenih (8755 s atorvastatinom naspram 7311 s placebom) u prosjeku od 53 tjedna, 5,2% pacijenata liječenih atorvastatinom prekinulo je liječenje zbog nuspojava u usporedbi s 4% pacijenata liječeni placebom.
Donja tablica prikazuje sigurnosni profil lijeka TOTALIP, temeljen na podacima iz kliničkih studija i značajnom postmarketinškom iskustvu.
Procijenjena učestalost događaja temelji se na sljedećoj konvenciji: uobičajena (≥ 1/100,
Infekcije i najezde:
Često: nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko: trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Često: alergijske reakcije.
Vrlo rijetko: anafilaksija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često: hiperglikemija.
Manje često: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Manje često: noćne more, nesanica
Poremećaji živčanog sustava
Često: glavobolja.
Manje često: omaglica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija
Rijetko: periferna neuropatija
Poremećaji oka:
Manje često: zamagljen vid
Rijetko: smetnje vida
Poremećaji uha i labirinta
Manje često: tinitus
Vrlo rijetko: gubitak sluha
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Često: faringolaringealna bol, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: zatvor, nadutost, dispepsija, mučnina, proljev.
Manje često: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, podrigivanje, pankreatitis
Hepatobiliarni poremećaji
Manje često: hepatitis
Rijetko: kolestaza
Vrlo rijetko: zatajenje jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često: urtikarija, osip, svrbež, alopecija.
Rijetko: angioneurotski edem, bulozne erupcije uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Poremećaji mišićno -koštanog sustava
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi mišića, oticanje zglobova, bolovi u leđima
Manje često: bol u vratu, umor mišića
Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija ponekad komplicirana puknućem
Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4)
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Vrlo rijetko: ginekomastija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Manje često: malaksalost, astenija, bol u prsima, periferni edemi, umor, pireksija
Dijagnostički testovi
Često: abnormalni testovi funkcije jetre, povećana kreatin fosfokinaza
Manje često: leukocitni test urina
Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, zabilježeno je povišenje serumskih transaminaza u bolesnika liječenih TOTALIP-om. Te su promjene obično bile blage i prolazne i nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan (> 3 puta GNN) porast serumskih transaminaza primijećen je u 0,8% pacijenata liječenih TOTALIP -om. Ta su povećanja bila ovisna o dozi i reverzibilna su u svih pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima povišene razine kreatin fosfokinaze (CPK) iznad 3 puta gornje granice normale primijećene su u 2,5% pacijenata liječenih lijekom TOTALIP, slično kao i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Razine iznad 10 puta gornje granice normale opažene su u 0,4% pacijenata liječenih lijekom TOTALIP (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Baza podataka o kliničkoj sigurnosti uključuje podatke o sigurnosti 249 pedijatrijskih pacijenata liječenih atorvastatinom, uključujući 7 pacijenata mlađih od 6 godina, 14 pacijenata u dobi od 6-9 godina i 228 pacijenata u dobi od 10-17 godina.
Poremećaji živčanog sustava
Često: Glavobolja
Gastrointestinalni poremećaji
Često: bol u trbuhu
Dijagnostički testovi
Često: povećana alanin aminotransferaza, povećana serumska fosfokinaza
Na temelju dostupnih podataka, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti iste kao u odraslih. Dugoročno sigurnosno iskustvo u pedijatrijskoj populaciji trenutno je ograničeno.
Sljedeći nuspojave zabilježene su pri uporabi statina:
- Spolna disfunkcija
- Depresija
- Izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)
- Šećerna bolest: učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, povijest hipertenzije).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. Web stranica: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Ne postoji poseban tretman za predoziranje TOTALIP -om. U slučaju predoziranja liječite simptomatski i po potrebi uvedite mjere podrške. Treba provesti testove funkcije jetre i pratiti razinu CPK u serumu. Zbog visokog vezanja atorvastatina na proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno povećati klirens atorvastatina.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: tvari koje mijenjaju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze.
ATC oznaka: C10AA05.
Atorvastatin je selektivan i kompetitivan inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonsku kiselinu, prekursor sterola, uključujući kolesterol. Jetrni trigliceridi i kolesterol ugrađeni su u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobođeni u plazmu za distribuciju u periferna tkiva. Lipoproteini niske gustoće (LDL) nastaju iz VLDL-a i uglavnom se kataboliziraju pomoću visokog afiniteta LDL receptora (LDL receptora).
Atorvastatin snižava kolesterol u plazmi i serumske koncentracije lipoproteina, inhibirajući HMG-CoA reduktazu, a time i biosintezu jetrenog kolesterola, te povećava broj jetrenih LDL receptora prisutnih na površini stanice, s posljedičnim povećanjem unosa i katabolizma LDL-a.
Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL -a i broj čestica LDL -a.Atorvastatin uzrokuje upadljivo i dugotrajno povećanje aktivnosti receptora LDL -a, zajedno s korisnom izmjenom kvalitete cirkulirajućih čestica LDL -a. Atorvastatin je učinkovit u snižavanju LDL kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacijom koja obično nije reagirala na lijekove za snižavanje lipida.
U studiji doza -odgovor pokazalo se da atorvastatin smanjuje koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33) %) uzrokujući istovremeno promjenjivo povećanje HDL kolesterola i apolipoproteina A1. Ovi su rezultati dosljedni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, neobiteljskom hiperkolesterolemijom i mješovitom hiperlipemijom, uključujući bolesnike s dijabetesom mellitusom ovisnim o inzulinu.
Pokazalo se da smanjenje ukupnog kolesterola, LDL-C i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrtnosti.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
U 8-tjednoj višecentričnoj studiji suosjećajne uporabe s izbornom produženom fazom promjenjive duljine, uključeno je 335 pacijenata, uključujući 89 s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Od ovih 89 pacijenata, prosječni postotak smanjenja LDL kolesterola bio je približno 20%. Atorvastatin se primjenjivao u dozama do 80 mg / dan.
Ateroskleroza
U obrnutoj aterosklerozi s agresivnim ispitivanjem snižavanja lipida (REVERSAL) ocijenjen je učinak intenzivnog liječenja snižavanjem lipida atorvastatinom 80 mg i standardnog liječenja snižavanja lipida s pravastatinom 40 mg na koronarnu aterosklerozu intravaskularnim ultrazvukom (IVUS) tijekom angiografija, u bolesnika s koronarnom bolešću. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju IVUS je izveden u 502 pacijenta na početku i nakon 18 mjeseci. U skupini s atorvastatinom nije uočeno napredovanje ateroskleroze (n = 253).
Srednji postotak promjena ukupnog volumena ateroma (glavni cilj studije) u odnosu na početnu vrijednost iznosio je -0,4% (p = 0,98) za skupinu atorvastatina i + 2,7% (p = 0,001) za skupinu pravastatina (n = 249). Usporedba učinaka atorvastatina u odnosu na pravastatin bio je statistički značajan (p = 0,02). Učinak agresivnog liječenja snižavanja lipida na kardiovaskularne krajnje točke (npr. Potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije procijenjen u ovoj studiji.
U skupini koja je primala atorvastatin, LDL kolesterol se smanjio na prosječno 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) s početne vrijednosti 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28), a u skupini s pravastatinom LDL kolesterol smanjena na srednju vrijednost od 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) s početne vrijednosti 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR od 36,4% u skupini koja je primala atorvastatin Smanjenje od 5,2% primijećeno u skupini pravastatina (str
Rezultati ispitivanja dobiveni su dozom od 80 mg i stoga se ne mogu ekstrapolirati na niže doze.
Profili sigurnosti i podnošljivosti bili su usporedivi između dvije tretirane skupine.
Učinak smanjenja lipida na primarne kardiovaskularne krajnje točke nije istraživan u ovoj studiji, pa je klinički značaj ovih nalaza u odnosu na prevenciju primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih događaja nepoznat.
Akutni koronarni sindrom
U studiji MIRACL, 80 mg atorvastatina procijenjeno je kod 3.086 pacijenata (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) s akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q ili nestabilna angina pektoris). Liječenje je započeto tijekom akutne faze nakon prijema u bolnicu i trajalo je u razdoblju od 16 tjedana. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg / dan produljilo je vrijeme do početka kombinirane primarne krajnje točke, definirane kao smrt iz bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj s reanimacijom ili angina pektoris s dokazima ishemije miokarda zahtijeva hospitalizaciju, što ukazuje na smanjenje rizika od 16% (p = 0,048). To je uglavnom posljedica smanjenja rizika ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris za 26% s dokazima ishemije miokarda (p = 0,018). Ostale sekundarne krajnje točke nisu pojedinačno dosegle statističku značajnost (ukupno: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%)
Sigurnosni profil atorvastatina u studiji MIRACL bio je u skladu s onim opisanim u odjeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu bolest koronarnih arterija procijenjen je u randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom anglo-skandinavskom kardijalnom ishodu, pokusnom spuštanju lipida (ASCOTT-LLA). Bolesnici su bili hipertenzivni, u dobi od 40 do 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili liječenja angine, te s razinama ukupnog kolesterola (CT) ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Svi su bolesnici imali najmanje 3 unaprijed definirana kardiovaskularna čimbenika rizika: muški spol, dob ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, povijest koronarne bolesti u prvom stupnju, CT: HDL-C> 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve klijetke , prethodni cerebrovaskularni događaji, specifične promjene EKG -a, proteinurija / albuminurija. Nisu svi uključeni pacijenti bili pod visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja.
Bolesnici su liječeni antihipertenzivnom terapijom (na osnovi amlodipina ili atenolola) i atorvastatinom 10 mg / dan (n = 5.168) ili placebom (n = 5.137).
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je sljedeći:
1Na temelju razlike u stopi sirovih događaja koji su se dogodili u srednjem razdoblju praćenja od 3,3 godine.
CDH = koronarna bolest srca; MI = infarkt miokarda
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu se značajno smanjili (185 naspram 212 događaja, p = 0,17 i 74 naspram 82 događaja, p = 0,51). U analizama podskupina na temelju spola (81% muškaraca, 19% žena), blagotvoran učinak atorvastatina nađen je kod muškaraca, ali se nije mogao ustanoviti kod žena, vjerojatno zbog niske stope događaja u podskupini žena. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet bili su brojčano veći kod žena (38 naspram 30 i 17 naspram 12), ali to nije bilo statistički značajno. Postojala je značajna interakcija u liječenju zbog antihipertenzivne terapije na početku. Primarni krajnji ishod (fatalna KBS i nefatalni IM) značajno je smanjen atorvastatinom u bolesnika liječenih amlodipinom (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ali ne i kod onih koji su se liječili atenololom (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p = 0,287).
Učinak atorvastatina na smrtonosne i nefatalne srčane bolesti također je procijenjen u multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) provedenoj u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u dobi. 40- 75 godina, bez prethodne anamneze kardiovaskularnih bolesti i s LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) i TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Svi su bolesnici imali najmanje 1 od sljedećih čimbenika rizika: hipertenziju, stalno pušenje, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.
Bolesnici su liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg / dan (n = 1.428) ili placebom (n = 1.410) tijekom medijana razdoblja praćenja od 3,9 godina.
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je sljedeći:
1Na temelju razlike u stopi sirovih događaja koji su se dogodili u srednjem razdoblju praćenja od 3,9 godina.
AMI = akutni infarkt miokarda, CHD = bolest koronarnih arterija, CABG = operacija premosnice koronarne arterije, MI = infarkt miokarda, PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika
Nisu uočene razlike u učinku liječenja u odnosu na spol, dob ili početnu razinu LDL-C. Uočen je pozitivan trend u stopi mortaliteta (82 smrtna slučaja u placebo skupini naspram 61 smrti u skupini koja je primala atorvastatin, p = 0,0592).
Ponavljajući moždani udar
Tijekom SPARCL studije (Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola), učinci atorvastatina 80 mg jednom dnevno ili placeba na moždani udar procijenjeni su u 4731 bolesnika koji su imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) u prethodnih 6 mjeseci i koji nisu imali povijest koronarne bolesti srca (CHD). 60% pacijenata bili su muškarci u dobi od 21 do 92 godine (prosječna dob 63) sa prosječnim početnim LDL-om od 133 mg / dL (3,4 mmol / L). LDL-C je bio 73 mg / dL (1,9 mmol / L) tijekom liječenja s atorvastatin i 129 mg / dL (3,3 mmol / L) tijekom liječenja placebom. Medijan praćenja bio je 4,9 godina.
Atorvastatin 80 mg smanjio je rizik od primarne krajnje točke smrtnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 nakon prilagođavajući osnovne faktore) u usporedbi s placebom. Smrtnost svih uzroka bila je 9,1% (216/2365) za atorvastatin u odnosu na 8,9% (211/2366) placeba.
Post-hoc analiza pokazala je da 80 mg atorvastatina smanjuje učestalost ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% protiv 274/2366, 11,6%, p = 0,01) i povećala incidenciju hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% protiv 33/2366, 1,4%, p = 0,02) u usporedbi s placebom.
• Rizik od hemoragijskog moždanog udara povećan je u pacijenata uključenih u ispitivanje s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom (7/45 atorvastatin protiv 2/48 placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara sličan je za dvije skupine (3/45 atorvastatin protiv 2/48 placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
• Rizik od hemoragijskog moždanog udara povećan je u pacijenata uključenih u ispitivanje i s prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 atorvastatin protiv 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je i rizik od ishemijskog moždanog udara smanjen u ovih bolesnika (79/708 atorvastatin protiv 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Neto rizik od moždanog udara može biti veći u bolesnika s prethodnim lakunarnim infarktom koji su uzimali atorvastatin 80 mg jednom dnevno.
Smrtnost svih uzroka bila je 15,6% (7/45) u skupini koja je primala atorvastatin u usporedbi s 10,4% (5/48) u podskupini bolesnika s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom. Smrtnost svih uzroka bila je 10,9% (77/708) za atorvastatin naspram 9,1% (64/701) za placebo u podskupini pacijenata s prethodnim lakunarnim infarktom.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-17 godina
Provedeno je 8-tjedno otvoreno istraživanje radi procjene farmakokinetike, farmakodinamike te sigurnosti i podnošljivosti atorvastatina u djece i adolescenata s genetski potvrđenom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL kolesterolom ≥ 4 mmol / L. Ukupno je bilo upisano 39 djece i adolescenata, u dobi od 6-17 godina. Skupina A uključivala je 15 djece u dobi od 6-12 godina i Tanner stadij 1. Grupa B uključivala je 24 djece u dobi od 10-17 godina i Tanner stadij ≥2.
Početna doza atorvastatina bila je jedna tableta za žvakanje od 5 mg dnevno u skupini A i jedna tableta od 10 mg dnevno u skupini B. Ako ispitanik nije dosegao ciljnu razinu LDL kolesterola
Prosječne vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B smanjile su se u 2. tjednu kod svih ispitanika. U ispitanika kod kojih je doza udvostručena, daljnja smanjenja primijećena su već na početku drugog tjedna, prva procjena nakon povećanja doze. Prosječni postotak smanjenja parametara lipida bio je sličan za obje skupine, bez obzira na to jesu li ispitanici ostali na početnoj dozi ili su udvostručili početnu dozu. U 8. tjednu, postotak promjena u odnosu na početnu vrijednost LDL -a i ukupnog kolesterola iznosio je u prosjeku 40% odnosno 30%, u rasponu izloženosti lijeku.
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10-17 godina
U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji nakon koje je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i djevojčica (faza nakon menarhe), u dobi od 10-17 godina (prosječna dob 14,1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (FH) ili teškom hiperkolesterolemijom randomizirani su na liječenje atorvastatinom (n = 140) ili placebom (n = 47) tijekom 26 tjedana, a zatim su svi liječeni atorvastatinom tijekom 26 tjedana. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg tijekom prva 4 tjedna, a zatim se postupno povećavalo na 20 mg ako je razina LDL kolesterola bila> 3,36 mmol / L. Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi u 26-tjednoj dvostruko slijepoj fazi. Prosječni postignuti LDL kolesterol bio je 3,38 mmol / l (raspon: 1, 81-6,26 mmol / L) u atorvastatin u odnosu na 5,91 mmol / L (raspon: 3,93-9,96 mmol / L) dobiveno u placebo skupini u 26-tjednoj slijepoj dvostrukoj fazi.
Druga pedijatrijska studija s atorvastatinom u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi od 10 do 18 godina pokazala je da je atorvastatin (N = 25) uzrokovao značajno smanjenje LDL kolesterola u 26. tjednu (p
Studija suosjećajne uporabe na bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperkolesterolemiju) obuhvatila je 46 pacijenata liječenih atorvastatinom titriranim na temelju odgovora na liječenje (neki su subjekti liječeni sa 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala. 3 godine: smanjen je LDL kolesterol za 36%.
Dugoročna učinkovitost pedijatrijskog liječenja atorvastatinom u smanjenju mortaliteta i mortaliteta odraslih nije utvrđena.
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s atorvastatinom u djece u dobi od 0 godina i liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te u djece u dobi od 0 do
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Atorvastatin se nakon oralne primjene brzo apsorbira; maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se unutar 1-2 sata. Stupanj apsorpcije raste proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon oralne primjene bioraspoloživost filmom obloženih tableta je 95% - 99% oralne otopine atorvastatina. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je približno 12%, a sistemska dostupnost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze približno 30%. Niska sustavna dostupnost pripisuje se presustavnom klirensu u sluznici probavnog sustava i / ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru .
Distribucija
Prosječni volumen distribucije atorvastatina je približno 381 L. Atorvastatin je 98% ili više vezan za proteine plazme.
Biotransformacija
Atorvastatin se metabolizira citokromom P450 3A4 u orto- i para-hidroksilirane derivate i različite produkte beta-oksidacije. Osim drugih metaboličkih puteva, ti se proizvodi metaboliziraju i putem glukuronidacije. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze. Orto- i para-hidroksilirani metaboliti ekvivalentni su onima atorvastatina.Približno 70% cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze pripisuje se aktivnim metabolitima.
Uklanjanje
Atorvastatin se primarno izlučuje žučom nakon metabolizma u jetri i / ili izvan jetre. Međutim, čini se da lijek ne prolazi kroz značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. U ljudi je prosječni poluvijek eliminacije atorvastatina u plazmi približno 14 sati. Inhibirajuća aktivnost HMG -CoA reduktaze je približno 20 - 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.
Posebne populacije
Stariji pacijenti:
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi u zdravih starijih osoba veće su od koncentracija u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima u mlađih populacija pacijenata.
Pedijatrijski bolesnici:
U 8-tjednoj otvorenoj studiji, pedijatrijski bolesnici u dobi od 6-17 godina, Tannerova faza 1 (n = 15) i Tannerova faza ≥2 (n = 24), s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL kolesterolom ≥ 4 mmol / l liječeni su jednom dnevno atorvastatinom u obliku tableta za žvakanje od 5 mg ili 10 mg, odnosno atorvastatinom od 10 mg ili 20 mg, filmom obloženih tableta. Tjelesna težina bila je jedini značajan kovarijant u populacijskom farmakokinetičkom modelu atorvastatina.Očigledni oralni klirens atorvastatina u pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom u odraslih, koristeći alometrijske jednadžbe na temelju tjelesne težine. U rasponu doza izloženosti atorvastatinu i o-hidroksijatorvastatinu primijećeno je značajno smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola.
Spol pripadnosti:
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (žene: približno 20% veća Cmax i približno 10% niža AUC). Te razlike nisu bile klinički značajne, što rezultira klinički značajnim razlikama. Značajni učinci na lipide između muškarci i žene.
Bolesnici s oštećenjem bubrega:
Bubrežna bolest ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u snižavanju lipida.
Bolesnici s oštećenjem jetre:
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi značajno su povišene (približno 16 puta Cmax i približno 11 puta AUC) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolesti jetre (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam:
Unos u jetru svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, uključuje transporter OATP1B1. Polimorfizam u genu kodiranom OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (AUC) nego u osoba bez varijante genotipa (c .521TT). Genetski nedovoljna apsorpcija atorvastatina također je moguća u ovih pacijenata. Moguće posljedice na učinkovitost nisu poznate.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Atorvastatin je bio negativan na mutageni i klastogeni potencijal u bateriji od 4 in vitro testa i u jednom in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod štakora, već visoke doze kod miševa (što je rezultiralo 6-11 puta većom AUC0-24h postignutom kod ljudi pri najveće preporučene doze) pokazali su hepatocelularne adenome u muškaraca i hepatocelularne karcinome u žena.
Eksperimentalne studije na životinjama pokazale su da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu imati učinke na embrionalni razvoj ili fetus. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao utjecaja na plodnost i nije bio teratogen, međutim u dozama za koje se vjeruje da su toksične za majku primijećena je fetalna toksičnost kod štakora i kunića. Razvoj potomaka štakora je odgođen, a postnatalno preživljavanje smanjeno tijekom izlaganja majki na visoke doze atorvastatina. U štakora postoje dokazi o placentnom prijenosu. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u mlijeko.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Kalcijev karbonat (E170)
Mikrokristalna celuloza (E460)
Laktoza monohidrat
Kroskarmeloza natrij
Polisorbat 80 (E433)
Hiproloza (E463)
Magnezijev stearat (E572)
Premazni film
Hipromeloza (E464)
Makrogol 8000
Titanov dioksid (E171)
Talc (E553b)
Simetikon
Emulgatori stearata
Sredstva za zgušnjavanje (metilceluloza, ksantanska guma)
Benzojeva kiselina
Sorbinska kiselina
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Mjehurići koji se sastoje od poliamid / aluminijskog i polivinilkloridnog lima i aluminijskog brtvenog lima s vinilnim lakom za toplinsko brtvljenje.
Boca od HDPE-a sadrži sredstvo za sušenje i ima zatvarač zaštićen od djece s poklopcem koji se pritisne i odvrne.
Blister pakiranja od 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmom obloženih tableta.
Bolnička pakiranja od 50, 84, 100, 200 (10x20) ili 500 filmom obloženih tableta.
Pakirano u HDPE bočicu od 90 filmom obloženih tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
TOTALIP 10 mg filmom obložene tablete
10 tableta od 10 mg - A.I.C. n.: 033006014
30 tableta od 10 mg - A.I.C. n.: 033006026
90 tableta od 10 mg - A.I.C. n.: 033006077
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 10. lipnja 1997. godine
Datum posljednje obnove: 30. ožujka 2013
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Srpnja 2015