AFINITOR - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Afinitor - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje

Aktivni sastojci: Everolimus

Afinitor tablete od 2,5 mg
Afinitor tablete od 5 mg
Afinitor tablete od 10 mg

Indikacije Zašto se koristi Afinitor? Čemu služi?

Afinitor je lijek protiv raka koji sadrži djelatnu tvar koja se zove everolimus. Everolimus smanjuje dotok krvi u tumor i usporava rast i širenje stanica raka.

Afinitor se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa:

Napredni rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima kod žena u postmenopauzi kod kojih drugi tretmani (koji se nazivaju "nesteroidni inhibitori aromataze") više ne mogu kontrolirati bolest. Daje se zajedno s vrstom lijeka. Lijek koji se naziva eksemestan, a steroidni inhibitor aromataze, koji se koristi za hormonsku terapiju protiv raka.
napredni karcinomi nazvani neuroendokrini tumori koji potječu iz želuca, crijeva, pluća ili gušterače. Koristi se ako su tumori neoperabilni i ne stvaraju pretjeranu proizvodnju specifičnih hormona ili drugih srodnih prirodnih tvari.
uznapredovali karcinom bubrega (uznapredovali karcinom bubrega) gdje drugi tretmani (koji se nazivaju "ciljane terapije protiv VEGF-a") nisu pomogli u njegovom zaustavljanju.

Kontraindikacije Kada se Afinitor ne smije koristiti

Afinitor će vam propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju raka. Pažljivo slijedite sve liječničke upute. Ove upute mogu se razlikovati od općih informacija sadržanih u ovoj uputi. Ako imate bilo kakvih pitanja o lijeku Afinitor ili zašto vam je propisan, pitajte svog liječnika.

Nemojte uzimati Afinitor

ako ste alergični na everolimus, slične tvari poput sirolimusa ili temsirolimusa ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6).

Ako mislite da ste alergični, pitajte svog liječnika za savjet

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Afinitor

Prije uzimanja Afinitora razgovarajte sa svojim liječnikom:

ako imate problema s jetrom ili ste ikada imali neku bolest koja je mogla utjecati na vašu jetru. U tom slučaju, liječnik će vam možda morati propisati drugu dozu lijeka Afinitor.
ako imate dijabetes (visoka razina šećera u krvi). Afinitor može povisiti razinu šećera u krvi i pogoršati dijabetes melitus. To može zahtijevati uporabu inzulina i / ili terapiju oralnim antidijabeticima. Recite svom liječniku ako ste previše žedni ili imate pojačanu učestalost mokrenja.
ako trebate uzeti cjepivo dok uzimate Afinitor.
ako imate visoku razinu kolesterola. Afinitor može povisiti razinu kolesterola i / ili drugih masti u krvi.
ako ste nedavno imali operaciju ili imate ranu koja još nije zacijelila nakon operacije. Afinitor može povećati rizik od problema povezanih s zacjeljivanjem rana.
ako imate infekciju. Infekciju će možda trebati liječiti prije početka primjene lijeka Afinitor.
ako ste prethodno imali hepatitis B, jer se može ponovno aktivirati tijekom liječenja lijekom Afinitor (vidjeti dio 4 "Moguće nuspojave").

Afinitor također može:

oslabiti imunološki sustav. Stoga tijekom liječenja lijekom Afinitor možete biti izloženi riziku od infekcije.
oslabiti rad bubrega. Stoga će vaš liječnik tijekom rada s lijekom Afinitor pratiti rad bubrega.
uzrokovati otežano disanje, kašalj i groznicu.

Obavijestite svog liječnika ako primijetite ove simptome.

Tijekom liječenja ćete imati redovne krvne pretrage.Ti će testovi provjeriti količinu krvnih stanica u vašem tijelu (bijela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i trombociti) kako bi se utvrdilo ima li Afinitor neželjeni učinak na te stanice. Također ćete napraviti krvne pretrage za provjeru rada bubrega (razina kreatinina) i jetre (razina transaminaza) te razine šećera i kolesterola u krvi. Na ove razine također može utjecati Afinitor.

Djeca i adolescenti

Afinitor se ne smije koristiti u djece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Afinitor

Afinitor može utjecati na djelovanje nekih lijekova. Ako uzimate druge lijekove istodobno s Afinitorom, vaš će liječnik možda morati promijeniti dozu Afinitora ili drugih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Sljedeće tvari mogu povećati rizik od nuspojava uz Afinitor:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili flukonazol i druga antimikotika koja se koriste za liječenje gljivičnih infekcija.
klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija.
ritonavir i drugi lijekovi koji se koriste za liječenje HIV / AIDS infekcije.
verapamil ili diltiazem koji se koriste za liječenje srčanih bolesti ili visokog krvnog tlaka.
dronedaron, koji se koristi za regulaciju otkucaja srca.
ciklosporin, lijek koji se koristi za zaustavljanje odbacivanja transplantiranih organa u tijelu.
imatinib, koji se koristi za zaustavljanje rasta abnormalnih stanica.
inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) (poput ramiprila) koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka ili drugih kardiovaskularnih problema.

Sljedeće tvari mogu smanjiti učinkovitost lijeka Afinitor:

rifampicin, koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TB).
efavirenz ili nevirapin, koji se koriste za liječenje HIV / AIDS infekcije.
Gospina trava (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja.
deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za liječenje širokog raspona stanja uključujući upalne ili imunološke probleme.
fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi antiepileptici koji se koriste za blokiranje napadaja.

Ove lijekove treba izbjegavati tijekom liječenja lijekom Afinitor. Ako uzimate bilo koji od ovih lijekova, liječnik vam može propisati različite lijekove ili promijeniti dozu lijeka Afinitor.

Afinitor uz hranu i piće

Afinitor morate uzimati svaki dan u isto vrijeme, redovito sa ili bez hrane. Izbjegavajte grejp i sok od grejpa dok se liječite lijekom Afinitor.

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Afinitor može naštetiti nerođenom djetetu i ne preporučuje se tijekom trudnoće. Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili sumnjate na trudnoću. Vaš će liječnik razgovarati s vama trebate li uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće.

Žene koje bi mogle zatrudnjeti trebaju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Ako unatoč ovim mjerama sumnjate da ste trudni, prije ponovnog uzimanja Afinitora zatražite savjet liječnika.

Vrijeme za hranjenje

Afinitor može naškoditi dojenčetu. Ne smijete dojiti tijekom liječenja. Recite svom liječniku ako dojite.

Plodnost žena

Prekidi menstrualnog ciklusa (amenoreja) primijećeni su u nekih pacijenata koji su uzimali Afinitor.

Afinitor može utjecati na plodnost žena. Recite svom liječniku ako želite imati djecu.

Plodnost muškaraca

Afinitor može utjecati na plodnost muškaraca. Razgovarajte sa svojim liječnikom ako želite postati otac.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako se osjećate neobično umorno (umor je vrlo česta nuspojava), obratite posebnu pozornost prilikom vožnje ili rada sa strojevima.

Afinitor sadrži laktozu

Afinitor sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Afinitor: Doziranje

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Preporučena doza je 10 mg, uzima se jednom dnevno. Vaš liječnik će vam reći koliko tableta Afinitora trebate uzeti.

Ako imate problema s jetrom, liječnik vam može propisati nižu dozu Afinitora (2,5, 5 ili 7,5 mg / dan).

Ako se tijekom uzimanja Afinitora jave određeni nuspojave (vidjeti dio 4), liječnik će vam možda smanjiti dozu ili prekinuti liječenje na kratko ili trajno.

Uzimajte Afinitor jednom dnevno, svaki dan otprilike u isto vrijeme, redovito sa ili bez hrane.

Tablete progutajte cijele s čašom vode. Nemojte žvakati niti drobiti tablete.

Ako ste zaboravili uzeti Afinitor

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu prema rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Afinitor

Nemojte prestati uzimati Afinitor osim ako vam to ne kaže vaš liječnik. Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Afinitora

Ako ste uzeli više lijeka Afinitor nego što ste trebali, ili ako je netko drugi slučajno uzeo vaše tablete, obratite se liječniku ili odmah idite u bolnicu. Možda će biti potrebno hitno liječenje.

Čuvajte ovo pakiranje i ovo uputstvo kako bi vaš liječnik znao što je uzeto.

Nuspojave Koje su nuspojave Afinitora

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Prekinite liječenje Afinitorom i odmah se obratite liječniku ako osjetite bilo koji od sljedećih znakova alergijske reakcije:

otežano disanje ili gutanje
oticanje lica, usana, jezika ili grla
jak svrbež kože, s crvenim osipom ili oticanjem kože

Ozbiljne nuspojave Afinitora uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 korisnika)

Povećana temperatura, zimica (znakovi infekcije)
Groznica, kašalj, otežano disanje, piskanje (znakovi upale pluća, također poznati kao upala pluća)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika)

Pretjerana žeđ, velika količina urina, povećan apetit s gubitkom težine, umor (znakovi dijabetesa)
Krvarenje (krvarenje), na primjer u crijevnoj stijenci
Teško smanjenje proizvodnje urina (znakovi zatajenja bubrega)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika)

Groznica, osip, bolovi i upale zglobova, kao i umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žutilo kože), bol u gornjem desnom dijelu trbuha, svijetla stolica, tamno obojena mokraća (mogu biti znakovi reaktivacije hepatitisa B) )
Piskanje, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala i nogu (znakovi zatajenja srca)
Oticanje i / ili bol u jednoj od nogu, obično u listovima, crvenilo ili toplina kože u zahvaćenom području (znakovi začepljenja krvne žile (vene) u nogama uzrokovani zgrušavanjem krvi)
Iznenadni nastup otežanog disanja, bol u prsima ili iskašljavanje krvi (mogući znakovi plućne embolije, stanje koje se javlja kada se blokira jedna ili više arterija u plućima)
Ozbiljno smanjenje proizvodnje urina, oticanje nogu, osjećaj zbunjenosti, bol u leđima (znakovi iznenadnog zatajenja bubrega)
Osip na koži, svrbež, osip, otežano disanje ili gutanje, omaglica (znakovi teških alergijskih reakcija, koji se nazivaju i preosjetljivost)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1.000 korisnika)

Kratkoća daha ili ubrzano disanje (znakovi akutnog respiratornog distres sindroma)

Ako osjetite bilo koju od ovih nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika jer bi to moglo biti opasno po život.

Ostale moguće nuspojave Afinitora uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 korisnika)

Visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija)
Gubitak apetita
Promijenjen osjećaj okusa (disgeuzija)
Glavobolja
Krvarenje iz nosa (epistaksa)
Kašalj
Čirevi u ustima
Uznemireni želudac uključujući osjećaj mučnine (mučnina) ili proljev
Osip
Svrab
Umor ili slabost
Umor, otežano disanje, omaglica, blijeda koža, znakovi niske razine crvenih krvnih stanica (anemija)
Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva ili drugih dijelova tijela (znakovi edema)
Gubitak težine
Visoka razina lipida (masti) u krvi (hiperkolesterolemija)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika)

Spontano krvarenje ili modrice (znakovi niske razine trombocita, također poznati kao trombocitopenija)
Kratkoća daha (dispneja)
Žeđ, smanjena količina urina, tamni urin, suha i crvena koža, razdražljivost (znakovi dehidracije)
Poteškoće sa spavanjem (nesanica)
Glavobolja, vrtoglavica (znakovi visokog gubitka krvi, poznati i kao hipertenzija)
Groznica, grlobolja, ulkusi u ustima uzrokovani infekcijama (znakovi niskog broja bijelih krvnih stanica, leukopenija, limfopenija i / ili neutropenija)
Groznica
Upala unutarnje sluznice usta, želuca i crijeva
Suha usta
Žgaravica (dispepsija)
Mučnina (povraćanje)
Poteškoće pri gutanju (disfagija)
Bol u trbuhu
Akne
Osip i bol na dlanovima ili tabanima (sindrom šaka-stopalo)
Crvenilo kože (eritem)
Bol u zglobovima
Bol u ustima
Poremećaji menstruacije, poput nepravilnih ciklusa
Visoka razina lipida (masti) u krvi (hiperlipidemija, povećani trigliceridi)
Niska razina kalija u krvi (hipokalijemija)
Niska razina fosfata u krvi (hipofosfatemija)
Niska razina kalcija u krvi (hipokalcemija)
Suhoća, piling i kožne lezije
Problemi s noktima, lomovi noktiju
Blagi gubitak kose
Promijenjeni rezultati krvnih pretraga za funkciju jetre (povećana alanin i aspartat aminotransferaza)
Promijenjeni rezultati krvnih pretraga za funkciju bubrega (povećan kreatinin)
Iscjedak iz očiju sa svrbežom, crvenilom i oteklinom
Proteini u urinu

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika)

Slabost, spontano krvarenje ili modrice i česte infekcije sa znakovima kao što su groznica, zimica, grlobolja ili čirevi u ustima (znakovi niske razine krvnih stanica, također poznati kao pancitopenija)
Gubitak osjeta okusa (ageuzija)
Iskašljavanje krvi (hemoptiza)
Poremećaji u menstruaciji, poput izostanka menstruacije (amenoreja)
Morate češće mokriti tijekom dana
Bol u prsima
Problemi u zacjeljivanju rana
Ispiranja
Crvene oči (konjunktivitis)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 korisnika)

Umor, otežano disanje, omaglica, blijedilo (znakovi niske razine crvenih krvnih stanica, vjerojatno zbog vrste anemije koja se naziva čista aplazija crvenih krvnih stanica)
Oticanje lica, oko očiju, usta i unutar usta i / ili grla, kao i jezika i otežano disanje ili gutanje (poznato i kao angioedem), mogu biti znakovi alergijske reakcije

Ako se ove nuspojave pogoršaju, obavijestite svog liječnika i / ili ljekarnika. većina nuspojava je blagog ili umjerenog intenziteta i obično nestaju ako se liječenje prekine na nekoliko dana.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Otvorite blister samo tijekom uzimanja tableta.
Nemojte koristiti ovaj lijek ako je pakiranje oštećeno ili je neovlašteno promijenjeno.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Druge podatke

Što Afinitor sadrži

Aktivni sastojak je everolimus.
- Svaka tableta Afinitor 2,5 mg sadrži 2,5 mg everolimusa.
- Svaka tableta Afinitor od 5 mg sadrži 5 mg everolimusa.
- Svaka tableta Afinitor 10 mg sadrži 10 mg everolimusa.
Pomoćni sastojci su butilhidroksitoluen (E321), magnezijev stearat, laktoza monohidrat, hipromeloza, krospovidon tipa A i bezvodna laktoza.

Opis izgleda Afinitora i sadržaj pakiranja

Afinitor 2,5 mg tablete su bijele do žućkaste, produžene tablete. Na jednoj su strani utisnuti "LCL", a na drugoj "NVR".

Afinitor tablete od 5 mg su bijele do žućkaste, produžene tablete. Na jednoj strani imaju "5", a na drugoj "NVR".

Afinitor 10 mg tablete su bijele do žućkaste, produžene tablete. S jedne strane imaju "UHE", a s druge "NVR".

Afinitor 2,5 mg dostupan je u pakiranjima koja sadrže 30 ili 90 tableta.

Afinitor 5 mg i Afinitor 10 mg dostupni su u pakiranjima koja sadrže 10, 30 ili 90 tableta.

Ne smiju se sve veličine ili jačine pakiranja prodavati u vašoj zemlji.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Afinitoru mogu se pronaći u kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI PREPARATI

01.0 NAZIV LIJEKA

AFINITOR TABLETE

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Afinitor tablete od 2,5 mg

Svaka tableta sadrži 2,5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učincima:

Svaka tableta sadrži 74 mg laktoze.

Afinitor tablete od 5 mg

Svaka tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učincima:

Svaka tableta sadrži 149 mg laktoze.

Afinitor tablete od 10 mg

Svaka tableta sadrži 10 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učincima:

Svaka tableta sadrži 297 mg laktoze.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Afinitor tablete od 2,5 mg

Bijele do blago žute, produžene tablete sa zakošenim rubom i bez ureza, s utisnutom oznakom "LCL" s jedne strane i "NVR" s druge strane.

Afinitor tablete od 5 mg

Bijele do blago žute, produžene tablete sa zakošenim rubom i bez razdjeljka, s utisnutom oznakom "5" s jedne strane i "NVR" s druge strane.

Afinitor tablete od 10 mg

Bijele do blago žute, produžene tablete sa zakošenim rubom i bez ureza, s utisnutom oznakom "UHE" na jednoj strani i "NVR" na drugoj.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Uznapredovali karcinom dojke s pozitivnim statusom receptora hormona

Afinitor je indiciran za liječenje pozitivnog hormonskog receptora, HER2 / neu negativnog uznapredovalog raka dojke, u kombinaciji s eksemestanom, u žena u postmenopauzi bez simptomatskih visceralnih bolesti nakon relapsa ili progresije nakon liječenja inhibitorom aromataze.

Neuroendokrini tumori pankreasnog podrijetla

Afinitor je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih, neresektabilnih ili metastatskih neuroendokrinih tumora podrijetla gušterače u odraslih.

Neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili plućnog podrijetla

Afinitor je indiciran za liječenje dobro diferenciranih (stupanj 1 ili stupanj 2), nefunkcionalnih, neresektabilnih ili metastatskih neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili plućnog podrijetla u progresivnoj bolesti kod odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih stanica

Afinitor je indiciran za liječenje pacijenata s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica koji su napredovali tijekom ili nakon liječenja ciljanom terapijom protiv VEGF-a.

04.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Afinitor treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antikancerogenih lijekova.

Doziranje

Za različite režime doziranja Afinitor je dostupan u tabletama od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Preporučena doza everolimusa je 10 mg jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok se uoči klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ako se propusti doza, pacijent ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti sljedeću propisanu uobičajenu dozu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Liječenje sumnje na ozbiljne i / ili nepodnošljive nuspojave može zahtijevati smanjenje doze i / ili privremeni prekid uzimanja Afinitora. Za nuspojave 1. stupnja obično nije potrebno prilagođavanje doze. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučena doza je 5 mg / dan i ne smije biti niža od 5 mg / dan.

Tablica 1 sažima preporuke za prilagodbu doze za određene nuspojave (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1 Preporuke za prilagodbu doze Afinitora

Negativna reakcija Ozbiljnost 1 Prilagodba doze Afinitora Neinfektivna upala pluća 2. razred Razmislite o prekidu terapije dok se simptomi ne poboljšaju do stupnja ≤ 1. Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. Prekinite liječenje ako nema oporavka unutar 4 tjedna. 3. razred Prekinite liječenje dok se simptomi ne vrate na stupanj ≤1. Razmislite o nastavku liječenja sa 5 mg dnevno. Ako se toksičnost vrati u stupanj 3, razmislite o prekidu terapije. 4. razred Prekinite liječenje. Stomatitis 2. razred Privremeni prekid primjene doze do oporavka do stupnja ≤1. Nastavite liječenje istom dozom. Ako se stomatitis vrati na stupanj 2, prekinite doziranje dok se ne postigne stupanj ≤1. Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. 3. razred Privremeni prekid doziranja do oporavka do stupnja ≤1. Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. 4. razred Prekinite liječenje. Ostale nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke događaje) 2. razred Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebna prilagodba doze. Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinite dozu do oporavka do stupnja ≤1. Nastavite liječenje istom dozom. Ako se toksičnost vrati na stupanj 2, prekinite liječenje do oporavka na stupanj ≤1. Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. 3. razred Privremeno prekinuti dozu do oporavka do stupnja ≤1. Razmislite o nastavku liječenja sa 5 mg dnevno. Ako se toksičnost vrati u stupanj 3, razmislite o prekidu terapije. 4. razred Prekinite liječenje. Metabolički događaji (npr. Hiperglikemija, dislipidemija) 2. razred Nije potrebna prilagodba doze. 3. razred Privremeni prekid doziranja. Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. 4. razred Prekinite liječenje. Trombocitopenija Ocjena 2 ( Privremeni prekid doziranja do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109 / L). Nastavite liječenje istom dozom. 3. i 4. razred ( Privremeni prekid doziranja do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109 / L). Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. Neutropenija Ocjena 2 (≥1x109 / l) Nije potrebna prilagodba doze. Ocjena 3 ( Privremeni prekid doziranja do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109 / L). Nastavite liječenje istom dozom. Ocjena 4 ( Privremeni prekid doziranja do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109 / L). Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. Febrilna neutropenija 3. razred Privremeni prekid doziranja do oporavka do stupnja ≤2 (≥1,25x109 / L) i odsutnost povišene tjelesne temperature. Nastavite liječenje sa 5 mg dnevno. 4. razred Prekinite liječenje. 1 Klasifikacija prema Nacionalnom institutu za rak (NCI) Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (CTCAE) v3.0

Posebne kategorije pacijenata

Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

- Blago oštećenje jetre (Child -Pugh A) - preporučena doza je 7,5 mg dnevno.

- Umjereno oštećenje jetre (Child -Pugh B) - preporučena doza je 5 mg dnevno.

- Teško oštećenje jetre (Child -Pugh C) - Afinitor se preporučuje samo ako očekivana korist nadmašuje rizik. U tom slučaju ne smije se prekoračiti dnevna doza od 2,5 mg.

Dozu je potrebno prilagoditi ako se stanje bolesnikove jetre promijeni tijekom liječenja (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Afinitora u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Afinitor se treba davati oralno jednom dnevno u isto doba dana, redovito sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Tablete Afinitor treba progutati cijele s čašom vode. Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti.

04.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neinfektivna upala pluća

Neinfektivna upala pluća je klasni učinak derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivna upala pluća (uključujući intersticijsku bolest pluća) često je prijavljivana u bolesnika liječenih Afinitorom (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili ozbiljni, a u rijetkim slučajevima zabilježeni su i fatalni ishodi. U bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima poput hipoksije, pleuralnog izljeva, kašlja ili dispneje za koje su nakon odgovarajuće analize lijeka isključeni zarazni, neoplastični i drugi nepovezani uzroci, treba razmotriti dijagnozu neinfektivne upale pluća. Oportunističke infekcije poput pneumocystis jirovecii (carinii) upale pluća (PJP, PCP) treba isključiti u diferencijalnoj dijagnozi neinfektivne upale pluća (vidi "Infekcije" u nastavku). Pacijente treba savjetovati da odmah prijave sve nove ili pogoršane respiratorne simptome.

Pacijenti koji imaju radiološke promjene koje ukazuju na neinfektivnu upalu pluća i imaju malo ili nimalo simptoma, mogu nastaviti terapiju Afinitorom bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (2. stupanj) ili teški (3. stupanj), upotreba kortikosteroida može biti neophodna dok se klinički simptomi ne povuku.

Za pacijente koji zahtijevaju uporabu kortikosteroida za liječenje neinfektivne upale pluća, može se razmotriti profilaksa pneumocystis jirovecii (carinii) upale pluća (PJP, PCP).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može predisponirati pacijente na bakterijske, gljivične, virusne ili protozoalne infekcije, uključujući infekcije s oportunističkim patogenima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sustavne infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, poput aspergiloze, kandidijaze ili pneumocystis jirovecii (carinii) upale pluća (PJP, PCP) i virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusa hepatitisa B. Neke od ovih infekcija bile su ozbiljne (npr. dovode do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i povremeno smrtonosne.

Liječnici i pacijenti trebaju biti svjesni povećanog rizika od infekcija lijekom Afinitor. Već postojeće infekcije treba liječiti na odgovarajući način i moraju se potpuno riješiti prije početka liječenja lijekom Afinitor. Tijekom liječenja lijekom Afinitor treba obratiti pozornost na simptome i znakove " infekcija; ako se dijagnosticira infekcija, potrebno je odmah započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti prekid ili prekid liječenja Afinitorom.

Ako se dijagnosticira invazivna sustavna gljivična infekcija, liječenje Afinitorom mora se odmah i trajno prekinuti, a pacijenta liječiti odgovarajućom antifungalnom terapijom.

U bolesnika koji su primali everolimus zabilježeni su slučajevi pneumocystis jirovecii (carinii) upale pluća (PJP, PCP), neki sa smrtnim ishodom. PJP / PCP može biti povezan s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih lijekova. Treba razmotriti profilaksu PJP / PCP kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje su se javile sa simptomima uključujući, ali ne ograničavajući se na, anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (npr. Oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez respiratornog kompromisa) primijećene su kod everolimusa (vidjeti dio 4.3) .

Istodobna primjena s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju ACE inhibitore (npr. Ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. Oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez respiratornog kompromisa) (vidjeti dio 4.5).

Ulceracije usne šupljine

U pacijenata koji su liječeni lijekom Afinitor primijećeni su ulkusi u ustima, stomatitis i oralni mukozitis (vidjeti dio 4.8). U tim se slučajevima preporučuju lokalni tretmani, ali treba izbjegavati upotrebu tekućina za ispiranje usta koja sadrže alkohol, perokside, jodirane proizvode i derivate timijana jer mogu pogoršati stanje. Protugljivična sredstva se ne smiju koristiti ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5. ).

Događaji zatajenja bubrega

U bolesnika liječenih Afinitorom zabilježeni su slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bubrežnu funkciju treba pratiti osobito ako pacijenti imaju dodatne čimbenike rizika koji mogu dodatno oslabiti bubrežnu funkciju.

Laboratorijska analiza i praćenje

Funkcija bubrega

Zabilježeno je povećanje serumskog kreatinina, obično blagog, te proteinurije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije, uključujući mjerenje dušika uree u krvi (BUN), proteina u urinu ili razine kreatinina u serumu prije početka terapije lijekom Afinitor i povremeno tijekom terapije.

Glikemija

Prijavljeni su slučajevi hiperglikemije (vidjeti dio 4.8). Preporuča se pratiti glukozu u krvi natašte prije početka terapije lijekom Afinitor i povremeno tijekom terapije. Preporučuje se češće praćenje kada se Afinitor istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu izazvati hiperglikemiju. Kad god je moguće, prije liječenja pacijenta lijekom Afinitor treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi.

Lipidi

Prijavljeni su slučajevi dislipidemije (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Prije početka liječenja Afinitorom i povremeno nakon toga preporučuje se provjera kolesterola i triglicerida u krvi, kao i liječenje odgovarajućom terapijom lijekovima.

Hematološki parametri

Zabilježeno je smanjenje hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8) .Preporučuje se da se prije početka liječenja Afinitorom i povremeno tijekom terapije prati kompletna krvna slika.

Djelujući karcinoidni tumori

U multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji na bolesnicima s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, Afinitor plus oktreotid usporenog otpuštanja uspoređen je s placebom plus oktreotidom s sporim otpuštanjem. Studija nije ispunila primarnu krajnju točku djelotvornosti (preživljenje bez progresije bolesti (PFS)), a privremena analiza ukupnog preživljavanja (OS) bila je brojčano povoljna za skupinu koja je primala placebo plus oktreotid sa sporim otpuštanjem. Stoga nije utvrđena sigurnost i djelotvornost Afinitora u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima.

Prognostički čimbenici u neuroendokrinim tumorima gastrointestinalnog ili plućnog podrijetla

U bolesnika s nefunkcionalnim gastrointestinalnim ili plućnim neuroendokrinim tumorima i s dobrim prognostičkim čimbenicima na početku, npr. Ileusom kao primarnim mjestom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je provesti individualnu procjenu koristi i rizika prije početka terapije lijekom Afinitor. Ograničeni dokazi o dobrobiti PFS -a prijavljeni su u podskupini pacijenata s ileusom kao primarnim mjestom tumora (vidjeti dio 5.1).

Interakcije

Treba izbjegavati istodobnu primjenu s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i / ili pumpom za istjecanje više lijekova, P-glikoproteinom (PgP). Ako se zajednička administracija a umjeren inhibitor ili induktor CYP3A4 i / ili PgP ne može se izbjeći, može se razmotriti prilagodba doze Afinitora na temelju očekivane AUC (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje s snažan Inhibitori CYP3A4 dramatično povećavaju koncentraciju everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doze u ovoj situaciji. Stoga se istodobno liječenje Afinitorom s snažan inhibitori se ne preporučuju.

Potreban je oprez kada se Afinitor uzima u kombinaciji sa supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom koji se primjenjuje oralno zbog mogućnosti interakcija s lijekovima. Ako se Afinitor uzima s oralno primijenjenim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom (npr. Pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati alkaloida ergot), bolesnika treba pratiti zbog nuspojava opisanih u uputama za uporabu. Oralno primijenjen supstrat CYP3A4 ( vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre

Izloženost Everolimusu povećana je u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Afinitor se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) samo ako potencijalna korist nadmašuje rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema dostupnih podataka o kliničkoj učinkovitosti i sigurnosti koji bi podržali prilagodbu doze za upravljanje nuspojavama u bolesnika s oštećenjem jetre.

Cijepljenja

Tijekom liječenja Afinitorom treba izbjegavati uporabu živih cjepiva (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Komplikacije u zacjeljivanju rana

Usporeno zacjeljivanje rana klasni je učinak derivata rapamicina, uključujući everolimus. Stoga se Afinitor treba koristiti s oprezom u periokirurškom razdoblju.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umjereni inhibitor PgP. Stoga na apsorpciju i kasnije eliminaciju everolimusa mogu utjecati tvari koje ometaju CYP3A4 i / ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mješoviti inhibitor CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije s odabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u donjoj tablici 2.

Inhibitori CYP3A4 i PgP koji povećavaju koncentracije everolimusa

Tvari koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma ili istjecanja everolimusa iz crijevnih stanica.

Induktori CYP3A4 i PgP koji smanjuju koncentracije everolimusa

Tvari koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma ili istjecanja everolimusa iz crijevnih stanica.

Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

Aktivne tvari prema vrsti interakcije Interakcija - promjena geometrijskog srednjeg omjera AUC / Cmax everolimusa (promatrani raspon) Preporuke u vezi sa suadministracijom Snažan Inhibitori CYP3A4 / PgP Ketokonazol Povećanje AUC-a za faktor 15,3 (raspon 11,2-22,5) Ne preporučuje se istodobno liječenje Afinitorom snažnim inhibitorima. Povećanje Cmax za faktor 4,1 (raspon 2,6-7,0) Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol Nije proučeno. Očekuje se snažno povećanje koncentracije everolimusa. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Umjereno Inhibitori CYP3A4 / PgP Eritromicin Povećanje AUC-a za faktor 4,4 (raspon 2,0-12,6) Budite oprezni kada se istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A4 ili PgP ne može izbjeći. Ako bolesnici zahtijevaju istodobnu primjenu umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti smanjenje doze na 5 mg / dan ili 2,5 mg / dan.Međutim, nema kliničkih podataka koji bi podržali ovu prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti među subjektima, preporučene prilagodbe doze možda neće biti optimalne kod svih osoba, stoga se preporučuje pomno praćenje nuspojava. Ako se umjereni inhibitor prekine, potrebno je razmotriti razdoblje ispiranja od najmanje 2-3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće umjerene inhibitore) prije nego što se vrati na dozu Afinitora koja se koristila prije istodobne primjene. Povećanje Cmax za faktor 2,0 (raspon 0,9-3,5) Imatinib Povećanje AUC -a za faktor 3,7 Povećanje Cmax za faktor 2,2 Verapamil Povećanje AUC-a za faktor 3,5 (raspon 2,2-6,3) Povećanje Cmax za faktor 2,3 (raspon 1,3-3,8) Oralni ciklosporin Povećanje AUC-a za faktor 2,7 (raspon 1,5-4,7) Povećanje Cmax za faktor 1,8 (raspon 1,3-2,6) Flukonazol Nije proučeno. Očekuje se povećanje izloženosti. Diltiazem Dronedaron Nije proučeno. Očekuje se povećanje izloženosti. Amprenavir, fosamprenavir Nije proučeno. Očekuje se povećanje izloženosti. Sok od grejpa ili druga hrana koja utječe na CYP3A4 / PgP Nije proučeno. Očekuje se povećana izloženost (učinak uvelike varira). Snažan i umjeren induktori CYP3A4 Rifampicin Smanjenje AUC-a za 63% (raspon 0-80%) Izbjegavajte istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4. Ako bolesnici zahtijevaju istodobnu primjenu snažnog induktora CYP3A4, potrebno je razmotriti povećanje doze Afinitora sa 10 mg na dan do 20 mg na dan, primjenjujući postupno povećanje od 5 mg ili manje 4 i 8 nakon početka liječenja induktorom. Procjenjuje se da ova doza Afinitora prilagođava AUC rasponu uočenom u nedostatku induktora. Međutim, nema potkrijepljenih kliničkih podataka. Ove prilagodbe doze. Ako se liječenje induktorom prekine, ispiranje potrebno je razmotriti razdoblje od najmanje 3-5 dana (razumno vrijeme za značajnu deindukciju enzima) prije nego što se vratite na upotrijebljenu dozu Afinitora, prije istodobne primjene. Smanjenje Cmax za 58% (raspon 10-70%) Deksametazon Nije proučeno. Očekivano smanjenje izloženosti. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin Nije proučeno. Očekivano smanjenje izloženosti. Efavirenz, nevirapin Nije proučeno. Očekivano smanjenje izloženosti. Gospina trava (Hypericum Perforatum) Nije proučeno. Očekuje se snažno smanjenje izloženosti. Pripravci koji sadrže gospinu travu ne smiju se koristiti tijekom liječenja everolimusom.

Lijekovi čija koncentracija u plazmi može biti promijenjena everolimusom

Na temelju rezultata in vitro, malo je vjerojatno da će sistemske koncentracije postignute nakon oralnih dnevnih doza od 10 mg rezultirati inhibicijom PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, inhibicija CYP3A4 i PgP u crijevima ne može se isključiti. Studija interakcije na zdravim ispitanicima pokazala je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, potvrđenog osjetljivog supstrata CYP3A i everolimusa rezultirala povećanjem Cmax midazolama za 25% i AUC (0-inf) midazolama za 30%. Učinak će vjerojatno biti uzrokovan inhibicijom crijevnog CYP3A4 everolimusom. Stoga everolimus može utjecati na bioraspoloživost oralno istodobno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim, ne očekuje se klinički relevantan učinak na izloženost oralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena everolimusa i oktreotida s sporim otpuštanjem povećala je oktreotid Cmin s geometrijskim srednjim omjerom (everolimus / placebo) od 1,47. Nije bilo moguće ustanoviti klinički značajan učinak na odgovor učinkovitosti na everolimus u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.

Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. Međutim, odgovarajuće ravnotežne razine estradiola

(4 tjedna) nisu se razlikovale u dvije grupe liječenja. Nije zabilježeno povećanje nuspojava povezanih s egzemestanom u bolesnika s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koji su primali kombinaciju. Nije vjerojatno da će povećane razine eksemestana utjecati na učinkovitost ili sigurnost.

Istodobna primjena s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju ACE inhibitore (npr. Ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Afinitor može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje pa stoga cijepljenja provedena tijekom liječenja Afinitorom mogu biti manje učinkovita. Tijekom liječenja Afinitorom treba izbjegavati uporabu živih cjepiva (vidjeti dio 4.4.) Primjeri živih cjepiva su sljedeći: intranazalna gripa, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralna dječja paraliza, BCG (Bacillus

Calmette-Guérin), žuta groznica, vodene kozice i tifus TY21a.

04.6 Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu metodu kontracepcije (npr. Hormonska metoda kontrole rađanja koja ne sadrži oralni estrogen, injekcije ili implantaciju, kontraceptive na bazi progesterona, histerektomiju, podvezivanje jajovoda, potpunu apstinenciju, barijerne metode, intrauterini uložak [IUD] i / ili ženska / muška sterilizacija) tijekom korištenja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja. Muškim pacijentima ne treba zabraniti začeće djece.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi everolimusa u trudnica. Studije na životinjama pokazale su učinke na reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Vrijeme za hranjenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko. Međutim, kod štakora everolimus i / ili njegovi metaboliti brzo prelaze u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje se liječe everolimusom ne smiju dojiti.

Plodnost

Mogućnost da everolimus uzrokuje neplodnost u bolesnika i žena nije poznata, međutim amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) povezana s neravnotežom luteinizirajućeg hormona (LH) / folikul-stimulirajućeg hormona primijećena je u ženskih pacijenata (FSH). Plodnost muškaraca i žena, na temelju nekliničkih nalaza, može biti narušena liječenjem everolimusom (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Afinitor može blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni pri vožnji ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja lijekom Afinitor osjete umor.

04.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2.672 pacijenata liječenih Afinitorom u deset kliničkih ispitivanja, uključujući pet randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih studija faze III i pet otvorenih studija faze I i faze II prema odobrenim indikacijama.

Iz skupa sigurnosnih podataka najčešće nuspojave (incidencija ≥1 / 10) bile su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, upala pluća, periferni edemi, hiperglikemija, astenija, svrbež, smanjenje tjelesne težine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najčešće nuspojave stupnja 3-4 (učestalost ≥1 / 100 do krvarenja, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, upala pluća, povišena alanin aminotransferaza (ALT) povećane aspartat aminotransferaze (AST) i dijabetes melitus. Stupnjevi slijede verzije 3.0 i 4.03 od CTCAE -a.

Tablica nuspojava

U tablici 3. navedena je učestalost nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi sigurnosnih podataka. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima MedDRA -e i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo česte (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,

Tablica 3 Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima

Infekcije i najezde Vrlo često Infekcije a, * Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Anemija uobičajen Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija Rijetko Pancitopenija Rijetko Čista aplazija eritrocita Poremećaji imunološkog sustava Rijetko Preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjen apetit, hiperglikemija, hiperkolesterolemija uobičajen Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, hipokalijemija, dehidracija, hipokalcemija Psihijatrijski poremećaji uobičajen Nesanica Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Disgeuzija, glavobolja Rijetko Ageusia Poremećaji oka uobičajen Edem kapaka Rijetko Konjunktivitis Srčane patologije Rijetko Kongestivno zatajenje srca Vaskularne patologije uobičajen Krvarenje b, hipertenzija Rijetko Ispiranje, duboka venska tromboza Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Vrlo često Upala pluća c, epistaksa, kašalj uobičajen Dispneja Rijetko Hemoptiza, plućna embolija Rijetko Sindrom akutnog respiracijskog distresa Gastrointestinalni poremećaji Vrlo često Stomatitis d, proljev, mučnina uobičajen Povraćanje, suha usta, bolovi u trbuhu, upala sluznice, oralna bol, dispepsija, disfagija Hepatobiliarni poremećaji uobičajen Povećana aspartat aminotransferaza, povećana alanin aminotransferaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Osip, svrbež uobičajen Suha koža, poremećaj noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrom palmarno-plantarne eritrodiseestezije, piling kože, lezija kože Rijetko Angioedem Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva uobičajen Artralgija Poremećaji bubrega i mokraće uobičajen Proteinurija *, povišen kreatinin u krvi, zatajenje bubrega * Rijetko Pojačano mokrenje tijekom dana, akutno zatajenje bubrega Bolesti reproduktivnog sustava i dojke uobičajen Neredovite menstruacije Rijetko Amerorreae Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene Vrlo često Umor, astenija, periferni edemi uobičajen Pireksija Rijetko Ne-srčana bol u prsima, usporeno zacjeljivanje rana Dijagnostički testovi Vrlo često Smanjenje težine * Vidi također pododjeljak "Opis odabranih nuspojava" a Uključuje sve reakcije u klasi organskih sustava "infekcije i infestacije" uključujući (uobičajenu) upalu pluća, infekciju mokraćnog sustava; (rijetko) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija. carinii) pneumonija (PJP, PCP) i hepatitis B (vidjeti također dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditis b Uključuje različite događaje krvarenja s različitih mjesta koja nisu navedena pojedinačno c Uključuje (uobičajenu) upalu pluća, intersticijsku bolest pluća, plućnu infiltraciju i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis d Uključuje (vrlo česti) stomatitis, (uobičajeni) aftozni stomatitis, ulceracije u ustima i jeziku i (rijetko) glosodiniju i glositis e Učestalost na temelju broja žena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacima

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim izvješćima everolimus je bio povezan s teškim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući i smrtonosne ishode. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim studijama i u postmarketinškim spontanim izvješćima, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtne slučajeve) i proteinurijom. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama i u postmarketinškim spontanim izvješćima everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim izvješćima, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumocystis jirovecii (carinii) upale pluća (PJP, PCP), neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama i u postmarketinškim spontanim izvještajima prijavljen je angioedem sa ili bez istodobne primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4).

Stariji pacijenti

U skupu podataka o sigurnosti 37% pacijenata liječenih lijekom Afinitor bilo je u dobi od ≥65 godina. Broj pacijenata s nuspojavama koje su dovele do prestanka uzimanja lijeka bio je veći u pacijenata starijih od 65 godina (20% naspram 13%) Najviše česte nuspojave koje su dovele do prestanka uzimanja lijeka bile su upala pluća (uključujući intersticijsku bolest pluća), stomatitis, umor i dispneja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja. U "Prilogu V. .

04.9 Predoziranje

Iskustvo predoziranja kod ljudi vrlo je ograničeno. Primijenjene su pojedinačne doze do 70 mg s prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja potrebno je poduzeti opće potporne mjere.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva, druga antineoplastična sredstva, inhibitori protein kinaze.

ATC oznaka: L01XE10.

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni inhibitor mTOR -a (meta rapamicina sisavaca). mTOR je ključna serin-treonin kinaza čija je aktivnost povećano regulirana kod brojnih karcinoma ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, tvoreći kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 ometa translaciju i sintezu proteina smanjujući aktivnost ribosomalne proteinske kinaze S6 (S6K1) i eukariotskog faktora produljenja translatornog faktora 4E koji veže protein (4EBP-1) koji reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. S6K1 vjeruje se da fosforilira funkcionalnu domenu 1 aktivacije receptora estrogena, koja je odgovorna za ligand-neovisnu aktivaciju receptora. Everolimus smanjuje razinu vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), koji potencira angiogene procese tumora. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije stanica raka, endotelnih stanica, fibroblasta i stanica glatkih mišića povezanih s krvnim žilama, a pokazano je da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima. in vitro I in vivo.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Uznapredovali karcinom dojke s pozitivnim statusom receptora hormona

BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III Afinitora + egzemestana u odnosu na placebo + eksemestan, provedeno je u žena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima, HER2 / neu negativnim karcinomom dojke u uznapredovalom stadiju s recidivom ili progresijom nakon prethodne terapije letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je stratificirana dokumentiranom osjetljivošću na prethodnu hormonsku terapiju i prisutnošću visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju definirana je kao dokumentirana klinička korist (potpuni odgovor [CR], djelomični odgovor [PR], stabilna bolest ≥24 tjedna) na barem jednu prethodnu hormonsku terapiju u uznapredovalom stanju ili najmanje 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije početka recidiva.

Primarna krajnja točka studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST-u (Kriteriji za procjenu odgovora u čvrstim tumorima), na temelju procjene istraživača (lokalna radiološka procjena). Podržavajuće analize za PFS temeljile su se na neovisnom centraliziranom radiološkom pregledu.

Sekundarne krajnje točke uključivale su ukupno preživljenje (OS), objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke koristi, sigurnosni profil, promjenu kvalitete života (QoL) i vrijeme do pogoršanja PS Istočne kooperativne onkologije (ECOG).

Ukupno je 724 pacijenata randomizirano u omjeru 2: 1 prema everolimusu (10 mg dnevno) + eksemestanu (25 mg dnevno) (n = 485) ili prema placebu + eksemestan (25 mg dnevno) (n = 239).). U vrijeme konačne analize OS, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon 1,0-199,1 tjedana). Prosječno trajanje liječenja eksemestanom bilo je 29,5 tjedana (1,0-199,1) duže u skupini s everolimusom i eksemestanom u usporedbi s 14,1 tjedana (1,0-156,0) u skupini koja je primala placebo + eksemestan.

Rezultati učinkovitosti za primarnu krajnju točku dobiveni su konačnom PFS analizom (vidi tablicu 4).Pacijenti u kraku koji je primao placebo + egzemestan nisu prešli na everolimus u vrijeme progresije.

Tablica 4 Rezultati učinkovitosti BOLERO-2

Analize Afinitora n = 485 Placeboa n = 239 Omjer opasnosti p vrijednost Srednje preživljenje bez progresije (mjeseci) (95% CI) Radiološki pregled istražitelja 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Nezavisni radiološki pregled 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Srednje ukupno preživljenje (mjeseci) (95% CI) Srednje ukupno preživljavanje 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Najbolji ukupni odgovor (%) (95% CI) Objektivna stopa odgovora b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / oglas Stopa kliničke koristi c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / oglas do Više egzemestana b Objektivna stopa odgovora = udio pacijenata s potpunim ili djelomičnim odgovorom c Stopa kliničke koristi = udio pacijenata s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću ≥24 tjedna d Nije primjenjivo a vrijednost p dobivena je točnim Cochran-Mantel-Haenszelovim testom korištenjem slojevite verzije Cochran-Armitage testa permutacije.

Procijenjeni učinak liječenja na PFS podržan je planiranom analizom podskupina PFS -a na temelju procjene istraživača. Pozitivan učinak liječenja everolimusom + eksemestanom u odnosu na placebo + eksemestan s procijenjenim omjerom opasnosti u rasponu od 0,25 do 0,60.

Nisu primijećene razlike u dva kraka tijekom vremena do ≥5% pogoršanja rezultata globalne i funkcionalne domene QLQ-C30.

Napredni neuroendokrini tumori pankreasnog podrijetla (pNET)

Faza III, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija RADIANT-3 (CRAD001C2324) za Afinitor plus najbolju potpornu skrb (BSC) u odnosu na placebo plus BSC kod pacijenata s uznapredovalim pNET-om pokazala je statistički značajnu kliničku korist Afinitora u usporedbi s placebom s 2,4 puta produljenje medijana preživljenja bez progresije bolesti (PFS) (11,04 mjeseci naspram 4,6 mjeseci), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p

RADIANT-3 uključio je bolesnike s dobro ili umjereno diferenciranim uznapredovalim neuroendokrinim tumorima podrijetla gušterače (pNET) čija je bolest napredovala unutar prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno kao dio BSC -a.

Primarna krajnja točka studije bila je PFS procijenjena prema kriterijima za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST). Nakon radiološki dokumentirane progresije, liječnik je mogao otvoriti randomizacijski kod pacijenata. Pacijenti na placebu mogli su se liječiti lijekom Afinitor u otvorenoj oznaci.

Sekundarne krajnje točke uključivale su sigurnosni profil, objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljenje (OS).

Ukupno je randomizirano 410 pacijenata, u omjeru 1: 1, na primanje Afinitora 10 mg / dan (n = 207) ili placeba (n = 203). Demografski podaci bili su dobro uravnoteženi (srednja dob 58, 55% muškaraca, 78,5% bijelaca). Pedeset i osam posto pacijenata na obje ruke prethodno je primilo sustavnu terapiju. Medijan trajanja slijepog liječenja u studiji iznosio je 37,8 tjedana (raspon 1,1-129,9 tjedana) za bolesnike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4-147,0 tjedana) za one koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili slijepog otvaranja studije, 172 od 203 pacijenata (84,7%) prvotno randomiziranih na placebo prešlo je na otvoreno liječenje Afinitorom. Medijan trajanja otvorenog liječenja bio je 47,7 tjedana među svim pacijentima; 67,1 tjedan u 53 bolesnika randomizirana na everolimus koji su prešli na otvoreni everolimus i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomizirana na placebo koji su prešli na otvoreni everolimus.

Tablica 5 RADIANT -3 - Rezultati učinkovitosti

Populacija Afinitor n = 207 Placebo n = 203 Omjer opasnosti (95% CI) p vrijednost Srednje preživljenje bez progresije (mjeseci) (95% CI) Radiološki pregled istražitelja 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Nezavisni radiološki pregled 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Srednje ukupno preživljenje (mjeseci) (95% CI) Srednje ukupno preživljavanje 44,02 37,68 0,94 0,300

Neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili plućnog podrijetla

Faza III, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija RADIANT-4 (studija CRAD001T2302) za Afinitor plus najbolju suportivnu skrb (BSC) u odnosu na placebo plus BSC provedena je u bolesnika s neuroendokrinim tumorima podrijetlom gastrointestinalnim ili plućnim, dobro diferenciranim (1. stupanj ili stupanj 2) nefunkcionalan, neoperabilan ili metastatski bez prošlih ili aktivnih simptoma povezanih s karcinoidnim sindromom.

Primarna krajnja točka studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), procijenjeno prema kriterijima procjene odgovora u solidnim tumorima (RECIST), na temelju neovisnog radiološkog pregleda. Potporna analiza PFS -a temeljila se na radiološkom pregledu lokalni istražitelj. Sekundarne krajnje točke uključivale su ukupno preživljenje (OS), ukupnu stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, sigurnost, promjenu kvalitete života (FACT-G) i vrijeme do pogoršanja PSZ-a (status Svjetske zdravstvene organizacije).

Ukupno je 302 bolesnika randomizirano u omjeru 2: 1 kako bi primali ili everolimus (10 mg dnevno) (n = 205) ili placebo (n = 97). Demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su općenito uravnotežene (srednja dob 63 godine [raspon 22-86], 76% bijelaca, upotreba prethodnog analoga somatostatina [SSA]). Prosječno trajanje slijepog liječenja bilo je 40,4 tjedna za pacijente koji su primali Afinitor i 19,6 tjedana za one koji su primali placebo. Pacijenti koji su primali placebo nisu prešli na everolimus u vrijeme progresije.

Rezultati učinkovitosti za primarnu krajnju točku dobiveni su konačnom PFS analizom (vidi tablicu 6).

Tablica 6 RADIANT-4-Rezultati preživljavanja bez progresije

Populacija Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Omjer opasnosti (95% CI) p vrijednosta Srednje preživljenje bez progresije (mjeseci) (95% CI) Nezavisni radiološki pregled 11,01 3,91 0,48 Radiološki pregled istražitelja 13,96 5,45 0,39 jednostranu p vrijednost stratificiranog log-rank testa

U potpornim analizama pozitivan učinak liječenja uočen je u svim podskupinama, osim u podskupini pacijenata s ileusom kao primarnim mjestom tumora (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; ne-ileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; pluća: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).

Unaprijed planirana privremena analiza OS-a nakon 101 smrti (od 191 potrebne za konačnu analizu) i 33 mjeseca praćenja pogodovala je kraku everolimusa; međutim, nije primijećena statistički značajna razlika u OS-u (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

U dvije skupine nisu uočene razlike između vremena do konačnog pogoršanja PS-a WHO (≥1 bod) i vremena do konačnog pogoršanja kvalitete života (ukupni rezultat FACT-G ≥7 bodova).

Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica

Studija RECORD-1 (CRAD001C2240), faza III, međunarodna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, za usporedbu everolimusa 10 mg / dan u odnosu na placebo, oba liječenja u kombinaciji s najboljom potpornom njegom provedena je u pacijenata s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica koji su napredovali tijekom ili nakon terapije VEGFR-TKI (inhibitori tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta: sunitinib, sorafenib ili oboje). Dopuštena je i prethodna terapija bevacizumabom i interferonom-alfa. Bolesnici su stratificirani prema prognostičkim kriterijima Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (povoljne rizične skupine vs. srednji vs. nepovoljno) i prethodnu terapiju protiv raka (1 vs. 2 prethodna VEGFR-TKI-a).

Primarna krajnja točka bila je preživljavanje bez progresije bolesti, dokumentirano korištenjem kriterija za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST) i procijenjeno slijepim nezavisnim centraliziranim pregledom. Sekundarne krajnje točke uključivale su sigurnosni profil, objektivnu stopu odgovora tumora, ukupno preživljenje, simptome povezane s bolešću i Kvaliteta života. Nakon radiološki dokumentirane progresije, liječnik je mogao otvoriti kod za randomizaciju pacijenata: pacijenti na placebu mogli su se tada liječiti everolimusom 10 mg / dan na otvorenom. L "Nezavisni odbor za praćenje podataka (Nezavisni odbor za kontrolu podataka) preporučio da se studija prekine u vrijeme druge privremene analize jer je primarna krajnja točka zadovoljena.

Ukupno je randomizirano 416 pacijenata, u omjeru 2: 1, na primanje Afinitora (n = 277) ili placeba (n = 139). Demografski podaci bili su dobro uravnoteženi (zbirna srednja dob [61 godina; raspon 27-85], 78% muškaraca, 88% bijelaca, broj prethodnih terapija VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Medijan trajanja slijepog liječenja u studiji iznosio je 141 dan (raspon 19-451) za pacijente koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21-295) za one koji su primali placebo.

Afinitor je bio superiorniji od placeba u odnosu na primarni cilj preživljavanja bez progresije, sa statistički značajnim smanjenjem rizika od progresije ili smrti za 67% (vidjeti tablicu 7).

Tablica 7 RECORD-1-Rezultati preživljavanja bez progresije

Populacija n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Omjer opasnosti (95% CI) P. Srednje preživljenje bez progresije (mjeseci) (95% CI) Primarna analiza Sve (zaslijepljen nezavisni centralizirani pregled) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Suportivna / osjetljiva analiza Sve (pregled lokalnog istražitelja) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) Kriteriji prognostičkog rizika MSKCC -a (slijepa neovisna središnja revizija) Povoljan rizik 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Srednji rizik 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) Nepovoljan rizik 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 slojeviti log-rank test

6-mjesečna stopa PFS-a bila je 36% za Afinitor naspram 9% za placebo.

Potvrđeni objektivni tumorski odgovori opaženi su u 5 pacijenata (2%) liječenih Afinitorom, dok nije primijećen odgovor u bolesnika liječenih placebom. Stoga prednost preživljavanja bez progresije uglavnom odražava populaciju sa stabilizacijom bolesti (što odgovara 67% skupine liječene Afinitorom).

Nisu zabilježene statistički značajne razlike povezane s liječenjem u odnosu na ukupno preživljenje (omjer opasnosti 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p = 0,177). Prebacivanje pacijenata na placebo na otvoreni lijek Afinitor nakon progresije bolesti utjecalo je na utvrđivanje svih razlika u ukupnom preživljavanju povezanih s liječenjem.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s lijekom Afinitor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u vezi neuroendokrinih tumora gušterače, neuroendokrinih torakalnih tumora i karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o uporabi u djece).

05.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, najveća koncentracija (Cmax) everolimusa postiže se u prosjeku 1 sat nakon davanja everolimusa 5 i 10 mg / dan natašte ili uz lagani zalogajčić bez masti. Cmax je proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP.

Učinak hrane

U zdravih ispitanika obroci s visokim udjelom masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu 10 mg (mjerenu kao AUC) za 22%i najveću koncentraciju C u plazmi za 54%. Obroci s niskim udjelom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%. Hrana, međutim, nije imala očit učinak na profil koncentracije-vrijeme nakon apsorpcije.

Distribucija

Omjer krvi i plazme everolimusa, koji ovisi o koncentraciji u rasponu od 5 do 5000 ng / mL, kreće se od 17% do 73%. U bolesnika s rakom liječenih everolimusom 10 mg / dan približno 20% koncentracije everolimusa u cijeloj krvi ograničeno je na plazmu. Vezanje na proteine plazme iznosi približno 74% u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je bio 191 l u prividnom središnjem odjeljku i 517 l u očitom perifernom odjeljku.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralne primjene, everolimus je glavna komponenta u cirkulaciji u ljudskoj krvi. U ljudskoj krvi identificirano je šest glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva produkta nastala hidrolitičkim otvaranjem cikličnog prstena i konjugirani everolimus fosfatidilkolin. Ti su metaboliti također identificirani u životinjskim vrstama koje su se koristile u studijama toksičnosti. približno 100 puta manja aktivnost od everolimusa. Stoga se smatra da Everolimus doprinosi većini ukupne farmakološke aktivnosti.

Uklanjanje

Prosječni oralni klirens (CL / F) everolimusa nakon doze od 10 mg / dan u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima iznosio je 24,5 L / h. Prosječni poluvijek eliminacije everolimusa je približno 30 sati.

Nisu provedena posebna istraživanja izlučivanja u pacijenata s rakom; međutim, dostupni su podaci iz studija na transplantiranim pacijentima. Nakon primjene pojedinačne doze radioaktivnog everolimusa u kombinaciji s ciklosporinom, 80% radioaktivnosti je pronađeno u izmetu, dok se 5% izlučilo urinom. Osnovni proizvod nije otkriven u urinu i stolici.

Farmakokinetika u stanju ravnoteže

Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, AUC0- a u stanju ravnoteže bila je proporcionalna u rasponu doza od 5 do 10 mg / dan. Ravnotežno stanje postiže se unutar dva tjedna. Cmax je proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. Tmax se postiže 1-2 sata nakon doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, AUC0-? značajno je u korelaciji s najnižim razinama u krvi.

Posebne kategorije pacijenata

Oštećenje jetre

Sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa procijenjeni su u dvije studije za jednu oralnu dozu tableta Afinitor na 8 i 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju prosječna AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bila je dva puta veća od one koja je pronađena u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju koje je obuhvatilo 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, došlo je do povećanja izloženosti (AUC0-inf) za 1,6, 3,3 i 3,6 puta (AUC0-inf) za ispitanike s blagim (Dijete) -Pugh A), umjereno (Child-Pugh B) i teško (Child-Pugh C) oštećenje jetre.

Farmakokinetičke simulacije s više doza podržavaju preporuke o dozama kod osoba s oštećenjem jetre, na temelju njihovog Child-Pughovog statusa.

Na temelju rezultata dviju studija, preporučuje se prilagodba doze bolesnicima s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabilježen značajan utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml / min) na CL / F everolimusa. (Raspon klirensa kreatinina: 11-107 ml / min) nije utjecao farmakokinetiku everolimusa u transplantiranih pacijenata.

Stariji pacijenti

Iz procjene populacijske farmakokinetike u pacijenata s rakom nije zabilježen značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

U japanskih i bijelih pacijenata s rakom sa sličnom funkcijom jetre, oralni klirens (CL / F) je sličan. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, CL / F je u prosjeku 20% veći u pacijenata transplantiranih crnaca.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Pretklinički sigurnosni profil everolimusa procijenjen je na miševima, štakorima, svinjama, majmunima i zečevima. Glavni ciljni organi identificirani u različitim životinjskim vrstama bili su muški i ženski reproduktivni organi (tubularna degeneracija testisa, smanjeni sadržaj spermija u epididimisu i atrofija maternice); pluća (povećani alveolarni makrofagi) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna i svinje, odnosno degeneracija stanica otočića u majmuna), te oči (zamračenje prednje lentikularne šavne linije) samo u štakora. Manje bubrežne promjene uočene su kod štakora (pogoršanje dobi povezanog lipofuscina u cjevastom epitelu, povećanje hidronefroze) i kod miša (pogoršanje temeljnih lezija). Nije bilo naznaka bubrežne toksičnosti kod majmuna ili svinja.

Spontano nastale pozadinske bolesti (kronični miokarditis kod štakora, infekcija Coxsackie virusom u plazmi i srcu, majmuni, kokcidna infekcija gastrointestinalnog trakta kod prasadi, kožne lezije kod miševa i majmuna) izgleda da se pogoršavaju liječenjem everolimusom. Takvi su se nalazi obično opažali u prisutnosti razine sustavne izloženosti u terapijskom rasponu ili iznad, osim kod štakora, gdje se zbog velike distribucije tkiva takvi nalazi javljaju ispod terapijske izloženosti.

U ispitivanju plodnosti mužjaka na štakorima morfologija testisa je utjecala u dozama od 0,5 mg / kg ili više, a pokretljivost spermija, broj spermija i razina testosterona u plazmi smanjeni su na 5 mg / kg., Vrijednost koja dovodi do smanjenja plodnosti mužjaka . Nije bilo dokaza o reverzibilnosti.

U studijama reproduktivnosti životinja nije bilo promjena u plodnosti žena. Međutim, oralne doze everolimusa ≥ 0,1 mg / kg u ženki štakora (približno 4% AUC0-24h u bolesnika koji su primali dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem gubitka prethodno implantiranih embrija.

Everolimus prelazi placentu i pokazalo se da je otrovan za fetus. U štakora je everolimus uzrokovao embriotoksičnost i fetalnu toksičnost, što se očitovalo kao mortalitet i smanjena tjelesna težina fetusa u prisutnosti sustavne izloženosti ispod terapijskog raspona. Učestalost promjena na skeletu i malformacija pri 0,3 i 0,9 mg / kg (rascjep prsne kosti) je povećao. Kod kunića se embriotoksičnost očitovala povećanjem odgođene resorpcije.

Studije genotoksičnosti, procjenjujući sve glavne aspekte genotoksičnosti, nisu pokazale dokaze o klastogenoj ili mutagenoj aktivnosti. Primjena everolimusa do 2 godine nije pokazala nikakav onkogeni potencijal kod miševa i štakora do najvećih doza koje odgovaraju 3,9 odnosno 0,2 puta od očekivane kliničke sistemske izloženosti.