Aktivni sastojci: Tenofovirdizoproksil
Viread 33 mg / g granule
Ulošci za pakiranje Viread dostupni su za veličine pakiranja:- Viread 123 mg filmom obložene tablete
- Viread 163 mg filmom obložene tablete
- Viread 204 mg filmom obložene tablete
- Viread 245 mg filmom obložene tablete
- Viread 33 mg / g granule
Indikacije Zašto se koristi Viread? Čemu služi?
Viread sadrži djelatnu tvar tenofovirdizoproksil. Ova aktivna tvar je antiretrovirusni ili antivirusni lijek koji se koristi za liječenje HIV infekcije. Tenofovir je nukleotidni inhibitor obrnute transkriptaze, općenito poznat kao NRTI, a djeluje ometajući normalnu aktivnost enzima (reverzna transkriptaza) koja je bitna za Viread za liječenje HIV infekcije uvijek treba koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima.
Viread 33 mg / g granule je tretman za HIV (virus humane imunodeficijencije) infekciju. Označeno je za:
- odrasle osobe
- djeca i adolescenti u dobi od 2 do manje od 18 godina koji su već liječeni drugim lijekovima protiv HIV -a koji zbog razvoja rezistencije više nisu u potpunosti učinkoviti ili su izazvali nuspojave
Viread granule od 33 mg / g također su lijek za kronični hepatitis B, infekciju HBV -om (virus hepatitisa B). Indiciran je za:
- odrasle osobe
- adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina
Ne smijete imati HIV infekciju da biste se liječili Vireadom za HBV.
Ovaj lijek nije lijek za HIV infekciju. Dok uzimate Viread, još uvijek možete dobiti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV infekcijom. Također možete prenijeti HIV ili HBV na druge, stoga je važno poduzeti mjere opreza kako biste izbjegli zarazu drugih ljudi.
Kontraindikacije Kada se Viread ne smije koristiti
Nemojte uzimati Viread
- Ako ste alergični na tenofovir, tenofovirdizoproksil fumarat ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u odjeljku 6.
Ako se to odnosi na vas, odmah obavijestite svog liječnika i nemojte uzimati Viread.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Viread
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Viread.
- Pazite da ne prenesete infekciju na druge ljude. Još uvijek možete prenijeti HIV dok uzimate ovaj lijek, iako je rizik smanjen učinkom antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o potrebnim mjerama opreza kako biste izbjegli prijenos ovog lijeka. drugim ljudima. Viread ne smanjuje rizik od prijenosa HBV -a na druge putem spolnog kontakta ili kontaminacije krvi. Morate nastaviti poduzimati mjere opreza kako biste to izbjegli.
- Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako ste imali bubrežnu bolest ili ako su testovi pokazali bubrežne probleme. Viread se ne smije davati adolescentima koji već imaju problema s bubrezima. Prije početka liječenja, vaš liječnik može odrediti krvne pretrage kako bi se procijenila funkcija vašeg bubrega. Viread može utjecati na bubrege tijekom liječenja. Vaš liječnik može odrediti krvne pretrage tijekom liječenja kako bi pratio kako funkcioniraju vaši bubrezi. Bubrezi. Ako ste odrasli, vaš liječnik može vam savjetovati da uzimate tablete rjeđe. Nemojte smanjivati propisanu dozu osim ako vam to ne kaže vaš liječnik.
Viread se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji mogu oštetiti bubrege (pogledajte Ostali lijekovi i Viread). Ako je to neizbježno, liječnik će jednom tjedno nadzirati bebinu funkciju bubrega.
- Problemi s kostima. Neki odrasli pacijenti s HIV -om koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju mogu razviti bolest kostiju koja se naziva osteonekroza (smrt koštanog tkiva uzrokovana nedostatkom opskrbe kostiju krvlju). Trajanje kombinirane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumacija alkohola, teška imunosupresija, veći indeks tjelesne mase, između ostalih, može biti neki od brojnih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (osobito u kukovima, koljenima i ramenima) i poteškoće u kretanju. Obratite se svom liječniku ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.
Problemi s kostima (koji ponekad mogu rezultirati prijelomima) mogu se pojaviti i zbog oštećenja tubularnih stanica bubrega (vidjeti dio 4, Moguće nuspojave).
- Recite svom liječniku ako ste ikada imali problema s jetrom, uključujući hepatitis. Pacijenti s problemima jetre, uključujući kronični hepatitis B ili C koji se liječe antiretrovirusima, imaju veći rizik od ozbiljnih i po život opasnih komplikacija jetre. Ako imate hepatitis B, liječnik će pažljivo razmotriti najbolji režim liječenja za vas. Ako ste imali bolest jetre ili kronični hepatitis B, liječnik vam može propisati krvne pretrage radi praćenja funkcije jetre.
- Pazite na infekcije. Ako ste uznapredovali HIV (AIDS) i imate „infekciju“, možete započeti liječenje infekcijom i upalom ili pogoršanje simptoma postojeće infekcije kad započnete liječenje lijekom Viread. Ovi simptomi mogu ukazivati na to da je imunološki sustav vašeg sustava u borbi protiv infekcije. Odmah nakon početka uzimanja lijeka Viread provjerite ima li znakova upale ili infekcije. Ako primijetite bilo kakve znakove upale ili infekcije, odmah obavijestite svog liječnika.
Osim oportunističkih infekcija, autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav napadne zdravo tjelesno tkivo) mogu se pojaviti i nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije. Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ako primijetite bilo kakve simptome infekcije ili druge simptome kao što su slabost mišića, početna slabost u šakama i stopalima koja se penju prema trupu tijela, lupanje srca, tremor ili hiperaktivnost, odmah obavijestite Vaš liječnik će zatražiti potrebno liječenje.
- Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate više od 65 godina. Viread nije ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina. Ako ste stariji od ove dobi i propisan vam je Viread, liječnik će vas pomno pratiti.
Djeca i adolescenti
Granule Viread od 33 mg / g indicirane su samo za:
- Djeca i adolescenti zaraženi HIV-1 u dobi od 2 do manje od 18 godina koji su već liječeni drugim lijekovima protiv HIV-a koji zbog razvoja rezistencije više nisu u potpunosti učinkoviti ili su uzrokovali neželjene učinke
- adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina, zaraženi HBV -om
Viread granule od 33 mg / g nisu prikladne za sljedeće kategorije:
- nije indicirano kod djece mlađe od 2 godine zaražene HIV -om
- nije indicirano kod djece mlađe od 12 godina zaražene HBV -om (virusom hepatitisa B)
Za doziranje vidjeti dio 3, Kako uzimati Viread.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Vireada
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
- Prilikom početka uzimanja Vireada nemojte prestati uzimati nikakve lijekove protiv HIV-a koje vam je propisao liječnik ako imate i HBV i HIV infekciju.
- Ne smijete uzimati Viread ako već uzimate druge lijekove koji sadrže tenofovirdizoproksil fumarat ili tenofovir alafenamid. Nemojte uzimati Viread s lijekovima koji sadrže adefovirdipivoksil (lijek za liječenje kroničnog hepatitisa B).
- Posebno je važno obavijestiti svog liječnika ako uzimate druge lijekove koji mogu naštetiti bubrezima. To uključuje:
- aminoglikozidi, pentamidin ili vankomicin (za bakterijsku infekciju)
- amfotericin B (za gljivične infekcije)
- foskarnet, ganciklovir ili cidofovir (za virusnu infekciju)
- interleukin-2 (za liječenje raka)
- adefovir dipivoksil (za HBV)
- takrolimus (za suzbijanje imunološkog sustava)
- nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, koji se koriste za ublažavanje bolova u kostima ili mišićima)
- Drugi lijekovi koji sadrže didanozin (za HIV infekciju): Uzimanje Vireada s drugim antivirusnim lijekovima koji sadrže didanozin može povećati razinu didanozina u krvi i smanjiti broj CD4 stanica. Kada se lijekovi koji sadrže tenofovirdizoproksil fumarat i didanozin uzimaju zajedno, rijetki su izvještaji o upali gušterače i laktacidozi (višak mliječne kiseline u krvi), što je ponekad rezultiralo smrću. Vaš će liječnik morati pažljivo razmotriti hoće li vas liječiti tenofovirom i didanozinom u kombinaciji.
- Također je važno obavijestiti svog liječnika ako uzimate ledipasvir / sofosbuvir za liječenje infekcije hepatitisom C.
Viread uz hranu i piće
Viread granule moraju se pomiješati s nekom mekom hranom koju ne treba žvakati (npr. Jogurt, pire od jabuka, dječja hrana). Ako se žvače, smjesa koja sadrži granule ima snažno gorak okus.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
- Ne biste trebali uzimati Viread tijekom trudnoće, osim ako se o tome posebno niste posavjetovali sa svojim liječnikom. Iako postoje ograničeni klinički podaci o uporabi Vireada u trudnica, općenito se ne koriste osim ako je to iznimno potrebno.
- Pokušajte izbjeći trudnoću dok se liječite lijekom Viread. Morate koristiti učinkovitu kontracepciju kako biste izbjegli trudnoću.
- Ako znate da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog liječnika o mogućim koristima i rizicima antiretrovirusne terapije za vas i bebu.
- Ako ste već uzimali Viread tijekom trudnoće, vaš liječnik može redovito zahtijevati krvne pretrage i druge dijagnostičke pretrage radi praćenja razvoja djeteta. U djece čije su majke uzimale NRTI tijekom trudnoće, korist od zaštite od HIV -a nadmašila je rizik od nuspojava.
- Nemojte dojiti dok se liječite lijekom Viread. Razlog je taj što se aktivni sastojak ovog lijeka izlučuje u majčino mlijeko.
- Ako ste žena zaražena HIV -om ili HBV -om, preporučuje se da ne dojite kako biste izbjegli prijenos virusa na bebu putem mlijeka.
Vožnja i upravljanje strojevima
Viread može uzrokovati vrtoglavicu. Ako osjetite vrtoglavicu tijekom uzimanja lijeka Viread, nemojte voziti niti voziti bicikl niti koristiti nikakve alate ili strojeve.
Granule Viread sadrže manitol
Manitol može imati blagi laksativni učinak.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Viread: Doziranje
- Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza je:
- Odrasli i adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina, težine najmanje 35 kg: 245 mg, što odgovara 7,5 mjerica granula, jednom dnevno.
- Djeca u dobi od 2 do manje od 12 godina: dnevna doza u djece ovisi o tjelesnoj težini. Vaš će liječnik odrediti ispravnu dozu granula Viread na temelju tjelesne težine vašeg djeteta.
Granule Viread moraju se dozirati uz priloženu mjernu posudu:
Svaka žlica za mjerenje daje 1 g granula koje sadrže 33 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).
- Napunite mjernu posudu do ruba.
- Oštricom čistog noža izgladite višak granulata.
- Za ½ mjerice:
- Napunite mjernu posudu do oznake "½" sa strane.
- Točan broj ravnih žlica granulata ulijte u zdjelu.
- Granule se moraju pomiješati s mekom hranom koju ne treba žvakati, npr. Jogurtom, pireom od jabuka, dječjom hranom. Jednu mjericu granula treba pomiješati s jednom žlicom (15 ml) meke hrane. Ne miješajte granule s tekućim tvarima.
- Granule pomiješane s hranom moraju se odmah progutati.
- Svaki put se mora uzeti sva pripremljena smjesa.
- Uvijek uzmite dozu koju vam je preporučio liječnik. Time se želi osigurati potpuna učinkovitost lijekova i smanjiti rizik od razvoja rezistencije na liječenje. Nemojte mijenjati dozu osim ako vam to ne kaže vaš liječnik.
- Ako ste odrasli i imate problema s bubrezima, liječnik vam može propisati smanjenje dnevne doze granula.
- Ako imate HBV, liječnik će vam možda ponuditi test na HIV kako bi provjerio imate li i HBV i HIV.
Za upute o uzimanju ovih lijekova pogledajte upute za uporabu drugih antiretrovirusnih lijekova.
i zaboravi uzeti Viread
Važno je da ne propustite dozu Vireada. Ako ste zaboravili uzeti dozu, izračunajte koliko je prošlo otkad ste je propustili.
- Ako je prošlo manje od 12 sati otkako ste ga obično uzeli, uzmite ga što je prije moguće, a zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
- Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajene doze, nemojte uzeti zaboravljenu dozu. Pričekajte i redovito uzimajte sljedeću dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.
Ako se osjećate bolesno unutar 1 sata od uzimanja Vireada, uzmite drugu tabletu. Ne biste trebali uzeti drugu "tabletu ako ste povraćali više od jednog" sata nakon uzimanja Vireada.
Ako prestanete uzimati Viread
Nemojte prestati uzimati Viread bez savjetovanja s liječnikom. Prestanak uzimanja Vireada može smanjiti učinkovitost terapije koju vam je propisao liječnik.
Ako zajedno imate infekciju hepatitisom B ili HIV i hepatitis B (koinfekcija), osobito je važno ne prekinuti liječenje lijekom Viread bez prethodnog javljanja liječniku. Neki pacijenti su doživjeli pogoršanje hepatitisa, kao što su naznačeni simptomi ili krvni testovi nakon prestanka Viread. Možda ćete morati ponoviti krvne pretrage nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, ne preporučuje se prekid liječenja jer u nekih bolesnika može dovesti do pogoršanja hepatitisa.
- Prije nego što iz bilo kojeg razloga "prekinete" uzimanje lijeka Viread, obratite se svom liječniku, osobito ako ste doživjeli nuspojavu ili ako imate neku drugu bolest.
- Odmah obavijestite svog liječnika o svim novim ili neuobičajenim simptomima uočenim nakon prestanka liječenja, osobito o simptomima koji su obično povezani s infekcijom hepatitisom B.
- Obratite se svom liječniku prije ponovnog uzimanja Viread granula.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Vireada
Ako ste slučajno uzeli previše Vireada, mogli biste povećati rizik od razvoja mogućih nuspojava ovog lijeka (vidjeti dio 4, Moguće nuspojave). Obratite se svom liječniku ili najbližem hitnom centru. Ponesite bocu granula sa sobom kako biste lako opisali što ste uzeli.
Nuspojave Koje su nuspojave Vireada
Tijekom terapije HIV -om može doći do povećanja težine i razine lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s oporavkom zdravlja i načina života, a u slučaju lipida u krvi, ponekad istim lijekovima protiv HIV -a. Liječnik će pregledati dijete na ove promjene.
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Moguće ozbiljne nuspojave: Odmah obavijestite svog liječnika
- Laktacidoza (višak mliječne kiseline u krvi) je rijetka (može se javiti u do 1 na 1.000 osoba), ali ozbiljna nuspojava, koja može biti smrtonosna. Sljedeće nuspojave mogu biti znakovi laktacidoze:
- duboko i brzo disanje
- pospanost
- mučnina, povraćanje i bolovi u trbuhu
Ako mislite da vaše dijete ima laktacidozu, odmah se obratite svom liječniku.
Ostale moguće ozbiljne nuspojave
Sljedeće nuspojave su rijetke (javljaju se u do 1 na svakih 100 liječenih pacijenata):
- bol u trbuhu (trbuhu) uzrokovana upalom gušterače
- oštećenje određenih stanica u bubrezima (tubularne stanice)
Sljedeće nuspojave su rijetke (javljaju se u do 1 na svakih 1.000 liječenih pacijenata):
- upala bubrega, obilan urin i žeđ
- promjene u urinu i bolovi u leđima uzrokovane bubrežnim problemima, uključujući zatajenje bubrega
- omekšavanje kostiju (s bolovima u kostima, a ponekad i prijelomima), koje može nastati uslijed oštećenja cjevastih stanica bubrega
- masna jetra
Ako mislite da vaše dijete ima bilo koju od ovih ozbiljnih nuspojava, obratite se svom liječniku.
Češće nuspojave
Sljedeće nuspojave su vrlo česte (javljaju se u najmanje 10 od svakih 100 liječenih pacijenata):
- proljev, povraćanje, mučnina, vrtoglavica, osip, osjećaj slabosti
Laboratorijski testovi također su pokazali:
- smanjenje fosfata u krvi
Ostale moguće nuspojave
Sljedeće nuspojave su česte (javljaju se u do 10 na svakih 100 liječenih pacijenata):
- crijevni plin
Laboratorijski testovi također su pokazali:
- problemi s jetrom
Sljedeće nuspojave su rijetke (javljaju se u do 1 na svakih 100 liječenih pacijenata):
- slom mišića, bol u mišićima ili slabost mišića
Laboratorijski testovi također su pokazali:
- smanjenje kalija u krvi
- povećanje kreatinina u krvi
- problemi s gušteračom
Slom mišića, omekšavanje kostiju (s bolovima u kostima, a ponekad i prijelomima), bolovi u mišićima, mišićna slabost i smanjenje kalija ili fosfata u krvi mogu nastati zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula.
Sljedeće nuspojave su rijetke (javljaju se u do 1 na svakih 1.000 liječenih pacijenata):
- bol u trbuhu (trbuhu) uzrokovana upalom jetre
- oticanje lica, usana, jezika ili grla
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza {EXP}. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Viread sadrži
- Djelatna tvar je tenofovir. Jedan gram Viread granula sadrži 33 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).
- Pomoćni sastojci su etilceluloza (E462), hidroksipropilceluloza (E463), manitol (E421) i silicijev dioksid (E551). Vidi odjeljak 2 "Granule Vireada sadrže manitol".
Kako Viread izgleda i sadržaj pakiranja
Ovaj lijek se sastoji od bijelih obloženih granula. Granule se isporučuju u bočici koja sadrži 60 g granula, s mjernom čašicom isporučenom u pakiranju.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
VIREAD 33 MG / G GRANULE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka mjerica isporučuje jedan gram granula, koji sadrži 33 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).
Pomoćna tvar s poznatim učincima: jedan gram granula sadrži 622 mg manitola.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Granulirano.
Bijeli obloženi granulat, maskiranog okusa.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
HIV-1 infekcija
Viread granule od 33 mg / g indicirane su, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, za liječenje pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do
Viread 33 mg / g granule također je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima kod odraslih zaraženih HIV-1 za koje čvrsti farmaceutski oblik nije prikladan.
U odraslih, dokazi o dobrobiti Vireada u HIV-1 infekciji temelje se na rezultatima studije na neliječenim pacijentima, koja je uključivala pacijente s visokim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija / ml) i studija u kojima je Viread bio dodano optimiziranoj pozadinskoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) u pacijenata koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima koji su pokazali nedovoljan rani virološki odgovor (
Izbor korištenja Vireada za liječenje pacijenata zaraženih HIV-1 s prethodnim iskustvom u protuvirusnom liječenju trebao bi se temeljiti na rezultatima pojedinačnih testova otpornosti na virus i / ili prethodnih terapija.
Infekcija hepatitisom B
Granule Viread od 33 mg / g indicirane su za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih osoba za koje čvrsti farmaceutski oblik nije prikladan, sa:
• kompenzirana bolest jetre, s dokazima aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama alanin aminotransferaze u serumu (ALT) i histološkim dokazima aktivne upale i / ili fibroze (vidjeti dio 5.1)
• dokaz o virusu hepatitisa B rezistentnom na lamivudin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
• dekompenzirana bolest jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).
Granule Viread od 33 mg / g također su indicirane u liječenju kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do
• kompenzirana bolest jetre i dokazi aktivne imunološke bolesti, tj. Aktivna replikacija virusa, stalno povišeni serumski ALT i histološki dokazi o aktivnoj upali i / ili fibrozi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u terenskom upravljanju HIV infekcijom i / ili u liječenju kroničnog hepatitisa B.
Doziranje
HIV-1: Preporučena doza je 6,5 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) po kilogramu tjelesne težine jednom dnevno, uzeto s hranom. Pogledajte tablicu 1.
Dostupni su ograničeni klinički podaci o dozi od 6,5 mg / kg granula. & EGRAVE; stoga je potrebno pažljivo pratiti učinkovitost i sigurnost ove doze.
Tablica 1: Doziranje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do
Viread je također dostupan kao 123 mg, 163 mg i 204 mg filmom obložene tablete za pedijatrijske pacijente zaražene HIV-1
Viread je također dostupan kao 245 mg filmom obložene tablete za liječenje infekcije HIV-1 i kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg.
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina, a preporučena doza Vireada za liječenje HIV infekcije ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg, što je ekvivalentno 7,5 mjerica granula, jednom dnevno, oralno s hranom.
Viread je također dostupan kao 245 mg filmom obložene tablete za liječenje infekcije HIV-1 i kroničnog hepatitisa B u odraslih.
Kronični hepatitis B: optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:
• U HBeAg pozitivnih bolesnika bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6-12 mjeseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNA s anti-HBe) ili do serokonverzije HBs ili u slučaju gubitka učinkovitosti (vidi odlomak 4.4). Nakon prekida liječenja zbog kasnih viroloških relapsa potrebno je redovito kontrolirati serumske razine ALT i HBV DNA.
• U HBeAg negativnih bolesnika bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do serokonverzije HBs ili dokazi o gubitku učinkovitosti. Uz produljeno liječenje dulje od 2 godine, preporučuje se redovita ponovna procjena prikladnosti odabrane terapije.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu Vireada u roku od 12 sati od uobičajenog vremena, trebao bi uzeti Viread što je prije moguće s hranom i nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu Vireada više od 12 sati i skoro je vrijeme za sljedeću dozu, ne biste trebali uzeti propuštenu dozu i jednostavno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.
Ako pacijent povraća unutar 1 sata od uzimanja Vireada, trebao bi uzeti drugu dozu. Ako pacijent povraća više od 1 sata nakon uzimanja Vireada, ne mora uzeti drugu dozu.
Posebne populacije
Stariji ljudi
Nema dostupnih podataka na kojima bi se mogla zasnovati preporuka doze za bolesnike starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega
Tenofovir se eliminira bubrežnim izlučivanjem, a izloženost tenofoviru povećava se u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom.
Odrasli
Podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata u odraslih pacijenata s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, klirens kreatinina između 50 i 80 ml / min). Stoga se tenofovirdizoproksil fumarat smije koristiti samo u odraslih pacijenata s bubrežnim problemima ako se smatra da potencijalne koristi liječenja nadmašuju potencijalne rizike. Prilagodba doze tenofovirdizoproksila (kao fumarata) u granulama od 33 mg / g preporučuje se u pacijenata s klirensom kreatinina
Blago oštećenje bubrega (klirens kreatinina između 50 i 80 ml / min)
Nekoliko podataka iz kliničkih ispitivanja podupire primjenu doze od 245 mg tenofovirdizoproksila tenofovir (u obliku fumarata) jednom dnevno, ekvivalentno 7,5 mjerica granula, u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega.
Dnevne prilagodbe doze tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u granulama od 33 mg / g preporučuju se u bolesnika s umjerenim (klirens kreatinina između 30 i 49 ml / min) ili teškim oštećenjem bubrega (farmakokinetički klirens kreatinina u jednoj dozi kod HIV negativnih osoba i kod osoba koje nisu Subjekti zaraženi HBV-om s različitim stupnjevima bubrežnog oštećenja, uključujući i završnu fazu bubrežne bolesti koja zahtijeva hemodijalizu. Ovi podaci o farmakokinetičkom modeliranju nisu potvrđeni kliničkim studijama. Stoga se klinički odgovor na liječenje i bubrežna funkcija moraju pomno pratiti u ovih pacijenata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Umjereno bubrežno oštećenje (klirens kreatinina između 30 i 49 ml / min)
Preporučuje se primjena 132 mg (4 mjerice) tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u granulama od 33 mg / g jednom dnevno.
Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina)
Za bolesnike s klirensom kreatinina od 20-29 ml / min: preporuča se jednokratno davanje 65 mg (2 mjerice) tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u granulama od 33 mg / g.
Za bolesnike s klirensom kreatinina od 10-19 mL / min: preporučuje se 33 mg (1 mjerica) tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) 33 mg / g granula jednom dnevno.
Pacijenti na hemodijalizi: 16,5 mg (0,5 mjerice) tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) granule od 33 mg / g mogu se primijeniti nakon završetka svake 4-satne hemodijalize.
Ove prilagodbe doze nisu potvrđene u kliničkim studijama. Stoga je potrebno pomno pratiti klinički odgovor na liječenje i bubrežnu funkciju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Ne mogu se dati preporuke za doziranje za pacijente koji nisu na hemodijalizi s klirensom kreatinina
Pedijatrijski bolesnici
Primjena tenofovirdizoproksil fumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Ako se terapija Vireadom prekine u bolesnika s kroničnim hepatitisom B sa ili bez koinfekcije HIV-om, takve bolesnike treba pomno pratiti radi pogoršanja hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksil fumarata u djece mlađe od 2 godine zaražene HIV-1 nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksil fumarata u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do
Način primjene
Granule Viread moraju se dozirati s priloženom mjernom posudom. Jedna mjerna žlica isporučuje 1 g granula koje sadrže 33 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata). Viread granule moraju se pomiješati u posudi s mekom hranom koju nije potrebno žvakati, npr. Jogurtom, pireom od jabuka, dječjom hranom.Jednu mjericu granula treba pomiješati s jednom žlicom (15 ml) meke hrane. Smjesa se mora progutati odmah i u cijelosti. Viread granule se ne smiju miješati s tekućim tvarima.
Viread se uzima jednom dnevno, oralno, s hranom.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Općenito
Testiranje protutijela na HIV trebalo bi ponuditi svim pacijentima zaraženim HBV -om prije početka terapije tenofovirdizoproksil fumaratom (vidi donji dio Koinfekcija s HIV-1 i hepatitisom B).
HIV-1
Iako se pokazalo da učinkovito suzbijanje virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od spolnog prijenosa, preostali rizik se ne može isključiti. Treba poduzeti mjere opreza kako bi se spriječio prijenos u skladu s nacionalnim smjernicama.
Kronični hepatitis B
Pacijente treba upozoriti da nije pokazano da tenofovirdizoproksil fumarat sprječava rizik od prijenosa HBV -a na treće strane spolnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Morate nastaviti poduzimati odgovarajuće mjere opreza.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
• Viread se ne smije davati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil fumarat.
• Viread se ne smije davati istodobno s adefovirdipivoksilom.
• Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina. Istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina rezultirala je povećanjem sistemske izloženosti didanozinu za 40-60% što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su prijavljivani pankreatitis i acidoza. Smrtonosna. Istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina u dnevnoj dozi od 400 mg bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja stanica CD4, vjerojatno zbog "unutarstanične interakcije koja povećava razinu fosforiliranog didanozina (aktivno). Smanjenje doze didanozina istodobno primijenjenog s tenofovirdizoproksil fumaratom na 250 mg povezano je s "velikom stopom virusoloških neuspjeha" u mnogim kombinacijama testiranim za liječenje infekcije HIV-1.
Trostruka terapija nukleozidima / nukleotidima
Kada se tenofovirdizoproksil fumarat davao bolesnicima s HIV-om u kombinaciji s lamivudinom i abakavirom, kao i lamivudinom i didanozinom u režimima jednom dnevno, uočena je "visoka stopa virusoloških neuspjeha i rani početak rezistencije.
Bubrežni i koštani učinci u odrasloj populaciji
Učinci na bubreg
Tenofovir se uglavnom eliminira putem bubrega. U kliničkoj praksi prijavljeni su slučajevi zatajenja bubrega, oštećenja bubrega, povišenog kreatinina, hipofosfatemije i proksimalne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).
Praćenje bubrežne funkcije
Mjerenje klirensa kreatinina preporučuje se svim pacijentima prije početka terapije tenofovirdizoproksil fumaratom, dok je bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i serumski fosfat) potrebno pratiti nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svaka tri do šest mjeseci nakon toga u bolesnika bez bubrežnih čimbenika rizika Češće je praćenje bubrežne funkcije potrebno u bolesnika s rizikom od oštećenja bubrega.
Upravljanje bubrežnom funkcijom
U slučaju koncentracije serumske glukoze i kalijevog fosfata u krvi te glukoze u urinu (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Također bi trebalo razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksil fumaratom u odraslih pacijenata sa smanjenim klirensom kreatinina.
Istodobna primjena i rizik od bubrežne toksičnosti
Upotrebu tenofovirdizoproksil fumarata treba izbjegavati ako se pacijent liječi ili je nedavno uzimao nefrotoksične lijekove (npr. Aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). "Istodobna primjena tenofovila disproxa fumarat i nefrotoksična sredstva se ne mogu izbjeći. Bubrežnu funkciju treba kontrolirati tjedno.
Nakon uvođenja više ili visokih doza nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom koji imaju čimbenike rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se istodobno primjenjuje tenofovirdizoproksil fumarat do nesteroidnih protuupalnih lijekova, bubrežnu funkciju treba odgovarajuće pratiti.
U bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil fumarat u kombinaciji s ritonavirom ili inhibitorom proteaze pojačanom kobicistatom zabilježen je veći rizik od oštećenja bubrega. U tih je bolesnika potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s bubrežnim čimbenicima rizika potrebno je pažljivo razmotriti istodobnu primjenu tenofovirdizoproksil fumarata s pojačanim inhibitorom proteaze.
Klinička procjena tenofovirdizoproksil fumarata nije provedena u bolesnika liječenih lijekovima koji se izlučuju istim bubrežnim putem, uključujući transport proteina putem transportera organskih aniona 1 i 3 (transporter organskih aniona čovjeka -hOAT) ili MRP 4 (npr. cidofovir, lijek s poznatim nefrotoksičnim svojstvima). Ovi bubrežni transporteri proteina mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju, a djelomično i za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, farmakokinetika ovih lijekova koji se izlučuju istim bubrežnim putem, uključujući transporter proteina hOAT 1 i 3 ili MRP 4 mogu se promijeniti ako se primjenjuju u kombinaciji. Osim ako je strogo potrebno, ne preporučuje se istodobna primjena ovih lijekova koji se izlučuju istim bubrežnim putem, ali ako je takva uporaba neizbježna, bubrežnu funkciju treba kontrolirati tjedno (vidjeti dio 4.5) .
Oštećenje bubrega
Bubrežna sigurnost s tenofovirdizoproksil dumaratom ispitivana je samo u vrlo ograničenoj mjeri kod odraslih pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina
Odrasli bolesnici s klirensom kreatinina
Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika s oštećenjem bubrega. Stoga se tenofovirdizoproksil fumarat smije koristiti samo ako se može smatrati da potencijalne koristi liječenja nadmašuju moguće rizike. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Učinci na razini kostiju
U kontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom 144 tjedna, u pacijenata zaraženih HIV-om u kojima je tenofovirdizoproksil fumarat uspoređen sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusima, primijećeno je blago smanjenje mineralne gustoće kostiju (mineralna gustoća kostiju, BMD) u kuku i kralježnici u obje skupine. Smanjenje BMD-a u kralježnici i promjene u odnosu na početne vrijednosti koštanih bio-markera bile su značajno veće u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat u 144. tjednu. BMD u kuku bio je značajno veći u ovoj skupini do 96. tjedna. Međutim, to ne povećava rizik od prijeloma niti dokaz značajnih abnormalnosti kostiju nakon 144 tjedna liječenja.
Anomalije kostiju (rijetko dovode do prijeloma) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).
Ako se sumnja ili otkrije abnormalnost kostiju, potrebno je potražiti odgovarajuću konzultaciju.
Bubrežni i koštani učinci u pedijatrijskoj populaciji
Dugoročni učinci toksičnosti na kosti i bubrege nisu sa sigurnošću poznati. Također nije moguće u potpunosti utvrditi reverzibilnost bubrežne toksičnosti. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup za odgovarajuću procjenu omjera koristi i rizika liječenja od slučaja do slučaja, za odlučivanje o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i za razmatranje potrebe za dodatcima.
Učinci na bubreg
Bubrežne nuspojave u skladu s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom zabilježene su u kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 kod pedijatrijskih pacijenata zaraženih HIV-1
Praćenje bubrežne funkcije
Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i serumski fosfat) treba odrediti prije liječenja i pratiti tijekom liječenja kao i kod odraslih (vidjeti gore).
Upravljanje bubrežnom funkcijom
U slučaju potvrđenih koncentracija fosfata u serumu u urinu (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja ili otkrije bubrežna abnormalnost, potrebno je potražiti nefrološki pregled kako bi se procijenio mogući prekid liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom. Prestanak primjene tenofovirdizoproksil fumarata također treba razmotriti u slučaju progresivnog pada bubrežne funkcije ako nije utvrđen drugi uzrok.
Istodobna primjena i rizik od bubrežne toksičnosti
Primjenjuju se iste preporuke kao i za odrasle (vidi gore).
Oštećenje bubrega
Primjena tenofovirdizoproksil fumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksil fumarat se ne smije započinjati u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim oštećenjem i treba ga prekinuti u pedijatrijskih bolesnika kod kojih se tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom razvije bubrežna insuficijencija. fumarat.
Učinci na razini kostiju
Viread može uzrokovati smanjenje BMD -a. Učinci promjena BMD-a povezanih s tenofovirdizoproksil fumaratom na dugotrajno stanje kostiju i budući rizik od prijeloma još nisu poznati (vidjeti dio 5.1).
Ako se kod pedijatrijskih pacijenata otkriju ili sumnja na abnormalnosti kostiju, treba potražiti konzultaciju s endokrinologom i / ili nefrologom.
Bolest jetre
Podaci o sigurnosti i djelotvornosti ograničeni su kod pacijenata s transplantiranom jetrom.
Podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata ograničeni su u pacijenata zaraženih HBV-om s dekompenziranom bolešću jetre i Child-Pugh-Turcotte (CPT) ocjenom> 9. Ti bolesnici mogu imati povećan rizik od nuspojava u jetri ili bubrezima. Stoga je u ovoj populaciji pacijenata potrebno pažljivo pratiti hepatobiliarne i bubrežne parametre.
Egzacerbacije hepatitisa
Pojava upale tijekom liječenja: Spontana pogoršanja kroničnog hepatitisa B relativno su česta i karakterizirana su prolaznim povišenjima serumske ALT. Nakon početka antivirusne terapije, serumska ALT može se povećati kod nekih pacijenata (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ta povišenja serumske ALT općenito ne prate povišene koncentracije bilirubina u serumu ili jetrena dekompenzacija. Bolesnici s cirozom mogu imati veći rizik od dekompenzacije jetre nakon pogoršanja hepatitisa, pa ih je potrebno pomno pratiti tijekom terapije.
Pogoršanje nakon prekida liječenja: Akutna pogoršanja hepatitisa zabilježena su i u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B. Pogoršanja nakon liječenja obično su povezana s povišenjem HBV DNA, a većina se čini da se samoograničavaju. Međutim, prijavljena su teška pogoršanja, uključujući smrtonosni slučajevi Funkciju jetre potrebno je pratiti u ponovljenim intervalima s pratiti klinički i laboratorijski najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije hepatitisa B. Ako je primjereno, nastavak terapije je opravdan. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, prekid liječenja se ne preporučuje kao „pogoršanje hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.
Pojava jetre osobito je teška, a ponekad i smrtonosna u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre.
Koinfekcija s hepatitisom C ili D: Nema podataka o učinkovitosti tenofovira u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa C ili D.
Koinfekcija HIV-1 i hepatitis B: U pacijenata s HIV / HBV-om istodobno inficiranih, zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofovirdizoproksil fumarat smije se koristiti samo kao dio odgovarajućeg kombiniranog antiretrovirusnog režima. terapija (kombinirana antiretrovirusna terapija, CART) pokazuju povećanje učestalosti poremećaja funkcije jetre i treba ih pratiti u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Ako dođe do pogoršanja bolesti jetre u takvih bolesnika, potrebno je razmotriti prekid ili prekid liječenja. Međutim, treba imati na umu da povišenje ALT -a može biti dio klirensa HBV -a tijekom terapije tenofovirom (vidjeti gore Egzacerbacije hepatitisa).
Lipodistrofija
CART je povezan s preraspodjelom tjelesne masti (lipodistrofija) u pacijenata s HIV -om. Dugoročne posljedice ovih događaja trenutno su nepoznate. Poznavanje mehanizma nije potpuno. Pretpostavljena je povezanost između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze te lipoatrofije i inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze. Povećan rizik od lipodistrofije povezan je s prisutnošću pojedinačnih čimbenika, poput starije dobi, i čimbenika povezanih s lijekovima, poput duljeg trajanja antiretrovirusno liječenje i povezani metabolički poremećaji. Klinički pregled trebao bi uključivati procjenu fizičkih znakova preraspodjele masti. Treba uzeti u obzir mjerenje lipida u serumu i glukozu natašte. Poremećaje metabolizma lipida treba liječiti kao klinički prikladno (vidjeti dio 4.8).
Budući da je tenofovir strukturno povezan s analozima nukleozida, rizik od lipodistrofije ne može se isključiti. Međutim, klinički podaci o 144 tjedna liječenja odraslih pacijenata zaraženih HIV-om koji nisu prethodno bili liječeni antiretrovirusima ukazuju na to da je rizik od lipodistrofije bio manji pri primjeni tenofovirdizoproksil fumarata u usporedbi sa stavudinom kada se daje s lamivudinom i efavirenzom.
Mitohondrijska disfunkcija
I to je dokazano in vivo da in vitro, da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različite razine oštećenja mitohondrija. Bilo je izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u izložene HIV negativne dojenčadi, u maternici i / ili nakon rođenja, na nukleozidne analoge. Glavni prijavljeni nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipasemija). Ti su događaji često prolazni. Neki neurološki poremećaji (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje) prijavljeni su kao kasne epizode. Trenutno nije poznato jesu li neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Za svako izloženo dijete u maternici na nukleozidne ili nukleotidne analoge, čak i ako je HIV negativan, a pratiti kliničke i laboratorijske te u slučaju relevantnih znakova ili simptoma potpuni pregled radi otkrivanja mogućih mitohondrijskih disfunkcija. Ovi nalazi ne mijenjaju trenutne nacionalne preporuke za uporabu antiretrovirusne terapije u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV -a.
Sindrom imunološke reaktivacije
U pacijenata zaraženih HIV-om s teškim imunološkim nedostatkom u vrijeme uvođenja CART-a može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili zaostale oportunističke patogene koji mogu uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART -a. Relevantni primjeri za to su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i / ili žarišne mikobakterijske infekcije, i Pneumocystis jirovecii. Sve upalne simptome treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.
Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je prijavljena u kontekstu imunološke reaktivacije; međutim, zabilježeno vrijeme do početka varira i ti se događaji mogu pojaviti čak i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.
Osteonekroza
Iako se etiologija smatra višefaktorskom (uključujući uporabu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su uglavnom u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom. I / ili dugotrajna izloženost CART-u savjetovati se da potražite liječničku pomoć u slučaju nelagode u zglobovima, boli i ukočenosti ili poteškoća u kretanju.
Stariji ljudi
Tenofovirdizoproksil fumarat nije ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina. U starijih osoba smanjena je bubrežna funkcija vjerojatnija, stoga je liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom u starijih osoba potrebno provoditi s oprezom.
Granule Viread sadrže manitol, koji može imati blagi laksativni učinak.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
Na temelju rezultata dobivenih pokusima in vitro i poznati podaci o putu eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 između tenofovira i drugih lijekova je nizak.
Ne preporučuje se istovremena terapija
Viread se ne smije davati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil fumarat.
Viread se ne smije davati istodobno s adefovirdipivoksilom.
Didanozin
Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 2).
Ljekoviti proizvodi koji se izlučuju bubrezima
Budući da se tenofovir primarno izlučuje bubrezima, istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata s lijekovima koji smanjuju bubrežnu funkciju ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju putem transportera proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. Cidofovir) može povećati koncentraciju u serumu tenofovira i / ili drugih istodobno primijenjenih lijekova.
Upotrebu tenofovirdizoproksil fumarata treba izbjegavati istodobnom ili nedavnom primjenom nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na: aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).
Budući da takrolimus može utjecati na bubrežnu funkciju, preporučuje se pomno praćenje kada se primjenjuje s tenofovirdizoproksil fumaratom.
Ostale interakcije
Interakcije između tenofovirdizoproksil fumarata i inhibitora proteaze te antiretrovirusnih lijekova osim inhibitora proteaze prikazane su u donjoj tablici 2 ("povećanje je označeno kao" ↑ ", smanjenje kao"? ", Bez promjene kao" ↔ ", dva puta dnevno kao" ponuda ") , jednom dnevno kao "qd").
Tablica 2: Interakcije između tenofovirdizoproksil fumarata i drugih lijekova
Studije provedene s drugim lijekovima
Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija pri istodobnoj primjeni tenofovirdizoproksil fumarata s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifestampicinom, etakrolimusom ili hormonskim kontraceptivima.
Tenofovirdizoproksil fumarat treba uzimati s hranom jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Umjerena količina podataka u trudnica (između 300 i 1.000 izloženih trudnoća) ukazuje na to da ne postoje malformacije ili fetalna / neonatalna toksičnost povezana s tenofovirdizoproksil fumaratom. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ako je potrebno, može se razmotriti primjena tenofovirdizoproksil fumarata tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Pokazalo se da se tenofovir izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima tenofovira na novorođenčad / dojenčad. Stoga se Viread ne smije koristiti tijekom dojenja.
U pravilu se preporučuje da žene zaražene HIV -om i HBV -om ne doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV -a i HBV -a na novorođenče.
Plodnost
Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost su ograničeni Studije na životinjama ne ukazuju na štetne učinke tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, no pacijente treba upozoriti da je tijekom liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom primijećena vrtoglavica.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
HIV-1 i hepatitis B: U bolesnika koji su uzimali tenofovirdizoproksil fumarat zabilježeni su rijetki događaji, oštećenje bubrega, zatajenje bubrega i proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom), koji ponekad dovode do promjena kostiju (a rijetko i prijeloma). U bolesnika koji uzimaju Viread preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
HIV-1: Može se očekivati da će otprilike jedna trećina pacijenata osjetiti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te se reakcije općenito sastoje od blagih ili umjerenih gastrointestinalnih epizoda. Otprilike 1% odraslih pacijenata liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom prekinuto je zbog gastrointestinalnih učinaka.
Lipodistrofija je povezana s tenofovirdizoproksil fumaratom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Opis odabranih nuspojava).
Istodobna primjena lijeka Viread i didanozina ne preporučuje se jer može dovesti do povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su prijavljeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad smrtonosni (vidjeti dio 4.4).
Hepatitis B: Otprilike jedna četvrtina pacijenata koji uzimaju tenofovirdizoproksil fumarat mogu osjetiti nuspojave, od kojih je većina blaga. U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima zaraženim HBV -om najčešća nuspojava bila je mučnina (5,4%).
Akutna pogoršanja hepatitisa prijavljena su i kod pacijenata na liječenju i kod pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).
Sažeta tablica nuspojava
Procjena nuspojava tenofovirdizoproksil fumarata temelji se na podacima o sigurnosti iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva. Sve nuspojave prikazane su u tablici 3.
Kliničke studije o HIV-1: Procjena nuspojava iz kliničkih ispitivanja HIV-1 temelji se na iskustvu dviju studija u kojima su 653 odrasla bolesnika s prethodnim iskustvom liječenja liječena tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 443) ili placebom (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnih lijekova tijekom 24 tjedna, kao i dvostruko slijepo kontrolirano usporedno ispitivanje u kojem je 600 neliječenih odraslih pacijenata liječeno ili 245 mg tenofovirdizoproksila (kao fumarat) (n = 299) ili stavudinom (n = 301) u kombinacija s lamivudinom i efavirenzom 144 tjedna.
Kliničke studije o hepatitisu B: Procjena nuspojava iz podataka kliničkog ispitivanja uglavnom se temelji na iskustvu dviju dvostruko slijepih, kontroliranih usporednih studija na 641 odraslom bolesniku s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre liječenom 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) dnevno (n = 426) ili adefovirdipivoksila 10 mg dnevno (n = 215) tijekom 48 tjedana. Nuspojave uočene tijekom produljenog liječenja od 384 tjedna bile su u skladu s sigurnosnim profilom tenofovirdizoproksil fumarata. Nakon početnog pada od približno - 4,9 ml / min ( primjenom Cockcroft -Gaultove jednadžbe) ili -3,9 ml / min / 1,73 m2 (primjenom jednadžbe modifikacije prehrane kod bubrežnih bolesti [izmjena prehrane kod bubrežnih bolesti, MDRD]) nakon prva 4 tjedna liječenja, stopa godišnjeg post -baznog pada bubrežne funkcije zabilježena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom iznosila je -1,41 ml / min godišnje (koristeći Cockcroft -ovu jednadžbu -Gault) i -0,74 mL / min / 1,73 m2 godišnje (koristeći MDRD jednadžbu).
Pacijenti s dekompenziranom bolešću jetre: Sigurnosni profil tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre procijenjen je u dvostruko slijepoj kontroliranoj studiji (GS-US-174-0108) u kojoj su odrasli bolesnici liječeni 48 tjedana tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 45) ili emtricitabin plus tenofovirdizoproksil fumarat (n = 45) ili entekavir (n = 22).
U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat 7% pacijenata prekinulo je liječenje zbog nuspojave; 9% pacijenata imalo je potvrđeno povećanje serumskog kreatinina ≥ 0,5 mg / dL ili potvrđenu vrijednost fosfata u serumu ≥ 0,5 mg / dL ili potvrđenu vrijednost serumskog fosfata
U 168. tjednu u ovoj populaciji pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre stopa smrtnosti bila je 13% (6/45) u skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom, 11% (5/45) u skupini s emtricitabinom i tenofovirdizoproksil fumaratom i 14% (3 /22) u skupini s entekavirom. Stopa hepatocelularnog karcinoma bila je 18% (8/45) u skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom, 7% (3/45) u skupini s emtricitabinom i tenofovirdizoproksil fumaratom i 9% (2/ 22) u skupini entekavira.
Utvrđeno je da su subjekti s visokim početnim CPT skorom u povećanom riziku od razvoja ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: U randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121), u kojoj je 280 pacijenata otpornih na lamivudin liječeno tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 141) ili emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 139) do 96 tjedna nisu otkrivene nove nuspojave na tenofovirdizoproksil fumarat.
Nuspojave kod kojih postoji sumnja (ili je barem moguća) korelacija s liječenjem navedene su u nastavku, podijeljene prema organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake klase učestalosti nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
Tablica 3: Sažeta tablica nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksil fumaratom na temelju kliničkih studija i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
1 Ova se nuspojava može pojaviti kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. U nedostatku ovog stanja, ne smatra se da je povezan s tenofovirdizoproksil fumaratom.
2 Ova nuspojava identificirana je postmarketinškim nadzorom, ali nije primijećena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima ili programima proširenog pristupa s tenofovirdizoproksil fumaratom. Učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksil fumaratu u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima i programima s proširenim pristupom (n = 7319).
Opis odabranih nuspojava
HIV-1 i hepatitis B:
Oštećenje bubrega
Budući da Viread može uzrokovati oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak sigurnosnog profila). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito je riješena ili poboljšana nakon prestanka uzimanja tenofovirdizoproksil fumarata. U nekih bolesnika, međutim, smanjeni klirens kreatinina nije se potpuno riješio unatoč prekidu primjene tenofovirdizoproksil fumarata. U bolesnika s rizikom od oštećenja bubrega (kao što su bolesnici s početnim čimbenicima bubrežnog rizika, HIV -om ili bolesnici koji istodobno uzimaju nefrotoksične lijekove) oporavak bubrega vjerojatnije je da će funkcija biti nepotpuna unatoč prestanku uzimanja tenofovirdizoproksil fumarata (vidjeti dio 4.4).
HIV-1:
Interakcije s didanozinom
Istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina ne preporučuje se jer dovodi do povećanja sistemske izloženosti didanozinu za 40-60% i može dovesti do povećanog rizika od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su prijavljeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad i smrtonosni.
Lipidi, lipodistrofija i metaboličke promjene
CART je povezan s metaboličkim abnormalnostima kao što su hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, inzulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti dio 4.4).
CARt je povezan s preraspodjelom tjelesne masti (lipodistrofija) u pacijenata zaraženih HIV-om, uključujući gubitak periferne i potkožne masti na licu, povećanu masnoću na trbuhu i viscerali, "hipertrofiju dojke i" nakupljanje dorsocervikalne masti (bivolja grba) (vidjeti dio 4.4).
U 144-tjednom kontroliranom ispitivanju provedenom na odraslim pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni antiretrovirusima, a koje je uspoređivalo tenofovirdizoproksil fumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom, bolesnici liječeni tenofovirdizoproksil fumaratom imali su značajno manju učestalost lipodistrofije u usporedbi s bolesnicima koji su bili liječeno stavudinom Grupa s tenofovirdizoproksil fumaratom također je pokazala značajno manji prosječni porast triglicerida i ukupnog kolesterola natašte u usporedbi s grupom za usporedbu.
Sindrom imunološke reaktivacije
U pacijenata zaraženih HIV-om s teškim imunološkim nedostatkom u vrijeme početka CART-a, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili zaostale oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, zabilježeno je vrijeme do početka varijabilniji je i ti se događaji mogu pojaviti čak i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Slučajevi osteonekroze prijavljeni su uglavnom u bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, s uznapredovalom HIV bolešću i / ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost takvih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Hepatitis B:
Pogoršanja hepatitisa tijekom liječenja
U studijama s pacijentima koji nisu bili liječeni nukleozidom, tijekom 2,6% pacijenata liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom došlo je do povišenja ALT-a> 10 puta iznad gornje granice gornje granice, iznad gornje granice i> 2 puta od početne vrijednosti. Povišenje ALT -a trajalo je u prosjeku 8 tjedana, nestalo je nastavkom terapije i, u većini slučajeva, bilo je povezano sa smanjenjem virusnog opterećenja za ≥ 2 log 10 kopija / mL koje je prethodilo ili se podudaralo s povećanjem ALT -a. Tijekom liječenja preporučuje se povremeno praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Pogoršanja hepatitisa nakon prestanka liječenja
Klinički i laboratorijski dokazi pogoršanja hepatitisa pojavili su se u bolesnika s HBV infekcijom nakon prekida terapije HBV -om (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
HIV-1
Procjena nuspojava temelji se na dvije randomizirane studije (studije GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) provedene na 184 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2 godine i Sažeta tablica nuspojava i 5.1).
Smanjenje BMD -a zabilježeno je u pedijatrijskih pacijenata. U adolescenata inficiranih HIV-1, BM-Z-skori primijećeni kod ispitanika koji su uzimali tenofovirdizoproksil fumarat bili su niži od onih koji su viđeni kod ispitanika koji su uzimali placebo. U djece zaražene HIV-1, Z-rezultati BMD-a primijećeni kod ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksil fumarat bili su niži od onih primijećenih kod ispitanika koji su ostali na stavudinu ili zidovudinu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Od 89 pacijenata (u dobi od 2 do
Kronični hepatitis B
Procjena nuspojava temelji se na randomiziranoj studiji (studija GS-US-174-0115) provedenoj na 106 adolescentnih pacijenata (u dobi od 12 godina i Zbirnoj tablici nuspojava i 5.1).
Smanjenje BMD-a opaženo je kod adolescenata inficiranih HBV-om. Z-rezultati BMD-a primijećeni kod ispitanika koji su uzimali tenofovirdizoproksil fumarat bili su niži od onih primijećenih kod ispitanika koji su uzimali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Druge posebne populacije
Stariji ljudi
Tenofovirdizoproksil fumarat nije ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina. Stariji bolesnici imaju veću vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, stoga se tenofovirdizoproksil fumarat u liječenju ovih pacijenata mora koristiti s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Budući da tenofovirdizoproksil fumarat može uzrokovati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pomno praćenje bubrežne funkcije u odraslih bolesnika s oštećenjem bubrega liječenih lijekom Viread (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena tenofovirdizoproksil fumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnjama na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja:
Talijanska agencija za lijekove
Web stranica: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Predoziranje
Simptomi
U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti zbog znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3) i, ako je potrebno, primijeniti uobičajenu potpornu skrb.
Upravljanje
Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; srednji klirens za hemodijalizu je 134 ml / min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonealnom dijalizom.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sustavnu uporabu; nukleozidi i nukleotidi koji inhibiraju reverznu transkriptazu, ATC oznaka: J05AF07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Tenofovirdizoproksil fumarat je fumaratna sol prolijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je analog monofosfata (nukleotida) nukleozida. Tenofovir se tada konstitutivno eksprimiranim staničnim enzimima pretvara u aktivni metabolit tenofovirdifosfat, obvezni terminator lanca. Tenofovirdifosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u stanicama u mirovanju. Tenofovir difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i virusne HBV polimeraze vežući se u izravnoj konkurenciji s prirodnim supstratom deoksiribonukleotidom i putem krajnjeg lanca DNA nakon ugradnje u samu DNK. Je li tenofovirdifosfat slab inhibitor staničnih polimeraza?,? I?. Tenofovir u testovima nije pokazao nikakav učinak na sintezu mitohondrijske DNA ili proizvodnju mliječne kiseline in vitro, pri koncentracijama do 300 mcmol / l.
Podaci koji se odnose na HIV
In vitro aktivnost HIV virusa: Koncentracija tenofovira potrebna za 50% (EC50) inhibiciju divlji tip Laboratorijski test na HIV-1IIIB iznosi 1-6 μmol / l u limfoidnim staničnim linijama i 1,1 μmol / l u odnosu na primarne izolate HIV-1 podtipa B u PBMC-ima. Tenofovir je također aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G i O te protiv HIVBaL u primarnim stanicama monocita / makrofaga. Tenofovir je aktivan in vitro protiv HIV-2, s EC50 od 4,9 μmol / l u stanicama MT-4.
Otpornost: Odabrani su in vitro a u nekih bolesnika (vidi Klinička učinkovitost i sigurnost) sojevi HIV-1 s nižom osjetljivošću na tenofovir i mutacijom K65R u reverznoj transkriptazi. Tenofovirdizoproksil fumarat treba izbjegavati u prethodno liječenih antiretrovirusnih bolesnika s mutacijom K65R (vidjeti dio 4.4). Osim toga, supstitucija K70E u HIV-1 obrnutoj transkriptazi odabrana je tenofovirom što je imalo za posljedicu blago smanjenu osjetljivost na tenofovir.
Kliničke studije na prethodno liječenim pacijentima procijenile su anti-HIV aktivnost 245 mg tenofovirdizoproksila (kao fumarata) protiv sojeva HIV-1 rezistentnih na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su pacijenti s HIV-om koji su imali 3 ili više mutacija povezani s analozima timidina ( TAM -ovi) koji su uključivali mutaciju obrnute transkriptaze M41L ili L210W pokazali su smanjenu osjetljivost na terapiju s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).
Klinička učinkovitost i sigurnost
Demonstracija aktivnosti tenofovirdizoproksil fumarata u pacijenata zaraženih HIV-1 s prethodnim iskustvom liječenja i u neliječenih pacijenata dokazana je u kliničkim ispitivanjima koja su trajala 48 tjedana, odnosno 144 tjedna.
U studiji GS-99-907, 550 odraslih pacijenata s prethodnim iskustvom u liječenju dobivalo je 245 mg placeba ili 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata). Prosječni početni broj CD4 bio je 427 stanica / mm3, srednja početna HIV-1 RNA u plazmi bila je 3,4 log10 kopija / ml (78% pacijenata imalo je virusno opterećenje od
U 24. tjednu, vremenski ponderirana srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti razine HIV -1 RNA HIV -1 u plazmi log10 (DAVG24) iznosila je -0,03 log10 kopija / ml i -0,61 log10 kopija / ml za ispitanike koji su uzimali placebo i 245 mg tenofovirdizoproksila (kao fumarat) ) (str
144-tjedna, dvostruko slijepa, kontrolirana faza ispitivanja GS-99-903 procjenjivala je učinkovitost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila (kao fumarata) protiv stavudin, kada se koristi u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata zaraženih HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Prosječni početni broj CD4 stanica bio je 279 stanica / mm3, prosječna početna HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,91 log10 kopija / ml, 19% pacijenata imalo je simptomatsku HIV infekciju, a 18% imalo je SIDU. Pacijenti su bili stratificirani HIV-1 RNA i početni CD4 43% pacijenata imalo je početno virusno opterećenje> 100.000 kopija / mL, a 39% je imalo broj CD4 stanica
Iz analize "namjere liječenja" (nedostajući podaci i prekidači u antiretrovirusnoj terapiji (ART) smatrani su neuspjesima), udio pacijenata s HIV-1 RNA ispod 400 kopija / ml i 50 kopija / ml u 48 tjedana liječenja, iznosio je 80% odnosno 76% u grupi tenofovirdizoproksila 245 mg (kao fumarat), respektivno, u usporedbi sa 84% i 80% u grupi sa stavudinom. U 144. tjednu postotak pacijenata s HIV-1 RNA ispod 400 kopija / mL i 50 kopija / mL bilo je 71%, odnosno 68% u grupi sa 245 mg tenofovirdizoproksila (kao fumarat) naspram 64% i 63% u grupi sa stavudinom.
Prosječna promjena u odnosu na početnu vrijednost za broj HIV-1 RNA i CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija / ml; +169 i 167 stanica / mm3, respektivno. Skupina liječena tenofovirdizoproksilom 245 mg (kao fumarat) i u skupini liječenoj stavudinom). Nakon 144 tjedna liječenja, medijana promjene u odnosu na početnu vrijednost ostala je slična u obje skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija / ml; +263 i +283 stanica / mm3, respektivno, u skupinama tenofovirdizoproksila (poput fumarata) i stavudina) ). Dosljedan odgovor na liječenje 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) viđen je bez obzira na početni broj HIV-1 RNA i CD4.
Mutacija K65R dogodila se u nešto većem udjelu pacijenata u skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom nego u aktivnoj kontrolnoj skupini (2,7% naspram 0,7%). U svim je slučajevima rezistencija na efavirenz ili lamivudin prethodila ili se podudarala s razvojem K65R.Osam pacijenata sa HIV -om sa K65R u grupi tenofovirdizoproksila 245 mg (kao fumarat); u 7 od njih to se dogodilo tijekom prvih 48 tjedana liječenja i u posljednjih 96 tjedana. Nije primijećen daljnji razvoj K65R do 144 tjedna. Jedan bolesnik u ruci tenofovirdizoproksila (kao fumarat) razvio je zamjenu. K70E u virus Ni genotipska ni fenotipska analiza nisu otkrile dokaze o drugoj otpornosti na tenofovir.
Podaci koji se odnose na "HBV
Antivirusna aktivnost HBV -a in vitro: Antivirusno djelovanje in vitro tenofovira u odnosu na HBV procijenjen je u staničnoj liniji HepG2 2.2.15 Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,14 do 1,5 μmol / l, s vrijednostima CC50 (50% citotoksične koncentracije)> 100 mcmol / l .
Otpornost: Nisu identificirane mutacije HBV -a povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat (vidjeti Klinička učinkovitost i sigurnost). U staničnim testovima, sojevi HBV koji izražavaju mutacije rtV173L, rtL180M i rtM & SUP2; 04I / V povezane s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su osjetljivost na tenofovir u rasponu od 0,7 do 3,4 puta više od virusa divljeg tipa.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Sojevi HBV koji izražavaju rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V i rtM & SUP2; 50V mutacije povezane s rezistencijom na entekavir pokazali su osjetljivost na tenofovir u rasponu od 0,6 do 6,9 puta virusa divljeg tipa. Mutacije rtA181V i rtN236T povezane s rezistencijom na adefovirdipivoksil pokazale su osjetljivost na tenofovir u rasponu od 2,9 do 10 puta u usporedbi s virusom divljeg tipa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostaju osjetljivi na tenofovir s EC vrijednostima
Dokazivanje prednosti tenofovirdizoproksil fumarata u kompenziranoj i dekompenziranoj bolesti temelji se na virološkim, biokemijskim i serološkim odgovorima u liječenju odraslih osoba s HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni bolesnici uključivali su pacijente koji nisu bili prethodno liječeni, bolesnike s prethodnim iskustvom liječenja lamivudinom, bolesnike s prethodnim iskustvom u liječenju adefovirdipivoksilom i bolesnike s mutacijama rezistencije na lamivudin i / ili adefovirdipivoksil na početku. Prednosti su također pokazane na temelju histoloških odgovora kod pacijenata s kompenzacijom.
Iskustvo u pacijenata s kompenziranom bolešću jetre u 48. tjednu (studije GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103)
Rezultati 48 tjedana iz dva dvostruko slijepa randomizirana ispitivanja faze III koji su uspoređivali tenofovirdizoproksil i adefovirdipivoksil u odraslih pacijenata s kompenziranom bolešću jetre prikazani su u Tablici 4 u nastavku. Studija GS-US-174-0103 provedena je na 266 HBeAg pozitivnih pacijenata (randomiziranih i liječenih), dok je ispitivanje GS-US-174-0102 provedeno na 375 pacijenata (randomiziranih i liječenih) negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.
U obje ove studije utvrđeno je da je tenofovirdizoproksil fumarat značajno superiorniji od adefovirdipivoksila s obzirom na primarnu krajnju točku djelotvornosti potpunog odgovora (definiranu kao razina HBV DNA.
U studiji GS-US-174-0103 značajno veći udio pacijenata na tenofovirdizoproksil fumaratu u usporedbi sa skupinom adefovirdipivoksila postigao je normalizaciju ALT-a i gubitak HBsAg u 48. tjednu (vidi tablicu 4 u nastavku) .50 1,5 puta veći nego kod divljeg tipa virus.
Tablica 4: Parametri učinkovitosti nakon 48 tjedana u HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata s kompenzacijom
* P-vrijednost protiv adefovir dipivoksil
potpuni odgovor definiran kao razina HBV DNA
b Poboljšanje Knodell -ovog nekroinflamatornog indeksa za najmanje 2 boda bez pogoršanja Knodell -ove fibroze.
c Prosječna promjena HBV DNA u odnosu na početnu vrijednost samo odražava razliku između "HBV DNA na početku i granice identifikacije" (Granica otkrivanja, LOD) testa.
d Populacija korištena za analize normalizacije ALT -a uključivala je samo pacijente s ALT -om iznad normale (ULN) na početku.
n / a = nije primjenjivo.
Tenofovirdizoproksil fumarat bio je povezan sa značajno većim brojem pacijenata s neotkrivenom HBV DNA (
Kad su kombinirane studije GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, odgovor na liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom bio je usporediv u bolesnika prethodno liječenih nukleozidima (n = 51), u pacijenata koji nisu bili u nukleozidu (n = 375) te u bolesnika s normalnom (n = 21) i nenormalnom (n = 405) ALT na početku. Četrdeset i devet od 51 pacijenta prethodno liječenih nukleozidom prethodno je liječeno lamivudinom. Sedamdeset tri posto pacijenata prethodno liječenih nukleozidima i 69% pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni postigli su potpuni odgovor na liječenje; 90% pacijenata koji su bili prethodno liječeni nukleozidom i 88% pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni postigli su supresiju HBV DNA
Iskustvo duže od 48 tjedana u studijama GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103
U studijama GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon dvostruko slijepog liječenja tijekom 48 tjedana (i tenofovirdizoproksil 245 mg (kao fumarat) i adefovir dipivoksil 10 mg), pacijenti su zamijenjeni, bez prekida liječenja, na otvorenu terapiju tenofovirdizoproksil fumaratom. 77% i 61% pacijenata koji su sudjelovali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, nastavili su ispitivanje 384 tjedna. U 96., 144, 192, 240, 288 i 384. tjednu, virološki supresija, biokemijski i serološki odgovori održavani su produženim liječenjem tenofovirdizoproksil fumaratom (vidi tablice 5 i 6 u nastavku).
Tablica 5: Parametri učinkovitosti u 96, 144, 192, 240, 288 i 384 tjedna otvorenog liječenja u HBeAg negativno kompenziranih pacijenata
Studija 174-0102 (HBeAg negativan)
Na temelju algoritma Dugoročna evaluacija (LTE analiza) - Pacijenti koji su prekinuli terapiju prije 384. tjedna zbog definiranog protokolarnog cilja, kao i oni koji su terapiju završili do 384. tjedna, uključeni su u nazivnik.
b 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 48 tjedana otvorene oznake.
c 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
d Populacija korištena za analize normalizacije ALT -a uključivala je samo bolesnike s ALT -om iznad normalnih početnih razina.
i 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 96 tjedana otvorene oznake.
f 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 96 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
g 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 144 tjedna otvorene oznake.
h 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 144 tjedna otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 192 tjedna otvorene oznake.
48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 192 tjedna otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
k Jedan pacijent u ovoj skupini prvi je put postao negativan na HBsAg pri posjetu 240. tjedna, a još je sudjelovao u istraživanju u vrijeme prekida podataka. Gubitak HBsAg ispitanika, međutim, definitivno je potvrđen pri sljedećem posjetu.
l 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 240 tjedana otvorene oznake.
m 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
n Prikazani brojevi odnose se na kumulativne postotke na temelju Kaplan Meierove analize, isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenoj oznaci tenofovirdizoproksil fumarata (KM-TDF).
ili 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 336 tjedana otvorene oznake.
p 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
n / a = nije primjenjivo.
Tablica 6: Parametri učinkovitosti u 96, 144, 192, 240, 288 i 384 tjedna otvorenog liječenja u pacijenata s HBeAg pozitivnom kompenzacijom
Studija 174-0103 (HBeAg pozitivan)
Na temelju algoritma Dugoročna evaluacija (LTE analiza) - Pacijenti koji su prekinuli terapiju prije 384. tjedna zbog definiranog protokolarnog cilja, kao i oni koji su terapiju završili do 384. tjedna, uključeni su u nazivnik.
b 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 48 tjedana otvorene oznake.
c 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
d Populacija korištena za analize normalizacije ALT -a uključivala je samo bolesnike s ALT -om iznad normalnih početnih razina.
i 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 96 tjedana otvorene oznake.
f 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 96 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
g Prikazani brojevi odnose se na kumulativne postotke na temelju Kaplan Meierove analize, uključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenoj oznaci tenofovirdizoproksil fumarata (KM-ITT).
h 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 144 tjedna otvorene oznake.
48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijede 144 tjedna otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 192 tjedna otvorene oznake.
k 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 192 tjedna otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
l Prikazani brojevi odnose se na kumulativne postotke na temelju Kaplan Meierove analize, isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenoj oznaci tenofovirdizoproksil fumarata (KM-TDF).
m 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 240 tjedana otvorene oznake.
n 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
ili 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi 336 tjedana otvorene oznake.
p 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
Upareni početni podaci i podaci o biopsiji jetre od 240 tjedana bili su dostupni za 331/489 pacijenata koji su nastavili studije GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 nakon 240 tjedana (vidi tablicu 7 u nastavku). Devedeset pet posto (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99% (93/94) pacijenata s cirozom na početku nije imalo promjenu niti poboljšanje fibroze (rezultat Ishakove fibroze). Od 94 bolesnika s cirozom na početku (rezultat Ishakove fibroze: 5-6), 26% nije imalo promjenu u rezultatu Ishakove fibroze, a 72% je imalo regresiju ciroze do 240. tjedna sa smanjenjem rezultata Ishakove fibroze za najmanje 2 boda.
Tablica 7: Histološki odgovor (%) u 240. tjednu od početne vrijednosti kod HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih kompenziranih pacijenata
a Populacija korištena za histološku analizu uključivala je samo bolesnike za koje su bili dostupni podaci o biopsiji jetre (nedostaju = isključeni) u 240. tjednu. Odgovor nakon dodavanja emtricitabina isključen je (ukupno 17 ispitanika u obje studije).
b Poboljšanje Knodell -ovog nekroinflamatornog indeksa za najmanje 2 boda bez pogoršanja Knodell -ovog indeksa fibroze.
c 48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksil fumarata, nakon čega slijedi do 192 tjedna otvorene oznake.
d 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila, nakon čega slijedi do 192 tjedna otvorenog tenofovirdizoproksil fumarata.
Iskustvo u pacijenata koinficiranih HIV-om i prethodno liječenje lamivudinom
U 48-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) kod odraslih pacijenata koinficiranih HIV-1 i kroničnog hepatitisa B s prethodnim liječenjem lamivudinom (ACTG studija 5127), prosječna početna razina u plazmi HBV DNA u pacijenata randomiziranih u grupu tenofovira bila je 9,45 log kopija / mL (n = 27). Liječenje 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) povezano je sa srednjom promjenom u odnosu na početnu vrijednost HBV DNA u serumu od -5,74 log 10 kopija / ml (n = 18). Osim toga, kod 61% pacijenata utvrđena je normalna razina ALT -a u 48. tjednu.
Iskustvo u pacijenata s perzistentnom replikacijom virusa (studija GS-US-174-0106)
Učinkovitost i sigurnost tenofovirdizoproksila 245 mg (u obliku fumarata) ili tenofovirdizoproksila 245 mg (u obliku fumarata) plus 200 mg emtricitabina procijenjena je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji (studija GS-US-174-0106). U HBeAg pozitivni i HBeAg negativni odrasli bolesnici s trajnom viremijom (HBV DNA ≥ 1.000 kopija / ml) tijekom liječenja s 10 mg adefovirdipivoksila dulje od 24 tjedna. Na početku je 57% pacijenata randomizirano na fumarat tenofovirdizoproksila u odnosu na 60% pacijenata randomizirano u skupinu emtricitabin plus tenofovirdizoproksil fumarat koja je prethodno bila liječena lamivudinom. Sveukupno nakon 24 tjedna, liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom rezultiralo je 66% (35/53) pacijenata HBV DNA
Iskustvo u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre nakon 48 tjedana (studija GS-US-174-0108)
Studija GS-US-174-0108 je randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana studija za procjenu sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata (n = 45), emtricitabina plus tenofovirdizoproksil fumarata (n = 45) i entekavira (n = 22), u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat, pacijenti su imali prosječni CPT skor 7,2, srednju razinu HBV DNA od 5,8 log kopija / ml, a prosječnu razinu ALT u plazmi 61 U / I na početku Četrdeset dva posto (19/45) pacijenata imalo je najmanje šest mjeseci prethodnog liječenja lamivudinom, 20% (9/45) je prethodno bilo liječeno adefovirdipivoksilom, a 9 posto 45 pacijenata (20%) imalo je mutacije rezistencije povezan s lamivudinom i / ili adefovirdipivoksilom na početku. Ko-primarni sigurnosni ciljevi bili su prekid zbog nuspojave i potvrđeno povećanje kreatinina u plazmi ≥ 0,5 mg / dl ili potvrđena vrijednost serumskog fosfata
U bolesnika s CPT skorom ≤ 9, 74% (29/39) iz skupine tenofovirdizoproksil fumarata i 94% (33/35) u skupini emtricitabina plus tenofovirdizoproksil fumarat postiglo je razinu HBV DNA
Sveukupno, podaci iz ove studije suviše su ograničeni da bi se donijeli čvrsti zaključci o usporedbi između emtricitabina + tenofovirdizoproksil fumarata. protiv tenofovirdizoproksil fumarat (vidi tablicu 8 u nastavku).
Tablica 8: Parametri sigurnosti i učinkovitosti u dekompenziranih pacijenata nakon 48 tjedana
u vrijednosti str usporedba kombiniranih krakova koji sadrže tenofovir protiv ruka entekavira = 0,622,
b vrijednost str usporedba kombiniranih krakova koji sadrže tenofovir protiv ruka entekavira = 1.000.
Iskustvo duže od 48 tjedana u studiji GS-US-174-0108
U "analizi jednadžbe" subjekti koji nisu završili liječenje/koji su promijenili liječenje = neuspjeh ", 50% (21/42) ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil fumarat, 76% (28/37) ispitanika koji su primali emtricitabin plus tenofovirdizoproksil fumarat i 52% (11/21) ispitanika koji su primali entekavir postiglo je vrijednosti HBV DNA
Iskustvo u 96 tjedana u pacijenata s HBV-om rezistentnim na lamivudin (studija GS-US-174-0121)
Učinkovitost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) procijenjeni su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) na HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim (n = 280) bolesnicima s kompenzacijom jetre, kompenziranom, viremija (HBV DNA ≥ 1.000 IU / mL) i genotipski dokazi rezistencije na lamivudin (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Samo pet je imalo mutacije povezane s rezistencijom na adefovir na početku. Sto četrdeset jedna i 139 odrasli ispitanici bili su randomizirani u grupe liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom i emtricitabinom te tenofovirdizoproksil fumarat. Osnovni demografski podaci bili su slični u dvije grupe liječenja: na početku je 52,5% ispitanika bilo HBeAg negativno, 47,5% je bilo HBeAg pozitivno, srednja vrijednost Razina HBV DNA iznosila je 6,5 log kopija / mL, a prosječna ALT iznosila je 79 U / L.
Nakon 96 tjedana liječenja, 126 od 141 (89%) ispitanika randomiziranih na tenofovirdizoproksil fumarat imalo je HBV DNA
Klinička rezistencija
Četirideset dvadeset i šest HBeAg negativnih (GS-US-174-0102, n = 250) i HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 176) pacijenata, u početku randomiziranih na dvostruko slijepo liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom i kasnije premješteni na liječenje otvorenim oznakom tenofovirdizoproksil fumarata, ispitani su genotipske promjene u HBV polimerazi od početne vrijednosti. ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) i 384 (n = 2) tjedana monoterapije tenofovirdizoproksil fumaratom pokazalo je da nisu razvile povezane mutacije s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat.
Dvjesto i petnaest HBeAg negativnih (GS-US-174-0102, n = 125) i HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 90) bolesnika isprva je randomizirano na dvostruko slijepo liječenje adefovirdipivoksilom, a zatim prebačeno na liječenje s otvorenom oznakom tenofovirdizoproksil fumarata ocijenjene su genotipske promjene u HBV polimerazi u odnosu na početnu vrijednost. Genotipske procjene provedene su u svih pacijenata s HBV DNA> 400 kopija / ml pri 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) i 384 (n = 2) tjedana monoterapije tenofovirdizoproksil fumaratom pokazalo je da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat.
U studiji GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući 9 pacijenata s mutacijama rezistentnim na lamivudin i / ili adefovirdipivoksil na početku) primalo je tenofovirdizoproksil fumarat do 168 tjedana. Genotipski podaci iz početnih vrijednosti i izolata HBV parova za liječenje bili su dostupni za 6/8 pacijenata s HBV DNA> 400 kopija / ml u 48. tjednu. U tim izolatima nisu identificirane zamjene aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovir. Disoproksil fumarat. Genotipska analiza provedeno za 5 ispitanika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat nakon 48. tjedna. Nisu pronađene zamjene aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat.
U studiji GS-US-174-0121, 141 pacijent sa supstitucijama povezanim s rezistencijom na lamivudin na početku je uzimao tenofovirdizoproksil fumarat do 96 tjedana. Genotipski podaci iz početnih i liječenih izolata HBV parova bili su dostupni za 6 od 9 pacijenata s HBV DNA> 400 kopija / mL u posljednjem razdoblju tenofovirdizoproksil fumarata. U ovim izolatima nisu identificirane zamjene aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat.
U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0115) 52 pacijenta (uključujući 6 pacijenata s mutacijama rezistencije na lamivudin na početku) primali su tenofovirdizoproksil fumarat do 72 tjedna. Genotipske procjene provedene su u svih bolesnika s HBV DNA> 400 kopija / mL u 48 tjedana (n = 6) i 72 tjedna (n = 5). U ovim izolatima nisu identificirane zamjene aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat.
Pedijatrijska populacija
HIV-1: U studiji GS-US-104-0321, 87 pacijenata zaraženih HIV-1 s prethodnim iskustvom u liječenju, u dobi od 12 godina i optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja, nije dokazana korist tenofovirdizoproksil fumarata u odnosu na placebo na temelju razine HIV-1 RNA u plazmi u 24. tjednu. Međutim, očekuje se korist za populaciju adolescenata na temelju „ekstrapolacije podataka za odrasle i usporedne farmakokinetike podatke (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom ili placebom, srednji Z -skor BMD -a lumbalne kralježnice iznosio je -1,004 odnosno -0,809, a srednji ukupni Z -skor BMD -0,886 i -0,584, bazalno. Prosječne promjene u 48. tjednu (na kraju dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 za Z -rezultat BMD lumbalne kralježnice i -0,254 i -0,179 za ukupni Z -rezultat BMD -a u skupinama tenofovira. Disoproksil fumarat i placebo , odnosno. Prosječna stopa povećanja BMD -a bila je niža u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat u usporedbi s placebom. U 48. tjednu, šest adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat i jedan adolescent u skupini koja je primala placebo doživjeli su značajno smanjenje BMD lumbalne kralježnice (definirano kao smanjenje> 4%). U 28 pacijenata liječenih 96 tjedana tenofovirdizoproksil fumaratom, BM -Z rezultati su se smanjili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.
U studiji GS-US-104-0352, 97 pacijenata prethodno liječenih u dobi od 2 do zidovudina randomizirano je za zamjenu stavudina ili zidovudina s tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 48) ili za nastavak prvotnog režima (n = 49) tijekom 48 tjedana. U 48. tjednu 83% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksil fumaratom i 92% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNA.
Smanjenje BMD -a zabilježeno je u pedijatrijskih pacijenata. U bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom ili sa stavudinom ili zidovudinom, srednji Z -skor BMD -a lumbalne kralježnice iznosio je -1,034 odnosno -0,498, a prosječni ukupni Z -skor BMD -0,471 i -0,386 na početku. Prosječne promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) bile su 0,032 i 0,087 za Z -rezultat BMD lumbalne kralježnice i -0,184 odnosno -0,027 za ukupni Z -rezultat BMD -a u skupinama tenofovirdizoproksil fumarata, odnosno stavudina ili zidovudina. . Prosječna stopa dobivanja kostiju lumbalne kralježnice u 48. tjednu bila je slična u skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom i u skupini koja je primala stavudin ili zidovudin. Povećanje ukupnog koštanog tkiva bilo je manje u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat u usporedbi sa skupinom stavudina ili zidovudina. Jedan ispitanik liječen tenofovirdizoproksil fumaratom i nijedan ispitanik liječen stavudinom ili zidovudinom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD lumbalna kralježnica u 48. tjednu. U 64 ispitanika koji su 96 tjedana bili liječeni tenofovirdizoproksil fumaratom, BMD Z -skokovi su se smanjili za -0.012 za lumbalnu kralježnicu i za -0.338 za cijelo tijelo, prilagođeni su težini i visini.
U studiji GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksil fumaratu prekinulo je liječenje zbog nuspojava povezanih s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (srednja izloženost tenofovirdizoproksil fumaratu: 104 tjedna).
Kronični hepatitis B: U studiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata u dobi od 12 godina i interferonom (> 6 mjeseci prije pregleda) ili bilo kojom drugom terapijom oralnim nukleozidom / nukleotidom protiv HBV koja ne sadrži tenofovirdizoproksil fumarat (> 16 tjedana prije prikazivanja). U 72. tjednu, ukupno 88% (46/52) pacijenata u skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom i 0% (0/54) pacijenata u skupini koja je primala placebo imalo je 1,5 puta vrijednosti HBV DNA u usporedbi s "gornjom granicom gornje granice" skupina tenofovirdizoproksil fumarata i 0% (0/32) pacijenata u placebo skupini imalo je vrijednosti HBV DNA
Nijedan pacijent nije ispunio primarnu sigurnosnu krajnju točku smanjenja BMD lumbalne kralježnice za 6%.U bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom ili placebom, srednji (SD) BMD Z -skora lumbalne kralježnice iznosio je -0,43 odnosno -0,28, a prosječni ukupni Z -skor BMD -a, -0,20 i -0,26, na početku. Prosječna (SD) promjena BM -indeksa Z -indeksa lumbalne kralježnice od početne vrijednosti do 72. tjedna bila je -0,05 u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom i 0,07 u bolesnika koji su primali placebo. Prosječna promjena ukupnog ZM skora BMD bila je -0,15 u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom i 0,06 u bolesnika koji su primali placebo. Z-rezultati BMD-a nisu prilagođeni težini i visini. Prosječni postotak povećanja ukupnog BMD-a i lumbalne kralježnice od početne vrijednosti do 72. tjedna iznosio je 2,84% odnosno 4,95%, u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom. Ovaj prosječni postotak povećanja ukupne BMD i lumbalne kralježnice bio je 2,53%, odnosno 3,19% niži, u usporedbi s pacijentima koji su primali placebo. Tri bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat i 2 bolesnika u skupini koja je primala placebo doživjela su smanjenje BMD kralježnice> 4%.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s Vireadom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV -om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Tenofovirdizoproksil fumarat je u vodi topiv esterski prolijek koji se brzo pretvara in vivo u tenofoviru i formaldehidu.
U stanici se tenofovir pretvara u tenofovir monofosfat i aktivnu komponentu, tenofovir difosfat.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene tenofovirdizoproksil fumarata u pacijenata zaraženih HIV -om, ovaj se spoj brzo apsorbira i pretvara u tenofovir. Primjena više doza tenofovirdizoproksil fumarata tijekom obroka pacijentima zaraženim HIV-om rezultirala je srednjom (% CV) Cmax, AUC i Cmin tenofovira od 326 (36,6%) ng / ml, odnosno 3,324 (41), 2 %) ng • h / ml i 64,4 (39,4%) ng / ml. Maksimalne koncentracije tenofovira zabilježene su u serumu unutar 1 sata nakon posta i unutar 2 sata nakon uzimanja hrane. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika natašte bila je približno 25%. Tenofovirdizoproksil fumarata s visokim obrokom obroka bioraspoloživost, što je rezultiralo povećanjem AUC tenofovira za približno 40% i Cmax za približno 14%. Nakon prve primjene tenofovirdizoproksil fumarata pacijentima nakon jela, srednja vrijednost Cmax u serumu kretala se od 213 do 375 ng / ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksil fumarata uz lagani obrok nije izazvala značajne učinke na farmakokinetiku tenofovira.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, volumen tenofovira u ravnotežnom stanju procijenjen je na približno 800 ml / kg. Nakon oralne primjene tenofovirdizoproksil fumarata, tenofovir se distribuira u većinu tkiva, s povećanom koncentracijom u bubrezima, jetri i crijevnom sadržaju (pretklinička ispitivanja). U rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 mcg / ml, in vitro tenofovir plazme ili proteina u serumu bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%.
Biotransformacija
Studije in vitro utvrđeno je da ni tenofovirdizoproksil fumarat ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450. Nadalje, pri koncentracijama znatno većim (oko 300 puta) od onih koje su primijećene in vivo, tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova posredovan jednom od glavnih humanih izoformi CYP450 uključenih u biotransformaciju lijeka (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1 / 2). U koncentracijama od 100 μmol / l, tenofovirdizoproksil fumarat nije imao učinka na izoforme CYP450, osim CYP1A1 / 2, gdje je zabilježeno blago (6%), ali statistički značajno, smanjenje metabolizma CYP1A1 / supstrata. 2. Na temelju ovih podataka, klinički značajne interakcije između tenofovirdizoproksil fumarata i lijekova koji se metaboliziraju putem CYP450 su male.
Uklanjanje
Tenofovir se primarno izlučuje putem bubrega filtriranjem i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se približno 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom nakon intravenske primjene. Ukupni klirens procijenjen je na oko 230 ml. / Sat / kg (oko 300 bubrežni klirens procijenjen je na oko 160 ml / sat / kg (oko 210 ml / min), vrijednost veću od brzine glomerularne filtracije. da je aktivna tubularna sekrecija važan element u eliminaciji tenofovira. Nakon oralne primjene , terminalno poluvrijeme tenofovira je približno 12-18 sati.
Studije su identificirale put aktivnog tubularnog lučenja tenofovira koji ulazi u proksimalne tubularne stanice putem transportera organskih aniona 1 i 3 čovjeka i teče u urin putem proteina 4 otpornih na više lijekova (MRP 4).
Linearnost / Nelinearnost
U rasponu doza od 75 do 600 mg, farmakokinetička svojstva tenofovira bila su neovisna o dozi tenofovirdizoproksil fumarata i nikakve ponovljene doze nisu na njih utjecale.
Dob
Farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba (starijih od 65 godina) još nisu provedena.
Seks
Ograničeni dostupni podaci o farmakokinetici tenofovira u žena ne ukazuju na važan učinak s obzirom na spol.
Etnička pripadnost
Farmakokinetika različitih etničkih skupina nije posebno proučavana.
Pedijatrijska populacija
HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže analizirana je u 8 adolescenata (u dobi od 12 do
Tablica 9: Prosječni (± SD) farmakokinetički parametri tenofovira u odnosu na dobnu skupinu u pedijatrijskih pacijenata
Kronični hepatitis B: Stacionarna izloženost tenofoviru postignuta je u adolescenata (u dobi od 12 do
Farmakokinetička ispitivanja još nisu provedena kod djece mlađe od 2 godine.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetički parametri tenofovira utvrđeni su nakon primjene jedne doze tenofovirdizoproksila 245 mg na 40 odraslih pacijenata koji nisu zaraženi HIV-om i HBV-om s različitim stupnjem bubrežnog oštećenja definiranog klirensom kreatinina (CrCl) u odraslih (normalna bubrežna funkcija kada je CrCl> 80 ml / min; prosječno sa CrCl = 50-79 mL / min; umjereno sa CrCl = 30-49 mL / min i teško s CrCl = 10-29 mL / min). U usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, srednja koncentracija (%CV) porasla je sa 2.185 (12%) ng • h / ml u ispitanika s CrCl> 80 ml / min na 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml odnosno 15.985 (45%) ng • h / ml u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega.
Farmakokinetički modeli razrađeni na temelju farmakokinetičkih podataka o jednoj dozi kod odraslih osoba bez HIV-a i HBV-a s različitim razinama bubrežnog oštećenja korišteni su za davanje preporuka o dozama i rasponima doza za odrasle ispitanike s različitim razinama bubrežnog oštećenja (vidjeti dio 4.2).
Za odrasle bolesnike s izračunatim klirensom kreatinina (CrCl) od 30-49 ml / min, 20-29 ml / min ili 10-19 ml / min, preporučuju se doze od 132 mg, 65 mg i 33, respektivno. Mg tenofovira granule disoproksila (u obliku fumarata) jednom dnevno. Iako se ne očekuje da će te doze točno odražavati farmakokinetički profil tenofovira u pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom liječenih tenofovirdizoproksil (kao fumarat) 245 mg filmom obložene tablete, pretpostavlja se da predstavljaju najbolji omjer koristi i rizika za bolesnike s oštećenjem bubrežne.
Kod ispitanika s terminalnim stadijem bubrežne insuficijencije (završni stadij bubrežne bolesti, ESRD) (CrCl
Farmakokinetika tenofovira u bolesnika koji nisu na hemodijalizi s peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize nema klirensa klirensa kreatinina.
Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega nije ispitivana. Nema dostupnih podataka za preporučivanje doziranja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pojedinačna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila primijenjena je na odrasle pacijente koji nisu zaraženi HIV-om i HBV-om s različitim stupnjem oštećenja jetre kako je definirano klasifikacijom Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije značajno promijenjena u ispitanika s oštećenjem jetre, što sugerira da nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih ispitanika.Srednja vrijednost (% CV) Cmax i AUC0-? tenofovira iznosio je 223 (34,8%) ng / mL i 2050 (50,8%) ng • h / mL u usporedivih normalnih ispitanika, odnosno 289 (46,0%) ng / mL i 2.310 (43, 5%) ng • h / ml mL u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre i 305 (24,8%) ng / mL i 2740 (44,0%) ng • h / mL u ispitanika s teškim oštećenjem jetre.
Kod ljudi, u neproliferirajućim mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC), poluvrijeme eliminacije tenofovirdifosfata je oko 50 sati, dok je poluvrijeme eliminacije PBMC-a stimuliranih fitohemaglutininom oko 10 sati.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Nekliničke studije sigurnosna farmakologija ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost za ljude. Rezultati ispitivanja toksičnosti pri ponovljenim dozama provedenih na štakorima, psima i majmunima na razinama sličnim ili iznad onih kliničke izloženosti i s mogućom kliničkom važnošću uključuju toksičnost za bubrege i kosti te smanjenu koncentraciju fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). Kod štakora i mlađih odraslih pasa toksičnost za kosti dogodila se pri izloženosti ≥ 5 puta većoj od izloženosti pedijatrijskim ili odraslim pacijentima; kod zaraženih mladih majmuna, toksičnost za kosti dogodila se pri vrlo velikoj izloženosti nakon potkožne primjene (≥ 40 puta l "izloženosti pacijenta). Rezultati studija na štakorima i majmunima ukazuju na smanjenje apsorpcije crijevnih fosfata povezano sa supstancom, uz moguće sekundarno smanjenje BMD-a.
Studije genotoksičnosti dale su pozitivne rezultate testa in vitro na mišjem limfomu dvosmisleni rezultati u jednom od sojeva korištenih u Ames testu i slabo pozitivni rezultati u USD testu na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, bio je negativan u indukciji mutacija u testu mikronukleusa koštane srži miša. in vivo.
Oštećenje jetre
Unutarstanična farmakokinetika
Oralne studije karcinogenosti na štakorima i miševima pokazale su nisku učestalost duodenalnih tumora pri iznimno visokim dozama kod miševa. Malo je vjerojatno da će ti tumori biti relevantni za ljude.
Studije reproduktivne toksičnosti provedene na štakorima i zečevima nisu pokazale učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Međutim, u studijama peri i postnatalne toksičnosti, tenofovirdizoproksil fumarat je smanjio vitalnost i masu mladunaca u majčinskim toksičnim dozama.
Djelatna tvar tenofovirdizoproksil fumarat i njegovi glavni produkti transformacije opstaju u okolišu.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Etilceluloza (E462)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Manitol (E421)
Silicijev dioksid (E551)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Rok valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE), s polipropilenskim zatvaračem otpornim na djecu, koja sadrži 60 g granula i mjernu posudu.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 5. veljače 2002
Datum posljednje obnove: 14. prosinca 2011
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
05/2015
11.0 ZA RADIO -LIJEKOVE POTPUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O PRIMJERNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE
