Aktivni sastojci: Nifluminska kiselina
NIFLAM 250 mg tvrde kapsule
Ulošci za paket Niflam dostupni su za veličine pakiranja:- NIFLAM 250 mg tvrde kapsule
- NIFLAM 500 mg čepići za odrasle
- NIFLAM 285 mg čepići za djecu
Zašto se koristi Niflam? Čemu služi?
Niflam sadrži sastojak niflumsku kiselinu i pripada skupini lijekova poznatih kao nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID).
Niflam je indiciran kod odraslih i djece starije od 12 godina radi smanjenja upale, boli i nakupljanja tekućine u tkivima (edema) koji prate različite bolesti, a osobito:
- bolesti koje zahvaćaju zglobove kostiju: kronična upala zglobova koja se očituje bolovima i oteklinama (reumatoidni artritis i akutni gihtni artritis), degeneracija hrskavice zglobova (osteoartritis kuka i osteoartritis), upala kralježnice (reumatoidni spondilitis i ankilozirajući spondilitis), kronična upala zglobova povezana s „kroničnom upalom kože (artritis povezan s psorijazom)
- bolesti koje ne utječu na zglobove kostiju: upala vrećica ispunjenih tekućinom, nazvanih "burse", koje štite zglobove (bursitis), upala tetiva (tenositis), upala membrane koja oblaže unutarnju površinu zglobovi (sinovitis), upala tetiva lakta (epikondilitis)
- trauma: djelomične ili potpune rupture kosti (prijelomi), ozljeda zgloba (uganuća), modrice
- u sportskoj medicini: bolovi u zglobovima, upala koja zahvaća membranu koja okružuje tibiju (tibijalni periostitis), ozljede mekih tkiva itd.
- postoperativna upalna stanja: vađenje zuba i druge zubne ili oralne intervencije, opstetričko-ginekološke intervencije, operacije nosa i grla
- akutne i subakutne bolesti uha, nosa i grla (ORL sustav)
- bolesti bronha i pluća: kronična upala plućnog tkiva (pneumopatije bronha), upala plućne pleure (pleuritis)
- druge bolesti: akutna upala površinskih vena (akutni površinski tromboflebitis).
U djece je Niflam indiciran u liječenju boli povezane s upalom uha, nosa i grla (ORL sustav) ili usta i njegovih dodataka (stomatološki sustav).
Kontraindikacije Kada se Niflam ne smije koristiti
Nemojte koristiti Niflam
- Ako ste alergični na niflumsku kiselinu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6)
- Ako ste prethodno imali alergiju ili astmu uzrokovanu primjenom niflumske / morniflumatne kiseline ili supstanci sličnog djelovanja, poput acetilsalicilne kiseline i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID).
- Ako patite od ozljeda unutarnjih stijenki želuca i dvanaesnika (gastroduodenalni ulkus).
- Ako ste u prošlosti imali krvarenje (krvarenje) ili perforaciju gastrointestinalnog trakta.
- Ako ste u povijesti imali česta gastroduodenalna krvarenja / ulkus (dvije ili više različitih epizoda dokazanog ulceracija ili krvarenja).
- Ako imate teške probleme s jetrom, bubrezima i srcem.
- Ako ste trudni više od 6 mjeseci (vidjeti dio "Plodnost, trudnoća i dojenje").
- Ako ste mlađi od 12 godina (pogledajte odjeljak "Djeca i adolescenti")
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Niflam
Prije uzimanja Niflama razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom:
- ako ste u prošlosti imali visoki krvni tlak (hipertenziju) i / ili srčane probleme, jer bi Niflam mogao dovesti do razvoja hipertenzije ili pogoršanja već postojeće hipertenzije i povećanih nuspojava koje utječu na srce i / ili će se pratiti vaš krvni tlak od strane vašeg liječnika tijekom početne faze liječenja i tijekom cijelog trajanja terapije.
- ako patite od probavnih smetnji (npr. čir na želucu, hijatalna kila, gastrointestinalno krvarenje) i gastrointestinalnih bolesti (npr. ulcerozni kolitis, Crohnova bolest (kronična upalna bolest crijeva)), osobito starije osobe.
- ako ste podvrgnuti ili ste imali operaciju za vraćanje normalnog dotoka krvi u srce u slučaju začepljenja koronarnih arterija (premosnica koronarne arterije).
- ako imate problema sa srcem ili ste u prošlosti imali naglo zatvaranje ili pucanje moždane žile (moždani udar) ili ste u opasnosti od toga (na primjer ako imate visok krvni tlak, dijabetes ili povišeni kolesterol ili pušite), jer Niflam može uzrokovati na povišeni krvni tlak rizik od srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara.
- ako imate "stalnu infekciju ili ste u opasnosti od infekcije jer Niflam može prikriti uobičajene znakove i simptome" infekcije.
- ako ste imali vodene kozice.
Volumen urina i funkciju bubrega treba pomno pratiti na početku liječenja nifluminskom kiselinom / morniflumatom u bolesnika s kroničnim srčanim problemima, bubrezima ili jetrom, koji uzimaju diuretike, koji su podvrgnuti većoj operaciji s posljedičnim smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi, te u osobito kod starijih osoba.
Došlo je do promjena u testiranju (lažno pozitivnih rezultata) koje otkrivaju prisutnost lijekova u urinu čak i u nedostatku ovih tvari, pa obavijestite svog liječnika ili laboratorijsko osoblje da uzimate / uzimali ste Niflam.
Djeca i adolescenti
Niflam kapsule su kontraindicirane u djece mlađe od 12 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Niflama
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Kombinacije se ne preporučuju
- s drugim lijekovima koji pripadaju istoj skupini, NSAR (uključujući acetilsalicilnu kiselinu i druge salicilate)
- s antikoagulansima (lijekovima koji usporavaju ili zaustavljaju proces zgrušavanja krvi), poput varfarina
- s heparinom (lijekom koji može usporiti ili zaustaviti proces zgrušavanja krvi) i srodnim proizvodima
- s litijem (lijek za liječenje psihijatrijskih bolesti)
- s metotreksatom (lijekom za liječenje nekih vrsta raka i autoimunih bolesti) u dozama većim od 15 mg tjedno
Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi
- s diureticima i lijekovima za liječenje visokog krvnog tlaka u arterijama (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima i antagonisti angiotenzina II)
- s metotreksatom, koji se koristi u dozama ispod 15 mg tjedno
Kombinacije koje će vaš liječnik pažljivo razmotriti
- s antiagregacijskim tvarima (lijekovi koji mogu spriječiti nakupljanje trombocita u krvi sprječavanjem stvaranja tromba i embolija), na primjer tiklopidin, klopidogrel, tirofiban, eptifibatid i abciksimab, iloprost i s heparinima koji se koriste u preventivne svrhe
- s kalijevim solima, diuretičkim lijekovima koji smanjuju količinu kalija u urinu (diuretici koji štede kalij), lijekovima koji se koriste za smanjenje imunološkog odgovora tijela (ciklosporin, takrolimus) i trimetoprimom (antibiotik koji može inhibirati razmnožavanje bakterija)
- s beta blokatorima, lijekovima za liječenje visokog krvnog tlaka i srčanih problema
- s lijekovima za liječenje upale koje se daju na usta (kortikosteroidi)
- s lijekovima za liječenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, SSRI)
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća, dojenje i plodnost
Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Trudnoća
Niflam se ne smije koristiti u trudnoći, pa će vaš liječnik pažljivo procijeniti dobrobiti terapije za vas i rizike za fetus. Niflam je kontraindiciran nakon šestog mjeseca trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Ako dojite, pitajte svog liječnika za savjet koji će odlučiti hoće li prekinuti dojenje ili liječenje Niflamom.
Plodnost
Niflam može uzrokovati probleme s plodnošću žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju zatrudnjeti.
U žena koje imaju poteškoće s trudnoćom ili koje se podvrgavaju pretragama na neplodnost, potrebno je razmotriti prekid primjene Niflama.
Upravljanje vozilima i strojevima
Tijekom uporabe Niflama možete osjetiti omaglicu i pospanost što može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Niflam sadrži azorubin (E122)
Azorubin može izazvati alergijske reakcije. Ako imate poznatu alergiju na azorubin, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Niflam: Doziranje
Uvijek koristite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza je općenito 1 kapsula Niflama tri puta dnevno, koja se uzima s ili neposredno nakon jela. U slučaju teških upala, osobito dugotrajnih ili koje se mogu pogoršati, može se primijeniti maksimalna dnevna doza od 4 kapsule Niflama (što odgovara 1000 mg niflumske kiseline).
Kako se simptomi poboljšavaju, doziranje treba smanjiti na dozu održavanja koja se pokaže učinkovitom. Doze veće od četiri dnevne kapsule (1000 mg niflumične kiseline) ne povećavaju značajno terapijske učinke, ali mogu uzrokovati pojavu neželjenih učinaka koji se rijetko pojavljuju pri preporučenoj dozi. Kod akutnog gihtnog artritisa, početnu dozu od 2 kapsule (500 mg niflumske kiseline), a zatim jednu kapsulu (250 mg niflumske kiseline) treba primijeniti 2 do 4 sata nakon početka terapije. Od sljedećeg dana nastavljamo s normalnom dozom jedne kapsule 3 ili 4 puta dnevno.
Kombinacija kapsula-čepića omogućuje vam prilagodbu liječenja pojedinačnim slučajevima; očito se doza utvrđuje na temelju simptoma koje manifestira pacijent.
Formulacija čepića prikladna je za liječenje pacijenata koji se ne mogu sami hraniti i koji u svakom slučaju imaju poteškoća s gutanjem, pa stoga i uzimanjem pripravka u kapsuli.
Umirovljenici
U liječenju starijih pacijenata, liječnik mora pažljivo odrediti doziranje koji će morati procijeniti moguće smanjenje navedene doze zbog mogućih nuspojava, ponekad čak i ozbiljnih.
Trajanje liječenja
Trajanje liječenja Niflamom treba biti što je moguće kraće. Kod poremećaja koji zahvaćaju uho, nos i grlo (ORL sustav) ili usta i njihove dodatke (stomatološki sustav), terapija ne može biti dulja od 4-5 dana.
Primjena u djece i adolescenata
Niflam kapsule su kontraindicirane u djece mlađe od 12 godina.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Niflama
Ako ste upotrijebili više Niflama nego što ste trebali
Manifestacije predoziranja Niflamom ovise o uzetoj dozi i u većini su slučajeva blage i nemaju simptome.
Simptomi
Simptomi blage toksičnosti predoziranja su:
- iritacija želuca ili crijeva (mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu)
- pospanost i glavobolja
Simptomi naprednije toksičnosti predoziranja su:
- povećana koncentracija dušika u krvi (azotemija)
- povećanje kreatinina u krvi, što ukazuje na veliko oštećenje bubrega
- povećan test funkcije jetre
- produženo protrombinsko vrijeme (proteini plazme uključeni u zgrušavanje krvi)
- smanjenje količine trombocita koji cirkuliraju u krvi (trombocitopenija)
- usporen rad srca (bradikardija)
- nizak krvni tlak (hipotenzija)
- prekomjerna pospanost obično povezana s povećanjem količine kiselina u krvi (metabolička acidoza)
Simptomi teške toksičnosti predoziranja su:
- bubrežni problemi
- povećanje količine kiselina u krvi (metabolička acidoza)
- napadaji
- pospanost koja napreduje u komu
- poremećaji vida i sluha
Rijetko su primijećene sljedeće:
- krvarenje iz stijenki želuca ili crijeva (gastrointestinalno krvarenje)
- upala bubrega (glomerulus nefritis)
Liječenje
Ako uzimate visoke doze Niflama, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu jer će možda biti potrebne odgovarajuće mjere.
Ako ste zaboravili koristiti / dati Niflam svojoj bebi
Nemojte koristiti / davati djetetu dvostruku dozu kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Niflam
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Niflama
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako tijekom liječenja Niflamom osjetite sljedeće nuspojave, odmah se obratite svom liječniku, koji će prekinuti liječenje Niflamom:
- krvarenja i lezije zidova želuca ili crijeva (ulkus u probavnom sustavu), osobito u starijih osoba, u oslabljenih ispitanika, u osoba s niskom tjelesnom težinom i u bolesnika liječenih antikoagulansima ili antitrombocitnim lijekovima (vidjeti dio "Ostali lijekovi i Niflam")
- povećanje jetrenih enzima (procjenjuje se u krvnom testu). Povećane vrijednosti enzima jetre simptomi su poremećene funkcije jetre
- kožni osip (osip), uništavanje i odvajanje kože i sluznice nakon alergijske reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom i Lyell sindrom)
- teška alergijska reakcija (anafilaktički šok)
Osim toga, tijekom liječenja Niflamom primijećene su i prijavljene sljedeće nuspojave:
Učinci koji utječu na usta, želudac i crijeva
- Ozljede unutarnjih stijenki želuca i dvanaesnika (gastroduodenalni ulkus), osobito u starijih osoba, u oslabljenih ispitanika, u osoba s niskom tjelesnom težinom i u pacijenata koji su na terapiji antikoagulansima ili antiagregacijskim lijekovima (vidjeti dio "Ostali lijekovi i Niflam" ")
- Mučnina, povraćanje, proljev, prekomjerno stvaranje plinova u želucu ili crijevima (nadutost), zatvor, trajna ili ponavljajuća bol i / ili nelagoda u gornjem dijelu trbuha (dispepsija), bol u trbuhu, tamna stolica zbog prisutnosti krvi (melena ), ispuštanje krvi iz usta iz probavnog sustava (hematemeza), upala sluznice usne šupljine s stvaranjem malih lezija (ulcerozni stomatitis), intenziviranje upale debelog crijeva i kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest)
- Upala želučane sluznice (gastritis)
Učinci koji utječu na imunološki sustav
- Pojava crvenih ili bijelih žitica različitih veličina (urtikarija), upala krvnih žila (vaskulitis), pojava ljubičastih (ljubičastih) mrlja kože različite veličine, svrbež, pojava svijetlocrvenih lezija rozete (multiformni eritem) i manifestacije mjehurića- na koži (bulozne erupcije), povećana osjetljivost kože na štetno djelovanje sunčevih zraka (fotosenzibilizacija)
- Astmatična kriza, u bolesnika koji imaju astmu povezanu s kroničnom upalom sluznice nosa (kronični rinitis), kroničnom upalom sluznice i sinusa (kronični sinusitis) i / ili s izraslinama u nosnoj šupljini ili sinusima (polipoza u nosu), u određene osobe alergične na acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL
- Neudobnost sa snižavanjem krvnog tlaka.
Učinci koji utječu na živčani sustav
- Glavobolja (glavobolja) i vrtoglavica (vrtoglavica)
Učinci koji utječu na bubrege i mjehur
- Promijenjeno funkcioniranje bubrega (akutna bubrežna disfunkcija), upala koja uključuje bubrežni intersticij (intersticijski nefritis), promjena bubrežnih glomerula što dovodi do gubitka proteina u urinu (nefrotski sindrom)
Učinci koji utječu na kosti
- Nakupljanje fluorida u kostima (koštana fluoroza) nakon nekoliko godina liječenja visokim dozama
Učinci koji utječu na kožu i tkivo ispod nje
- Nakupljanje tekućine u tkivima (edem)
- Ozbiljne komplikacije kožnih infekcija u slučaju vodenih kozica
Učinci koji utječu na srce i krvne žile
- povišeni krvni tlak i srčani problemi (zatajenje srca)
- Bolesti povezane s stvaranjem krvnih ugrušaka unutar arterija (na primjer infarkt miokarda ili moždani udar)
Promjene u rezultatima krvnih pretraga
- Promjena testa kojim se mjeri rad jetre
- Smanjenje broja trombocita u krvi
- Smanjenje broja bijelih krvnih stanica u krvi
- Promjena testa (lažno pozitivan) koji otkriva prisutnost lijekova u urinu
Neželjeni učinci mogu se smanjiti korištenjem najniže učinkovite doze za najkraće moguće trajanje liječenja potrebno za suzbijanje simptoma.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavljivanje na http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Niflam sadrži
- Aktivni sastojak je 250 mg nifluminske kiseline
- Pomoćni sastojci su: talk, kukuruzni škrob i magnezijev stearat
- Sastavni dijelovi prazne kapsule su: želatina, titanov dioksid i azorubin (E122) (vidi odjeljak Niflam sadrži azorubin (E122)).
Opis kako Niflam izgleda i sadržaj pakiranja
Tvrde kapsule za oralnu primjenu od 250 mg niflumske kiseline, pakirane u kutije s 30 kapsula.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
NIFLAM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
NIFLAM 250 mg tvrde kapsule: jedna kapsula sadrži: 250 mg niflumske kiseline.
NIFLAM 500 mg čepići za odrasle: čepić sadrži: beta -morfolinoetil ester niflumske kiseline 700 mg (jednako 500 mg niflumske kiseline).
NIFLAM 285 mg čepići za djecu: jedna čepić sadrži: beta-morfolinoetil ester niflumske kiseline 400 mg (jednako 285 mg niflumske kiseline).
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrde kapsule za oralnu primjenu od 250 mg niflumske kiseline; čepići za odrasle za rektalnu uporabu 500 mg niflumske kiseline; dječji čepići za rektalnu uporabu od 285 mg niflumske kiseline.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Niflam je indiciran za ublažavanje upale, boli i edema koji prate akutna i kronična upalna stanja povezana s raznim bolestima, a osobito:
- Bolesti zglobova: reumatoidni artritis, koksartroza, osteoartritis, reumatoidni spondilitis, ankilozirajući spondilitis, psorijatični artritis, akutni gihtni artritis.
- Bolesti zglobova: bursitis, tenositis, sinovitis, epikondilitis.
- Traumatska stanja: prijelomi, uganuća, nagnječenja mekih tkiva i u sportskoj medicini (bolovi u zglobovima, tibijalni periostitis, ozljede mekih tkiva itd.).
-Postoperativna upalna stanja: vađenje zuba i drugi stomatološki operativni zahvati, opstetričko-ginekološke intervencije, operacije nosa i grla.
- Akutne i subakutne ORL bolesti.
- Bronhopulmonalna oboljenja: bronhopneumopatije, pleuritis.
- Ostala morbidna stanja: akutni površinski tromboflebitis.
U djece je NIFLAM indiciran u simptomatskom liječenju boli tijekom upalnih manifestacija ORL i stomatološkog sustava.
04.2 Doziranje i način primjene
Tvrde kapsule
Obično se 1 kapsula NIFLAM -a daje tri puta dnevno, s ili neposredno nakon obroka. U teškim upalnim stanjima, osobito onima dugog trajanja ili s akutnim pogoršanjima, može se primijeniti maksimalna dnevna doza od 4 kapsule NIFLAM -a (1000 mg nifluminske kiseline). Kako se simptomi poboljšavaju, dozu treba smanjiti na razinu održavanja koja se pokaže učinkovitom. Doze veće od četiri kapsule dnevno (1000 mg) ne povećavaju značajno terapijske učinke, ali mogu uzrokovati pojavu nuspojava koje se rijetko pojavljuju u preporučenom režimu doziranja.
Kod akutnog gihtnog artritisa, početnu dozu od 2 kapsule (500 mg niflumične kiseline) nakon koje slijedi jedna kapsula (250 mg) treba primijeniti 2 do 4 sata nakon početka terapije. Od sljedećeg dana nadalje, uobičajeni režim doziranja jedne kapsule provodi se 3 ili 4 puta dnevno.
Čepići
Odrasli: dvije čepiće dnevno, jedna ujutro i jedna navečer, NIFLAM čepića za odrasle. Kombinacija kapsula-čepića omogućuje odgovarajući tretman za svaki slučaj; očito doza ovisi o kliničkoj slici.
Djeca: djeca u dobi od 6 do 12 mjeseci: 1 dječja supozitorija dnevno. Djeca starija od 12 mjeseci: od 1 do najviše 3 čepića dnevno prema dobi i težini. U prosjeku, u tim slučajevima, dnevna doza je 1 čepić (285 mg) na 10 kg težine po kiselini. Niflumico odgovara do 400 mg / 10 kg / dan morniflumata.
Nemojte primjenjivati proizvod mlađi od šest mjeseci. Kod ORL bolesti i u stomatologiji ne prelaze 4-5 dana terapije.
Formulacija u čepićima, posebno proučavana za pedijatrijsku uporabu, također omogućuje liječenje pacijenata koji se ne mogu hraniti oralno i koji u svakom slučaju imaju poteškoće s gutanjem te stoga uzimaju pripravak u kapsulama. Zbog lokalne toksičnosti, primjena rektalnim putem trebala bi biti što kraći.
U liječenju starijih pacijenata, liječnik mora pažljivo odrediti doziranje koji će morati procijeniti moguće smanjenje gore navedenih doza.
Neželjeni učinci mogu se svesti na najmanju moguću mjeru tijekom liječenja koje je potrebno za suzbijanje simptoma (vidjeti dio 4.4).
04.3 Kontraindikacije
Povijest gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije povezane s prethodnim aktivnim tretmanima ili povijest ponavljajućeg peptičkog ulkusa / krvarenja (dvije ili više različitih epizoda dokazanog ulceracija ili krvarenja).
NIFLAM je kontraindiciran kod ispitanika s gastroduodenalnim ulkusom i kod osoba s preosjetljivošću, alergijom u anamnezi ili "astmom uzrokovanom primjenom nifluminske kiseline / morniflumata ili supstanci sličnog djelovanja, kao što su drugi NSAID i aspirin. Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih tvari ili blisko srodnih tvari.s kemijskog gledišta (vidi također 4.5).
Kontraindicirano u slučajevima teške jetrene i bubrežne insuficijencije i teškog zatajenja srca.
Kontraindicirano u trudnoći nakon 24 tjedna amenoreje (vidjeti 4.6).
U djece je također kontraindiciran u slučajevima s ulceroznom anamnezom, rektitisom ili rektitisom i mlađim od šest mjeseci.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Korištenje NIFLAM-a treba izbjegavati zajedno s NSAID-ima, uključujući selektivne inhibitore COX-2.
Neželjeni učinci mogu se minimizirati korištenjem najniže učinkovite doze za najkraće moguće trajanje liječenja potrebno za suzbijanje simptoma (vidjeti dio 4.2 i dolje navedene stavke o gastrointestinalnim i kardiovaskularnim rizicima).
Kao i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi, niflumična kiselina / morniflumat može pridonijeti krizi astme u bolesnika s astmom povezanom s kroničnim rinitisom, kroničnim sinusitisom i / ili nosnom polipozom.
Primjena niflumske kiseline / morniflumata može uzrokovati napad astme, osobito kod određenih osoba alergičnih na acetilsalicilnu kiselinu ili na NSAID.
Podaci iz literature ukazuju na to da uporaba niflumske kiseline u djece može biti povezana s povećanim rizikom od teških mukokutanih reakcija. Budući da se čini da su djeca u dobi od 6 do 12 mjeseci izložena većem riziku od takvih reakcija, primjena nifluminske kiseline / morniflumata u ovoj dobnoj skupini trebala bi se provesti tek nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi za svakog pojedinog pacijenta.
Umirovljenici: Stariji bolesnici imaju povećanu učestalost nuspojava na nesteroidne protuupalne lijekove, osobito gastrointestinalno krvarenje i perforaciju, koje mogu biti smrtonosne (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija i perforacijaGastrointestinalno krvarenje, ulceracija i perforacija, koji mogu biti smrtonosni, prijavljeni su tijekom liječenja svim NSAIL -ima, u bilo koje vrijeme, sa ili bez simptoma upozorenja ili u prethodnoj anamnezi ozbiljnih gastrointestinalnih događaja
U starijih osoba i u bolesnika s ulkusom u anamnezi, osobito ako je komplicirano krvarenjem ili perforacijom (vidjeti dio 4.3), rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacije veći je s povećanjem doza nesteroidnih protuupalnih lijekova. Ti bi bolesnici trebali započeti liječenje s najnižom dostupnom dozom.Za te bolesnike, kao i za bolesnike koji uzimaju niske doze aspirina ili drugih lijekova koji mogu povećati rizik od gastrointestinalnih događaja, treba razmotriti istodobnu primjenu zaštitnih sredstava (misoprostola ili inhibitora protonske pumpe) (vidjeti dolje i dio 4.5).
Pacijenti s anamnezom gastrointestinalne toksičnosti, osobito stariji, trebali bi prijaviti sve neuobičajene gastrointestinalne simptome (osobito gastrointestinalno krvarenje), osobito u početnim fazama liječenja.
Potreban je oprez u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od ulceracija ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida, antikoagulansa poput varfarina, selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina ili antitrombocitnih sredstava poput aspirina (vidjeti dio 4.5).
Kad se u bolesnika koji uzimaju NIFLAM pojavi gastrointestinalno krvarenje ili ulceracija, liječenje treba prekinuti.
Nesteroidne protuupalne lijekove potrebno je s oprezom primjenjivati u bolesnika s anamnezom gastrointestinalnih bolesti (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest) jer se ta stanja mogu pogoršati (vidjeti dio 4.8 - Nuspojave).
Gastrointestinalno krvarenje ili čirevi / perforacije mogu se pojaviti tijekom liječenja nifluminskom kiselinom / morniflumatom, ali slični događaji se prethodno nisu dogodili.
Relativni rizik raste u starijih osoba, u oslabljenih ispitanika, u osoba s niskom tjelesnom težinom i u pacijenata koji se liječe antikoagulansima ili antiagregacijskim lijekovima (vidjeti 4.5). Liječenje treba odmah prekinuti u slučaju gastrointestinalnog krvarenja ili čira.
Niflumičku / morniflumatnu kiselinu treba primjenjivati s oprezom i pod strogim liječničkim nadzorom u bolesnika s anamnezom probavnih smetnji (peptički ulkus, hijatalna kila, gastrointestinalno krvarenje itd.).
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci
Potrebni su odgovarajući nadzor i upute u bolesnika s poviješću blage do umjerene hipertenzije i / ili kongestivnog zatajenja srca jer su prijavljeni zastoj tekućine i edemi povezani s liječenjem NSAIL -om.
Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da uporaba nekih NSAID-a (osobito u visokim dozama i za dugotrajno liječenje) može biti povezana sa umjereno povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih događaja (npr. Infarkt miokarda ili moždani udar). Nema dovoljno podataka o isključuju sličan rizik za nifluminsku kiselinu / morniflumat.
Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca, utvrđenom ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću i / ili cerebrovaskularnom bolešću treba liječiti niflumičnom / morniflumatnom kiselinom tek nakon pomnog razmatranja. Slična razmatranja trebaju se uzeti u obzir prije početka dugotrajnog liječenja u pacijenata s čimbenicima rizika za kardiovaskularne bolesti (npr. Hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje).
Potreban je oprez u bolesnika s poviješću hipertenzije i / ili zatajenja srca jer su prijavljeni zastoj tekućine i edemi povezani s terapijom NSAID -ima.
Nifluminska kiselina / morniflumat može prikriti uobičajene znakove i simptome infekcije, stoga ga treba koristiti s oprezom u bolesnika s trenutnim infekcijama ili u osoba kojima prijeti infekcija, čak i ako se dobro kontroliraju.
Ozbiljne kožne reakcije, neke od njih sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, vrlo su rijetko prijavljivane u vezi s uporabom NSAID-a (vidjeti dio 4.8.) U prvim fazama terapije čini se da su pacijenti s većim rizikom; do reakcije dolazi u većini slučajeva unutar prvog mjeseca liječenja. NIFLAM je potrebno prekinuti pri prvoj pojavi kožnog osipa, lezija sluznice ili bilo kojih drugih znakova preosjetljivosti.
Iznimno, vodene kozice mogu uzrokovati ozbiljne zarazne komplikacije kože i mekih tkiva. Trenutno se ne može isključiti da NSAIL -i mogu pogodovati pogoršanju ovih infekcija, pa je stoga preporučljivo izbjegavati uporabu nifluminske kiseline / morniflumata u slučaju vodenih kozica (vidjeti 4.8).
Liječnik mora biti upozoren na slučajeve sekundarne neovulacijske neplodnosti uzrokovane ne-pucanjem Graafovog folikula, koji su prijavljeni u bolesnika koji su uzimali inhibitore sinteze prostaglandina kao dugotrajno liječenje.
Ova neplodnost je reverzibilna po prestanku liječenja.
Mjere opreza pri uporabi
Volumen mokraće i bubrežnu funkciju treba pomno pratiti na početku liječenja niflumskom kiselinom / morniflumatom u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom, koji uzimaju diuretike, koji su podvrgnuti teškim operacijama koje su dovele do hipovolemije, a osobito u starijih osoba.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Kortikosteroidi: povećan rizik od ulkusa ili krvarenja u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.4.).
Antiagregacijski lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Rizik povezan s hiperkalijemijom
Neki lijekovi ili terapeutske klase mogu pogodovati nastanku hiperkalijemije: kalijeve soli, diuretici, ACE inhibitori (enzim koji pretvara angiotenzin), inhibitori angiotenzina II, NSAID, heparini (i niske molekularne mase i bez frakcija), ciklosporin, takrolimus i trimetoprim.
Pojava hiperkalijemije može ovisiti o postojanju pridruženih čimbenika. Ovaj rizik raste ako postoji kombinacija s gore navedenim lijekovima.
Rizik povezan s antiagregacijskim učinkom
Mnoge tvari sudjeluju u interakcijama zbog svojih trombocitnih svojstava: aspirin i NSAID, tiklopidin i klopidogrel, tirofiban, eptifibatid i abciksimab, iloprost.
Korištenje mnogih agregata protiv trombocita povećava rizik od krvarenja, kao i njihova kombinacija s heparinima, oralnim antikoagulansima i tromboliticima. Takva uporaba treba biti podložna redovitom kliničkom i biološkom praćenju.
? Istodobna primjena niflumske kiseline / morniflumata sa sljedećim proizvodima zahtijeva pomno kliničko i biološko praćenje bolesnika.
Kombinacije se ne preporučuju
S drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu i druge salicilate)
Povećan je rizik od čira na probavnom sustavu i krvarenja (aditivna sinergija).
S drugim antikoagulansima
NSAID -i mogu pojačati učinke antikoagulansa, poput varfarina (vidjeti dio 4.4).
Ako se ova kombinacija ne može izbjeći, potrebno je pomno kliničko i laboratorijsko praćenje bolesnika.
S heparinom u ljekovitim dozama ili u starijih pacijenata
Povećan je rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita i iritacija sluznice gastroduodenala uzrokovana nesteroidnim protuupalnim lijekovima).
Ako se ova kombinacija ne može izbjeći, potrebno je pomno kliničko i laboratorijsko praćenje bolesnika.
NSAID -i se trebaju davati nekoliko dana.
S litijem
Povećavaju se razine litija u krvi i mogu se postići toksične koncentracije (smanjeno bubrežno izlučivanje litija).
Kad je potrebno, treba pažljivo pratiti razinu litija u krvi i prilagoditi dozu litija tijekom kombiniranog liječenja i nakon prestanka liječenja NSAID -ima.
Uz metotreksat, koristi se u dozama iznad 15 mg tjedno
Postojao je povećan rizik od hematološke toksičnosti uzrokovane metotreksatom (protuupalni lijekovi smanjuju bubrežni klirens metotreksata).
Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi
S diureticima, ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzina II
NSAID-i mogu smanjiti učinak diuretika i drugih antihipertenzivnih lijekova. U nekih bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (npr. Dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom) istodobna primjena ACE inhibitora ili antagonista angiotenzina II i sredstava koja inhibiraju ciklo sustav oksigenaze može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, obično reverzibilno. Ove interakcije treba razmotriti u bolesnika koji uzimaju NIFLAM istodobno s ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II. Stoga se kombinacija mora davati s oprezom, osobito u starijih pacijenata.
Bolesnike treba adekvatno hidrirati, a nakon početka istodobne terapije potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Uz metotreksat, koji se koristi u dozama ispod 15 mg tjedno
Postojao je povećan rizik od hematološke toksičnosti uzrokovane metotreksatom (protuupalni lijekovi smanjuju bubrežni klirens metotreksata).
Krvne slike treba provjeravati tjedno tijekom prvih nekoliko tjedana kombiniranog liječenja.
U slučaju bubrežne insuficijencije (čak i ako je blaga) i u starijih bolesnika potrebno je pomno praćenje.
Kombinacije koje treba uzeti u obzir
S drugim antiagregacijskim lijekovima (tiklopidin, klopidogrel, tirofiban, eptifibatid i abciksimab, iloprost) i s heparinima u profilaktičkim dozama: utvrđen je povećan rizik od krvarenja.
S drugim lijekovima koji uzrokuju hiperkalijemiju (soli kalija, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori (enzim koji pretvara angiotenzin), inhibitori angiotenzina II, drugi NSAID, heparini (i niske molekularne mase i nefrakcionirani), ciklosporin, takrolimus i trimetoprim)
Utvrđen je povećan rizik od hiperkalijemije.
S beta blokatorima (ekstrapolacijom iz podataka indometacina)
Zabilježeno je smanjenje antihipertenzivnog učinka (NSAID -ovi inhibiraju vazodilatacijske prostaglandine).
S ciklosporinom
Rizik od pojačavanja nefrotoksičnih učinaka, osobito u starijih pacijenata.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno utjecati na trudnoću i / ili razvoj embrija / fetusa.
Rezultati epidemioloških studija ukazuju na povećan rizik od pobačaja i srčanih malformacija i gastrošize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od srčanih malformacija povećan je s manje od 1% na približno 1,5%. Smatra se da se rizik povećava s dozom i trajanjem terapije. U životinja se pokazalo da primjena inhibitora sinteze prostaglandina izaziva povećani gubitak prije i nakon implantacije te embrionalno-fetalni mortalitet.
Osim toga, zabilježena je povećana učestalost različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne, kod životinja koje su dobivale inhibitore sinteze prostaglandina tijekom organogenetskog razdoblja.
Tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće, NIFLAM se ne smije davati osim ako je to krajnje potrebno.
Ako NIFLAM koristi žena koja pokušava zatrudnjeti ili tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće, dozu i trajanje liječenja treba držati što je moguće nižim.
Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti plod:
kardiopulmonalna toksičnost (s prijevremenim zatvaranjem arterijskog kanala i plućnom hipertenzijom);
bubrežna disfunkcija, koja može napredovati do zatajenja bubrega s oligo-hidroamniosom;
majku i novorođenče, na kraju trudnoće:
moguće produljenje vremena krvarenja i učinak protiv trombocita koji se može pojaviti čak i pri vrlo malim dozama;
inhibicija kontrakcija maternice što rezultira odgođenim ili produljenim trudom.
Stoga je NIFLAM kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Koncentracija niflumične / morniflumatne kiseline u mlijeku je niska. Međutim, kao mjeru opreza, dojenje treba prekinuti.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Pacijenta treba upozoriti na mogućnost pojave kao što su vrtoglavica ili pospanost.
04.8 Nuspojave
Za čepiće, učinci povezani s načinom primjene: postojao je rizik od lokalne toksičnosti koja se povećava s učestalošću i težinom s povećanjem trajanja liječenja, učestalosti primjene i doze.
Gastrointestinalni sustav: najčešće opaženi nuspojave su gastrointestinalne prirode. Mogu se javiti peptički ulkusi, gastrointestinalna perforacija ili krvarenje, ponekad smrtonosno, osobito u starijih osoba (vidjeti dio 4.4.).
Nakon primjene NIFLAM -a prijavljeni su mučnina, povraćanje, proljev, nadutost, zatvor, dispepsija, bol u trbuhu, melaena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, pogoršanje kolitisa i Crohnova bolest (vidjeti dio 4.4. - posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.).
Gastritis je opažen rjeđe.
Povećanje doze i trajanje liječenja utječu na povećanu učestalost ovih učinaka.
Preosjetljivost:
reakcije kože i sluzi na koži: opisani su slučajevi kožnog osipa, urtikarije, vaskulitisa, purpure, pruritusa, rijetki slučajevi multiformnog eritema i buloznih erupcija, Stevens-Johnsonov sindrom, Lyell sindrom, fotosenzibilizacija u rijetkim slučajevima;
respiratorne reakcije: napadi astme kod nekih ispitanika, osobito onih alergičnih na acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL;
opće reakcije: malaksalost s hipotenzijom, anafilaktički šok.
Zbog prisutnosti azorubina (E122) u kapsulama postoji opasnost od alergijskih reakcija pri upotrebi ovog farmaceutskog oblika.
Središnji živčani sustav: Rijetko se mogu javiti glavobolja i vrtoglavica.
Bubrežni sustav: akutna bubrežna disfunkcija, intersticijski nefritis, iznimni slučajevi nefrotskog sindroma.
Mišićno -koštani sustav: Nekoliko je slučajeva fluoroze kostiju zabilježeno nakon nekoliko godina liječenja visokim dozama.
Laboratorijski testovi: iznimno, abnormalni testovi funkcije jetre, trombocitopenija i leukopenija.
Ostalo: iznimno, u slučaju vodenih kozica mogu se pojaviti ozbiljne zarazne komplikacije na koži (vidjeti 4.4).
Bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vrlo rijetko).
Edem, hipertenzija i zatajenje srca prijavljeni su zajedno s liječenjem NSAIL -om.
Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da uporaba nekih NSAID-a (osobito u visokim dozama i za dugotrajno liječenje) može biti povezana sa umjereno povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih događaja (npr. Infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti dio 4.4).
04.9 Predoziranje
U slučaju predoziranja nifluminskom kiselinom / morniflumatom predvidljivi simptomi su: nadraženost probavnog sustava, pospanost (5%) i glavobolja. Jedan ispitanik koji je progutao 7,5 g niflumske kiseline pokazao je glomerulonefritis, koji se riješio bez posljedica. U slučaju predoziranja, uz ispiranje želuca i primjenu aktivnog ugljena (samo kapsule), indicirano je i simptomatsko liječenje.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Nesteroidni protuupalni lijekovi.
ATC oznaka: M01AX02 (niflumska kiselina, kapsule) i M01AX22 (morniflumat, čepići).
NIFLAM je specijalitet koji sadrži niflumsku kiselinu (ili trifluorometil-3-fenil-amino-2 nikotinsku kiselinu), nesteroidni spoj s izraženim protuupalnim i analgetskim djelovanjem.
Opsežna istraživanja na životinjama pokazala su da je niflumska kiselina, različito prenesena (esterificirana u čepiće ili formulirana u kapsulama) i primijenjena na različite načine (oralno, rektalno, ip) sposobna učinkovito inhibirati ili čak potisnuti upalno stanje, eksperimentalno izazvanu bol i Kliničke studije pokazale su da je nifluminska kiselina učinkovita u širokom rasponu indikacija i dobro se podnosi. Njegova terapijska učinkovitost usporediva je, a u nekim slučajevima i superiorna, s onom drugih protuupalnih i analgetičkih spojeva. Niflumična kiselina obično ne uzrokuje zadržavanje natrija pa se može koristiti u starijih pacijenata bez straha od edema. Upotreba niflumske kiseline može omogućiti značajno smanjenje doze kortikosteroida u pacijenata kojima je potrebna takva terapija. Kliničko iskustvo istaknulo je oboje stalna djelotvornost niflumske kiseline u morbidnim stanjima koja zahtijevaju dugotrajno liječenje te njeno brzo i intenzivno protuupalno i analgetsko djelovanje kod brojnih upalnih bolesti i u akutnim postoperativnim stanjima. i posttraumatsko. Ovo djelovanje događa se i nakon oralnog i rektalnog i / ili lokalna uprava.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nifluminska kiselina, primijenjena oralno ili u svom esterificiranom obliku rektalno (beta-morfolinoetil ester posebno dizajniran za njegovu apsorpciju putem rektuma), lako se apsorbira i postaje dostupna: u zečeva se visoke koncentracije niflumske kiseline u krvi nalaze već u prvom sat nakon rektalne primjene Nakon primjene ovim putem, nakon što se oslobodi djelovanjem specifičnih esteraza, njegove koncentracije ostaju povišene mnogo dulje od oralne primjene.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Akutni tretmani pokazuju relativno nisku toksičnost proizvoda (LD50 os 1400 mg / kg u miša i 580 mg / kg os u štakora). Ponovljeni oralni tretmani (25 mg / kg / dan kod štakora i pasa i 200 mg / kg / dan kod majmuna) pokazali su visoku podnošljivost niflumske kiseline koja se primjenjuje do godinu dana. Posebno su testovi pokazali dobru želučanu podnošljivost ( kritični aspekt svih proizvoda s protuupalnim djelovanjem) u dozama koje odgovaraju 20-40 puta većoj terapijskoj dozi za ljude. Rektalna podnošljivost esterificiranog oblika bila je dobra nakon mjesec dana kod kunića. Specifične studije provedene na štakoru oralno liječenom s dozama do 400 mg / kg pokazali su apsolutni nedostatak negativnih učinaka na središnji živčani sustav i kardiovaskularne: to nas dovodi do uvjerenja da niflumična kiselina nema slično ponašanje s lijekovima koji djeluju na CNS ili koji mogu izazvati navikavanje ili ovisnost.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Kapsule: talk, kukuruzni škrob, magnezijev stearat.
Sastav prazne kapsule: želatina, titanov dioksid (E 171), azorubin (E 122).
Čepići: čvrsti polusintetski gliceridi.
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
Kapsule: u netaknutom pakiranju: 3 godine.
Čepići: u netaknutom pakiranju: 3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Kapsule: nema posebnih mjera opreza pri skladištenju
Čepići: čuvati na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Kapsule: Karton sadrži 3 blistera po 10 kapsula.
Čepići za odrasle: Kutija s 10 čepića u termički zatvorenoj P.V.C.
Čepići za djecu: Kutija s 10 čepića u toplinski zatvorenoj P.V.C.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Bristol-Myers Squibb S.a.r.l. - Rueil Malmaison (Francuska), koju u Italiji zastupa Bristol -Myers Squibb S.r.l., Via del Murillo, km 2.800 - Sermoneta (LT)
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
Kapsule: AIC n. 022824015
Čepići AD: AIC n. 022824066
Čepići BB: AIC n. 022824078
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Svibnja 2005.
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Studenog 2008
-cause-sintomi-e-cura.jpg)
