Općenitost
Vazodilatatori su lijekovi koji opuštajuće djeluju na mišiće krvnih žila s posljedičnim širenjem istih.
Vazodilatatori se, stoga, uglavnom koriste u liječenju hipertenzije.
Točnije, dilatatori arterija smanjuju sistemski vaskularni otpor, smanjujući naknadno opterećenje lijeve klijetke; zbog toga se najviše koriste u liječenju zatajenja srca, angine i plućne sistemske hipertenzije.
Dilatori vena, s druge strane, smanjuju prednaprezanje srca i smanjuju hidrostatski tlak kapilara, čime se suzbija pojava edema. Ovi se vazodilatatori ponekad koriste u liječenju zatajenja srca, ali su više koristan u liječenju sistemskog i plućnog edema koji je uzrokovan.
Vazodilatacijski lijekovi mogu se podijeliti u različite klase, kako prema kemijskoj strukturi, tako i prema mehanizmu djelovanja putem kojeg provode svoje djelovanje.
Te će klase biti ukratko opisane u nastavku.
Antagonisti kanala Lenti del Calcium
Ovi posebni vazodilatatori djeluju antagonizirajući L-tipove kalcijevih kanala s naponom (koji se nazivaju i spori kalcijevi kanali), koji se nalaze uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila. Pritom ti lijekovi djeluju na sužavanje krvnih žila i izazivaju vazodilataciju.
To je moguće jer kalcij igra temeljnu ulogu u mehanizmima kontrakcije glatkih mišića. Nakon povećanja unutarstanične razine kalcijevih iona, zapravo ti isti kationi tvore kompleks s kalmodulinom, posebnom vrstom proteina plazme. Ovaj kompleks uzrokuje aktivaciju kinaze koja inducira fosforilaciju lakog lanca miozina, čija je posljedica sastoji se u kontrakciji glatkih mišića krvnih žila.
Stoga, blokirajući kalcijeve kanale tipa L, s "uzvodno inhibira signalnu kaskadu koja dovodi do kontrakcije mišića, čime se pogoduje pojavi vazodilatacije.
Ova kategorija vazodilatatora uključuje aktivne sastojke kao što su:
- Dihidropiridini, poput amlodipina (Norvasc®), nimodipina (Nimotop®) i nifedipina (Adalat®). Posebno ovaj posljednji aktivni princip ispoljava svoje vazodilatacijsko djelovanje uglavnom na razini koronarnih arterija.
- Verapamil (Isoptin®) i diltiazem (Altiazem®). Valja napomenuti da se ti blokatori kalcijevih kanala također koriste u liječenju srčanih aritmija; iz tog razloga ponekad se grupiraju u kategoriju antiaritmičkih lijekova.
Dušikovi derivati sa vazodilatacijskim djelovanjem
Ove posebne vrste vazodilatatora djeluju opuštanjem vaskularnih glatkih mišića oslobađanjem dušikovog monoksida (NO).
Dušikov monoksid je plin sa snažnim vazodilatacijskim svojstvima, koji prirodno proizvode stanice endotela krvnih žila. Nakon što se oslobodi, NO može potaknuti proizvodnju cikličkog GMP -a (cikličkog gvanozin monofosfata), koji dovodi do kaskade kemikalija signale koji dovode do opuštanja glatkih mišića.
Stoga spojevi nitro-derivata, jednom uzeti, prolaze kroz transformacije koje dovode do sinteze NO-a, izravno odgovornog za vazodilatacijsko djelovanje kojim su ti lijekovi obdareni.
Natrijev nitroprusid (Sodio Nitroprussiato®) pripada ovoj kategoriji vazodilatacijskih lijekova.
Aktivatori kalijevih kanala
Vazodilatatori koji pripadaju ovoj kategoriji mogu djelovati putem aktivacije kalijevih kanala osjetljivih na ATP, prisutnih na glatkim mišićima krvnih žila. Zahvaljujući otvaranju ovih kanala, zapravo dolazi do povećanja curenja kalija. ioni iz stanice, što uzrokuje hiperpolarizaciju membrane, a hiperpolarizacija stanične membrane dovodi do zatvaranja kalcijevih kanala pod naponom, što rezultira smanjenjem razine kalcija u plazmi. Sve to u konačnici dovodi do opuštanja glatkih mišića, a time i do vazodilatacije.
Aktivni sastojci poput pinacidila, nikorandila i minoksidila pripadaju ovoj kategoriji vazodilatatora. Ovaj posljednji aktivni sastojak, međutim, više se ne koristi kao vazodilatacijsko sredstvo jer uzrokuje određenu vrstu nuspojava: hipertrihozu. Trenutno je, zapravo, minoksidil dostupan u farmaceutskim formulacijama prikladnim za kožnu uporabu i koristi se u liječenju alopecije različitog podrijetla i prirode.
Konačno, diazoksid je također aktivni sastojak koji može spadati u kategoriju vazodilatatora koji aktiviraju kalijeve kanale. Međutim, više nego zbog svojih vazodilatacijskih svojstava, ovaj se aktivni princip iskorištava zbog njegove sposobnosti povećavanja razine glukoze u krvi i trenutno se koristi u liječenju hipoglikemije.
Inhibitori fosfodiesteraze
Fosfodiesteraze su posebne vrste enzima čiji je zadatak razbiti fosfodiesterske veze.
Postoji najmanje jedanaest različitih izoformi enzima fosfodiesteraze. Sa stajališta vazodilatacije glatkih mišića, izoforme od interesa su fosfodiesteraze tipa 3 (ili PDE3, smještene u vaskularnom glatkom mišiću i srcu) i fosfodiesteraze tipa 5. PDE5, lokaliziran i u glatkim mišićima krvnih žila i u kavernoznim tijelima penisa).
Fosfodiesteraze tipa 3 imaju zadatak razgraditi ciklički AMP (ciklički adenozin monofosfat), stvarajući tako vazokonstrikciju.
Zapravo, ciklički AMP obično vrši vazodilatacijsko djelovanje, aktiviranjem mehanizma defosforilacije lakog lanca miozina koji uzrokuje opuštanje glatkih mišića krvnih žila.
Stoga inhibitori PDE3 induciraju povećanje dostupnosti cikličkog AMP -a, što rezultira vazodilatacijom.
Aktivni sastojci poput amrinona, milrinona i enoksimona pripadaju selektivnim inhibitorima vazodilatatora PDE3.
Fosfodiesteraze tipa 5 prisutne su i na glatkim mišićima krvnih žila, ali njihov je zadatak, za razliku od PDE3, razgraditi ciklički GMP. Stoga inhibitori PDE5 pogoduju vazodilataciji povećanjem razine cikličkog GMP-a (vidi mehanizam djelovanja vazodilatatora izvedenih iz nitrogena).
Međutim, selektivni inhibitori PDE5 - iako su u početku bili zamišljeni kao antihipertenzivni lijekovi - trenutno se uglavnom koriste u liječenju erektilne disfunkcije, upravo zato što imaju "vazodilatacijsko djelovanje i u kavernoznim tijelima penisa".
Inhibitori PDE5 koji se koriste u terapiji uključuju sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) i vardenafil (Levitra®).
Hidralazin
Hidralazin je aktivni sastojak koji pripada obitelji vazodilatacijskih lijekova, ali ima prilično jedinstven mehanizam djelovanja te vrste i još uvijek nije u potpunosti razjašnjen.
U svakom slučaju, iz provedenih studija čini se da ovaj aktivni sastojak može izazvati širenje glatkih mišića krvnih žila kroz različite mehanizme, kao što su:
- Hiperpolarizacija stanične membrane kroz otvaranje kalijevih kanala;
- Inhibicija aktivnosti IP3 (inozitol trifosfat), drugog glasnika odgovornog za oslobađanje iona kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma;
- Poticanje sinteze dušikovog monoksida (NO).
Vazodilatacijski učinak hidralazina vrlo je specifičan za arterijske žile i smatra se vazodilatacijskim lijekom izravnog djelovanja.
Nuspojave
Vrsta nuspojava koje se mogu javiti nakon liječenja vazodilatatorima mogu varirati ovisno o vrsti upotrijebljenog aktivnog sastojka i prema odabranom načinu primjene.
Međutim, može se reći da mnogi od gore navedenih vazodilatatorskih lijekova mogu izazvati neželjene učinke, kao što su:
- Refleksna tahikardija i povećana srčana kontraktilna sila, uzrokovana srčanim baroreceptorskim refleksom koji se javlja kao odgovor na vazodilataciju i hipotenziju koju djeluju vazodilatacijski lijekovi.
- Hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju.
- Bubrežna retencija natrija.
