Aktivni sastojci: Ezetimib, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tablete
Indikacije Zašto se koristi Inegy? Čemu služi?
INEGY sadrži djelatne tvari ezetemibe i simvastatin. INEGY je lijek koji se koristi za smanjenje razine ukupnog kolesterola, "lošeg" kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se zovu trigliceridi u krvi. Osim toga, INEGY povećava razinu "dobrog" kolesterola (HDL kolesterola).
INEGY djeluje na dva načina za snižavanje kolesterola. Djelatna tvar ezetimib smanjuje kolesterol apsorbiran u probavnom traktu. Aktivni sastojak simvastatin koji pripada klasi "statina" inhibira proizvodnju kolesterola koji tijelo sintetizira.
Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Ukupni kolesterol uglavnom se sastoji od LDL kolesterola i HDL kolesterola.
LDL kolesterol često se naziva "lošim" kolesterolom jer se može nakupiti u stijenkama arterija i stvoriti plakove. S vremenom to nakupljanje plaka može dovesti do sužavanja arterija. Ovo sužavanje može usporiti ili blokirati protok krvi do vitalnih organa, poput srca i mozga. Ova blokada protoka krvi može uzrokovati srčani ili moždani udar.
HDL kolesterol često se naziva "dobrim" kolesterolom jer pomaže u sprječavanju nakupljanja lošeg kolesterola u arterijama i štiti od srčanih bolesti.
Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji može povećati rizik od srčanih bolesti.
INEGY se koristi za pacijente koji ne mogu kontrolirati razinu kolesterola samo ishranom. Dok uzimate ovaj lijek, ipak biste trebali slijediti dijetu za snižavanje kolesterola
. INEGY se koristi kao dodatak prehrani za snižavanje kolesterola ako imate:
- povišene razine kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija) [obiteljska i neobiteljska heterozigota] ili povišene razine masnoće u krvi (mješovita hiperlipidemija):
- koji nisu dobro kontrolirani samo statinom;
- za koje ste uzimali statine i ezetimib kao zasebne tablete;
- nasljedna bolest (homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija) koja povećava razinu kolesterola u krvi. Moguće je da se liječite i drugim tretmanima.
INEGY ne pomaže pri mršavljenju.
Kontraindikacije Kada se Inegy ne smije koristiti
Nemojte uzimati INEGY ako:
- ako ste alergični (preosjetljivi) na "ezetimib, simvastatin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6: sadržaj pakiranja i drugi podaci)
- trenutno ima problema s jetrom
- ste trudni ili dojite
- uzimate lijekove s jednom ili više sljedećih djelatnih tvari:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)
-eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (koriste se za liječenje infekcija)
- inhibitori proteaze HIV -a, poput indinavira, nelfinavira, ritonavira i sakvinavira (inhibitori proteaze HIV -a koriste se za liječenje HIV infekcija)
- boceprevir ili telaprevir (koriste se za liječenje infekcija virusom hepatitisa C)
- nefazodon (koristi se za liječenje depresije)
- kobicistat
- gemfibrozil (koristi se za snižavanje kolesterola)
- ciklosporin (često se koristi kod pacijenata s presađenim organima)
- danazol (ljudski hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kojem sluznica maternice raste izvan maternice).
- uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali ili ste uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (koristi se za liječenje bakterijske infekcije).
Nemojte uzimati više od 10 mg / 40 mg lijeka INEGY ako uzimate lomitapid (koristi se za liječenje ozbiljnog i rijetkog genetskog stanja kolesterola)
Pitajte svog liječnika za savjet ako niste sigurni je li lijek koji koristite jedan od gore navedenih.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Inegy
Recite svom liječniku:
- svih zdravstvenih stanja, uključujući alergije.
- ako konzumirate velike količine alkohola ili ste ikada imali bolest jetre. U tom slučaju INEGY možda nije prikladan za vas.
- ako vas čeka operacija. Možda ćete morati nakratko prestati uzimati INEGY.
- ako ste Azijat, druga doza bi vam mogla biti prikladna.
Vaš liječnik mora napraviti krvni test prije nego što uzmete INEGY i ako imate simptome problema s jetrom tijekom uzimanja INEGY -a. Ova se analiza radi kako bi se utvrdilo funkcionira li jetra ispravno.
Vaš liječnik može također odrediti krvne pretrage za provjeru funkcije jetre nakon početka terapije INEGY -om.
Dok se liječite ovim lijekom, liječnik će pažljivo provjeriti nemate li dijabetes ili nemate rizik od razvoja dijabetesa. U opasnosti ste od razvoja dijabetesa ako imate povišenu razinu šećera i masti u krvi, imate prekomjernu težinu i visok krvni tlak.
Recite svom liječniku ako imate tešku bolest pluća.
Treba izbjegavati primjenu lijeka INEGY s fibratima (neke vrste lijekova za snižavanje kolesterola) jer primjena lijeka INEGY s fibratima nije proučavana.
Odmah se obratite svom liječniku ako imate bolove u mišićima, osjetljivost mišića i slabost mišića neutvrđenih uzroka, jer problemi s mišićima rijetko mogu biti ozbiljni i dovesti do ozljede mišićnog tkiva uzrokujući oštećenje bubrega, a vrlo rijetko je došlo i do smrti.
Rizik od ozljede mišića veći je pri većim dozama lijeka INEGY, osobito pri dozi od 10 mg / 80 mg. Rizik od ozljede mišića također je veći u nekih pacijenata. Recite svom liječniku ako se nešto od sljedećeg odnosi na vas:
- imate problema s bubrezima
- imate problema sa štitnjačom
- ima 65 ili više godina
- je žensko
- ste ikada imali problema s mišićima tijekom uzimanja lijekova za snižavanje kolesterola koji se nazivaju "statini" (poput simvastatina, atorvastatina i rosuvastatina) ili fibrata (poput gemfibrozila i bezafibrata)
- vi ili vaša uža obitelj imate nasljednu mišićnu bolest.
Također, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate stalnu slabost mišića. Za dijagnosticiranje i liječenje ovog stanja mogu biti potrebni dodatni testovi i lijekovi.
Djeca i adolescenti
Primjena lijeka INEGY ne preporučuje se djeci mlađoj od 10 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Inegy -a
Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove s bilo kojom od sljedećih aktivnih tvari. Uzimanje INEGY -a s bilo kojim od sljedećih lijekova može povećati rizik od problema s mišićima (neki su već gore spomenuti u odjeljku "Nemojte uzimati INEGY ako"):
- ciklosporin (često se koristi kod pacijenata koji imaju transplantaciju organa)
- danazol (umjetni hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kojem sluznica maternice raste izvan maternice)
- lijekovi s aktivnim tvarima kao što su itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol ili vorikonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)
- fibrati s aktivnim sastojcima kao što su gemfibrozil i bezafibrat (koriste se za snižavanje kolesterola)
- eritromicin, klaritromicin, telitromicin ili fusidatna kiselina (koriste se za liječenje bakterijskih infekcija). Nemojte uzimati fusidatnu kiselinu dok koristite ovaj lijek. Vidi također stavak 4. ove upute.
- Inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (koriste se za liječenje AIDS -a)
- boceprevir ili telaprevir (koriste se za liječenje infekcija virusom hepatitisa C)
- nefazodon (koristi se za liječenje depresije)
- lijekove s aktivnom tvari kobicistatom
- amiodaron (koristi se za liječenje nepravilnog rada srca)
- verapamil, diltiazem ili amlodipin (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka, boli u prsima povezane sa srčanim oboljenjima ili drugim srčanim bolestima)
- lomitapid (koristi se za liječenje ozbiljnog i rijetkog genetskog stanja kolesterola
- visoke doze (1 g ili više dnevno) niacina ili nikotinske kiseline (također se koriste za snižavanje kolesterola)
- kolhicin (koristi se za liječenje gihta).
Osim gore navedenih lijekova, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta. Konkretno, obavijestite svog liječnika ako uzimate nešto od sljedećeg:
- lijekovi s aktivnim sastojkom za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, poput varfarina, fluindiona, fenprokumona ili acenokumarola (antikoagulansi)
- kolestiramin (također se koristi za snižavanje kolesterola) jer utječe na način na koji INEGY djeluje
- fenofibrat (također se koristi za snižavanje kolesterola)
- rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze).
Također biste trebali reći svakom liječniku koji vam propisuje novi lijek da uzimate INEGY.
INEGIJA uz hranu i piće
Sok od grejpa sadrži jednu ili više tvari koje mijenjaju metabolizam nekih lijekova, uključujući INEGY. Treba izbjegavati konzumaciju soka od grejpa jer može povećati rizik od problema s mišićima.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte koristiti INEGY ako ste trudni, namjeravate zatrudnjeti ili sumnjate na trudnoću. Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka INEGY, odmah ga prestanite uzimati i obratite se svom liječniku. INEGY se ne smije koristiti tijekom dojenja jer nije poznato prelazi li lijek u majčino mlijeko.
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ne očekuje se da INEGY ometa vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba imati na umu da su neki ljudi nakon uzimanja INEGY -a osjetili vrtoglavicu.
INEGY sadrži laktozu
INEGY tablete sadrže šećer, laktozu. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doziranje i način uporabe Kako se koristi Inegy: Doziranje
Vaš će liječnik na temelju vašeg trenutnog liječenja i vašeg profila rizika odrediti koja je tableta prikladna za vas.
Tablete nisu slomljene i ne smiju se dijeliti.
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku
- Prije nego što ste počeli uzimati INEGY, sigurno ste već slijedili dijetu za snižavanje razine kolesterola.
- Tijekom liječenja lijekom INEGY trebali biste se i dalje pridržavati ove dijete kako biste smanjili kolesterol.
Odrasli: doza je 1 INEGY tableta oralno jednom dnevno.
Primjena u adolescenata (od 10 do 17 godina): Doza je 1 tableta INEGY -a oralno jednom dnevno (ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 10 mg / 40 mg jednom dnevno). INEGY doza od 10 mg / 80 mg preporučuje se samo odraslim pacijentima s vrlo visokim razinama kolesterola i visokim rizikom od srčanih bolesti koji nisu postigli idealnu razinu kolesterola s najnižim dozama.
Uzmite INEGY navečer. Možete ga uzeti sa ili bez hrane.
Ako vam je liječnik prepisao INEGY s drugim lijekom za snižavanje kolesterola koji sadrži djelatnu tvar kolestiramin ili bilo koje drugo sredstvo za odvajanje žučnih kiselina, trebate uzeti INEGY najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sredstva za odvajanje žučnih kiselina.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Inegyja
Ako ste uzeli više INEGY -a nego što ste trebali:
- obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako ste zaboravili uzeti INEGY:
- nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu, samo uzmite svoju normalnu dozu INEGY -a sljedeći dan u uobičajeno vrijeme.
Ako prestanete uzimati INEGY:
- razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom jer bi vam kolesterol mogao ponovno porasti.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Inegy -a
Kao i svi lijekovi, INEGY može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih (pogledajte dio Što morate znati prije nego počnete uzimati INEGY).
Zabilježene su sljedeće uobičajene nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- bolovi u mišićima
- povećanje vrijednosti laboratorijskih testova krvi za funkciju jetre (transaminaze) i / ili mišića (CK)
Zabilježene su sljedeće rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- povećanje vrijednosti krvnih pretraga u vezi s funkcijom jetre; povećanje vrijednosti mokraćne kiseline u krvi; povećanje vremena potrebnog za zgrušavanje krvi; prisutnost proteina u urinu; smanjenje tjelesne težine
- vrtoglavica glavobolja; osjećaj trnjenja
- bolovi u trbuhu; probavne smetnje; nadutost; mučnina; Povukao se; nadutost trbuha; proljev; suha usta; trbuh boli
- osip; svrbež; urtikarija
- bol u zglobovima; bol u mišićima; osjetljivost; slabost ili grčevi; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; bol u leđima
- neuobičajen umor ili slabost; osjećaj umora; bol u prsima; oticanje, osobito šaka i stopala
- poremećaj spavanja; teško zaspati
Osim toga, zabilježene su sljedeće nuspojave kod osoba koje uzimaju INEGY ili lijekove koji sadrže djelatne tvari ezetimib ili simvastatin:
- nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija); smanjen broj krvnih stanica, što može uzrokovati modrice / krvarenje (trombocitopenija)
- gubitak osjeta ili slabosti u rukama i nogama; loše pamćenje; gubitak pamćenja; zbunjenost
- problemi s disanjem uključujući stalni kašalj i / ili nedostatak daha ili groznicu
- zatvor
- upala gušterače često s jakim bolovima u trbuhu
- upala jetre sa sljedećim simptomima: žutilo kože i očiju; svrbež; urin tamne boje ili stolice svijetle boje; osjećaj umora ili slabosti; gubitak apetita; zatajenje jetre; kamenje u žučnom mjehuru ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bolove u trbuhu, mučninu i povraćanje)
- gubitak kose; povišen crveni osip, ponekad s lezijama u obliku cilja (eritema multiforme)
- reakcija preosjetljivosti koja je uključivala neke od sljedećih karakteristika: preosjetljivost (alergijske reakcije uključujući oticanje lica, usana, jezika i / ili grla koje mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje i zahtijevaju hitno liječenje, bol ili upala zglobova, upala krvi krvne žile, abnormalne modrice, osip i oteklina, osip, osjetljivost kože na sunce, groznica, ispiranje lica, otežano disanje i mučnina, simptomi nalik lupusu (koji uključuju osip, probleme s kožom) zglobove i učinci na bijela krvna zrnca).
- bol u mišićima; osjetljivost; mišićna slabost ili grčevi; ozljede mišića; problemi s tetivama, ponekad komplicirani rupturom tetive.
- smanjen apetit
- naleti vrućine; visoki krvni tlak
- boljeti
- erektilna disfunkcija
- depresija
- promjene u nekim vrijednostima krvnih pretraga koje se odnose na funkciju jetre
Dodatne moguće nuspojave prijavljene kod nekih statina:
- smetnje spavanja, uključujući noćne more
- seksualne teškoće
- dijabetes. Vjerojatnije je ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, imate prekomjernu tjelesnu težinu i imate visoki krvni tlak. Vaš će vas liječnik nadzirati tijekom liječenja ovim lijekom.
- mišićna bol, osjetljivost ili slabost koja je konstantna i koja možda neće nestati nakon prestanka uzimanja lijeka INEGY (učestalost nije poznata).
Odmah se obratite svom liječniku ako imate bolove u mišićima, osjetljivost mišića i slabost mišića neutvrđenih uzroka, jer problemi s mišićima rijetko mogu biti ozbiljni i dovesti do ozljede mišićnog tkiva uzrokujući oštećenje bubrega, a vrlo rijetko je došlo i do smrti.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavljivanje na: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza "EXP".
- Nemojte čuvati INEGY tablete na temperaturama iznad 30 ° C.
Mjehurići: Čuvajte u originalnom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
Boce: Čuvajte boce dobro zatvorene kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što znači INEGIJA
Djelatne tvari lijeka INEGY su ezetimib i simvastatin. Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg simvastatina.
Pomoćni sastojci su: butilirani hidroksianizol, monohidrat limunske kiseline, natrij kroskarmeloza, hipromeloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, propil galat.
Opis izgleda lijeka INEGY i sadržaj pakiranja
INEGY je dostupan u obliku bijelih do gotovo bijelih tableta u obliku kapsule s kodom "311", "312", "313" ili "315" s jedne strane. Tablete nisu slomljene i ne smiju se dijeliti.
INEGY je dostupan u pakiranjima od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, višestrukim pakiranjima koja sadrže 98 (2 pakiranja po 49), 100 ili 300 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10, 20, 40 ili 80 mg simvastatina.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom:
Svaka tableta od 10 mg / 10 mg sadrži 58,2 mg laktoze monohidrata.
Svaka tableta od 10 mg / 20 mg sadrži 126,5 mg laktoze monohidrata.
Svaka tableta od 10 mg / 40 mg sadrži 262,9 mg laktoze monohidrata.
Svaka tableta od 10 mg / 80 mg sadrži 535,8 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele do gotovo bijele tablete u obliku kapsule s kodom "311", "312", "313" ili "315" s jedne strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Hiperkolesterolemija
INEGY je indiciran kao dodatak prehrani u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotna obiteljska i ne-obiteljska) ili sa mješovitom hiperlipidemijom gdje je indicirana uporaba kombiniranog proizvoda:
• pacijenti koji nemaju primjerenu kontrolu samo na statinu;
• pacijenti koji su već liječeni statinom i ezetimibom.
INEGY sadrži ezetimib i simvastatin. Pokazalo se da simvastatin (20-40 mg) smanjuje učestalost kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 5.1). Još nije dokazan blagotvoran učinak ezetimiba na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (homozigotna IF)
INEGY je indiciran kao dodatak prehrani u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Pacijenti se također mogu podvrgnuti daljnjim terapijskim mjerama (na primjer, afereza lipoproteina niske gustoće [LDL]).
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Hiperkolesterolemija
Pacijent bi se trebao pridržavati odgovarajućeg režima prehrane s niskim udjelom masti te bi trebao nastaviti s dijetom tijekom liječenja lijekom INEGY.
Lijek treba davati oralno. Raspon doza lijeka INEGY je 10 mg / 10 mg / dan do 10 mg / 80 mg / dan navečer. Doze možda neće biti sve dostupne u svim državama članicama. Uobičajena doza je 10 mg / 20 mg / dan. O 10 mg / 40 mg / dan primijenjen navečer kao pojedinačna doza. Doza od 10 mg / 80 mg preporučuje se samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija koji nisu postigli terapijske ciljeve s nižim dozama i kada očekuje se da će koristi nadmašiti potencijalne rizike (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Na početku liječenja ili pri promjeni doze treba razmotriti razinu lipoproteinskog kolesterola niske gustoće (LDL-C), rizik od koronarne bolesti srca i pacijentov odgovor na trenutnu terapiju za snižavanje kolesterola.
Dozu INEGY-a treba individualizirati na temelju priznate učinkovitosti različitih jačina INEGY-a (vidjeti dio 5.1, tablicu 1) i odgovora na tekuću terapiju snižavanja kolesterola. Dozu je potrebno prilagođavati u intervalima, ne manje više od 4 tjedna INEGY se može primijeniti s obrokom ili bez njega. Tabletu se ne smije dijeliti.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Preporučena početna doza za bolesnike s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je INEGY 10 mg / 40 mg / dan navečer. Doza od 10 mg / 80 mg preporučuje se samo ako se očekuje da će koristi nadmašiti potencijalne rizike (vidjeti gore; odjeljke 4.3 i 4.4). INEGY se može koristiti u ovih pacijenata kao pomoćno sredstvo za druge tretmane za snižavanje lipida (npr. LDL aferezu) ili ako takvi tretmani nisu dostupni.
U bolesnika koji uzimaju lomitapid istodobno s lijekom INEGY, doza lijeka INEGY ne smije prelaziti 10 mg / 40 mg / dan (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Primjena INEGY -a trebala bi se dogoditi ≥2 sata prije ili ≥4 sata nakon primjene sredstva za odvajanje žučnih kiselina.
U bolesnika koji istodobno s lijekom INEGY uzimaju amiodaron, amlodipin, verapamil ili diltiazem, doza lijeka INEGY ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
U bolesnika koji su istodobno s lijekom INEGY primali doze niacina za snižavanje lipida (≥1 g / dan), doza lijeka INEGY ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Umirovljenici
U starijih pacijenata nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Početak liječenja mora se provoditi pod nadzorom stručnjaka.
Adolescenti ≥10 godina (pubertetski status: dječaci u Tannerovoj fazi II i višoj te djevojčice koje su bile u postmenarheu najmanje godinu dana): Kliničko iskustvo u pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata (10 do 17 godina) je ograničeno. Uobičajena preporučena početak doza je 10 mg / 10 mg jednom dnevno navečer. Preporučeni raspon doza je 10 mg / 10 mg do najviše 10 mg / 40 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Djeca
Bolesnici s oštećenjem jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5 do 6). Liječenje lijekom INEGY ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh skor> 9) oštećenjem jetre. (Vidi odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti s oštećenjem bubrega
Nije potrebna promjena doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije ≥60 ml / min / 1,73 m2). U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i procijenjenom brzinom glomerularne filtracije 2, preporučena doza INEGY -a je 10 mg / 20 mg jednom dnevno navečer (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2). Veće doze treba primjenjivati s oprezom.
Način primjene
Inegy treba primijeniti oralno. Inegy se može dati kao pojedinačna doza navečer.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu (ih) tvar (e) ili bilo koju pomoćnu tvar navedenu u odjeljku 6.1.
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Aktivna bolest jetre ili povišene, postojane i neodređene vrijednosti serumskih transaminaza.
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (sredstava koja povećavaju AUC približno 5 puta ili više) (npr. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori proteaze HIV-a (npr. Nelfinavir), boceprevir, telaodvir, lijekovi proizvodi koji sadrže kobicistat) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena gemfibrozila, ciklosporina ili danazola (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
U bolesnika s homozigotnom IF istodobna primjena lomitapida u dozama INEGY 10 mg / 40 mg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Miopatija / rabdomioliza
U postmarketinškom iskustvu s ezetimibom zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata koji su razvili rabdomiolizu bili su na istodobnoj terapiji ezetimibom i statinom. Međutim, rabdomioliza je prijavljena vrlo rijetko s ezetimibom i monoterapijom. Vrlo rijetko s dodatkom ezetimib na druge lijekove za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize.
INEGY sadrži simvastatin.Simvastatin, poput drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povremeno uzrokuje miopatiju, koja se očituje kao bol u mišićima, osjetljivost ili slabost povezana s povišenjem razine kreatin kinaze (CK) iznad 10 puta gornje granice normale. Miopatija se ponekad manifestira kao rabdomioliza sa ili bez akutno zatajenje bubrega koje je posljedica mioglobinurije i vrlo rijetko je došlo do smrtnog ishoda Rizik od miopatije povećan je visokim razinama inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi.
Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije / rabdomiolize ovisi o dozi koja se odnosi na simvastatin.U bazi podataka kliničkog ispitivanja u kojoj je 41.413 pacijenata liječeno simvastatinom, od kojih je 24.747 (približno 60%) uključeno u studije sa srednjom vrijednosti nakon najmanje 4 godine praćenja, incidencija miopatije bila je približno 0,03%, 0,08% i 0,61% pri 20, 40 odnosno 80 mg / dan. U tim su studijama pacijenti bili pomno praćeni, a neki lijekovi koji su u interakciji bili su isključeni.
U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s anamnezom infarkta miokarda liječeni simvastatinom od 80 mg / dan (prosječno praćenje od 6,7 godina), incidencija miopatije bila je približno 1,0% u usporedbi s incidencijom od 0,02% koja je viđena u bolesnika liječeno s 20 mg / dan. Približno polovica ovih slučajeva miopatije dogodila se tijekom prve godine liječenja. Učestalost miopatije tijekom svake sljedeće godine liječenja bila je približno 0,1% (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Rizik od miopatije veći je u bolesnika liječenih INEGY 10 mg / 80 mg nego s drugim terapijama na bazi statina sa sličnom učinkovitošću u snižavanju LDL-C. Stoga se doza INEGY 10 mg / 80 mg smije primjenjivati samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i s visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija koji nisu postigli ciljeve liječenja nižim dozama i za koje se očekuje da će biti veći potencijalni rizici. U bolesnika liječenih INEGY 10 mg / 80 mg za koje je potrebno sredstvo za interakciju, potrebno je koristiti nižu dozu INEGY-a ili alternativni režim statina s manjim potencijalom za interakcije lijekova (vidi dolje). Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama lijekova i stavci 4.2., 4.3. i 4.5.).
U kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću randomizirano primalo INEGY 10 mg / 20 mg dnevno (n = 4.650) ili placebo (n = 4.620) (medijan praćenja 4,9 godina), učestalost miopatije bio 0,2% za INEGY i 0,1% za placebo (vidjeti dio 4.8).
U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti liječeni simvastatinom od 40 mg / dan (medijan praćenja 3,9 godina), učestalost miopatije bila je približno 0,05% za pacijente. Ne-Kinezi (n = 7,367) u odnosu na 0,24% za kineske pacijente (n = 5.468). Iako je jedina azijska populacija ocijenjena u ovoj kliničkoj studiji bila Kinezi, treba biti oprezan pri propisivanju INEGY -a azijskim pacijentima i nužno se mora primijeniti najniža doza.
Smanjena funkcionalnost transportnih proteina
Smanjena funkcija transportnih proteina jetre OATP može povećati sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Do oslabljene funkcije može doći i kao posljedica inhibicije interakcijom lijekova (npr. Ciklosporina) i kod pacijenata nositelja genotipa SLCO1B1 c. 521T> C.
Pacijenti koji nose gen alela SLCO1B1 (c.521T> C) koji kodira manje aktivan protein OATP1B1 imaju povećanu sustavnu izloženost simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezan s visokom dozom (80 mg) simvastatina ukupno je približno 1%, bez genetskog ispitivanja. Na temelju rezultata istraživanja SEARCH, nositelji homozigotnog C alela (koji se naziva i CC) liječeni s 80 mg imaju 15% rizika od razvoja miopatije u roku od jedne godine, dok je rizik kod heterozigotnih nositelja alela C (CT) 1,5%. Relativni rizik je 0,3% u bolesnika s najčešćim genotipom (TT) (vidjeti dio 5.2). Ako je dostupno, genotipizaciju prisutnosti alela C treba razmotriti kao dio procjene koristi i rizika prije propisivanja simvastatina u dozi od 80 mg pojedinim pacijentima, a visoke doze, u onih u kojima se pronađe. CC genotip treba izbjegavati. Međutim, odsutnost ovog gena u genotipizaciji ne isključuje mogućnost razvoja miopatije.
Mjerenje razine kreatin kinaze
Razine CK ne smiju se mjeriti nakon napornih vježbi ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK jer to može otežati tumačenje podataka. Ako su početne razine CK značajno povišene (više od 5 puta gornje granice normale), treba ih ponovno izmjeriti u roku od 5-7 dana kako bi se rezultati potvrdili.
Prije tretmana
Sve pacijente koji započinju terapiju lijekom INEGY ili povećavaju dozu lijeka INEGY treba obavijestiti o riziku od miopatije i uputiti ih da odmah prijave svaku neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost i slabost.
Potreban je oprez u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Kako bi se ustanovila osnovna referentna vrijednost, razinu CK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim slučajevima:
• starije osobe (dob ≥ 65 godina)
• ženski spol
• oštećenje bubrega
• nekontrolirani hipotireoidizam
• osobna ili obiteljska povijest nasljednih mišićnih poremećaja
• povijest prethodnih epizoda mišićne toksičnosti sa statinom ili fibratom
• zloupotreba alkohola.
U navedenim slučajevima, rizik koji liječenje podrazumijeva mora se odvagnuti u odnosu na moguću korist, a u slučaju liječenja preporučuje se pomnije praćenje bolesnika. Ako je pacijent prethodno imao mišićne poremećaje tijekom liječenja fibratom ili statinom, liječenje bilo kojim proizvodom koji sadrži statine (kao što je INEGY) treba započeti samo s oprezom. Ako su početne razine CK značajno povišene (više od 5 puta gornje granice normale), liječenje se ne smije započeti.
Tijekom liječenja
Ako tijekom liječenja lijekom INEGY pacijent prijavi bolove u mišićima, slabost ili grčeve, treba izmjeriti razinu CK. U slučaju značajno povišenih razina CK (više od 5 puta od gornje granice normale), u nedostatku napornih vježbi, terapiju je potrebno prekinuti. U slučaju ozbiljnih mišićnih simptoma koji izazivaju svakodnevnu nelagodu, može se razmotriti prekid liječenja, čak i ako vrijednosti CK ostanu ispod 5 puta gornje granice normale. Liječenje treba prekinuti ako postoji sumnja na miopatiju iz bilo kojeg drugog razloga.
Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) tijekom ili nakon liječenja nekim statinima.IMNM klinički karakterizira trajna slabost proksimalnih mišića i povišena serumska kreatin kinaza, koja opstaje unatoč prekidu liječenja statinima (vidjeti dio 4.8).
Ako simptomi nestanu i razina CK se vrati u normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje INEGY -a ili nekog drugog proizvoda koji sadrži drugi statin, u najnižoj dozi i uz pomno praćenje.
U bolesnika titriranih na simvastatin 80 mg (vidjeti dio 5.1) primijećena je veća učestalost miopatije. Preporučuje se povremeno mjerenje razine CK jer mogu biti korisne u identificiranju subkliničkih slučajeva miopatije. Međutim, nema izvjesnosti da takvo praćenje spriječit će miopatiju.
INEGY terapiju treba privremeno prekinuti nekoliko dana prije velike izborne operacije i ako se razvije neko veće medicinsko ili kirurško stanje.
Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama lijekova (vidi također dio 4.5)
Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istodobnom primjenom lijeka INEGY sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori proteaze HIV -a (nelfinavir), nelfinavir, bolfovir, nelfinavir, bolfovir) nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat), kao i kod ciklosporina, danazola i gemfibrozila. Uporaba ovih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Zbog prisutnosti simvastatina u lijeku INEGY, rizik od miopatije i rabdomiolize također se povećava istodobnom primjenom drugih fibrata, niacina u dozama za snižavanje lipida (≥ 1 g / dan) ili istodobnom primjenom amiodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazem s nekim dozama INEGY -a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati kada se INEGY primjenjuje istodobno s fusidatnom kiselinom. U bolesnika s homozigotnom IF, ovaj rizik se može povećati istodobnom primjenom lomitapida s INEGY -om (vidjeti dio 4.5).
Shodno tome, što se tiče inhibitora CYP3A4, istodobna primjena lijeka INEGY s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. Nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telfitromicinom i kontraindicirana je s 4.3 i 4.5). Ako se ne može izbjeći terapija snažnim inhibitorima CYP3A4 (sredstvima koja povećavaju AUC približno 5 ili više puta), tijekom liječenja treba prekinuti liječenje INEGY-om (i razmotriti primjenu drugog statina). Osim toga, potreban je oprez kada kombinirajući INEGY s nekim drugim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Istodobni unos soka od grejpa i INEGY treba izbjegavati.
Simvastatin se ne smije davati istodobno s fusidatnom kiselinom. Bilo je izvješća o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) u pacijenata koji su primali ovu kombinaciju (vidjeti dio 4.5). U bolesnika kod kojih se smatra da je uporaba sistemske fusidatne kiseline bitna, liječenje statinima treba prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Pacijente treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave simptomi. Slabost mišića, bol ili osjetljivost.
Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima gdje je potrebna produljena sustavna primjena fusidatne kiseline, na primjer za liječenje teških infekcija, samo je potrebno procijeniti potrebu za istodobnom primjenom INEGY -a i fusidatne kiseline od slučaja do slučaja pod strogim liječničkim nadzorom.
Istodobnu primjenu lijeka INEGY u dozama većim od 10 mg / 20 mg dnevno i niacina u dozama za smanjenje lipida (≥1 g / dan) treba izbjegavati osim ako je vjerojatno da će klinička korist nadmašiti povećani rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2. I 4.5. ).
Rijetki slučajevi miopatije / rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i dozama niacina (nikotinska kiselina) koje mijenjaju lipide (≥ 1 g / dan), a oba mogu uzrokovati miopatiju kada se daju sami.
U kliničkoj studiji (medijan praćenja 3,9 godina) koji je uključivao bolesnike s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i s dobro kontroliranim razinama LDL-C na simvastatinu 40 mg / dan sa ili bez ezetimiba 10 mg, nije bilo dodatne koristi kardiovaskularni ishodi s dodatkom doza niacina (nikotinske kiseline) koje mijenjaju lipide (≥1 g / dan). Stoga liječnici razmatraju kombiniranu terapiju sa simvastatinom i niacinom koji modificira lipide (nikotinska kiselina) (≥ 1 g / dan) ili niacinom -proizvodi koji sadrže trebaju pažljivo odmjeriti potencijalne koristi i rizike te trebaju pomno pratiti pacijente radi otkrivanja bilo kakvih znakova ili simptoma bolova u mišićima, osjetljivosti ili slabosti, osobito tijekom prvih mjeseci terapije i pri povećanju doza jednog ili drugog lijeka.
Nadalje, u ovoj studiji učestalost miopatije bila je približno 0,24% za kineske bolesnike liječene simvastatinom 40 mg ili ezetimibom / simvastatinom 10 mg / 40 mg u usporedbi s 1,24% za kineske bolesnike liječenima simvastatinom 40 mg ili ezetimibom / simvastatinom 10 mg / 40 mg istodobno primijenjeno s nikotinskom kiselinom / laropiprantom 2000 mg / 40 mg s modificiranim oslobađanjem. Iako je jedina azijska populacija ocijenjena u ovoj kliničkoj studiji bila kineska, budući da je incidencija miopatije veća u kineskih pacijenata nego u ne-kineskih pacijenata, istodobna primjena lijeka INEGY s dozama niacina (nikotinska kiselina) može promijeniti lipidni profil ( ≥ 1 g / dan) ne preporučuje se u azijskih pacijenata.
Acipimox je strukturno srodan niacinu. Iako acipimoks nije proučavan, rizik od toksičnih učinaka na mišiće može biti sličan riziku od niacina.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu INEGY -a u dozama iznad 10 mg / 20 mg na dan i amiodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema.U bolesnika s homozigotnom IF, kombinirana primjena INEGY -a u dozama iznad 10 mg / 40 mg na dan s treba izbjegavati lomitapid. (Vidi odjeljke 4.2, 4.3 i 4.5)
Pacijenti koji uzimaju druge lijekove za koje je poznato da imaju umjeren inhibitorni učinak na CYP3A4 u terapijskim dozama kada se koriste istodobno s INEGY -om, osobito s većim dozama INEGY -a, mogu imati povećan rizik od miopatije. U slučaju istodobne primjene lijeka INEGY s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (sredstvima koja povećavaju AUC približno 2-5 puta), možda će biti potrebna prilagodba doze. Za neke umjerene inhibitore CYP3A4, primjerice diltiazem, preporučuje se maksimalna doza od 10 mg / 20 mg INEGY -a (vidjeti dio 4.2).
Sigurnost i djelotvornost lijeka INEGY primijenjenog s fibratima nisu ispitani, postoji povećan rizik od miopatije pri istovremenoj primjeni simvastatina i fibrata (osobito gemfibrozila).Stoga je istodobna primjena INEGY -a i gemfibrozila kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se istodobna primjena s drugim fibratima (vidjeti dio 4.5).
Enzimi jetre
U ispitivanjima kontroliranog kombiniranog doziranja u kojima su bolesnici liječeni ezetimibom i simvastatinom primijećeno je uzastopno povišenje transaminaza (≥3 puta gornja granica normalne [GGN]) (vidjeti dio 4.8).
U kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću randomizirano primalo INEGY 10 mg / 20 mg dnevno (n = 4.650) ili placebo (n = 4.620) (medijan razdoblja praćenja od 4.9 godina), učestalost uzastopnih povišenja vrijednosti transaminaza (> 3 puta GGN) iznosilo je 0,7% za INEGY i 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.8).
Preporuča se provesti testove funkcije jetre prije početka liječenja lijekom INEGY, a nakon toga kada je to klinički indicirano. Pacijenti koji su titrirani na dozu od 10 mg / 80 mg trebali bi proći dodatni test prije titracije, 3 mjeseca nakon titracije do doze od 10 mg / 80 mg, te povremeno nakon toga (npr. Svakih šest mjeseci) tijekom prve godine liječenja. Posebnu pozornost treba posvetiti pacijentima koji razviju povišene vrijednosti serumskih transaminaza, a u tih se bolesnika krvne pretrage trebaju odmah ponoviti i nakon toga provoditi češće. Ako razine transaminaza pokažu dokaze progresije, osobito ako se povećaju do 3 puta iznad gornje granice gornje granice i trajne su, liječenje lijekovima treba prekinuti. Imajte na umu da ALT može nastati iz mišića, stoga povećanje ALT i CK može ukazivati na miopatiju (vidi gore Miopatija / rabdomioliza).
Bilo je rijetkih postmarketinških izvješća o smrtnom i nefatalnom zatajenju jetre u bolesnika koji su uzimali statine, uključujući simvastatin. Ako se tijekom liječenja lijekom INEGY javi ozbiljno oštećenje jetre s kliničkim simptomima i / ili hiperbilirubinemijom ili žuticom, odmah prekinite terapiju. Ako se ne pronađe alternativna etiologija, nemojte ponovno započeti terapiju lijekom INEGY.
INEGY treba koristiti s oprezom u pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola.
Oštećenje jetre
Zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, INEGY se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).
Šećerna bolest
Neki dokazi ukazuju na to da statini, kao klasni učinak, povećavaju glukozu u krvi, a kod nekih pacijenata, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu izazvati razinu hiperglikemije tako da je prikladna antidijabetička terapija.
Taj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika uz uporabu statina i stoga ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja statinima.
Pacijente u riziku (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol / L, ITM> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, hipertenzija) potrebno je klinički i biokemijski pratiti u skladu s nacionalnim smjernicama.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba istodobno primijenjenog sa simvastatinom u bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom procijenjeni su u kontroliranoj kliničkoj studiji na dječacima u adolescenciji (Tannerova stadij II ili viša) i u djevojčica u postmenarhiji tijekom najmanje godinu dana.
U ovoj ograničenoj kontroliranoj studiji općenito nije bilo učinka na spolni rast ili sazrijevanje dječaka ili djevojčica u adolescenciji, niti bilo kakvog utjecaja na duljinu menstrualnog ciklusa u djevojčica. Međutim, učinci ezetimiba tijekom razdoblja liječenja> 33 tjedna na spolni rast i sazrijevanje nisu proučavani (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba istodobno primijenjenog sa dozama simvastatina većim od 40 mg dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina.
Ezetimib nije ispitivan u pacijenata mlađih od 10 godina ili u djevojčica prije menarhe (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Dugotrajna učinkovitost terapije ezetimibom u pacijenata mlađih od 17 godina za smanjenje morbiditeta i mortaliteta odraslih nije proučavana.
Paketi
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog s fibratima nisu utvrđene (vidjeti gore i odjeljke 4.3 i 4.5).
Antikoagulansi
Ako se INEGY doda u varfarin, drugi kumarinski antikoagulant ili fluindion, potrebno je odgovarajuće pratiti međunarodni normalizirani omjer (vidjeti dio 4.5).
Intersticijska bolest pluća
Prijavljeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti s nekim statinima, uključujući simvastatin, osobito s dugotrajnom terapijom (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne težine i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijsku bolest pluća, terapiju lijekom INEGY treba prekinuti.
Pomoćna tvar
Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Interakcije s lijekovima za snižavanje lipida koji mogu izazvati miopatiju kada se daju sami
Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, povećava se tijekom istodobne primjene simvastatina s fibratima. Osim toga, "farmakokinetička interakcija simvastatina s gemfibrozilom uzrokuje povećanje razine simvastatina u plazmi (vidi dolje, Farmakokinetičke interakcije i odjeljci 4.3 i 4.4). Rijetki slučajevi miopatije / rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom simvastatina i dozama niacina koji mijenjaju lipide (≥ 1 g / dan) (vidjeti dio 4.4).
Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuči, što dovodi do holelitijaze. U pretkliničkoj studiji na psima, ezetimib je povećao kolesterol u žuči žučnog mjehura (vidjeti dio 5.3). Iako je važnost ovih pretkliničkih podataka za ljude nepoznata, ne preporučuje se istodobna primjena INEGY -a s fibrati (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Preporuke za propisivanje interaktivnih agenata sažete su u sljedećoj tablici (dodatne pojedinosti uključene su u tekst; vidjeti također odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Interakcijski lijekovi povezani s povećanim rizikom od miopatije / rabdomiolize
miopatije / rabdomiolize
Učinci drugih lijekova na INEGY
INEGIJA
Niacin: u studiji na 15 zdravih odraslih osoba, istodobna primjena INEGY -a (10 mg / 20 mg dnevno tijekom 7 dana) dovela je do malog povećanja srednjih vrijednosti AUC niacina (22%) i nikotinurinske kiseline (19%).), daje se kao tablete s produljenim oslobađanjem NIASPAN (1.000 mg 2 dana i 2.000 mg 5 dana uzetih nakon doručka s niskim udjelom masti). U istoj studiji, istodobna primjena NIASPANA rezultirala je blagim povećanjem srednjih AUC vrijednosti ezetimiba (9%), ukupnog ezetimiba (26%), simvastatina (20%) i simvastatinske kiseline (35%). odjeljci 4.2 i 4.4).
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s većim dozama simvastatina.
Ezetimib
Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjenje brzine apsorpcije ne smatra se klinički značajnim.
Kolestiramin: istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Daljnje smanjenje kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) zbog dodavanja INEGY u kolestiramin može se smanjiti ovom interakcijom (vidjeti dio 4.2).
Ciklosporin: U studiji na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega s klirensom kreatinina> 50 ml / min pri stabilnim dozama ciklosporina, primjena pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba rezultirala je povećanjem 3,4 puta (raspon od 2,3-7,9 puta) srednja AUC za ukupni ezetimib u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz druge studije koja je liječena samo ezetimibom (n = 17). U drugoj studiji, transplantirani pacijent s teškim oštećenjem bubrega koji je uzimao ciklosporin i nekoliko drugih lijekova pokazao je 12 puta veći "ukupna izloženost" ezetimibu u usporedbi sa srodnim kontrolama liječenim samo ezetimibom. U dvoperiodnoj unakrsnoj studiji, od dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana sa jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina 7. dan prosječno povećanje AUC ciklosporina za 15% (raspon između smanjenja za 10% i povećanje od 51%) u usporedbi s jednom dozom od 100 mg samo ciklosporina. Nisu provedena kontrolirana istraživanja o učinku istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u pacijenata s transplantiranim bubrezima. Istodobna primjena INEGY -a i ciklosporina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Paketi: Istodobna primjena fenofibrata ili gemfibrozila povećala je ukupne koncentracije ezetimiba približno 1,5, odnosno 1,7 puta. Iako se ova povećanja ne smatraju klinički značajnim, istodobna primjena INEGY -a s gemfibrozilom je kontraindicirana, a s drugim fibratima se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4. Snažni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize povećanjem koncentracije inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi tijekom terapije simvastatinom. Takvi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore proteaze HIV-a (npr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lijekove koji sadrže kobicistat. Više od 10 puta povećanje izloženosti simvastatin kiseline metabolit beta-hidroksi kiseline). Telitromicin je uzrokovao 11 puta povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.
Kombinacija s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. Nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lijekovima koji sadrže kobicistat, kao i s ciklospibrozom danaz (odjeljak 4.3) . Ako je liječenje moćnim inhibitorima CYP3A4 (sredstvima koja povećavaju AUC približno 5 ili više puta) neizbježno, terapiju lijekom INEGY treba prekinuti (i razmotriti primjenu drugog statina) tijekom liječenja Treba biti oprezan pri kombiniranju lijeka INEGY s nekim drugim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom ili diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Flukonazol: Prijavljeni su rijetki slučajevi rabdomiolize povezane s istodobnom primjenom simvastatina i flukonazola. (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin: rizik od miopatije / rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom ciklosporina s lijekom INEGY; stoga je uporaba s ciklosporinom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.) Iako mehanizam nije do kraja razjašnjen, pokazalo se da ciklosporin povećava AUC inhibitora reduktaze HMG-CoA. simvastatinske kiseline vjerojatno je djelomično posljedica inhibicije CYP3A4 i / ili OATP1B1.
Danazol: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom danazola s INEGY -om; stoga je uporaba s danazolom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil povećava AUC kiselog metabolita simvastatina za 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije glukuronidacije i / ili OATP1B1 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena s gemfibrozilom je kontraindicirana.
Fusidatna kiselina: rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Istodobna primjena ove kombinacije može uzrokovati povećanje koncentracije oba lijeka u plazmi. Mehanizam ove interakcije (bilo farmakodinamičke ili farmakokinetičke, ili oboje) još je nepoznat. Bilo je izvješća o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) u pacijenata koji su primali ovu kombinaciju. Ako je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom, liječenje INEGY -om treba prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).
Amiodaron: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom amiodarona sa simvastatinom (vidjeti dio 4.4). U kliničkoj studiji miopatija je prijavljena u 6% pacijenata liječenih simvastatinom u dozi od 80 mg i amiodaronom. Stoga doza lijeka INEGY ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji se istodobno liječe amiodaronom.
Blokatori kalcijevih kanala
•Verapamil: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom verapamila sa simvastatinom od 40 mg ili 80 mg (vidjeti dio 4.4).
U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena simvastatina s verapamilom dovela je do 2,3 puta povećanja izloženosti simvastatinskoj kiselini, što je vjerojatno djelomično posljedica inhibicije CYP3A4. Stoga doza INEGY -a ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju s verapamilom.
• Diltiazem: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom diltiazema sa 80 mg simvastatina (vidjeti dio 4.4). U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena diltiazema i simvastatina uzrokovala je 2,7 puta povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini, vjerojatno zbog inhibicije CYP3A4. Doza INEGY -a stoga ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju s diltiazemom.
• Amlodipin: bolesnici na istodobnoj terapiji amlodipinom i simvastatinom imaju povećan rizik od miopatije. U farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena amlodipina uzrokovala je povećanje izloženosti simvastatinske kiseline 1,6 puta, pa stoga doza INEGY-a ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji su istodobno primali amlodipin.
Lomitapid: rizik od miopatije i rabdomiolize može se povećati istodobnom primjenom lomitapida sa simvastatinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Stoga u bolesnika s homozigotnom IF doza INEGY -a ne smije prelaziti 10 mg / 40 mg dnevno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju lomitapidom.
Umjereni inhibitori CYP3A4: Bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje je poznato da imaju umjeren inhibitorni učinak na CYP3A4 kada se koriste istodobno s INEGY -om, osobito s većim dozama INEGY -a, mogu imati povećan rizik od miopatije (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori transportnog proteina OATP1B1: simvastatin kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori transportnog proteina OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Sok od grejpa: sok grejpa inhibira citokrom P450 3A4. Istodobni unos simvastatina i velike količine (više od jedne litre dnevno) soka od grejpa dovele su do 7 puta veće izloženosti simvastatinske kiseline. Unos 240 ml soka od grejpa ujutro i simvastatina navečer također je rezultirao povećanjem od 1,9 puta pa se stoga treba izbjegavati unos soka grejpa tijekom liječenja lijekom INEGY.
Kolhicin: bilo je izvješća o miopatiji i rabdomiolizi uz istodobnu primjenu kolhicina i simvastatina, u bolesnika s oštećenjem bubrega. Savjetuje se pomno kliničko praćenje takvih pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.
Rifampicin: budući da je rifampicin snažan induktor CYP3A4, pacijenti koji se podvrgavaju dugotrajnoj terapiji rifampicinom (npr. liječenje tuberkuloze) mogu doživjeti gubitak učinkovitosti simvastatina. U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, područje ispod krivulje koncentracije u plazmi (AUC) simvastatinske kiseline smanjilo se za 93% istodobnom primjenom rifampicina.
Niacin: Primijećeni su slučajevi miopatije / rabdomiolize pri simvastatinu istodobno s dozama niacina koji mijenjaju lipide (≥ 1 g / dan) (vidjeti dio 4.4).
Učinci lijeka INEGY na farmakokinetiku drugih lijekova
Ezetimib
U pretkliničkim studijama pokazalo se da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji sudjeluju u metabolizmu lijeka. Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova podložnih metabolizmu citokroma P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaza.
Antikoagulansi: u studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan učinak na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je izvješća o povećanju međunarodnog normaliziranog omjera u pacijenata koji su dodali ezetimib u varfarin ili fluindion. Ako se INEGY doda u varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulant ili u fluindion, INR treba adekvatno pratiti ( vidjeti dio 4.4).
Simvastatin: simvastatin nema inhibitorni učinak na citokrom P450 3A4. Stoga se ne očekuje djelovanje simvastatina na plazma koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450 3A4.
Oralni antikoagulansi: u dva klinička ispitivanja, jedno u normalnih dobrovoljaca, a drugo u bolesnika s hiperkolesterolemijom, simvastatin 20-40 mg / dan umjereno je pojačao učinak kumarinskih antikoagulansa; protrombinsko vrijeme prijavljeno kao Međunarodni normalizirani omjer (INR) povećalo se s početne vrijednosti od 1,7 na 1,8, a s početne vrijednosti od 2,6 na 3,4 kod dobrovoljaca i ispitanika. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi povišenog INR -a. U bolesnika liječenih kumarinskim antikoagulansima protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja INEGY -om i dovoljno često tijekom ranih faza terapije kako bi se osiguralo da ne dolazi do značajnih promjena protrombinskog vremena. Nakon što se dokumentira stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se rutinski preporučuju pacijentima na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza lijeka INEGY ili se primjena prekine, isti se postupak mora ponoviti. Liječenje simvastatinom nije povezano s krvarenjem ili promjenom protrombinskog vremena u bolesnika koji nisu na terapiji antikoagulansima.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ateroskleroza je kronični proces i rutinski prekid lijekova za snižavanje lipida tijekom trudnoće mora imati zanemariv utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.
INEGIJA
INEGY je kontraindiciran tijekom trudnoće. Nema dostupnih kliničkih podataka o uporabi lijeka INEGY tijekom trudnoće. Studije na životinjama u kombiniranoj terapiji pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Simvastatin
Sigurnost simvastatina u trudnica nije utvrđena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja sa simvastatinom u trudnica. Bilo je rijetkih prijava kongenitalnih abnormalnosti nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u prospektivnoj analizi približno 200 trudnoća koje su tijekom prvog tromjesečja bile izložene simvastatinu ili drugom blisko srodnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze, učestalost kongenitalnih anomalija bila je usporediva s onom u općoj populaciji.Ovaj broj trudnoća bio je statistički dovoljan da se isključi povećanje kongenitalnih anomalija od 2,5 puta ili više od početne učestalosti.
Iako nema dokaza da se učestalost kongenitalnih abnormalnosti kod potomaka pacijenata liječenih simvastatinom ili drugim blisko povezanim inhibitorima HMG-CoA reduktaze razlikuje od one koja se vidi u općoj populaciji, liječenje majki simvastatinom može smanjiti fetalnu razinu mevalonata, prekursor biosinteze kolesterola. Iz tog razloga INEGY se ne smije koristiti u trudnica, koje žele zatrudnjeti ili sumnjaju da su trudne. Liječenje INEGY -om treba prekinuti za vrijeme trudnoće ili dok to nije utvrđeno da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).
Ezetimib
Nema podataka o kliničkim ispitivanjima o uporabi ezetimiba tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
INEGY je kontraindiciran tijekom dojenja. Studije na štakorima pokazale su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuju li se aktivne komponente lijeka INEGY u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Ezetimib
Nema podataka o kliničkim studijama o učincima ezetimiba na plodnost ljudi.Ezetimib nije utjecao na plodnost mužjaka ili ženke štakora (vidjeti dio 5.3).
Simvastatin
Nema dostupnih podataka o kliničkim studijama o učincima simvastatina na plodnost ljudi. Simvastatin nije imao učinka u studijama plodnosti na štakorima (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, no pri upravljanju vozilima ili strojevima treba imati na umu da je prijavljena vrtoglavica.
04.8 Nuspojave
Tablica nuspojava (kliničke studije)
Sigurnost lijeka INEGY (ili istovremene primjene ezetimiba i simvastatina ekvivalentnog INEGY -ju) procijenjena je u približno 12 000 pacijenata u kliničkim studijama.
Učestalosti nuspojava klasificirane su kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
Sljedeći neželjeni učinci primijećeni su u bolesnika liječenih lijekom INEGY (N = 2.404) i s većom učestalošću od placeba (N = 1.340).
Sljedeći neželjeni učinci primijećeni su u bolesnika liječenih lijekom INEGY (N = 9.595) i s većom učestalošću od statina nakon primjene (N = 8.883).
Pedijatrijska populacija
U studiji provedenoj na adolescentnim pacijentima (od 10 do 17 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n = 248), povišene vrijednosti ALT i / ili AST (≥ 3 x GGN, uzastopno) primijećene su u 3% (4 pacijenta) od bolesnici u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin naspram 2% (2 pacijenta) pacijenata u skupini koja je primala simvastatin u monoterapiji; postoci za povećanje vrijednosti CPK (≥10 X GGN) bili su 2% (2 pacijenta), odnosno 0%. Nisu zabilježeni slučajevi miopatije.
Ova studija nije bila prikladna za usporedbu rijetkih nuspojava na lijekove.
Pacijenti s kroničnom bubrežnom bolešću
U Studiji zaštite srca i bubrega (SHARP) (vidjeti dio 5.1), koja je uključivala više od 9.000 pacijenata liječenih INEGY 10 mg / 20 mg dnevno (n = 4.650) ili placebom (n = 4.620), sigurnosni profili bili su usporedivi u odnosu na medijan razdoblja praćenja od 4,9 godina. U ovoj studiji zabilježeni su samo ozbiljni nuspojave i prekidi zbog bilo kakvih nuspojava. Stope prekida zbog nuspojava bile su usporedive (10,4% u bolesnika liječenih lijekom INEGY, 9,8% u bolesnika liječenih placebom). Učestalost miopatije / rabdomiolize bila je 0,2% u bolesnika liječenih INEGY -om i 0,1% u bolesnika liječenih placebom. Uzastopno povišenje transaminaza (> 3x GGN) dogodilo se u 0,7% pacijenata liječenih INEGY -om u usporedbi s 0,6% bolesnika liječenih s U ovom istraživanju nije bilo statistički značajnog povećanja učestalosti unaprijed navedenih nuspojava, uključujući rak (9,4% za INEGY, 9,5% za placebo), hepatitis, kolecistektomiju ili komplikacije žučnih kamenaca ili pankreatitisa.
Laboratorijske vrijednosti
U studijama kombiniranog doziranja, incidencija klinički važnih povišenja serumskih transaminaza (ALT i / ili AST ≥ 3 x GGN, uzastopne vrijednosti) bila je 1,7% u bolesnika liječenih lijekom INEGY. Ta su povišenja općenito bila asimptomatska. Nisu bila povezana s kolestazom i vratila su se na početnu vrijednost nakon prekida terapije ili tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).
Klinički značajno povećanje CK (≥10 X GGN) primijećeno je u 0,2% pacijenata liječenih INEGY -om.
Postmarketinško iskustvo
Sljedeći dodatni neželjeni učinci zabilježeni su u postmarketinškoj uporabi s INEGY-om ili u kliničkim ispitivanjima ili tijekom post-marketinške uporabe s jednom od pojedinačnih komponenti.
Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija; anemija
Poremećaji živčanog sustava: periferna neuropatija; oštećenje memorije
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma: kašalj; dispneja; intersticijska bolest pluća (vidjeti dio 4.4)
Gastrointestinalni poremećaji: zatvor; pankreatitis; gastritis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija; multiformni eritem; reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, urtikariju, anafilaksiju, angioedem
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva: grčevi u mišićima; miopatija * (uključujući miozitis); rabdomioliza sa ili bez akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4); tendinopatija, ponekad komplicirana rupturom; imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM) (učestalost nije poznata) **
* U kliničkoj studiji, miopatija se često javljala u bolesnika liječenih simvastatinom 80 mg / dan u usporedbi s bolesnicima liječenima s 20 mg / dan (1,0% naspram 0,02%, respektivno) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
** Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM), autoimunoj miopatiji, tijekom ili nakon liječenja nekim statinima. IMNM karakteriziraju: trajna slabost proksimalnog mišića i povišena serumska kreatin kinaza, koja opstaje unatoč prekidu liječenja statinima; biopsija mišića koja pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne upale; poboljšanje imunosupresivnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i prehrane: smanjen apetit
Vaskularni poremećaji: naleti vrućine; hipertenzija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene: boljeti
Hepatobiliarni poremećaji: hepatitis / žutica; fatalno i nefatalno zatajenje jetre; kolelitijaza; kolecistitis
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojke: erektilna disfunkcija
Psihijatrijski poremećaji: depresija, nesanica
Rijetko je zabilježen prividni sindrom preosjetljivosti, uključujući neke od sljedećih: angioedem, sindrom sličan lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećana brzina sedimentacije eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija, fotoosjetljivost, groznica, vrućica, piskanje i malaksalost.
Laboratorijske vrijednosti: povišena alkalna fosfataza; abnormalni test funkcije jetre.
Kod statina, uključujući simvastatin, zabilježeno je povećanje razine HbA1c i razine glukoze u serumu natašte.
Bilo je rijetkih postmarketinških izvješća o kognitivnim oštećenjima (npr. Gubitak pamćenja, zaborav, amnezija, oštećenje pamćenja, konfuzija) povezani s uporabom statina, uključujući simvastatin. Izvješća su općenito neozbiljna. I reverzibilna nakon prekida terapije statinima, s različitim vremenima za početak simptoma (1 dan do godina) i otklanjanjem simptoma (medijan 3 tjedna).
Sljedeći dodatni nuspojave zabilježeni su kod nekih statina:
• Poremećaji spavanja, uključujući noćne more
• Spolna disfunkcija
• Šećerna bolest: učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, povijest hipertenzije).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
INEGIJA
U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti simptomatske i potporne mjere. Istodobna primjena ezetimiba (1.000 mg / kg) i simvastatina (1.000 mg / kg) dobro se podnosila u studijama akutne oralne toksičnosti na miševima i štakorima. U ovih životinja nisu uočeni klinički znakovi toksičnosti. Oralna procjena LD50 za obje vrste bila je ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimib
U kliničkim ispitivanjima općenito se dobro podnosila primjena ezetimiba, 50 mg / dan, na 15 zdravih ispitanika do 14 dana ili 40 mg / dan na 18 pacijenata s primarnom hiperkolesterolemijom do 56 dana. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina njih nije bila povezana s nuspojavama. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. Kod životinja nije primijećena toksičnost nakon jednokratnih oralnih doza od 5000 mg / kg ezetimiba u štakora i miševa i 3 000 mg / kg u pasa.
Simvastatin
Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; maksimalna uzeta doza bila je 3,6 g. Svi su se pacijenti oporavili bez posljedica.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim farmakološkim sredstvima koja mijenjaju profil lipida, ATC oznaka: C10BA02
INEGY (ezetimib / simvastatin) je proizvod za snižavanje lipida koji selektivno inhibira intestinalnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola te inhibira endogenu sintezu kolesterola.
Mehanizam djelovanja
INEGIJA
Kolesterol u plazmi dobiva se crijevnom apsorpcijom i endogenom sintezom. INEGY sadrži ezetimib i simvastatin, dva spoja za snižavanje lipida s komplementarnim mehanizmima djelovanja. INEGY smanjuje povišene razine ukupnog kolesterola (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG), lipoproteine lipoproteina visoke gustoće (C-non-HDL) i povećava kolesterol visokog kolesterola lipoproteina gustoće (HDL-C) dvostrukom inhibicijom apsorpcije i sinteze kolesterola.
Ezetimib
Ezetimib inhibira crijevnu apsorpciju kolesterola. Ezetimib je oralno aktivan i ima mehanizam djelovanja koji se razlikuje od mehanizama djelovanja drugih klasa tvari za snižavanje kolesterola (npr. Statini, sekvestranti žučnih kiselina [smole], derivati vlaknaste kiseline i biljni stanoli). Molekularna meta ezetimiba je transporter sterola , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odgovoran za probavu kolesterola i fitosterola u crijevima.
Ezetimib je lokaliziran na razini ruba četke tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola uzrokujući smanjenje prolaska crijevnog kolesterola u jetru; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri i ta dva različita mehanizma proizvode komplementarno smanjenje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju 18 pacijenata s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao intestinalnu apsorpciju kolesterola za 54% u usporedbi s placebom.
Proveden je niz pretkliničkih studija kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba u inhibiranju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C] -kolesterola bez učinka na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola, ili vitamini A i D topljivi u mastima
Simvastatin
Nakon oralnog unosa, simvastatin, koji je neaktivan lakton, hidrolizira se u jetri u odgovarajući oblik aktivne beta-hidroksi kiseline koja ima snažno inhibitorno djelovanje na HMG-CoA reduktazu (3-hidroksi-3-metilglutaril CoA reduktazu). Ovaj enzim katalizira pretvorbu HMG-CoA u mevalonat, rani i ograničavajući korak u biosintezi kolesterola.
Pokazalo se da simvastatin smanjuje normalne i povišene koncentracije LDL-C. LDL nastaje od lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) i uglavnom se katabolizira s visokim afinitetnim LDL receptorima. C-VLDL) i indukcijom LDL receptora, što dovodi do smanjenja proizvodnje i povećanja katabolizma LDL-C. Apolipoprotein B se također značajno smanjuje tijekom liječenja simvastatinom. Simvastatin također umjereno povećava HDL-C i smanjuje TG u plazmi. Kao rezultat ovih promjena, omjeri između ukupnog kolesterola / HDL-C i LDL-C / C-HDL su smanjeni.
Klinička učinkovitost i sigurnost
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima INEGY je značajno smanjio ukupni C, LDL-C, Apo B, TG i ne-HDL-C te povećao HDL-C u bolesnika s hiperkolesterolemijom.
Primarna hiperkolesterolemija
U 8-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, 240 pacijenata s hiperkolesterolemijom koji su već bili na monoterapiji simvastatinom i koji nisu uspjeli postići cilj LDL-C prema Nacionalnom programu za obrazovanje o kolesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / l [100 do 160 mg / dl, ovisno o početnim karakteristikama) randomizirano je za primanje ezetimiba 10 mg ili placeba uz već postojeću terapiju simvastatinom. nije doseglo početni cilj LDL-C (~ 80%), značajno više pacijenata randomiziranih na ezetimib koji su dobivali simvastatin postiglo je cilj LDL-C na kraju ispitivanja u usporedbi s bolesnicima randomiziranim na placebo koji su se istodobno primjenjivali sa simvastatinom, 76% odnosno 21,5%.
Odgovarajuće smanjenje LDL-C za ezetimib ili placebo primijenjeno istodobno sa simvastatinom bilo je značajno različito (27% odnosno 3%).
Nadalje, ezetimib, primijenjen istodobno sa terapijom simvastatinom, značajno je smanjio ukupni C, Apo B, TG u usporedbi s placebom koji se primjenjivao istodobno sa simvastatinom.
U 24-tjednom dvostruko slijepom multicentričnom istraživanju, 214 pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 liječeno je tiazolidindionima (rosiglitazon i pioglitazon) najmanje 3 mjeseca i 20 mg simvastatina minimalno 6 tjedana sa prosječnim LDL-2,4 mmol / l (93 mg / dl), randomizirani su za primanje ili 40 mg simvastatina ili istodobnu primjenu aktivnih tvari ekvivalentnih INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg / 20 mg bio je znatno učinkovitiji od udvostručavanja doze simvastatina na 40 mg u daljnjem smanjenju LDL-C (-21% odnosno 0%), ukupnog C (-14% odnosno -1%), ApoB (-14% i -2%, respektivno) i C-non-HDL (-20% i -2%, respektivno) u odnosu na smanjenja opažena sa simvastatinom od 20 mg. Rezultati za HDL-C i TG između dva skupine liječenja nisu bile značajno različite i na rezultate nije utjecala vrsta liječenja tiazolidindionima.
Učinkovitost različitih jačina INEGY-a (10 mg / 10 mg do 10 mg / 80 mg / dan) dokazana je u 12-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, multicentričnoj studiji koja je uključivala sve doze. sve srodne jačine simvastatina.
Kada se uspoređuju pacijenti liječeni svim dozama INEGY-a sa pacijentima koji su liječeni svim dozama simvastatina, INEGY je značajno smanjio ukupne-C, LDL-C i TG (vidi Tablicu 1) te i Apo B (-42% odnosno -29%) , non-HDL-C (-49% odnosno -34%) i C-reaktivni protein (-33% odnosno -9%). Učinci lijeka INEGY na HDL-C bili su slični učincima primijećenim kod simvastatina. Daljnja analiza pokazala je da je INEGY značajno povećao HDL-C u usporedbi s placebom.
stol 1
Odgovor na INEGY u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (prosječna promjenaa% u odnosu na početnu vrijednost u odsutnosti liječenjab)
a Za trigliceride, medijan% odstupanja od početne vrijednosti
b Bazalno - ne u liječenju lijekovima za snižavanje lipida
c Kombinirane doze INEGY-a (10 / 10-10 / 80) značajno su smanjile ukupni C, LDL-C i TG, u usporedbi sa simvastatinom, te značajno povećale HDL-C u usporedbi s placebom.
U slično dizajniranoj studiji, rezultati za sve parametre lipida bili su općenito dosljedni. U kombiniranoj analizi ove dvije studije, lipidni odgovor na INEGY bio je sličan u bolesnika s razinama TG većim ili manjim od 200 mg / dL.
U multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju (ENHANCE) 720 pacijenata sa heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom randomizirano je na primanje ezetimiba 10 mg u kombinaciji sa 80 mg simvastatina (n = 357) ili 80 mg simvastatina (n = 363) tijekom 2 godine. Primarni cilj studije bio je istražiti učinak kombinirane terapije ezetimib / simvastatin na debljinu tunike intime i medija (IMT) karotidne arterije u usporedbi sa samim simvastatinom. Učinak ovog markera još nije dokazan. Surogat za kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.
Primarna krajnja točka, srednja promjena IMT-a svih šest karotidnih segmenata, nije se značajno razlikovala (p = 0,29) između dvije grupe liječenja na temelju ultrazvučnih mjerenja u B modu. Uz 10 mg ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg ili samo u simvastatinu u dozi od 80 mg, debljina intime i medijalnih tunika povećala se za 0,0111 mm odnosno 0,0058 mm tijekom dvogodišnjeg ispitivanja (na početku, prosječno mjerenje IMT karotida bilo je 0,68 mm i 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg u kombinaciji sa 80 mg simvastatina smanjio je LDL-C, ukupni-C, Apo B i TG značajno više od 80 mg simvastatina.Za dvije skupine liječenja postotak povećanja C-HDL bio je sličan. Nuspojave prijavljene s 10 mg ezetimiba u kombinaciji sa 80 mg simvastatina bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom.
INEGY sadrži simvastatin. U dva velika placebom kontrolirana klinička ispitivanja, Skandinavska studija preživljavanja simvastatinom (20-40 mg n = 4.444 pacijenta) e Studija zaštite srca (40 mg; N = 20.536 pacijenata), učinak terapije simvastatinom procijenjen je u bolesnika s visokim rizikom od koronarnih događaja zbog trajne koronarne bolesti srca, dijabetesa, periferne vaskularne bolesti, povijesti moždanog udara ili druge cerebrovaskularne bolesti.Pokazalo se da liječenje simvastatinom smanjuje: rizik od ukupnog mortaliteta smanjenjem smrtnosti od KBS -a; rizik od nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara; te potrebu kirurške intervencije koronarnim i nekoronarnim revaskularizacijskim postupcima.
Studija učinkovitosti dodatnog smanjenja kolesterola i homocisteina (SEARCH) procijenila je učinak liječenja simvastatinom u dozi od 80 mg u odnosu na 20 mg (medijan praćenja od 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (MVE; definirano kao fatalna ishemijska bolest srca) bolest, nefatalni infarkt miokarda, postupak koronarne revaskularizacije, nefatalni ili smrtonosni moždani udar ili postupak periferne revaskularizacije) u 12.064 pacijenata s poviješću infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u incidenciji MVE-a između dvije skupine; simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7%) u odnosu na 80 mg simvastatina (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88 do 1, 01. Apsolutna razlika u razini LDL-C između dviju skupina tijekom tijek ispitivanja bio je 0,35 ± 0,01 mmol / L. Sigurnosni profili bili su slični u dvije liječene skupine, osim "incidencije miopatije koja je bila približno 1,0% za bolesnike liječene simvastatin 80 mg u usporedbi s 0,02% u bolesnika liječenih s 20 mg. Otprilike polovica ovih slučajeva miopatije dogodila se tijekom prve godine liječenja. Učestalost miopatije tijekom svake sljedeće godine liječenja bila je približno 0,1%.
Pokazalo se da INEGY smanjuje velike kardiovaskularne događaje u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću; međutim, povećanje koristi lijeka INEGY za kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u usporedbi s onom pokazanom za simvastatin nije definitivno utvrđeno.
Pedijatrijska populacija
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, 142 dječaka (Tanner II stadij i više) i 106 postmenarche djevojčica, od 10 do 17 godina (prosječna dob 14,2 godine) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (IF heterozigotna) s početnim LDL-C vrijednosti u rasponu od 4,1 do 10,4 mmol / l randomizirane su za ezetimib 10 mg istodobno primijenjen sa simvastatinom (10, 20 ili 40 mg) ili simvastatinom (10, 20 ili 40 mg) samim tijekom 6 tjedana, ezetimibom i simvastatinom 40 mg istodobna primjena ili simvastatin 40 mg sam u slijedećih 27 tjedana, a zatim ezetimib i simvastatin (10 mg, 20 mg ili 40 mg) zajedno s otvorenom naljepnicom tijekom 20 tjedana.
U 6. tjednu, ezetimib istodobno sa simvastatinom (sve doze) značajno je smanjio ukupni C (38% naspram 26%), LDL-C (49% naspram 34%), Apo B (39% naspram 27%) i ne HDL-C (47% vs 33%) u usporedbi sa samim simvastatinom (sve doze). Rezultati su bili slični između dviju skupina za liječenje TG i HDL-C (-17% vs -12% i +7% vs +6%, U 33. tjednu, rezultati su bili u skladu s onima u 6. tjednu, a značajno više pacijenata na ezetimibu i simvastatinu od 40 mg (62%) postiglo je "idealan terapijski cilj prema NCEP AAP (
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba istodobno primijenjenog sa dozama simvastatina većim od 40 mg dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina. Učinkovitost nije ispitivana u bolesnika mlađih od 17 godina. Dugotrajna terapija ezetimibom u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s INEGY -om u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hiperkolesterolemijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (homozigotna IF)
12-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje provedeno je u bolesnika s kliničkom i / ili genotipskom dijagnozom homozigotne IF. Analizirani su podaci podskupine pacijenata (n = 14) liječenih simvastatinom u dozi od 40 mg na početku. Povećanjem doze simvastatina sa 40 na 80 mg (n = 5) došlo je do smanjenja LDL-C za 13% u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi sa 40 mg simvastatina. Istodobna primjena ezetimiba i simvastatina ekvivalentna INEGY-u (10 mg / 40 mg i 10 mg / 80 mg zajedno, n = 9) rezultiralo je smanjenjem LDL-C za 23% u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi sa simvastatinom od 40 mg. U bolesnika istodobno primijenjenih s ezetimibom i simvastatinom ekvivalentno INEGY-u (10 mg / 80 mg mg, n = 5), postignuto je smanjenje LDL-C za 29% od početne vrijednosti u usporedbi sa simvastatinom od 40 mg.
Prevencija velikih vaskularnih događaja kod kronične bubrežne bolesti (KBB)
Studija zaštite srca i bubrega (SHARP) bila je multinacionalna, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija na 9.438 pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću, od kojih je jedna trećina na početku bila na dijalizi. Ukupno 4650 pacijenata dobilo je INEGY 10/20, a 4620 bolesnika koji su primali placebo, a pratili su ih prosječno 4,9 godina. Pacijenti su imali prosječnu dob od 62 godine, a 63% bili su muškarci, 72% bijelci, 23% dijabetičari, a za one koji nisu na dijalizi, prosječna procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) bila je 26,5 ml / min. / 1,73 m2. nema kriterija uključivanja u ispitivanje temeljeno na lipidima. Prosječni početni LDL-C bio je 108 mg / dL. Nakon godinu dana, uključujući pacijente koji više nisu uzimali ispitivani lijek, LDL-C je smanjen za 26% u usporedbi s placebom, samo 20 mg simvastatina i za 38% po INEGY 10 mg / 20 mg.
Primarna usporedba navedena u SHARP protokolu bila je "analiza namjere liječenja" velikih vaskularnih događaja "(MVE; definirana kao nefatalni infarkt miokarda ili srčana smrt, moždani udar ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo u onih pacijenata koji su u početku randomizirani u grupe INEGY (n = 4,193) ili placebo (n = 4,191). Sekundarne analize uključivale su isti kompozit analiziran za cijelu randomiziranu kohortu (početna vrijednost studije ili 1 godina) do INEGY (n = 4,650) ili placeba (n = 4,620) kao kao i komponente ovog kompozita.
Analiza primarne krajnje točke pokazala je da je INEGY značajno smanjio rizik od velikih vaskularnih događaja (749 pacijenata sa događajima u placebo skupini naspram 639 u skupini koja je primala INEGY) uz relativno smanjenje rizika od 16% (p = 0,001).
Međutim, dizajn ove studije nije dopuštao zaseban doprinos monokomponentnog ezetimiba učinkovitosti kako bi se značajno smanjio rizik od velikih vaskularnih događaja u bolesnika s KBK -om.
Pojedinačne komponente MVE-a u svih randomiziranih pacijenata prikazane su u tablici 2. INEGY je značajno smanjio rizik od moždanog udara i bilo koje revaskularizacije, bez značajnih brojčanih razlika koje favoriziraju INEGY za nefatalni infarkt miokarda i srčanu smrt.
Tablica 2
Veliki vaskularni događaji prema skupini liječenja u svih randomiziranih pacijenata u SHARPa -i
a Analiza s namjerom liječenja svih SHARP pacijenata randomiziranih na INEGY ili placebo na početku ili 1 godinu
b MAE; definirano kao spoj nefatalnog infarkta miokarda, koronarne smrti, nehemoragijskog moždanog udara ili bilo koje revaskularizacije
Apsolutno smanjenje LDL kolesterola postignuto uz INEGY bilo je niže među bolesnicima s nižim osnovnim LDL-C (
Stenoza aorte
Simvastatin i Ezetimib za liječenje aortne stenoze (SEAS) bili su multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija sa prosječnim trajanjem od 4,4 godine na 1873 bolesnika s asimptomatskom aortnom stenozom (AS), dokumentirana vršnom brzinom protoka aorte mjerenom Doppler između 2,5 i 4,0 m / s. Upisani su samo pacijenti za koje se smatralo da liječenje statinima nije potrebno radi smanjenja rizika od aterosklerotične kardiovaskularne bolesti. Pacijenti su randomizirani u omjeru 1: 1 za istodobnu primjenu placeba ili ezetimiba 10 mg i simvastatina 40 mg dnevno.
Primarni krajnji cilj bio je sastavljen od velikih kardiovaskularnih događaja (MCE) koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, kirurške zamjene aortne valvule (AVR), kongestivnog zatajenja srca (CHF) koje je posljedica progresije AS-a, nefatalnog infarkta miokarda, premosnice koronarne arterije (CABG) )), perkutana koronarna intervencija (PCI), hospitalizacija zbog nestabilne angine i nehemoragijskog moždanog udara Ključne sekundarne krajnje točke bile su složene podskupine kategorija događaja primarne krajnje točke.
U usporedbi s placebom, ezetimib / simvastatin 10 mg / 40 mg nije značajno smanjio rizik od MCE -a. Primarni ishod dogodio se u 333 bolesnika (35,3%) u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin i u 355 bolesnika (38,2%) u skupini koja je primala placebo (omjer opasnosti u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin, 0,96; interval pouzdanosti 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Zamjena aortne valvule izvedena je u 267 pacijenata (28,3%) u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin te u 278 bolesnika (29,9%) u skupini koja je primala placebo (omjer opasnosti, 1,00; 95%CI, 0,84 do 1,18; p = 0,97) Manje je pacijenata imalo ishemijske kardiovaskularne događaje u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin (n = 148) u usporedbi s placebom (n = 187) (omjer opasnosti, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), uglavnom zbog manjem broju pacijenata koji su podvrgnuti premosnici koronarne arterije.
Rak se češće pojavljivao u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin (105 naspram 70, p = 0,01). Klinička važnost ovog opažanja je neizvjesna jer u većoj studiji SHARP ukupan broj pacijenata s bilo kojom vrstom incidencijalnog karcinoma (438 u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin naspram 439 u skupini koja je primala placebo) nije bio drugačiji pa stoga ishod SEAS -a studija nije mogla potvrditi SHARP.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nisu uočene značajne farmakokinetičke interakcije tijekom istodobne primjene ezetimiba i simvastatina.
Apsorpcija
INEGIJA
INEGY je bioekvivalentan istodobnoj primjeni ezetimiba i simvastatina.
Ezetimib
Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo i opsežno apsorbira konjugiran s farmakološki aktivnim fenolnim glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) opažaju se unutar 1-2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 -12 sati za ezetimib. apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne može se odrediti jer je spoj praktički netopiv u vodenom mediju pogodnom za injekciju.
Istodobna primjena hrane (obroci s visokim udjelom masti ili bez masnoće) nije utjecala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba u tabletama od 10 mg.
Simvastatin
Dostupnost aktivne β-hidroksi kiseline u sustavnoj cirkulaciji nakon oralne doze simvastatina bila je manja od 5% doze, u skladu s opsežnom ekstrakcijom jetrenim prvim prolaskom. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su β-hidroksi kiselina i četiri druga aktivna metabolita.
Profili ukupnih i aktivnih inhibitora u plazmi nisu promijenjeni primjenom simvastatina neposredno prije standardnog obroka u usporedbi s postom.
Distribucija
Ezetimib
Ezetimib i ezetimib-glukuronid vezani su za ljudske proteine plazme 99,7%, odnosno 88-92%.
Simvastatin
Simvastatin i β-hidroksi kiselina vezani su za proteine humane plazme (95%).
Farmakokinetika simvastatina u jednoj i više doza nije pokazala nakupljanje lijeka nakon više doza. U svim gore navedenim farmakokinetičkim ispitivanjima najveća koncentracija inhibitora dogodila se 1,3 do 2,4 sata nakon doze.
Biotransformacija
Ezetimib
Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i jetri putem konjugacije glukuronida (reakcija faze II) s naknadnim izlučivanjem putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opažen je kod svih ocijenjenih vrsta. Ezetimib i ezetimib glukuronid su glavni spojevi dobiveni lijekovima koji se nalaze u plazmi, čineći približno 10-20% odnosno 80-90% ukupnog lijeka prisutnog u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid polako se eliminiraju iz plazme s dokazima značajnog enterohepatičnog ciklusa.Poluživot ezetimiba i ezetimib-glukuronida je približno 22 sata.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivan lakton koji se brzo hidrolizira in vivo u odgovarajućoj β-hidroksikiselini, snažnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze.Hidroliza se javlja uglavnom u jetri; brzina hidrolize u ljudskoj plazmi vrlo je spora.
U ljudi se simvastatin dobro apsorbira i podvrgava se hitnoj ekstrakciji prvog prolaza u jetri. Ekstrakcija u jetri ovisi o jetrenom protoku krvi. Jetra je njegovo primarno mjesto djelovanja, s naknadnim izlučivanjem ekvivalentnih tvari u žuči. Dostupnost aktivnog lijeka u sustavnoj cirkulaciji je stoga niska.
Nakon intravenozne primjene metabolita β-hidroksi kiseline, njegovo je poluvrijeme bilo 1,9 sati.
Uklanjanje
Ezetimib
Nakon oralne primjene 14C ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Otprilike 78% i 11% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je u izmetu i urinu tijekom 10-dnevnog razdoblja prikupljanja uzoraka. Nakon 48 sati nije bilo mjerljive razine radioaktivnosti u plazmi.
Simvastatin
Simvastatinska kiselina aktivno se transportira u hepatocite putem nosača OATP1B1.
Nakon primjene oralne doze simvastatina kod ljudi, 13% radioaktivnosti izlučilo se urinom, a 60% stolicom u roku od 96 sati. Količina pronađena u izmetu predstavlja ekvivalentne tvari izlučene u žuči kao i neapsorbirani lijek Nakon intravenozne primjene metabolita β-hidroksi kiseline, samo se prosječno 0,3% intravenozne doze izlučilo urinom kao inhibitori.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Apsorpcija i metabolizam ezetimiba slični su u djece i adolescenata (10 do 18 godina) i odraslih. Na temelju ukupnog ezetimiba nema farmakokinetičkih razlika između adolescenata i odraslih.Farmakokinetički podaci u sitosterolemiji pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2).
Umirovljenici
Koncentracija ukupnog ezetimiba u plazmi približno je dvostruko veća u starijih osoba (≥ 65 godina) nego u mladih (18-45 godina). Smanjenje i sigurnosni profil LDL-C usporedivi su kod starijih i mlađih osoba liječenih ezetimibom (vidjeti dio 4.2. ).
Oštećenje jetre
Nakon primjene pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg, prosječna površina ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba povećala se približno 1,7 puta u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child Pugh ocjena 5 ili 6), u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U 14-dnevnom ispitivanju s višestrukim dozama (10 mg / dan) u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh ocjena 7 do 9), srednja AUC za ukupni ezetimib povećala se približno 4 puta dnevno 1 i na dan 14 u usporedbi sa zdravim subjektima. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child Pugh skor> 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2. I 4.4).
Oštećenje bubrega
Ezetimib
Nakon jedne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (n = 8; prosječni CrCl ≤30 ml / min), srednja AUC za ukupni ezetimib povećala se približno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima. (N = 9), (vidjeti dio 4.2).
Dodatni pacijent u ovoj studiji (nakon transplantacije bubrega i liječen višestrukom terapijom lijekovima uključujući ciklosporin) imao je 12 puta "izloženost" ukupnom ezetimibu.
Simvastatin
U studiji s bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Seks
Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi nešto su veće (približno 20%) u žena nego u muškaraca.Sniženje LDL-C i sigurnosni profil usporedivi su među muškarcima i ženama liječenim ezetimibom.
SLCO1B1 polimorfizam
Nositelji alela c.521T> C gena SLCO1B1 imaju smanjenu aktivnost OATP1B1. Prosječna izloženost (AUC) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, iznosi 120% u heterozigotnim nosačima alela C (CT) i 221% u homozigoti (CC) u usporedbi s pacijentima koji imaju najčešći genotip (TT) .Alel C ima učestalost 18% u europskoj populaciji. Postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini u bolesnika s polimorfizmom SLCO1B1, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
INEGIJA
U studijama istodobne primjene s ezetimibom i simvastatinom uočeni su toksični učinci uglavnom oni koji su tipično povezani sa statinima. Neki od toksičnih učinaka bili su izraženiji od onih primijećenih samo uz liječenje statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i / ili farmakodinamičkim interakcijama u istodobnoj primjeni. U kliničkim studijama nije došlo do interakcija ove vrste. Epizode miopatije dogodile su se kod štakora tek nakon izlaganja dozama nekoliko puta većim od terapijske doze u ljudi (približno 20 puta razina AUC za simvastatin i 1800 puta razina AUC za aktivni metabolit). Nema dokaza da istodobna primjena ezetimiba ima bilo kakav učinak na miotoksični potencijal simvastatina.
U pasa istodobno primijenjenih s ezetimibom i statinima, pri niskoj izloženosti (hiperplazija žučnih kanala, nakupljanje pigmenta, infiltracija mononuklearnih stanica i mali hepatociti). Ove promjene nisu nastale izlaganjem produljenim dozama do 14 mjeseci. Nakon prestanka izlaganja primijećen je ukupni oporavak rezultata jetrenih testova. Ti su podaci u skladu s onima opisanim s inhibitorima HMG-CoA ili se pripisuju vrlo niskim razinama kolesterola postignutim kod pasa koji se proučavaju.
Istodobna primjena ezetimiba i simvastatina nije bila teratogena u štakora. Ograničen broj skeletnih deformiteta (fuzija kaudalnih kralježaka, smanjen broj kaudalnih kralježaka) uočen je u trudnih ženki kunića.
U nizu eseja in vivo I in vitro Ezetimib, primijenjen sam ili istodobno sa simvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.
Ezetimib
Studije kronične toksičnosti na životinjama s ezetimibom nisu identificirale ciljne organe za toksične učinke. U pasa liječenih 4 tjedna ezetimibom (≥ 0,03 mg / kg / dan) koncentracija kolesterola u žuči porasla je za 2,5 do 3,5 puta. Međutim, u jednogodišnjoj studiji na psima koja se liječila dozama do 300 mg / kg / dan nije uočena povećana incidencija holelitijaze ili drugih hepatobiliarnih učinaka. Klinička vrijednost ovih podataka za ljude nije poznata. Ne može se isključiti rizik od litogeneze povezan s terapijskom uporabom ezetimiba.
Dugotrajni testovi karcinogenosti na ezetimibu bili su negativni.
Ezetimib nije imao utjecaja na plodnost oba spola u štakora, nije otkrivena teratogenost kod štakora ili kunića, niti je promijenjen prije ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prošao placentnu barijeru kod ženki štakora i trudnih kunića koji su primili više doza od 1000 mg / kg / dan.
Simvastatin
Na temelju uobičajenih farmakodinamičkih studija na životinjama, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti i karcinogeneze, za pacijenta nema drugih rizika osim onih koji se očekuju na temelju farmakološkog mehanizma. U maksimalno toleriranim dozama i kod štakora i kunića, simvastatin nije rezultirao malformacijama fetusa i nije imao učinka na plodnost, reproduktivnu funkciju ili razvoj novorođenčadi.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Butilhidroksianizol
Monohidrat limunske kiseline
Kroskarmeloza natrij
Hipromeloza
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Mikrokristalna celuloza
Propil galat
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
2 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Mjehurići: Čuvajte u originalnom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
Boce: Držite bočicu dobro zatvorenu kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg i 10 mg / 40 mg
Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena otpornog na djecu i silikatnim gelom za isušivanje, zapečaćena posebnim jezičkom, koji sadrži 100 tableta.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / aluminijski poliamidni blister zavaren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep.Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, višestruka pakiranja koja sadrže 98 (2 pakiranja po 49), 100 ili 300 tableta.
Jednoslojni blister od PVC / aluminij poliamida zavaren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep, pakiranja od 30, 50, 100 ili 300 tableta.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Neprozirni blister od poliklortrifluoroetilena / PVC -a zabrtvljen na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep. Pakiranje od 90 tableta.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg i 10 mg / 80 mg
Neprozirni poliklortrifluoroetilen / PVC blister zatvoren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep. Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ili 300 tableta.
Jednoslojni blister od poliklortrifluoroetilena / PVC-a zabrtvljen na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep, pakiranja od 30, 50, 100 ili 300 tableta.
INEGY 10 mg / 40 mg i 10 mg / 80 mg
Neprozirni blister od poliklortrifluoroetilena / PVC -a zabrtvljen na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep. Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, višestruko pakiranje koje sadrži 98 (2 kutije po 49), 100 ili 300 tableta.
Jednoslojni blister od poliklortrifluoroetilena / PVC-a zabrtvljen na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep, pakiranja od 30, 50, 100 ili 300 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Ujedinjeno Kraljevstvo
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
100 tableta u bočici od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 tableta u blisterima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 tablete u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 tableta u 10 mg / 10 mg AIC blisterima. n. 036679645
100 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679126
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679138 100 tableta u blisterima od 10 mg / 10 mg jednokratne doze AIC n. 036679140
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036679153
100 tableta u bočici od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 tableta u blisterima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 tablete u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 tableta u blisterima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679278
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679280
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679292
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036679304
100 tableta u bočici od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 tablete u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 tableta u 10 mg / 40 mg AIC blisterima. n. 036679393
100 tableta u blisterima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679429
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679431
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679443
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036679456
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 tableta u blisterima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 tableta u blisterima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 tablete u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 tableta u 10 mg / 80 mg AIC blisterima. n. 036679532
100 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 tableta u blisterima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679569
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679571
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679583
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036679595
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: kolovoz 2005
Zadnji datum obnove: veljača 2010
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Prosinca 2015
