Općenitost
Gomoljasta skleroza je genetska bolest koja zahvaća različite organe i tkiva ljudskog tijela. Iz tog razloga predstavlja širok spektar simptoma, od kojih su neki tipični za rano djetinjstvo, drugi za odrasle osobe.Tuberna skleroza se može prenijeti s roditelja na djecu, ali može nastati i zbog spontane mutacije DNA.
Što je tuberkulozna skleroza
Gomoljasta skleroza je genetski poremećaj karakteriziran stvaranjem hamartomi u različitim organima ili tkivima.
Hamartoma identificira područje tkiva na kojem su se stanice dosta intenzivno razmnožile, tvoreći zamjetnu masu, sličnu kvržici ili gomolju. Hamartomi podsjećaju na tumore, no ne treba ih miješati s njima: u stvari, stanice hamartoma identične su onima u tkivu u kojem se razmnožavaju; stanice tumora, s druge strane, imaju različite karakteristike. porasti do benignih neoplazmi, mioma i angiofibroma.
Mozak, koža, bubrezi, oči, srce i pluća su najugroženija područja, ali to nisu jedina mjesta. Zbog mnoštva zahvaćenih organa i tkiva, tuberkulozna skleroza je također definirana kao multisistemska genetska bolest.
Kasnije će se razumjeti zašto se hamartomi pojavljuju samo na određenim područjima.
Epidemiologija
Podaci o učestalosti i broju slučajeva diljem svijeta su neizvjesni, a neizvjesnost je posljedica činjenice da mnogi pacijenti ne pokazuju simptome i vode normalan život.
Međutim, procjenjuje se da je učestalost tuberkulozne skleroze jedan slučaj na svakih 5.000-10.000 novorođenih. U svijetu postoji oko dva milijuna slučajeva.
To uzrokuje
Gomoljasta skleroza je genetska bolest; to znači da je gen, prisutan u DNK oboljele osobe, mutiran.
Geni koji, zahvaćeni relativnim mutacijama, uzrokuju tuberkuloznu sklerozu su dva:
- TSC1.
- TSC2.
U dosadašnjim slučajevima tuberkulozne skleroze mutirao je samo jedan od ovih gena. Stoga je jedna mutacija TSC1 ili TSC2 dovoljna da izazove tuberkuloznu sklerozu.
Studije provedene u Europi i Sjedinjenim Državama pokazuju da je mutacija u TSC2 (80% slučajeva) mnogo češća nego u TSC1 (preostalih 20%).
TSC1 I TSC2
Gen TSC1 nalazi se na kromosomu 9 i proizvodi protein zvan hamartin.
Gen TSC2 nalazi se na kromosomu 19 i proizvodi protein zvan tuberin.
Proizvedeni proteini, hamartin i tuberin, spajaju se i rade zajedno. To objašnjava zašto mutacija jednog ili drugog uzrokuje istu patologiju.
FUNKCIJA TSC1 I TSC2
Smatraju se genima supresorima tumora i igraju temeljnu ulogu u procesima:
- Rast i diferencijacija stanica tijekom embriogeneze.
- Sinteza proteina.
- Autofagija.
Kad su TSC1 i TSC2 mutirani, proizvedeni proteini su neispravni i ti se fiziološki procesi više ne odvijaju redovito.
Rast i diferencijacija stanica tijekom embriogeneze
Sinteza proteina
Autofagija
Rast i diferencijacija stanica tijekom embriogeneze
Sinteza proteina
Autofagija
ZAČETAK AMARTOMA
Hamartomi se mogu pojaviti kada dođe do mutacije u genu koji kontrolira rast i diferencijaciju stanica, poput TSC1 ili TSC2. Stanice, prema tome, rastu u broju, stvarajući evidentne mase; na taj način nastaju plakovi sličnog oblika kvržici ili gomolju. U histologiji je ovaj proces definiran izrazom hiperplazija.
GENETIKA
Dvije prostorije:
- Svaki gen ljudske DNA prisutan je u dvije kopije. Takve kopije nazivaju se aleli.
- Ljudsko biće ima 23 para kromosoma, od kojih samo jedan par određuje spol (spolni kromosomi), svi ostali nazivaju se autosomni kromosomi.
Gomoljasta skleroza je autosomno genetsko oboljenje dominantna. Za to je dovoljno da jedan alel bude mutiran kako cijeli gen ne bi ispravno funkcionirao. Mutirani alel, u stvari, ima veću moć od zdravog (dominacija).
Zapravo, poremećaji tuberozne skleroze pogoršavaju se kada su mutirani i TSC1, ili TSC2, aleli. Drugim riječima, samo jedan alel, čak i ako je dominantan nad drugim, ne izaziva evidentne simptome, pa u tim slučajevima govorimo o alelima s nepotpunom dominacijom.
NASLJEĐIVANJE € ILI SPONTANO MUTIRANJE?
TSC1 ili TSC2, mutacija može nastati iz:
- Nasljedni prijenos (tj. Od jednog od dva roditelja) mutiranog alela.
- Spontana mutacija alela u embrionalnoj fazi (ili embriogeneza).
Trećina slučajeva tuberkulozne skleroze posljedica je nasljednog prijenosa. U tim je slučajevima dovoljno da roditelj ima mutaciju gena TSC1 ili TSC2 da bi potomci bili pogođeni bolešću (zapravo smo vidjeli da je tuberkulozna skleroza autosomno dominantna nasljedna bolest).
Preostale 2/3 slučajeva posljedica su spontane mutacije tijekom embrionalnog stadija.
TSC1 u 50%
TSC2 u preostalih 50%
TSC2 u 70%
TSC1 u 30%
ZAŠTO UTJECAJU SAMO ODREĐENI ORGANI?
Prostor: embrij, tijekom prvih faza svog razvoja, ima tri sloja stanica:
- Ektoderm, najudaljeniji.
- Mezoderm, središnji.
- Endoderm, najdublji.
Iz svakog sloja proizlaze određeni organi i tkiva.
Živčani sustav
Epidermis
Epitel usta
Epitel debelog crijeva
Rožnat i kristalni
Zubna caklina
Kožne kosti
Srce
Bubreg
Sluznica crijevne stjenke
Muskulatura udova
Serozne membrane pluća (pleura) i srca (perikard).
Jetra
Gušterača
Probavni sustav
Sada imamo sve elemente za razumijevanje zašto se hamartomi javljaju samo u određenim dijelovima tijela.
Mutacije TSC1 ili TSC2 događaju se u embrionalnoj fazi u stanicama ektoderma i mezoderma. Stoga će tkiva koja će nastati iz ovih staničnih slojeva predstavljati hamartome.
Simptomi
Za dodatne informacije: tuberkulozna skleroza - uzroci i simptomi
Organi i tkiva zahvaćeni tuberkuloznom sklerozom su brojni. Najugroženiji okruzi su:
- Mozak, koža, bubrezi, srce, oči
No, druge, rjeđe bolesti ne treba zaboraviti, na štetu:
- Pluća, crijeva, jetra, zubi, endokrini sustav, kosti
Neki se simptomi pojavljuju u mladosti, drugi u odrasloj dobi.
NEPOTPUNA DOMINANCIJA
Gore je već spomenuto da je dominacija mutiranog alela gena TSC1 ili TSC2 nepotpuna. To znači da je zdravi alel još uvijek sposoban proizvesti "zdravi" protein (hamartin ili tuberin), iako u manjoj količini. Prisutnost "zdravog" proteina kompenzira štetu uzrokovanu mutiranim proteinom. U tim uvjetima hamartomi još ne izazivaju dramatične manifestacije.
Kad se promijeni i drugi alel (ovo je rijedak događaj, ali moguć), hamartomi rastu nekontrolirano.
MANIFESTACIJE KOŽE
Oko 90% pacijenata ima promjene na koži. Događaji su brojni i raznoliki. Tipične su depigmentirane mrlje, Pringleovi lojni adenomi i Koenenovi tumori noktiju.
Depigmentirane mrlje su hipomelanotične mrlje, odnosno s nižim sadržajem melanina
Pringle adenomi lojnica su dobroćudni tumori koji se nazivaju i angiofibromi lica. Hamartomi se pojavljuju kao male, kuglaste, svijetle crvene mase. Koenenovi tumori noktiju su miomi i nastaju iz hamartoma od nekoliko milimetara.
Fotografije na koži manifestacije tuberozne skleroze
Tablica prikazuje brojne kožne manifestacije uzrokovane tuberkuloznom sklerozom:
Deblo
Umjetnosti
Obrazi
Nos
Brada
Nokti i ruke
Ispred
Tvoje tjeme
Deblo
Dorzalno-lumbalna regija
Vrat
Ramena
Zubi
Usta
Prednja desni
Lip
Nepce
NEUROLOŠKI SIMPTOMI
Mjesta mozga zahvaćena tuberkuloznom sklerozom su:
- Korteks mozga
- Bijela tvar
- Ventrikule
- Bazalni gangliji
Dvije brojke pomažu čitatelju da razumije zahvaćena područja.
Ovisno o mjestu i obliku hamartoma, mogu se pojaviti različiti poremećaji, kao što su:
- Epilepsija
- Subependimalni čvorovi
- Tumori mozga tipa astrocitoma
- Mentalni, bihevioralni i nedostaci učenja.
Gomolj
Kora
80-90%
- Spazme
- Djelomično
- Grozničavo
Vrlo rano djetinjstvo (grčevi), 75%
Odrasla osoba (djelomična), 25%
Kvržica
Ventrikule
80-90%
Djetinjstvo
Opstruktivni hidrocefalus
Evolucija u subpendimalni astrocitom
Ciste mozga
Kvržica
> 1 cm
Ventrikule (Foramina di Monro)
6%
Između 4 i 10 godina
Glavobolja
Povukao se
Grčevi
Promjene vidnog polja
Nagle promjene raspoloženja
Hidrocefalus
Ciste mozga
Mentalni nedostatak
Rano djetinjstvo
(0-5 godina)
Zahtijeva nadzor (85%)
Odsustvo jezika (65%)
Nije samodostatan (60%)
Autizam
Deficit pažnje
Hiperaktivnost
Agresija
Samosakaćenje
Poremećaji spavanja
Djetinjstvo
Povezanost s epilepsijom
Teško upravljanje obitelji i školom
OZLJEDE BUBREGA
Vrlo su česte. Zapravo, pojavljuju se u 60-80% slučajeva. Sastoje se od:
- Hamartomi nalik benignim tumorima.
- Malformacije bubrežne strukture.
Angiomiolipoma (60-70%)
Angiolipoma
Miolipomi
To su benigni tumori, koji se pojavljuju u više oblika
Tijekom djetinjstva: Asimptomatski
U odrasloj dobi: Moguća ruptura hamartoma, praćena krvarenjem, hematurijom i bolovima u trbuhu.
Zatajenja bubrega
Potkovica bubrega
Policistični bubreg
Nedostatak bubrega (bubrežna ageneza)
Dvostruki ureter
KARDIOVASKULARNE OZLJEDE
Opet, oni su posljedica hamartoma sličnih benignim tumorima, koji se nazivaju rabdomiomi.
Asimptomatski.
Ako su dimenzije velike:Aritmije
Promjene u protoku srca
OZLJEDE PLUĆA
Uglavnom su posljedica plućne limfangioleiomiomatoze (AML) i, u manjoj mjeri, mikronodularne multifokalne hiperplazije. Tipične su manifestacije odrasle dobi.
Rijetka bolest
Uglavnom pogađa odrasle žene
Pojavljuju se plućne ciste
Većina slučajeva je asimptomatska
Simptomi su: dispneja nalik astmi, kašalj, spontani pneumotoraks, zatajenje disanja
Rijetka bolest
Uglavnom pogađa odrasle, muškarce i žene
Pojavljuju se čvorići, vidljivi na RTG snimci prsnog koša
Gotovo uvijek asimptomatski
OSTALE OZLJEDE
Hamartom mrežnice
Astrocitom retine
Crijevni polipi
Crijevne ciste
Angiomiolipoma
Angiomi
Pseudo-cista u rukama i stopalima
Adenomi
Angiomiolipomi
Dijagnoza
Dijagnoza se sastoji od:
- Anamneza
- Klinička analiza gore navedenih znakova
- Instrumentalni pregledi
ANAMNEZA
Liječnik provodi "pregled obiteljske povijesti pacijenta, kako bi shvatio je li tuberkulozna skleroza naslijeđena ili zbog spontane mutacije.
KLINIČKA ANALIZA ZNAKOVA
Godine 1998. skupina međunarodnih liječnika uspostavila je dijagnostički kriterij na temelju gore navedenih kliničkih manifestacija. Podijeljeni su na:
- Glavni znakovi (ili kriteriji)
- Manji znakovi (ili kriteriji)
Ako pacijent pokaže
- 2 glavna znaka,
- 1 glavni i 2 sporedna znaka
Ako pacijent pokaže
- 1 glavni znak
- 2 ili više manjih znakova
Klasifikacija znakova je sljedeća:
INSTRUMENTALNI ISPITI
CT mozga
Nuklearna magnetska rezonancija
- Gomolji moždane kore
- Subependimalni čvorovi
- Subependimalni astrocitom džinovskih stanica (SEGA)
Da (ionizirajuće zračenje)
Ne
Spirometrija
RTG prsnog koša
- Plućna limfangioleiomiomatoza
- Zatajenje disanja
Ne
Da (ionizirajuće zračenje)
GENETIČKI TEST
To je duga istraga, koja traje nekoliko mjeseci, stoga nije korisna za ranu dijagnozu, već služi za potvrdu dijagnoze na temelju kliničkih znakova.
Terapija
Ne postoji specifičan i učinkovit lijek, jer je tuberkulozna skleroza jedna:
- Genetska bolest.
- Multisistemska bolest.
Međutim, neki se simptomi mogu suzbiti kako bi se izbjegle njihove komplikacije i poboljšala kvaliteta života pacijenata.
FARMAKOLOŠKI LIJEČENJE
Kliničke manifestacije koje se mogu liječiti primjenom lijekova su:
- Infantilna epilepsija
- Plućna limfangioleiomiomatoza (LAM)
- Bolesti bubrega
Infantilna epilepsija. Mali pacijent prima lijekove protiv konvulzija:
- ACTH (adrenokortikotropni hormon)
- Vigabatrin
Plućna limfangioleiomiomatoza. Korisni su bronhodilatatori tipa beta-2 agonista, poput salbutamola. Međutim, učinkovitost hormonske terapije na bazi progesterona ili buserelina je neizvjesna
Bolesti bubrega. Koriste se antihipertenzivi, poput ACE inhibitora i diuretika.
FIZIČKO-KIRURŠKI LIJEČENJA
Sastoje se od intervencija čiji je cilj uklanjanje:
- Angiofibromi lica
- Miomi noktiju
- Kožni plakovi
- Narezana mjesta
- Subependimalni astrocitom džinovskih stanica (SEGA)
- Bubrežni angiomiolipomi
- Lezije pluća
- Gomolji moždane kore, koji uzrokuju epilepsiju
Sljedeća tablica sažima glavne terapijske tretmane i njihove karakteristike.
Dijatermija
Krioterapija
Kirurško uklanjanje
Minimalno invazivno
Da
Laserska terapija
Kirurško uklanjanje
Da
Praćenje i prognoza
Uvod: medicinski pojam praćenje odnosi se na pacijenta koji je, bolujući od raka, pozitivno podvrgnut operaciji.
Periodične provjere preporučuju se za daljnje kontrole. Oftalmoskopija, odnosno pregled fundusa, također se može obaviti jednom godišnje, a obrnuto, neurološka, srčana i bubrežna stanja zahtijevaju češće praćenje.
PROGNOZA
Razvoj tuberozne skleroze je promjenjiv i ovisi od slučaja do slučaja.
Neki pacijenti pokazuju blage, gotovo neprimjetne simptome. Za njih bolest ne utječe na kvalitetu života i prognoza je izvrsna.
Nasuprot tome, drugi pacijenti pokazuju mnogo dramatičnije i evidentnije simptome. Smrt se javlja uglavnom zbog neuroloških lezija, pa prognoza postaje vrlo nepovoljna.
GENETSKO SAVJETOVANJE
Ako bilo koji roditelj ima tuberkuloznu sklerozu, vjerojatnost da će dijete naslijediti isto stanje je 50%.
S druge strane, ako je pogođeno dijete zdravih roditelja, vjerojatnost da će se drugo dijete razboljeti vrlo je mala. U tim slučajevima genetski test razjašnjava jesu li roditelji nositelji tuberkulozne skleroze ili je umjesto toga došlo do spontane mutacije.
