Aktivni sastojci: Atorvastatin
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Arkas? Čemu služi?
ARKAS pripada skupini lijekova poznatih kao statini, koji reguliraju razinu lipida (masti).
ARKAS se koristi za smanjenje razine lipida u krvi, poznatog kao kolesterol i trigliceridi, kada prehrana s niskim udjelom masti i promjena načina života nisu bili uspješni. Ako ste pod visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, ARKAS se također može koristiti za smanjenje tog rizika, čak i ako je razina kolesterola normalna. Standardna prehrana za smanjenje kolesterola treba se nastaviti tijekom liječenja.
Kontraindikacije Kada se Arkas ne smije koristiti
Nemojte uzimati ARKAS
- ako ste alergični na atorvastatin ili slične lijekove koji se koriste za snižavanje razine lipida u krvi ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka
- navedene u stavku 6.
- Ako imate ili ste ikada imali bolest jetre.
- Ako su rezultati testova funkcije jetre pokazali neobjašnjivo promijenjene vrijednosti.
- Ako ste žena u reproduktivnoj dobi i ne koristite pouzdanu metodu kontracepcije.
- Ako ste trudni ili planirate trudnoću.
- Ako dojite.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Arkas
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ARKAS.
Ispod su razlozi zašto ARKAS možda nije prikladan za vas:
- ako ste u prošlosti imali moždani udar s moždanim krvarenjem ili imate male džepove tekućine u mozgu iz prethodnog moždanog udara.
- Ako imate problema s bubrezima.
- Ako imate štitnu žlijezdu koja slabo funkcionira (hipotireoza).
- Ako ste imali opetovane ili neobjašnjive bolove u mišićima, u osobnoj ili obiteljskoj povijesti problema s mišićima. Također, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate stalnu slabost mišića. Za dijagnosticiranje i liječenje ovog stanja mogu biti potrebni dodatni testovi i lijekovi.
- Ako ste imali prethodnih problema s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. Drugim lijekovima iz skupine statina ili fibrata).
- Ako redovito pijete velike količine alkohola.
- Ako ste u povijesti bolesti imali bolest jetre.
- Ako imate više od 70 godina.
Dok uzimate ovaj lijek, vaš će liječnik pažljivo provjeriti imate li dijabetes ili imate li rizik od razvoja dijabetesa. Ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, imate prekomjernu težinu i imate visoki krvni tlak, vjerojatno ste u opasnosti od razvoja dijabetesa.
Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ARKAS
- Ako patite od teškog zatajenja disanja.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, vaš će liječnik prije i, vjerojatno, tijekom liječenja lijekom ARKAS morati provesti krvni test kako bi predvidio rizik od nuspojava povezanih s mišićima. Poznato je da se rizik od nuspojava povezanih s mišićima (npr. Rabdiomioliza) povećava ako se istovremeno uzimaju određeni lijekovi (vidjeti dio 2 "Ostali lijekovi i ARKAS").
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Arkasa
Drugi lijekovi i ARKAS
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Neki lijekovi mogu promijeniti učinak ARKAS -a ili se učinak ovih lijekova može promijeniti. Ova vrsta interakcije može smanjiti učinak jednog ili oba lijeka. Alternativno, može povećati rizik ili ozbiljnost nuspojava, uključujući iscrpljeno stanje mišića poznato kao rabdiomioliza, opisano u odjeljku 4.
- Lijekovi koji se koriste za promjenu načina rada imunološkog sustava, npr. ciklosporin.
- Neki antibiotici ili antimikotici, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidatna kiselina.
- Drugi lijekovi koji se koriste za regulaciju razine lipida, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol.
- Neki blokatori kalcijevih kanala koji se koriste za anginu ili visoki krvni tlak, npr. Amlodipin, diltiazem; lijekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. Digoksin, verapamil, amiodaron.
- Lijekovi za liječenje HIV -a, npr. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.
- Ostali lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju s ARKAS -om uključuju ezetimib (snižava kolesterol), varfarin (smanjuje stvaranje krvnih ugrušaka), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulzivno sredstvo za liječenje epilepsije), cimetidin (za želučanu kiselinu i čir na želucu), fenazon (sredstvo za ublažavanje boli) i antacidi (proizvodi probavne smetnje koji sadrže aluminij ili magnezij).
- To se odnosi i na lijekove koje možete kupiti bez recepta: gospinu travu.
ARKAS uz hranu i piće
Molimo pogledajte odjeljak 3 za upute o tome kako uzeti ARKAS. Imajte na umu sljedeće:
Sok od grejpa
Ne biste trebali piti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa dnevno jer velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke ARKAS -a.
Alkohol
Izbjegavajte konzumiranje previše alkohola tijekom uzimanja ovog lijeka. Za više pojedinosti pogledajte odjeljak 2. "Upozorenja i mjere opreza".
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ne biste trebali koristiti ARKAS ako ste trudni ili planirate trudnoću. Ne biste trebali koristiti ARKAS ako mislite da biste mogli zatrudnjeti ako ne koristite učinkovitu metodu kontracepcije.
Nemojte uzimati ARKAS ako dojite.
Sigurnost ARKAS -a tijekom trudnoće i dojenja još nije dokazana. Prije uzimanja bilo kakvih lijekova posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
Upravljanje vozilima i strojevima
Lijek obično ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, nemojte upravljati vozilom ako ovaj lijek utječe na vašu sposobnost upravljanja vozilima. Nemojte koristiti alate ili strojeve ako vam ovaj lijek umanjuje sposobnost uporabe.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Arkas: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Prije početka liječenja, liječnik će vas staviti na dijetu s niskim kolesterolom, koju morate nastaviti tijekom liječenja ARKAS -om.
Uobičajena doza ARKAS -a je 10 mg jednom dnevno u odraslih i djece u dobi od 10 godina. Ako je potrebno, liječnik može povećati ovu dozu dok ne dosegne potrebnu dozu. Vaš će liječnik prilagoditi dozu u intervalima od 4 ili više tjedana. Maksimalna doza ARKAS -a je 80 mg jednom dnevno u odraslih i 20 mg jednom dnevno u djece.
ARKAS tablete treba progutati cijele s pićem vode i mogu se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte uzeti tablete svaki dan u isto vrijeme.
Trajanje liječenja ARKAS -om određuje liječnik.
Obratite se svom liječniku ako smatrate da je učinak lijeka ARKAS prejak ili preslab.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Arkasa
Ako ste uzeli više ARKAS -a nego što ste trebali
Ako ste slučajno uzeli previše ARKAS tableta (više od uobičajene doze), obratite se svom liječniku ili najbližoj bolnici za savjet.
Ako ste zaboravili uzeti ARKAS
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu u točno određeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.
Ako prestanete uzimati ARKAS
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka ili želite prekinuti liječenje, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Arkasa
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako se pojavi bilo koja od sljedećih ozbiljnih nuspojava, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite svom liječniku ili idite u najbližu hitnu pomoć.
Rijetko: javlja se kod 1 do 10 korisnika na 10.000:
- Teška alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika i dušnika s mogućim ozbiljnim respiratornim posljedicama.
- Teško stanje karakterizirano jakim ljuštenjem i oticanjem kože, mjehurićima zahvaćenim na koži, ustima, očima i genitalijama te groznicom. Teški osip karakteriziran ružičasto-crvenim mrljama uglavnom na dlanovima ili tabanima, s mogućim mjehurićima.
- Mišićna slabost, osjetljivost ili bol, a osobito ako se osjećate loše ili istodobno imate temperaturu, vjerojatno kao posljedicu abnormalnog potencijalno po život opasnog sloma mišića koji može dovesti do problema s bubrezima.
Vrlo rijetko: javljaju se u manje od 1 na 10.000 korisnika:
- Neočekivano ili neobično krvarenje ili modrice mogu ukazivati na problem s jetrom. Što prije se obratite svom liječniku.
Ostale nuspojave prijavljene uz ARKAS su
Česte nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata) su:
- Upala nosnih prolaza, grlobolja, krvarenje iz nosa
- Alergijske reakcije
- Povećanje razine šećera u krvi (ako imate dijabetes, pažljivo pratite razinu šećera u krvi), povećanje kreatin kinaze u krvi
- Glavobolja
- Mučnina, zatvor, vjetar, probavne smetnje, proljev
- Bol u zglobovima, u mišićima i u leđima
- Rezultati krvnih pretraga koji pokazuju mogući kvar jetre
Manje česte nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 1.000 korisnika):
- Anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne težine, niska razina šećera u krvi (ako imate dijabetes, pažljivo pratite razinu šećera u krvi).
- Noćne more, nesanica
- Vrtoglavica, utrnulost ili trnci u prstima i rukama, smanjena osjetljivost na bol ili dodir, promijenjen osjećaj okusa, gubitak pamćenja
- Zamagljen vid
- Zvoni u ušima ili glavi
- Povraćanje, podrigivanje, bolovi u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (upala gušterače koja može uzrokovati bol u želucu)
- Hepatitis (upala jetre)
- Osip, osip i svrbež, osip, gubitak kose
- Bol u vratu, umor mišića
- Umor, loš osjećaj, slabost, bol u prsima, oticanje osobito u gležnjevima (edem), povišena temperatura
- Pozitivni testovi urina na bijela krvna zrnca
Rijetke nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 10.000 korisnika) su:
- Promjene u vidu
- Neočekivano krvarenje ili modrice
- Kolestaza (žutilo kože i bjeloočnica)
- Trauma tetiva
Vrlo rijetke nuspojave (javljaju se u manje od 1 korisnika na 10.000) su:
- Alergijska reakcija - simptomi mogu uključivati naglo piskanje i bol u grudima ili stezanje u prsima, oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps
- Gubitak sluha
- Ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca i žena)
Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
- stalna slabost mišića
Moguće nuspojave prijavljene kod nekih statina (lijekovi iste skupine):
- Poteškoće u seksualnoj sferi
- Depresija
- Poteškoće s disanjem, uključujući ustrajan kašalj i / ili otežano disanje ili groznicu.
- Dijabetes. To je vjerojatnije ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, imate prekomjernu težinu i imate visoki krvni tlak. Vaš liječnik će vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavu na adresi https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Plastična boca: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
Al / Al mjehurići: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru ili vanjskom pakiranju nakon {exp.}. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Kakav ARKAS
Aktivni sastojak je atorvastatin.
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete
Svaka tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcija).
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete
Svaka tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcija).
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete
Svaka tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcija).
Pomoćni sastojci su: manitol, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijev karbonat, povidon K30, metionin i magnezijev stearat. ARKAS filmom obložena tableta sadrži hipromelozu 6cP, titan dioksid (E171) i makrogol 6000.
Opis izgleda ARKAS -a i sadržaj pakiranja
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete
Bijele, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete s utisnutim brojem 10 na jednoj strani i A na drugoj.
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete
Bijele, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete s 20 utisnutih dijelova s jedne i A s druge strane.
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete
Bijele, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete sa 40 otisaka na jednoj strani i A na drugoj.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ARKAS TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg atorvastatina (kao atorvastatin kalcija).
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcija).
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete
Svaka filmom obložena tableta sadrži 40 mg atorvastatina (kao atorvastatin kalcija). Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete
Bijele, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete s utisnutim brojem 10 na jednoj strani i A na drugoj.
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete
Bijele, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete s 20 utisnutih dijelova s jedne i A s druge strane.
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete
Bijele, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete sa 40 otisaka na jednoj strani i A na drugoj.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Hiperkolesterolemija
ARKAS je indiciran, uz prehranu, za smanjenje visoke razine ukupnog kolesterola (C-ukupni),
lipoproteini niske gustoće (LDL-C), apolipoprotein B i trigliceridni kolesterol u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 10 godina s primarnom hiperkolesterolemijom uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombiniranu (mješovitu) hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb Fredricksonove klasifikacije) kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere neadekvatan.
ARKAS je također indiciran za smanjenje ukupnog kolesterola i LDL kolesterola u odraslih pacijenata s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom kao dodatak drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili ako takvi tretmani nisu dostupni.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata za koje se vjeruje da su pod visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak ispravljanju drugih čimbenika rizika.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije nego što primi ARKAS, pacijenta treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola
ovu dijetu morate nastaviti tijekom liječenja ARKAS -om.
Doziranje treba individualizirati uzimajući u obzir osnovne vrijednosti LDL kolesterola, cilj terapije i odgovor pacijenta.
Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno prilagođavati u intervalima od 4 tjedna ili više. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.
Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana (mješovita) hiperlipidemija
Većina pacijenata prati se s ARKAS -om u dozi od 10 mg jednom dnevno. Terapeutski odgovor je očit u roku od dva tjedna, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže u roku od 4 tjedna. Terapijski učinak održava se tijekom kroničnog liječenja.
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Pacijenti bi trebali započeti liječenje ARKAS -om u dozi od 10 mg / dan. Doziranje treba individualno prilagoditi i prilagoditi svaka 4 tjedna do 40 mg dnevno. Nakon toga, doza se može povećati na najviše 80 mg dnevno ili se može dati sredstvo za odvajanje žučnih kiselina zajedno s 40 mg atorvastatina jednom dnevno.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).
Doziranje atorvastatina u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom kreće se od 10 do 80 mg / dan (vidjeti dio 5.1). Atorvastatin bi se trebao koristiti kao dodatak drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. Afereza LDL-a) u ovih pacijenata ili ako takvi tretmani nisu dostupni.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Doza od 10 mg / dan korištena je u studijama primarne prevencije. Da bi se postigle razine kolesterola (LDL) koje zahtijevaju trenutne smjernice, mogu biti potrebne veće doze.
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre
ARKAS se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). ARKAS je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).
Primjena u starijih osoba
Učinkovitost i podnošljivost u bolesnika starijih od 70 godina liječenih preporučenim dozama slični su onima u općoj populaciji.
Dječja uporaba
Hiperkolesterolemija: Pedijatrijska uporaba treba biti rezervirana za liječnike koji su specijalizirani za liječenje dječje hiperlipidemije, a pacijente treba redovito ponovno procjenjivati kako bi se procijenio napredak njege.
Preporučena početna doza u bolesnika u dobi od 10 godina je 10 mg atorvastatina dnevno s povećanjem do 20 mg / dan. U pedijatrijskih bolesnika dozu treba povećati ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti. Sigurnosne informacije za pedijatrijske bolesnike liječene dozama iznad 20 mg, što je približno 0,5 mg / kg, ograničene su.
Iskustvo u djece u dobi od 6-10 godina je ograničeno (vidjeti dio 5.1). Atorvastatin nije indiciran za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.
Za ovu populaciju pacijenata druge farmaceutske formulacije mogu biti prikladnije.
Način primjene
ARKAS je lijek za oralnu primjenu. Svaka dnevna doza atorvastatina daje se kao pojedinačna doza i može se dati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.
04.3 Kontraindikacije
ARKAS je kontraindiciran u pacijenata:
- s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili bilo koju drugu komponentu proizvoda,
- s aktivnom bolesti jetre ili neobjašnjivim i trajnim povišenjima serumskih transaminaza, više od 3 puta gornjom granicom normale,
- u trudnoći, tijekom dojenja i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Učinci na jetru
Prije početka liječenja, a povremeno i nakon toga, potrebno je provesti testove funkcije jetre. Pacijente s znakovima ili simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre potrebno je pratiti radi funkcije jetre. Pacijente s povišenim transaminazama treba pratiti radi normalizacije vrijednosti.
Ako porast transaminaza više od 3 puta premaši gornju granicu gornje granice, nastavi se, preporučuje se smanjenje doze ili prekid uzimanja ARKAS -a (vidjeti dio 4.8).
ARKAS se mora koristiti s oprezom u pacijenata koji konzumiraju velike količine alkohola i / ili koji su u prošlosti imali bolest jetre.
Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (studija SPARCL)
"Post-hoc analiza podtipova moždanog udara u bolesnika bez ishemijske kardiomiopatije (CHD) koji su imali moždani udar ili nedavni prolazni ishemijski napad (TIA), otkrila je" veću učestalost hemoragijskog moždanog udara u pacijenata koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg s placebo grupom. Povećani rizik osobito je primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom pri uključivanju u studiju.
Za bolesnike s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, omjer koristi i rizika primjene 80 mg atorvastatina nije jasan i prije početka liječenja treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara (vidjeti dio 5.1).
Učinci na skeletne mišiće
Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, u rijetkim slučajevima može utjecati na skeletne mišiće te može uzrokovati mijalgiju, miozitis i miopatiju koji mogu preći u rabdomiolizu, potencijalno smrtonosno stanje koje karakterizira izrazito povećanje kreatin fosfokinaze (CPK). (> 10 puta gornja granica normale), mioglobinemija i mioglobinurija što može dovesti do zatajenja bubrega.
Prije tretmana
Atorvastatin se mora propisati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Prije početka liječenja treba mjeriti razinu kreatin fosfokinaze (CPK) u prisutnosti sljedećih kliničkih stanja:
- Oštećena funkcija bubrega
- Hipotireoza
- Osobna ili obiteljska povijest nasljednih bolesti mišića
- Povijest mišićne toksičnosti sa statinima ili fibrati
- povijest bolesti jetre i / ili kada se konzumiraju velike količine alkoholnih pića
- U starijoj dobi (starijoj od 70 godina), potrebu za takvim mjerenjima treba razmotriti u skladu s prisutnošću drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu
- Situacije u kojima može doći do povećane razine lijeka u plazmi, kao što su u slučaju interakcija (vidjeti dio 4.5) i posebne populacije, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).
U takvim situacijama rizik od liječenja treba odvagnuti u odnosu na moguće koristi, te se preporučuje kliničko praćenje bolesnika.
Ako su početne razine CK značajno povišene (> 5 puta gornja granica normale), liječenje se ne smije započeti.
Mjerenje kreatin kinaze
Razina kreatin kinaze (CK) ne smije se mjeriti nakon napornog vježbanja ili u prisutnosti bilo kojih mogućih alternativnih uzroka povećanja CK jer to otežava tumačenje dobivene vrijednosti. Ako su razine CK značajno povećane u usporedbi s na početku (> 5 puta iznad gornje granice gornje granice), razinu CK treba ponovno mjeriti unutar sljedećih 5-7 dana kako bi se potvrdili rezultati.
Tijekom liječenja
- Pacijente treba savjetovati da odmah prijave epizode bolova u mišićima, grčeva ili slabosti, osobito ako su povezane s slabošću ili vrućicom.
- Ako se ti simptomi pojave tijekom liječenja pacijenta atorvastatinom, treba izmjeriti razinu CK. Ako su ove razine značajno povišene (> 5 puta iznad GGN), liječenje treba prekinuti.
- Ako su simptomi mišića ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CK ≤5 puta veće od GGN, treba razmotriti prekid liječenja.
- Ako se simptomi povuku i razine CK normaliziraju, može se razmotriti ponovno pokretanje atorvastatina ili nekog drugog statina u nižim dozama i pažljivo praćenje.
- Liječenje atorvastatinom treba prekinuti ako dođe do klinički značajnog povećanja CK (> 10 x GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.
Istodobno liječenje drugim lijekovima
Rizik od rabdomiolize povećava se pri istodobnoj primjeni atorvastatina s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, primjerice u slučaju snažnih inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. Ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori proteaze HIV -a, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). Rizik od miopatije može se povećati i istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata vlaknaste kiseline, eritromicina, niacina i ezetimiba. Ako je moguće, alternativne (bez interakcije) terapije treba razmotriti kao alternativu ovim lijekovima. U slučajevima kada je potrebna istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina, potrebno je pažljivo odmjeriti rizike i koristi liječenja. Ako pacijenti uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza atorvastatina. U slučaju istodobnog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4, potrebno je razmotriti nižu početnu dozu atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata. preporučuje se (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobna primjena atorvastatina i fusidatne kiseline; stoga je potrebno razmotriti privremeno ukidanje atorvastatina tijekom liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).
Šećerna bolest
Neki dokazi ukazuju na to da klasa statina povećava glukozu u krvi i da u nekih pacijenata, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, može izazvati razinu hiperglikemije koja zahtijeva formalnu skrb o dijabetesu. Taj se rizik, međutim, nadoknađuje smanjenjem vaskularnog rizika statinima i stoga ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja statinima. Pacijente u riziku (glukoza natašte 5,6-6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski prema nacionalnim smjernicama.
Intersticijska bolest pluća
Zabilježeni su iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti nakon upotrebe nekih statina, osobito u kontekstu dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Početni simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne težine i groznica) Ako postoji sumnja da je pacijent razvio intersticijsku bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.
Dječja uporaba
Sigurnost u razvoju nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.8).
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinak lijekova na istodobnu primjenu atorvastatina
Atorvastatin se metabolizira citokromom P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportnih proteina, poput transportera OATP1B1 koji sudjeluje u preuzimanju u jetri. Koncentracije atorvastatina u plazmi i povećavaju rizik od miopatije. Taj se rizik može povećati i nakon istodobne primjene atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, poput derivata vlaknaste kiseline i ezetimiba (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Pokazalo se da snažni inhibitori CYP3A4 uzrokuju izrazito povišene koncentracije atorvastatina (vidjeti tablicu 1 i posebne informacije u nastavku). Istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. Ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola i inhibitora proteaze HIV -a, uključujući ritonavir, lopinavir, indazanavir itd.), Ako je moguće.
U slučaju da se istodobno liječenje ovim lijekovima i atorvastatinom ne može izbjeći, potrebno je razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina i preporučiti odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti tablicu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. Eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti tablicu 1). Nakon istodobne primjene eritromicina i statina primijećen je povećan rizik od miopatije. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori aktivnosti CYP3A4, a istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga se razmatra niža maksimalna doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata kada se istodobno liječe s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka liječenja inhibitorom ili nakon prilagodbe doze inhibitora, savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena atorvastatina i induktora citokroma P450 3A4 (npr. Efavirenza, rifampicina, gospine trave) može dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija transportera OATP1B1 na razini hepatocita), preporučuje se istodobna primjena atorvastatina i rifampicina, jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana s značajno smanjenje koncentracije atorvastatina u plazmi, međutim učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat; ako se istodobna primjena ne može izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo pratiti kako bi se provjerila učinkovitost liječenja.
Inhibitori transporta
Inhibitori transporta (npr. Ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti tablicu 1.) Inhibitorni učinak transportera uključenih u jetrenu apsorpciju na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. U slučaju da se istodobno liječenje ne može izbjeći, za procjenu učinkovitosti preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje.
Derivati gemfibrozila / vlaknaste kiseline
Upotreba samih fibrata povremeno je povezana s mišićnim događajima, uključujući rabdomiolizu. Taj se rizik može povećati istodobnom primjenom derivata fibrinske kiseline i atorvastatina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je upotrijebiti najnižu dozu atorvastatina potrebnu za postizanje terapijskog cilja; bolesnika treba odgovarajuće nadzirati (vidjeti dio 4.4).
Ezetimib
Upotreba samog ezetimiba povezana je s mišićnim događajima, uključujući rabdomiolizu.
Stoga se ovaj rizik može povećati pri istodobnoj primjeni ezetimiba i atorvastatina. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.
Colestipol
Koncentracija atorvastatina u plazmi i njegovih aktivnih metabolita smanjena je (približno 25%) kada se kolestipol istodobno primjenjivao s ARKAS-om. Međutim, učinci na lipide bili su veći kada su se ARKAS i kolestipol davali istodobno nego kad su se davali sami.
Fusidatna kiselina
Nisu provedena ispitivanja interakcija s atorvastatinom i fusidatnom kiselinom. Kao i s drugim statinima, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su događaji povezani s mišićima, uključujući rabdomiolizu, nakon istodobne primjene atorvastatina i fusidatne kiseline. Mehanizam ove interakcije nije poznat .
Bolesnike je potrebno pomno nadzirati i može biti prikladna privremena obustava liječenja atorvastatinom.
Učinak atorvastatina na istodobno primijenjene lijekove
Digoksin
Istodobna primjena ponovljenih doza digoksina i 10 mg atorvastatina rezultirala je blagim povećanjem ravnotežnih koncentracija digoksina u plazmi. Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je odgovarajuće nadzirati.
Oralni kontraceptivi
Istodobna primjena ARKAS-a i oralnih kontraceptiva rezultirala je povećanjem koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkom ispitivanju na bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg / dan i varfarina rezultirala je malim smanjenjem protrombinskog vremena za otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana terapije, što se normaliziralo unutar 15 dana liječenja atorvastatinom Iako su se klinički značajne interakcije s antikoagulansom javljale vrlo rijetko, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastatinom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i s dovoljnom učestalošću tijekom rane terapije kako bi se osiguralo da ne dolazi do značajne promjene protrombinskog vremena.
Nakon što se dokumentira stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme može se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju bolesnicima na kumarinskim antikoagulansima. Ako se doza atorvastatina promijeni ili prekine, isti se postupak mora ponoviti. Terapija atorvastatinom nije bila povezana s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji nisu na antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija provedene su samo sa odraslim osobama. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Gore navedene interakcije zabilježene kod odraslih i upozorenja u odjeljku
4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.
Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina
& podaci prikazani kao x-kratna promjena predstavljaju jednostavan odnos između kombinirane primjene i primjene samo atorvastatina (npr. jednokratno = bez promjena). Podaci prikazani kao postotna promjena predstavljaju postotnu razliku u odnosu na atorvastatin kada se daju sami (na primjer: 0% = bez promjene).
# Vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5 za klinički značaj.
* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijekova u plazmi koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4. Unos količine soka od grejpa jednak je
240 ml također je rezultiralo smanjenjem AUC aktivnog orto-hidroksiliranog metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (preko 1,2 l / dan tijekom 5 dana) rezultirale su 2,5-puta povećanjem AUC-a atorvastatina i povećanjem AUC-a aktivnog sastojka (atorvastatina i metabolita).
^ Ukupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina
"Povećanje je označeno simbolom" ↑ ", smanjenje simbolom" ↓ "
OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza; PONUDA = dva puta dnevno; QID = četiri puta dnevno.
Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova
& podaci prikazani kao postotak promjene predstavljaju postotnu razliku u odnosu na atorvastatin
kada se daje sam (na primjer: 0% = bez promjene).
* Istodobna primjena više doza atorvastatina i fenazona rezultirala je malim ili neprimjetnim učincima na klirens fenazona.
"Povećanje je označeno simbolom" ↑ ", smanjenje simbolom" ↓ "OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
ARKAS je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).Sigurnost primjene lijeka u trudnica nije utvrđena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja s atorvastatinom u trudnica. Bilo je rijetkih prijava kongenitalnih abnormalnosti nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Liječenje majke atorvastatinom može smanjiti fetalne razine mevalonata, prethodnika biosinteze kolesterola. Ateroskleroza je kroničan proces, a uobičajen prekid lijekova za snižavanje kolesterola tijekom trudnoće trebao bi imati mali utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.
Iz tih razloga ARKAS se ne smije primjenjivati u trudnica, žena koje pokušavaju sumnjati na trudnoću ili sumnjaju na trudnoću. Liječenje ARKAS -om treba prekinuti za vrijeme trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi i njegovih aktivnih metabolita slične onima u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.3).
Zbog moguće pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene koje primaju ARKAS ne smiju dojiti svoje dijete (vidjeti dio 4.3) .Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Studije na životinjama pokazale su da atorvastatin nema učinka na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
ARKAS nema, ako ga ima, utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Iz analize podataka koji se odnose na placebo kontrolirano kliničko ispitivanje atorvastatina u koje je bilo uključeno 16.066 pacijenata (8.755 liječenih Lipitorom naspram 7.311 liječenih placebom) liječenih u prosjeku od 53 tjedna, primijećeno je da je 5.2% pacijenata liječenih atorvastatinom moralo prekinuti terapiju zbog nuspojava u usporedbi s 4,0% pacijenata liječenih placebom.
Podaci o profilu nuspojava za ARKAS prikazani u donjoj tablici mogu se pripisati provedenim kliničkim studijama i opsežnom postmarketinškom iskustvu.
Grupiranje učestalosti definirano je prema sljedećoj konvenciji: uobičajeno (≥1 / 100,
Infekcije i najezde:
Često: nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko: trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Često: Alergijske reakcije
Vrlo rijetko: anafilaksija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često: Hiperglikemija
Manje često: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Manje često: Noćne more, nesanica
Živčane patologije
Često: Glavobolja
Manje često: Vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija
Rijetko: Periferna neuropatija.
Poremećaji oka
Manje često: vid zamagljen
Rijetko: Promjene vida
Poremećaji uha i labirinta
Manje često: tinitus
Vrlo rijetko: Gubitak sluha
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Često: faringolaringealna bol, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: zatvor, nadutost, dispepsija, mučnina, proljev
Manje često: povraćanje, bol u donjem i gornjem dijelu trbuha, podrigivanje, pankreatitis
Hepatobiliarni poremećaji
Manje često: Hepatitis
Rijetko: kolestaza
Vrlo rijetko: zatajenje jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često: urtikarija, osip, svrbež, alopecija
Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi mišića, oticanje zglobova, bolovi u leđima
Manje često: Bol u vratu, umor mišića
Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija, ponekad komplicirana puknućem
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Vrlo rijetko: ginekomastija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Manje često: malaksalost, astenija, bol u prsima, periferni edemi, umor, pireksija
Dijagnostički testovi
Često: Abnormalni testovi funkcije jetre, povišene razine kreatin kinaze u krvi
Manje često: urin pozitivan na bijele krvne stanice.
Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, zabilježeno je povećanje serumskih transaminaza u bolesnika liječenih ARKAS-om. Ta su povišenja obično bila blaga i prolazna i nisu zahtijevala prekid liječenja. Klinički značajan (> 3 puta GGN) porast serumskih transaminaza primijećen je u 0,8% pacijenata liječenih ARKAS-om. Ta su povećanja bila ovisna o dozi i reverzibilna su u svih pacijenata.
Povišene razine kreatin kinaze (CK) iznad 3 puta gornje granice normale primijećene su u 2,5% pacijenata liječenih ARKAS-om u kliničkim ispitivanjima, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze. Razine iznad 10 puta gornje granice normale opažene su u 0,4% pacijenata liječenih ARKAS-om (vidjeti dio 4.4).
S nekim statinima zabilježeni su sljedeći nuspojave:
- seksualna disfunkcija
- depresija
Prijavljeni su iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti, osobito u kontekstu dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Šećerna bolest: Učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povećani trigliceridi, povijest hipertenzije).
Pedijatrijska populacija
Baza podataka o kliničkoj sigurnosti uključuje podatke o sigurnosti 249 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, od kojih je 7 bilo "mlađe od 6 godina, 14" od 6 do 9 godina, a 228 "između 10 i 17 godina.
Živčane patologije
Često: Glavobolja
Gastrointestinalni poremećaji
Često: bol u trbuhu
Dijagnostički testovi
Često: Povećana razina alanin transferaze, povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi.
Na temelju dostupnih podataka smatra se da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece usporedive s onima u odraslih. Trenutno je dugoročno sigurnosno iskustvo u pedijatrijskoj populaciji ograničeno.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Predoziranje
Ne postoji poseban tretman za predoziranje ARKAS -om. U tom slučaju bolesnika treba liječiti simptomatski i odgovarajućim potpornim mjerama. Treba provesti testove funkcije jetre i pratiti razinu CK u serumu.Zbog visokog vezanja atorvastatina na proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno povećati klirens atorvastatina.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Tvari koje mijenjaju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze.
ATC oznaka: C10AA05.
Atorvastatin je selektivan i kompetitivan inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonsku kiselinu, prekursor sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol sintetizirani u jetri ugrađeni su u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobođeni u plazmu za distribuciju u periferna tkiva. Lipoproteini niske gustoće (LDL) nastaju iz VLDL-a i uglavnom se kataboliziraju pomoću visokog afiniteta LDL receptora (LDL receptora).
Atorvastatin snižava kolesterol u plazmi i serumske koncentracije lipoproteina, inhibirajući HMG-CoA reduktazu, a posljedično i biosintezu jetrenog kolesterola, te povećava broj jetrenih LDL receptora prisutnih na površini stanice, s posljedičnim povećanjem unosa i katabolizma LDL-a.
Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL -a i broj čestica LDL -a. Atorvastatin uzrokuje upadljivo i produljeno povećanje aktivnosti receptora LDL -a, zajedno s "korisnom izmjenom kvalitete cirkulirajućih čestica LDL -a." Atorvastatin je učinkovit u snižavanju LDL kolesterola u pacijenata s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacijom koja obično ne reagira na lijekove za snižavanje lipida.
U studiji doza -odgovor pokazalo se da atorvastatin smanjuje koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33) %) uzrokujući istovremeno promjenjivo povećanje HDL kolesterola i apolipoproteina A1. Ovi su rezultati prikazani u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, neobiteljskim oblicima hiperkolesterolemije i mješovitom hiperlipemijom, uključujući bolesnike s dijabetesom mellitusom neovisnim o inzulinu.
Pokazalo se da smanjenje ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrtnosti.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
8-tjedno otvoreno multicentrično istraživanje suosjećajne uporabe s izbornom produženom fazom promjenjive duljine obuhvatilo je 335 pacijenata, od kojih je 89 identificirano kao bolesnici s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Prosječni postotak smanjenja LDL kolesterola bio je približno 20% u ovih 89 pacijenata. Atorvastatin se primjenjivao u dozama do 80 mg / dan.
Arterioskleroza
U obrnutoj aterosklerozi s agresivnim ispitivanjem snižavanja lipida (REVERSAL) ocijenjen je učinak agresivnog liječenja snižavanjem lipida atorvastatinom 80 mg i standardnog liječenja pravastatinom 40 mg na koronarnu aterosklerozu intravaskularnim ultrazvukom (IVUS), tijekom angiografija, u bolesnika s koronarnom bolešću. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUS je izveden u 502 pacijenta na početku i nakon 18 mjeseci. U skupini s atorvastatinom nije uočeno napredovanje ateroskleroze (n = 253).
Srednji postotak promjena ukupnog volumena ateroma (glavni cilj studije) u odnosu na početnu vrijednost iznosio je -0,4% (p = 0,98) za skupinu atorvastatina i + 2,7% (p = 0,001) za grupu pravastatina (n = 249). učinci atorvastatina u odnosu na pravastatin bili su statistički značajni (p = 0,02). Učinak agresivnog liječenja snižavanja lipida na kardiovaskularne krajnje točke (npr. Potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije procijenjen u ovoj studiji.
U skupini koja je primala atorvastatin, LDL kolesterol se smanjio na prosječno 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) s početne vrijednosti 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28), a u skupini s pravastatinom LDL kolesterol se smanjio do srednje vrijednosti 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) od početne vrijednosti 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR jednak 36,4% u skupini s atorvastatinom u usporedbi s Smanjenje od 5,2% primijećeno u grupi pravastatina (str
Rezultati ispitivanja dobiveni su dozom od 80 mg i stoga se ne mogu ekstrapolirati na niže doze.
Profili sigurnosti i podnošljivosti bili su usporedivi između dvije tretirane skupine.
Učinak agresivnog liječenja snižavanja lipida na glavne kardiovaskularne krajnje točke nije procijenjen u ovoj studiji, pa je stoga nepoznat klinički značaj ovih nalaza snimanja za primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U studiji MIRACL, 80 mg atorvastatina procijenjeno je kod 3.086 pacijenata (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) s akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q ili nestabilna angina pektoris). Liječenje je započeto tijekom akutne faze nakon prijema u bolnicu i trajalo je u razdoblju od 16 tjedana. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg / dan produljilo je vrijeme do početka kombinirane primarne krajnje točke, definirane kao smrt iz bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj s reanimacijom ili angina pektoris s dokazima ishemije miokarda zahtijeva hospitalizaciju, što ukazuje na smanjenje rizika od 16% (p = 0,048). To je uglavnom posljedica smanjenja rizika ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris za 26% s dokazima ishemije miokarda (p = 0,018). Ostale sekundarne krajnje točke nisu pojedinačno dosegle statističku značajnost (ukupno: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%).
Sigurnosni profil atorvastatina u studiji MIRACL bio je u skladu s onim opisanim u odjeljku 4.8.
Prevencija kardiovaskularnih bolesti
Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest procijenjen je u ruci za snižavanje lipida u anglo-skandinavskom kardijalnom ishodu (ASCOT-LLA), randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji. Bolesnici su bili hipertenzivni, u dobi od 40 do 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili liječenja angine, te s razinama ukupnog kolesterola (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Svi su bolesnici imali najmanje 3 unaprijed definirana rizika kardiovaskularni čimbenici: muškarci, dob = 55 godina, pušenje, dijabetes, povijest koronarne bolesti srca u prvom stupnju, CT: HDL> 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni događaji, specifične promjene EKG -a, proteinurija / albuminurija. Nisu svi uključeni pacijenti imali visok rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.
Bolesnici su liječeni antihipertenzivnom terapijom (na osnovi amlodipina ili atenolola) i atorvastatinom 10 mg / dan (n = 5.168) ili placebom (n = 5.137).
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika je sljedeći:
1 Na temelju razlike u učestalosti događaja koja se dogodila u srednjem razdoblju praćenja od 3,3 godine.
CHD = bolest koronarnih arterija, MI = infarkt miokarda.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu se značajno smanjili (185 naspram 212 događaja, p = 0,17 i 74 naspram 82 događaja, p = 0,51). U analizama podskupina na temelju spola (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan učinak atorvastatina nađen je kod muškaraca, ali se nije mogao ustanoviti kod žena, vjerojatno zbog niske stope događaja u podskupini žena. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet bili su brojčano veći kod žena (38 naspram 30 i 17 naspram 12), ali to nije bilo statistički značajno.
Postojala je značajna interakcija u liječenju zbog antihipertenzivne terapije na početku. Primarni krajnji cilj (fatalna KBS i nefatalni IM) značajno je smanjen atorvastatinom u pacijenata liječenih amlodipinom (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ali ne i u onih koji su se liječili atenololom (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Učinak atorvastatina na smrtonosne i nesmrtonosne srčane bolesti također je procijenjen u multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) provedenoj u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u dobi. 40- 75 godina, bez prethodne anamneze kardiovaskularnih bolesti i s LDL-C = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) i TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Svi su bolesnici imali najmanje 1 od sljedećih čimbenika rizika: hipertenziju, stalno pušenje, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju. Bolesnici su liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg / dan (n = 1.428) ili placebom (n = 1.410) tijekom medijana razdoblja praćenja od 3,9 godina.
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika je sljedeći:
1 Na temelju razlike u učestalosti događaja koja se dogodila u srednjem razdoblju praćenja od 3,9 godina.
AMI = akutni infarkt miokarda, CABG = operacija premosnice koronarne arterije, CHD = bolest koronarne arterije, MI = infarkt miokarda; PTCA = perkutana trans-luminalna koronarna angioplastika.
Nisu uočene razlike u učinku liječenja u odnosu na spol, dob ili početnu razinu LDL-C. Uočen je pozitivan trend u stopi mortaliteta (82 smrtna slučaja u placebo skupini naspram 61 smrti u skupini koja je primala atorvastatin, p = 0,0592).
Ponavljajući moždani udar
U studiji Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (SPARCL), učinci atorvastatina 80 mg jednom dnevno ili placeba na moždani udar procijenjeni su u 4731 bolesnika koji su imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) prije 6 mjeseci i koji su imali nema povijest srčanih bolesti (CHD). 60% pacijenata bili su muškarci u dobi od 21 do 92 godine (prosječna dob 63) sa prosječnim početnim LDL-om od 133 mg / dL (3,4 mmol / L). Srednja vrijednost LDL-C bila je 73 mg / dL (1,9 mmol / L) tijekom liječenja atorvastatinom i 129 mg / dL (3,3 mmol / L) tijekom liječenja placebom.
Medijan praćenja bio je 4,9 godina.
Atorvastatin 80 mg smanjio je rizik od primarne krajnje točke smrtnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 nakon prilagodba za početne čimbenike) u usporedbi s placebom. Smrtnost od svih uzroka bila je 9,1% (216/2365) za atorvastatin naspram 8,9% (211/2366) za placebo.
Post-hoc analiza pokazala je da je 80 mg atorvastatina smanjilo učestalost ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% u odnosu na 274/2366, 11,6%, p = 0,01) i povećalo incidenciju hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% u odnosu na 33/2366, 1,4%, 1,4%) u odnosu na placebo.
Rizik od hemoragijskog moždanog udara povećan je u bolesnika uključenih u studiju s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom (7/45 atorvastatina u odnosu na 2/48 placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara sličan je za njih dvoje skupine (3/45 atorvastatina u odnosu na 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
Rizik od hemoragijskog moždanog udara povećan je u pacijenata uključenih u ispitivanje i s prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 atorvastatina u odnosu na 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je i rizik smanjen u tih pacijenata ishemijskog moždanog udara (79/708 atorvastatin u odnosu na 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da je neto rizik od moždanog udara veći u bolesnika s prethodnim lakunarnim infarktom koji su uzimali atorvastatin 80 mg / dan. Svi uzroci mortaliteta bili su 15,6% (7/45) u skupini koja je primala atorvastatin u usporedbi s 10,4% (5/48) u podskupina pacijenata s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Smrtnost svih uzroka bila je 10,9% (77/708) za atorvastatin naspram 9,1% (64/701) za placebo u podskupini pacijenata s prethodnim lakunarnim infarktom.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-17 godina.
Provedeno je 8-tjedno otvoreno istraživanje kako bi se procijenila farmakokinetika, farmakodinamika, sigurnost i podnošljivost atorvastatina u djece i adolescenata s genetski potvrđenom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL kolesterolom od = 4 mmol / L Ukupno 39 djece i adolescenata između upisane su dobi od 6 i 17 godina. Skupina A uključivala je 15 djece u dobi od 6 do 12 godina i Tannerov stupanj 1. Grupa B uključivala je 24 djece u dobi od 10 do 17 godina i Tannerov stupanj = 2.
Početna doza atorvastatina bila je jedna tableta za žvakanje od 5 mg dnevno u skupini A i jedna tableta od 10 mg dnevno u skupini B. Ako ispitanik nije dosegao ciljnu razinu LDL kolesterola
Srednje vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B snižene su u 2. tjednu kod svih ispitanika. U ispitanika kod kojih je doza udvostručena, daljnja smanjenja primijećena su već na početku drugog tjedna, prva procjena nakon povećanja doze. Prosječni postotak smanjenja parametara lipida bio je sličan za obje skupine, bez obzira na to jesu li ispitanici ostali na početnoj dozi ili su udvostručili početnu dozu. U 8. tjednu, postotak promjena u odnosu na početnu vrijednost LDL -a i ukupnog kolesterola iznosio je u prosjeku 40%, odnosno 30%, u cijelom rasponu izloženosti lijeku.
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina.
U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji nakon koje je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i djevojčica (faza nakon menarhe), u dobi od 10-17 godina (prosječna dob 14,1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (FH) ili teškom hiperkolesterolemijom randomizirani su na liječenje atorvastatinom (n = 140) ili placebom (n = 47) tijekom 26 tjedana, a zatim su svi liječeni atorvastatinom tijekom 26 tjedana. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg tijekom prva 4 tjedna, a zatim se postupno povećavalo na 20 mg ako je razina LDL kolesterola bila> 3,36 mmol / L. Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi u 26-tjednoj dvostruko slijepoj fazi. Prosječni postignuti LDL kolesterol bio je 3,38 mmol / l (raspon: 1,81-6,26 mmol / l) u liječenju atorvastatinom skupini u usporedbi s 5,91 mmol / l (raspon: 3,93-9,96 mmol / l) dobivenim u placebo skupini u 26-tjednoj dvostruko slijepoj fazi.
Druga pedijatrijska studija s atorvastainom u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi od 10-18 godina pokazala je da je atorvastatin (N = 25) uzrokovao značajno smanjenje LDL kolesterola u 26. tjednu (p
Studija suosjećajne uporabe na bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperkolesterolemiju) obuhvatila je 46 pacijenata liječenih atorvastatinom titriranim na temelju odgovora na liječenje (neki su subjekti liječeni sa 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala. 3 godine: smanjen je LDL kolesterol za 36%.
Dugoročna učinkovitost pedijatrijskog liječenja atorvastatinom u smanjenju mortaliteta i mortaliteta odraslih nije utvrđena.
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s atorvastatinom u djece u dobi od 0 godina i liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te u djece u dobi od 0 do
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Atorvastatin se nakon oralne primjene brzo apsorbira; maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se unutar 1 do 2 sata.
Stupanj apsorpcije raste proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon oralne primjene, bioraspoloživost filmom obloženih tableta je 95% - 99% u odnosu na oralnu otopinu atorvastatina. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je približno 12%, a sistemska dostupnost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze približno 30%. Niska sustavna dostupnost pripisuje se predsistemskom klirensu u sluznici probavnog sustava i / ili jetrenom metabolizmu prvog prolaska.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije atorvastatina je približno 381 L. Atorvastatin je 98% ili više vezan za proteine plazme.
Biotransformacija
Atorvastatin se citokromom P450 3A4 metabolizira u orto- i para-hidroksilirane derivate i različite produkte beta-oksidacije.Osim drugih metaboličkih puteva, ti se proizvodi metaboliziraju i glukuronizacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i para -hidroksilirani metaboliti ekvivalentni su onima atorvastatina. Približno 70% cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze pripisuje se aktivnim metabolitima.
Izlučivanje
Atorvastatin se primarno izlučuje žučom nakon metabolizma u jetri i / ili izvan jetre. Međutim, čini se da lijek ne prolazi kroz značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. U ljudi je prosječni poluvijek eliminacije atorvastatina u plazmi približno 14 sati. Inhibirajuća aktivnost HMG -CoA reduktaze je približno 20 - 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.
Posebne populacije
Stariji pacijenti: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi u zdravih starijih osoba veće su nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima primijećenima u mlađih populacija pacijenata.
Pedijatrija: U 8-tjednoj otvorenoj studiji, pedijatrijski bolesnici u dobi od 6-17 godina, Tannerova faza 1 (N = 15) i Tannerova faza ≥2 (N = 24), s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL kolesterolom ≥ 4 mmol / L su liječeni jednom dnevno atorvastatinom od 5 mg ili 10 mg žvakaćim tabletama ili atorvastatinom od 10 mg ili 20 mg filmom obloženih tableta. Tjelesna težina bila je jedini značajan kovarijant u populacijskom farmakokinetičkom modelu atorvastatina.Očigledni oralni klirens atorvastatina u pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom u odraslih koji su koristili alometrijske jednadžbe na temelju tjelesne težine. U rasponu doza izloženosti atorvastatinu i o-hidroksijatorvastatinu primijećeno je značajno smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola.
Seks: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (žene: približno 20% veća Cmax i približno 10% niža AUC). Te razlike nisu bile klinički značajne, pa nisu rezultirale klinički značajnim razlikama. Učinaka na lipide između muškaraca i žena.
Zatajenja bubrega: bubrežna bolest ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ili snižavanje lipida.
Zatajenje jetre: Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi značajno je povećana (približno 16 puta Cmax i približno 11 puta AUC) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolesti jetre (Child-Pugh B).
Polimorfizam SLCO1B1. Unos u jetru svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, uključuje transporter OATP1B1. Pacijenti s polimorfizmom SLCO1B1 imaju rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što rezultira povećanim rizikom od rabdomiolize (vidjeti odlomak 4.4). Polimorfizam u genu koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većim povećanjem izloženosti atorvastatinu (AUC) nego kod osoba bez ove varijante genotipa (c.521TT). U tih je pacijenata također genetski poremećen unos jetre Moguće posljedice na djelotvornost su nepoznate.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Atorvastatin nije otkrio mutageni i klastogeni potencijal u seriji od 4 ispitivanja in vitro i jednom testu in vivo. Atorvastatin nije bio kancerogen kod štakora; primjena visokih doza kod miševa (s AUC 0-24h 6-11 puta većom od one postignute u ljudi pri najvećoj preporučenoj dozi), međutim, rezultirala je pojavom hepatocelularnih adenoma. hepatocelularni karcinom kod žena.
Eksperimentalne studije na životinjama dale su dokaze da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija ili fetusa. Atorvastatin nije pokazao nikakav učinak na plodnost kod štakora, kunića i pasa te nije pokazao nikakve teratogene učinke. Međutim, fetalna toksičnost opažena je kod štakora i kunića nakon primjene doza toksičnih za majku.Razvoj mladunaca štakora je odgođen, a postnatalno preživljavanje smanjeno nakon izloženosti visokim dozama atorvastatina. Dokazi o placentnom transferu pronađeni su kod štakora.
U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u majčinom mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
Manitol
Mikrokristalna celuloza
Crospovidone
Bezvodni natrij karbonat
Povidon K30
Metionin
Magnezijev stearat
Premazivanje:
Hipromeloza 6cP
Titanov dioksid (E 171)
Makrogol 6000
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
2 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Plastična boca: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
Al / Al mjehurići: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Al / Al blister pakiranja ili boce izrađene od HDPE plastike i okruglasta bijela plastična LDPE kapica s otcijepljenim otvorom i brtvenim prstenom i HDPE plastičnom posudom napunjenom silika gelom kao sredstvom za sušenje, koja sadrži:
Blister pakiranja sa 7 ili 10 tableta: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Boce:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tableta
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tableta
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tableta
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih mjera opreza.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milan
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 7 tableta Al / Al blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 10 tableta u blisteru Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 14 kartica Al / Al blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 28 kartica Al / Al blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 30 kartica Al / Al blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 50 tableta Al / Al blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 56 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 84 tablete u blisteru Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 100 kartica Al / Al blisteri AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 112 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 126 tableta u blisteru Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 140 cpr Al / Al blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 168 cpr blister Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 500 tableta Al / Al blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 10 tableta HDPE boca AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 28 tableta HDPE boca AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 30 tableta HDPE boca AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 100 kartica HDPE boca AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg filmom obložene tablete, 200 tableta HDPE boca AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 7 tableta u blisteru Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 10 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 14 kartica Al / Al blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 28 kartica Al / Al blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 30 kartica Al / Al blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 50 tableta Al / Al blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 56 tableta Al / Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 84 tablete u blisteru Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 100 kartica Al / Al blisteri AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 112 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 126 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 140 kartica Al / Al blister AIC br. 041460318
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 168 tableta Al / Al blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 500 tableta Al / Al blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 7 tableta HDPE boca AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 10 tableta HDPE boca AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 14 tableta HDPE boca AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 28 tableta HDPE boca AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 30 tableta HDPE boca AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg filmom obložene tablete, 100 kartica HDPE boca AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 7 tableta Al / Al blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 10 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 14 kartica Al / Al blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 28 kartica Al / Al blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 30 kartica Al / Al blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 50 tableta Al / Al blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 56 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 84 tablete u blisteru Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 100 kartica Al / Al blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 112 tableta Al / Al blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 126 tableta Al / Al blisteri AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 140 tableta Al / Al blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 168 tableta Al / Al blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 500 tableta Al / Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 10 tableta HDPE boca AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 14 tableta HDPE boca AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 28 tableta HDPE boca AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 30 tableta HDPE boca AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 50 tableta HDPE boca AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 56 tableta HDPE boca AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg filmom obložene tablete, 100 kartica HDPE boca AIC n. 041460609
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
22. ožujka 2012