Aktivni sastojci: Dabigatran (dabigatran eteksilat)
Pradaxa 75 mg tvrde kapsule
Ulošci za paket Pradaxa dostupni su za veličine pakiranja:- Pradaxa 75 mg tvrde kapsule
- Pradaxa 110 mg tvrde kapsule
- Pradaxa 150 mg tvrde kapsule
Zašto se koristi Pradaxa? Čemu služi?
Pradaxa je lijek koji sadrži djelatnu tvar dabigatran eteksilat. Blokira djelovanje tvari u tijelu koja sudjeluje u stvaranju krvnih ugrušaka.
Pradaxa se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamjene koljena ili kuka kod odraslih.
Kontraindikacije Kada se Pradaxa ne smije koristiti
Nemojte uzimati Pradaxa
- ako ste alergični na dabigatran eteksilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
- ako vam je bubrežna funkcija ozbiljno smanjena
- ako imate stalno krvarenje.
- ako imate ozljedu organa koja povećava rizik od teškog krvarenja.
- ako imate povećanu sklonost krvarenju. To može biti prirođeno, zbog nepoznatog uzroka ili zbog drugih lijekova.
- ako imate ozbiljno smanjenu funkciju jetre ili bolest jetre koja na neki način može uzrokovati smrt.
- ako uzimate ketokonazol ili itrakonazol na usta, lijekove za liječenje gljivičnih infekcija.
- ako uzimate ciklosporin lijek za sprječavanje epizoda odbacivanja nakon transplantacije organa.
- ako uzimate dronedaron, lijek za sprječavanje povratka problema s nepravilnim otkucajima srca.
- ako uzimate lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kad prelazite s jednog lijeka na antikoagulant na drugi ili kad se stavi arterijski venski kateter i provučete kroz njega heparin kako bi ostao otvoren.
- ako vam je implantiran umjetni srčani zalistak.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Pradaxa
Prije uzimanja Pradaxa razgovarajte sa svojim liječnikom. Možda ćete također morati posjetiti svog liječnika tijekom liječenja Pradaxom ako osjetite simptome ili ako morate na operaciju. Recite svom liječniku ako imate ili ste bolovali od nekog zdravstvenog stanja ili bolesti, osobito bilo koje od onih navedenih na sljedećem popisu:
- ako bolujete od bolesti jetre povezane s abnormalnim krvnim pretragama, ne preporučuje se uporaba lijeka Pradaxa.
- ako imate povećan rizik od krvarenja, što bi moglo biti u sljedećim situacijama:
- ako ste nedavno krvarili.
- ako ste imali biopsiju (kirurško uklanjanje tkiva) u prethodnom mjesecu.
- ako ste pretrpjeli ozbiljne ozljede (npr. prijelom kosti, ozljeda glave ili bilo koja ozljeda koja je zahtijevala operaciju).
- ako patite od upale jednjaka ili želuca.
- ako imate problema s povratkom želučanog soka u jednjak.
- ako ste uzimali lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, poput aspirina (acetilsalicilne kiseline), klopidogrela, tikagrelora.
- ako uzimate protuupalne lijekove poput diklofenaka, ibuprofena, piroksikama.
- ako bolujete od „srčane infekcije (bakterijski endokarditis).
- ako znate da vam je bubrežna funkcija oslabljena ili patite od dehidracije (simptomi uključuju osjećaj žeđi i mokrenje u smanjenoj količini tamnog (koncentriranog) urina).
- ako imate više od 75 godina.
- ako ima 50 kg ili manje.
- ako ste imali srčani udar ili su vam dijagnosticirana stanja koja povećavaju rizik od razvoja srčanog udara.
- ako ste na planiranoj operaciji. Pradaxa će morati biti privremeno prekinuta zbog povećanog rizika od krvarenja tijekom i neposredno nakon operacije. Ako je moguće, Pradaxu treba prekinuti najmanje 24 sata prije operacije. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, liječnik može odlučiti prekinuti liječenje ranije.
- ako ste na neplaniranoj operaciji. Ako je moguće, operaciju treba odgoditi na 12 sati nakon posljednje doze Pradaxa. Ako se operacija ne može odgoditi, može doći do povećanog rizika od krvarenja. Vaš će liječnik procijeniti rizik od krvarenja i hitnost operacije.
- ako imate cijev (kateter) umetnutu u leđa: cijev se može umetnuti u leđa, npr. primjenjivati anestetike ili lijekove za ublažavanje boli, tijekom ili nakon operacije. Ako vam se Pradaxa daje nakon uklanjanja katetera, liječnik će vas redovito pregledavati.
- ako tijekom liječenja padnete ili se ozlijedite, osobito ako dobijete udarac u glavu, odmah se obratite liječniku. Vaš će liječnik možda smatrati potrebnim posjetiti vas jer imate visoki rizik od krvarenja.
Djeca i adolescenti
Pradaxa se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Pradaxa
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Npr:
- Lijekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. Varfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban)
- Protuupalni i lijekovi protiv bolova (npr. Aspirin)
- Gospina trava, biljni lijek za liječenje depresije
- Antidepresivi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina-norepinefrina
- Rifampicin ili klaritromicin, dva antibiotika
- Lijekovi za liječenje promijenjenih otkucaja srca (npr. Amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil). Ako uzimate lijekove koji sadrže amiodaron, kinidin ili verapamil, trebali biste uzeti smanjenu dozu Pradaxa od 150 mg uzetu jednom dnevno kao 2 kapsule od 75 mg, jer se može povećati rizik od krvarenja. Pradaxa i ovi lijekovi moraju se uzimati zajedno. Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, a funkcija bubrega vam se smanjila za više od polovice, trebate uzeti smanjenu dozu Pradaxa od 75 mg jer se može povećati rizik od krvarenja.
- Lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) osim ako se nanose samo na kožu
- Lijekovi za sprječavanje izravnih epizoda nakon transplantacije organa (npr. Takrolimus, ciklosporin)
- Virusni lijekovi protiv AIDS -a (npr. Ritonavir)
- Lijekovi za liječenje epilepsije (npr. Karbamazepin, fenitoin)
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Učinci Pradaxe na trudnoću i fetus nisu poznati. Ne biste trebali uzimati Pradaxa ako ste trudni, osim ako vam liječnik ne kaže da je to sigurno učiniti. Ako ste žena reproduktivne dobi, tijekom liječenja lijekom Pradaxa morate izbjegavati trudnoću.
Ne biste trebali dojiti tijekom liječenja Pradaxom.
Upravljanje vozilima i strojevima
Pradaxa nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Pradaxa sadrži zalazak sunca (E110)
Ovaj lijek sadrži boju zvanu sunset yellow (E110) koja može izazvati alergijske reakcije
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Pradaxa: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku.
Preporučena doza je 220 mg jednom dnevno (uzima se kao 2 kapsule od 110 mg).
Ako se vaša bubrežna funkcija smanji za više od polovice ili ako imate 75 ili više godina, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzima se kao 2 kapsule od 75 mg).
Ako uzimate lijekove koji sadrže amiodaron, kinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzete kao 2 kapsule od 75 mg).
Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, a bubrežna funkcija vam se smanjila za više od polovice, trebate uzeti smanjenu dozu Pradaxa od 75 mg jer se može povećati rizik od krvarenja.
Nakon operacije zamjene koljena
Morate započeti liječenje Pradaxom unutar 1-4 sata nakon završetka operacije, uzimajući jednu kapsulu, a nakon toga dvije kapsule, jednom dnevno, ukupno 10 dana.
Nakon operacije zamjene kuka
Morate započeti liječenje Pradaxom unutar 1-4 sata nakon završetka operacije, uzimajući jednu kapsulu, a nakon toga dvije kapsule, jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.
Za obje operacije, liječenje se ne smije započeti u slučaju krvarenja na mjestu operacije.Ako se liječenje ne može započeti dan nakon operacije, doziranje treba započeti dozom od 2 kapsule jednom dnevno.
Pradaxa se može uzimati s hranom ili bez nje. Kapsulu treba progutati cijelu s čašom vode kako bi se osiguralo oslobađanje želuca. Nemojte lomiti, žvakati ili uklanjati granule iz kapsule jer to može povećati rizik od krvarenja.
Prilikom uporabe Pradaxa u blister pakiranju, pridržavajte se sljedećih uputa
- izvadite kapsule iz blistera podizanjem aluminijske folije na stražnjoj strani.
- nemojte gurati kapsule kroz blister.
- aluminijsku foliju s mjehurića treba dizati samo kad se kapsula mora izvaditi.
Prilikom uporabe Pradaxa pakiranog u bočice, pridržavajte se sljedećih uputa
- boca se otvara pritiskom i okretanjem čepa.
Promjena liječenja antikoagulansima
- Prelazak s liječenja Pradaxom na liječenje antikoagulansima koji se daju injekcijom: Nemojte započeti liječenje injekcijskim antikoagulantnim lijekovima (npr. Heparinom) prije nego što prođe 24 sata od posljednje primjene Pradaxa.
- Prelazak s liječenja antikoagulansima koji se daju injekcijom na liječenje s Pradaxom: Počnite uzimati Pradaxu 0-2 sata prije nego što je trebala doći sljedeća injekcija.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Pradaxa
Ako ste uzeli više leka Pradaxa nego što je trebalo
Ako uzmete više lijeka Pradaxa nego što je preporučeno, možda ćete imati povećan rizik od krvarenja. Vaš će liječnik možda napraviti krvni test kako bi procijenio rizik od krvarenja.
Odmah obavijestite svog liječnika ako uzmete više Pradaxa od propisanog. Ako dođe do krvarenja, može biti potrebna operacija ili liječenje transfuzijom krvi.
Ako ste zaboravili uzeti Pradaxu
Sljedeći dan nastavite s preostalim dnevnim dozama Pradaxe u uobičajeno vrijeme.
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Pradaxu
Uzmite Pradaxu točno onako kako je propisano. Nemojte prestati uzimati Pradaxu bez prethodnog pregleda od svog liječnika.Povlačenje Pradaxa može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u bolesnika liječenih nakon operacije zamjene kuka ili koljena.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Pradaxa
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Pradaxa djeluje na sustav zgrušavanja krvi, pa je većina nuspojava povezana sa znakovima poput hematoma ili krvarenja.
Mogu se javiti velika ili teška krvarenja, to su najozbiljnije nuspojave, koje bez obzira na mjesto mogu biti onesposobljavajuće, opasne po život ili čak dovesti do smrti. U nekim slučajevima ta krvarenja možda nisu vidljiva.
Ako doživite krvarenje koje se ne povuče spontano ili osjetite simptome pretjeranog krvarenja (iznimna slabost, osjećaj umora, blijeda koža, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje), odmah se obratite liječniku.
Vaš liječnik može odlučiti da vas pažljivo pregleda ili promijeni liječenje.
Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite ozbiljnu alergijsku reakciju koja uzrokuje otežano disanje ili omaglicu.
Nuspojave su navedene u nastavku, grupirane prema učestalosti pojavljivanja.
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- Smanjenje količine hemoglobina prisutnog u krvi (tvari sadržane u crvenim krvnim stanicama)
- Abnormalni rezultati ispitivanja jetrene funkcije
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- Krvarenje koje se može pojaviti iz nosa, želuca ili crijeva, penisa / rodnice ili mokraćnog sustava (uključujući krv u mokraći koja ga čini ružičastim ili crvenim), iz hemoroida, u rektum, ispod kože, u zglobu, iz rane ili naknadno nakon operacije
- Nastanak hematoma ili hematoma koji se javlja nakon "operacije"
- Prisutnost krvi u stolici, otkrivena laboratorijskim pregledom
- Smanjenje broja crvenih krvnih stanica
- Smanjenje udjela crvenih krvnih stanica u krvi
- Alergijska reakcija
- Povukao se
- Proljev sa slabo formiranom ili tekućom stolicom
- Ne osjećam se dobro
- Iscjedak male količine tekućine iz reza napravljenog u kirurške svrhe
- Iscjedak iz rane (izlučivanje tekućine iz kirurške rane)
Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):
- Krvarenje
- Krvarenje koje se može pojaviti u mozgu, iz "kirurškog reza, mjesta ubrizgavanja ili mjesta umetanja katetera u venu"
- Iscjedak obojen krvlju s mjesta umetanja katetera u venu
- Iscjeđivanje krvi ili ispljuvka obojenog krvlju
- Smanjenje broja trombocita u krvi
- Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi nakon "operacije"
- Teška alergijska reakcija koja uzrokuje otežano disanje ili vrtoglavicu
- Teška alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica ili grla
- Uočljiv osip na koži s tamnocrvenim, natečenim, svrbežnim kvržicama uzrokovanim alergijskom reakcijom
- Iznenadna promjena kože koja mijenja njezinu boju i izgled
- Svrab
- Gastrointestinalni ulkus (uključujući čir jednjaka)
- Upala jednjaka i želuca
- Refluks želučanih sokova u jednjak
- Bol u trbuhu ili trbuhu
- Probavne smetnje
- Poteškoće pri gutanju
- Tekućina iz rane
- Tekućina koja dolazi iz rane nakon operacije
Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
- Poteškoće pri disanju ili piskanje
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu. Više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, blisteru ili bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u tom mjesecu.
Mjehurići: Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Bočica: Nakon otvaranja, lijek treba upotrijebiti u roku od 4 mjeseca. Bocu držite dobro zatvorenu. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Pradaxa sadrži
- Djelatna tvar je dabigatran, koji se primjenjuje u obliku dabigatran eteksilata kao dabigatran eteksilat mezilata, u dozi od 75 mg.
- Pomoćni sastojci su vinska kiselina, arapska guma, hipromeloza, dimetikon 350, talk i hidroksipropilceluloza.
- Ljuska kapsule sadrži karagenan, kalijev klorid, titanijev dioksid, indigo karmin, zalazak sunca (E110), hipromelozu i pročišćenu vodu.
- Crna tiskarska tinta sadrži šelak, N-butil alkohol, izopropil alkohol, industrijski denaturirani etanol, crni željezov oksid, pročišćenu vodu i propilen glikol.
Opis izgleda Pradaxa i sadržaj pakiranja
Pradaxa je tvrda kapsula.
Pradaxa 75 mg tvrde kapsule imaju neprozirnu svijetloplavu kapicu i neprozirno kremasto tijelo. Boehringer Ingelheim logotip otisnut je na poklopcu, a kod "R75" na tijelu kapsule.
Pradaxa 75 mg tvrde kapsule dostupne su u pakiranjima koja sadrže 10x1, 30x1 ili 60x1 kapsule u perforiranim aluminijskim blisterima s jednom dozom.
Pradaxa 75 mg tvrde kapsule dostupne su i u pakiranjima koja sadrže 60 x 1 tvrde kapsule u bijelim perforiranim aluminijskim blisterima s pojedinačnom dozom.
Pradaxa 75 mg tvrde kapsule dostupne su i u polipropilenskim (plastičnim) bočicama koje sadrže 60 tvrdih kapsula.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
PRADAXA 75 MG Tvrdi kapsule
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tvrda kapsula sadrži 75 mg dabigatran eteksilata (u obliku mezilata).
Pomoćne tvari s poznatim učincima:
Svaka tvrda kapsula sadrži 2 mcg zalazak sunca (E110).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda kapsula.
Kapsule s neprozirnim svijetloplavim čepom i neprozirnim kremastim tijelom veličine 2 ispunjene žućkastim kuglicama. Boehringer Ingelheim logotip otisnut je na glavi, "R75" na tijelu.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Primarna prevencija tromboembolijskih epizoda u odraslih pacijenata koji su podvrgnuti izbornoj totalnoj operaciji zamjene kuka ili koljena.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji
Pacijenti koji se podvrgavaju izbornoj operaciji zamjene koljena
Preporučena doza Pradaxa je 220 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 110 mg. Liječenje treba započeti oralno unutar 1-4 sata nakon završetka operacije s jednom kapsulom od 110 mg, a nastaviti se sljedećeg dana s 2 kapsule jednom dnevno tijekom ukupno 10 dana.
Pacijenti koji su podvrgnuti izbornoj operaciji zamjene kuka
Preporučena doza Pradaxa je 220 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 110 mg. Liječenje treba započeti oralno unutar 1-4 sata nakon završetka operacije sa kapsulom od 110 mg i nastaviti od sljedećeg dana s 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.
Za sljedeće skupine preporučena dnevna doza Pradaxa je 150 mg jednom dnevno, uzeta kao 2 kapsule od 75 mg.
Liječenje treba započeti oralno unutar 1-4 sata nakon završetka operacije s jednom kapsulom od 75 mg, a nastaviti se sljedećeg dana s 2 kapsule jednom dnevno ukupno 10 dana (operacija zamjene koljena) ili 28 dana. -35 dana (zamjena kuka operacija):
• Pacijenti s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCL 30-50 ml / min [vidi Bubrežno oštećenje (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)])
• Pacijenti koji istodobno primaju verapamil, amiodaron, kinidin [vidjeti Istodobna primjena Pradaxe sa slabim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), kao što su amiodaron, kinidin ili verapamil (primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)]
• Pacijenti u dobi od 75 godina i stariji (vidi Stariji pacijenti (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)]
Za obje intervencije, ako hemostaza nije normalna, početak liječenja treba odgoditi. Ako liječenje ne započne na dan operacije, treba ga započeti s 2 kapsule jednom dnevno.
Procjena bubrežne funkcije (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji):
Kod svih pacijenata:
• Bubrežnu funkciju treba procijeniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL
• Bubrežnu funkciju treba također procijeniti kada se tijekom liječenja sumnja na smanjenu bubrežnu funkciju (npr. Hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova).
Za procjenu bubrežne funkcije (CrCL u ml / min) tijekom kliničkog razvoja Pradaxa koristila se metoda Cockgroft-Gaulta. Formula je sljedeća:
• Za kreatinin izražen u mcmol / l:
• Za kreatinin izražen u mg / dl:
Ova se metoda preporučuje za procjenu pacijentovog CrCL -a prije i tijekom liječenja Pradaxom.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Liječenje Pradaxom u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCLr
Kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-50 ml / min) je ograničeno. Ove bolesnike treba liječiti s oprezom. Preporučena doza je 150 mg koja se uzima jednom dnevno kao 2 kapsule od 75 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Istodobna primjena Pradaxe sa slabim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), kao što su amiodaron, kinidin ili verapamil (primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Dozu pradaxa treba smanjiti na 150 mg, uzimati jednom dnevno kao dvije kapsule od 75 mg, u bolesnika koji istodobno primaju dabigatran eteksilat i amiodaron, kinidin ili verapamil (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U tom slučaju Pradaxa i ti lijekovi moraju se uzimati zajedno.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe dabigatran eteksilatom i verapamilom, potrebno je razmotriti smanjenje doze Pradaxa na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Starije osobe (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Kliničko iskustvo u starijih pacijenata (> 75 godina) je ograničeno. Ove bolesnike treba liječiti s oprezom. Preporučena doza je 150 mg uzeta jednom dnevno u dvije kapsule od 75 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Budući da bubrežno oštećenje može biti često u starijih osoba (u dobi> 75 godina), bubrežnu funkciju treba procijeniti izračunom CrCL -a prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj.
Oštećenje jetre (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Bolesnici s enzimima jetre povišenim iznad dvostruko gornje granice normale (GNN) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja u kojima se procjenjivala prevencija VTE -a nakon izborne operacije totalne nadoknade kuka ili koljena. Nema iskustva u liječenju ove subpopulacije pacijenata, pa stoga primjena Pradaxe se ne preporučuje u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.) Kontraindicirana je u slučaju oštećenja jetre ili bolesti jetre koja može imati bilo kakav utjecaj na preživljavanje (vidjeti dio 4.3.).
Težina (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Kliničko iskustvo s preporučenom dozom u bolesnika tjelesne težine 110 kg vrlo je ograničeno. Na temelju kliničkih i kinetičkih podataka nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pomno kliničko praćenje (vidjeti odlomak 4.4).
Spol (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Na temelju dostupnih kliničkih i kinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Prebacivanje (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Od liječenja Pradaxom do parenteralnog antikoagulansa
Preporučuje se pričekati 24 sata nakon posljednje doze prije nego što pređete s Pradaxa na parenteralni antikoagulant (vidjeti dio 4.5).
Od parenteralnih antikoagulansa do Pradaxa
Obustaviti parenteralni antikoagulant i započeti dabigatran eteksilat 0-2 sata prije zakazane sljedeće doze izvorne terapije ili nakon prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. Intravenski nefrakcionirani heparin (ENF)) (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Nema relevantne uporabe lijeka Pradaxa u pedijatrijskoj populaciji za indikacije: primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u bolesnika koji su podvrgnuti izbornoj operaciji potpune zamjene kuka ili izbornoj operaciji potpune zamjene koljena.
Propuštena doza (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Preporuča se nastaviti s preostalim dnevnim dozama dabigatran eteksilata sljedeći dan u isto vrijeme.
Nemojte udvostručavati doze kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Način primjene (primarna prevencija epizoda venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji)
Pradaxa se može uzimati s hranom ili bez nje. Pradaxu treba progutati cijelu s čašom vode kako bi se olakšalo oslobađanje želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
• Pacijenti s teškim oštećenjem bubrega (CrCL
• Klinički značajno aktivno krvarenje
• Ozljede ili stanja, ako se smatraju značajnim rizičnim čimbenikom za velika krvarenja. Oni mogu uključivati trenutni ili nedavni čir na probavnom sustavu, visok rizik od neoplazmi koje krvare, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnice, nedavnu operaciju mozga, kralježnicu ili oftalmologiju, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili sumnjive varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne čvorove abnormalnosti
• Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom, kao što je nefrakcionirani heparin (ENF), heparin niske molekularne mase (enoksaparin, dalteparin itd.), Derivati heparina (fondaparinuks itd.), Oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), Osim specifičnih okolnosti promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2.) ili kada se ENF primjenjuje u dozama potrebnim za održavanje patenta za centralni venski ili arterijski kateter (vidjeti dio 4.5.)
• Oštećenje jetre ili bolest jetre koja mogu imati bilo kakav utjecaj na preživljavanje
• Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom i dronedaronom (vidjeti dio 4.5)
• Proteze srčanih zalistaka koje zahtijevaju antikoagulantno liječenje (vidjeti dio 5.1).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Oštećenje jetre
Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima iznad dvostruko veće od gornje granice normale bili su isključeni iz kontroliranih kliničkih ispitivanja kojima se procjenjivala prevencija VTE -a nakon izborne operacije totalne nadoknade kuka ili koljena. Nema iskustva s liječenjem u ovoj subpopulaciji pacijenata pa stoga uporaba Pradaxa nije preporučuje se u ovoj populaciji.
Rizik od krvarenja
Dabigatran eteksilat treba koristiti s oprezom u uvjetima povećanog rizika od krvarenja i u situacijama koje uključuju istodobnu primjenu sa tvarima koje mijenjaju hemostazu inhibirajući agregaciju trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijela tijekom terapije. S dabigatran eteksilatom. Neobjašnjiv pad hemoglobina i / ili hematokrit ili krvni tlak trebali bi potaknuti pretraživanje mjesta krvarenja.
Čimbenici kao što su smanjena bubrežna funkcija (30-50 mL / min CrCL), dob ≥ 75 godina, niske razine dabigatrana u tjelesnoj težini (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).
Istodobna primjena tikagrelora povećava izloženost dabigatranu i može dovesti do farmakodinamičkih interakcija, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Korištenje acetilsalicilne kiseline (ASA), klopidogrela ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), kao i prisutnost ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Može se razmotriti primjena PPI za sprječavanje gastrointestinalnog krvarenja.
Rizik od krvarenja može se povećati u bolesnika koji se istodobno liječe selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI) (vidjeti dio 4.5).
Tijekom liječenja preporučuje se pomno kliničko promatranje (u potrazi za znakovima krvarenja ili anemije), osobito ako se kombiniraju čimbenici rizika (vidjeti dio 5.1).
Tablica 1 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja. Također pogledajte kontraindikacije u odjeljku 4.3.
Tablica 1: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja
Prisutnost lezija, stanja, postupaka i / ili lijekova lijekovima (kao što su NSAID, antiagregacijski lijekovi, SSRI i SNRI, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja, zahtijeva pažljivu "procjenu koristi i rizika. Pradaxa mora davati samo ako korist nadmašuje rizik od krvarenja.
Pradaxa obično ne zahtijeva rutinsko praćenje parametara koagulacije. Međutim, procjena antikoagulantnog učinka povezanog s dabigatranom može biti korisna kako bi se izbjegla pretjerano visoka izloženost dabigatranu u prisutnosti dodatnih čimbenika rizika. INR test nije pouzdan u bolesnika koji primaju Pradaxu, a prijavljeno je i lažno pozitivno povećanje INR. Stoga se INR test ne smije provoditi. Razrijeđeno trombinsko vrijeme u plazmi (dTT), ekarinsko vrijeme (ECT), aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu pružaju korisne informacije, ali testovi nisu standardizirani i rezultate treba tumačiti s oprezom (vidjeti dio 5.1).
Tablica 2 prikazuje granične vrijednosti u vrijeme najnižih koagulacijskih testova koji mogu biti povezani s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.1).
Tablica 2: Granične vrijednosti praga u vrijeme najnižih koagulacijskih testova koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja
Bolesnici u kojih se razvije akutno zatajenje bubrega trebaju prestati uzimati Pradaxu (vidjeti dio 4.3).
Podaci o težini pacijenata
Kad dođe do teškog krvarenja, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja (vidjeti dio 4.9).
Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se davati istodobno ili ih treba primjenjivati s oprezom s Pradaxom (vidjeti dio 4.5).
Primjena fibrinolitičkih lijekova za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara
Primjena fibrinolitičkih lijekova za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti ako pacijent ima dTT, ECT ili aPTT ispod gornje granice normale, prema lokalnom referentnom rasponu.
Interakcije s induktorima P-gp
Uz istodobnu primjenu induktora P-gp (kao što su rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin) može se očekivati smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmi pa se stoga treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Kirurgija i intervencije
Pacijenti na dabigatran eteksilatu koji su podvrgnuti operaciji ili invazivnim zahvatima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga kirurške intervencije mogu zahtijevati privremenu obustavu liječenja.
Oprez i praćenje djelovanja antikoagulansa preporučuje se kada se liječenje privremeno prekine zbog operacije. Očišćenje dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može potrajati dulje (vidjeti dio 5.2). To treba procijeniti prije svakog postupka. U takvim slučajevima potrebno je provesti koagulacijski test (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.) može pomoći u utvrđivanju je li hemostaza još uvijek oslabljena.
Predoperativna faza
Tablica 3 sažima pravila povlačenja prije invazivnih ili kirurških zahvata.
Tablica 3: Pravila odustajanja prije invazivnih ili kirurških zahvata
Ako je potrebno hitno djelovanje, dabigatran eteksilat treba privremeno obustaviti. Operaciju / intervenciju, ako je moguće, treba odgoditi najmanje do 12 sati nakon posljednje uzete doze. Ako se operacija ne može odgoditi, može doći do povećanog rizika od krvarenja. Taj rizik od krvarenja mora se odmjeriti u odnosu na hitnost operacije.
Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija
Postupci poput spinalne anestezije zahtijevaju normalne hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može se povećati u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te duljom uporabom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potrebno je proći interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatran eteksilata. Ovi pacijenti zahtijevaju često promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Primjenu dabigatran eteksilata treba nastaviti što je prije moguće nakon invazivnog zahvata ili operacije, pod uvjetom da je utvrđeno da klinička situacija dopušta odgovarajuću hemostazu.
Pacijente s visokim rizikom od krvarenja ili bolesnike s rizikom od prekomjerne izloženosti, osobito bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-50 mL / min), treba liječiti oprezno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Pacijenti s visokim rizikom od smrtnosti zbog operacije i s unutarnjim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje
Dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za dabigatran u ovih bolesnika pa ih treba liječiti s oprezom.
Operacija prijeloma kuka
Nema podataka o uporabi Pradaxe u bolesnika na operaciji prijeloma kuka. Stoga se liječenje ne preporučuje.
Boje
Tvrde kapsule Pradaxa sadrže žutu boju za zalazak sunca (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Antikoagulansi i trombocitni agensi
Nema ili je ograničeno iskustvo sa sljedećim tretmanima koji mogu povećati rizik od krvarenja ako se koriste istodobno s Pradaxom: antikoagulansi kao što su nefrakcionirani heparin (ENF), heparin niske molekularne mase (LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lijekovi proizvodi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i trombocitna sredstva kao što su antagonisti receptora GPIIb / IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).
ENF se može primijeniti u dozama potrebnim za održavanje patenta centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.3).
Klopidogrel: U studiji prve faze na zdravim, mladim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena dabigatran eteksilata i klopidogrela nije dovela do daljnjeg produljenja vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s samim klopidogrelom. Nadalje, "AUC ?, Ss i Cmax, ss i mjere koagulacije za učinak dabigatrana ili inhibiciju agregacije trombocita kao mjeru učinka klopidogrela" ostale su u biti nepromijenjene u usporedbi kombiniranog liječenja i odgovarajućih monoterapija: S učitavajućom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUC dabigatrana, ss i Cmax, ss povećale su se za približno 30-40% (vidjeti dio 4.4).
ASA: Učinak istodobne primjene dabigatran eteksilata i ASA na rizik od krvarenja proučavan je u bolesnika s fibrilacijom atrija u studiji faze II u kojoj je primijenjena randomizirana istodobna primjena ASA. Na temelju analize logističke regresije ASA, istodobna primjena ASA i dabigatran eteksilata 150 mg dva puta dnevno može povećati rizik od bilo koje vrste krvarenja sa 12% na 18% odnosno 24% sa 81 mg odnosno 325 mg ASA (vidjeti dio 4.4).
NSAID-i: Pokazalo se da NSAID-i koji se primjenjuju kao kratkotrajni analgetici u perioperativnom razdoblju nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja u kombinaciji s dabigatran eteksilatom. Kronična uporaba NSAID-a povećala je rizik od krvarenja za približno 50%. S oba dabigatran eteksilata i varfarin. Stoga se zbog opasnosti od krvarenja, osobito s nesteroidnim protuupalnim lijekovima s poluvrijeme eliminacije> 12 sati, preporučuje pomno promatranje zbog znakova krvarenja (vidjeti dio 4.4).
LMWH: Istodobna primjena LMWH -a, poput enoksaparina i dabigatran eteksilata, nije posebno procijenjena.Nakon prelaska s trodnevnog liječenja enoksaparinom od 40 mg koji se daje jednom dnevno putem sc, 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je nešto niža nego nakon samostalne primjene dabigatran eteksilata (jedna doza 220 mg). Veća anti-FXa / FIIa aktivnost opažena je nakon primjene dabigatran eteksilata kojem je prethodila prethodna obrada enoksaparinom u usporedbi s liječenjem samo dabigatran eteksilatom. Vjeruje se da je to posljedica pokretačkog učinka liječenja enoksaparinom i smatra se da nije klinički relevantno. Rezultati drugih testova na djelovanje antikoagulansa povezanog s dabigatranom nisu se značajno promijenili prethodnom obradom enoksaparinom.
Interakcije povezane s metaboličkim profilom dabigatran eteksilata i dabigatrana
Dabigatran eteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju sustavom citokroma P450 i nemaju učinka. in vitro na enzimima ljudskog citokroma P450. Stoga se ne očekuju interakcije sa srodnim lijekovima i dabigatranom.
Interakcije transportera
Inhibitori P-gp
Dabigatran eteksilat supstrat je prijenosnika efluksa P-gp. Istodobna primjena s inhibitorima P-gp (kao što su amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromicin i tikagrelor) vjerojatno će dovesti do povećanja koncentracije dabigatrana u plazmi.
Osim ako nije drugačije propisano, potrebno je pomno kliničko praćenje (u potrazi za znakovima krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima P-gp. Koagulacijski test pomaže u identifikaciji pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja zbog "povećane izloženosti dabigatranu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Sljedeći snažni inhibitori P-gp su kontraindicirani: sistemski primijenjeni ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol i dronedaron (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna terapija takrolimusom. Inhibitori P-gp iz slabih umjerenih količina (npr. Amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil i ticagrelor) treba koristiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Ketokonazol: Ketokonazol je nakon jedne oralne doze od 400 mg povećao ukupnu AUC0-∞ i Cmax dabigatrana za 138% odnosno 135%, odnosno 153% i 149%, nakon višestrukih oralnih doza od 400. mg ketokonazola jednom dnevno. Vrijeme do vrhunca, terminalni poluvijek i srednje vrijeme boravka nisu promijenjeni ketokonazolom (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena sa sustavnim ketokonazolom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Dronedaron: Kada su se istodobno primjenjivali dabigatran eteksilat i dronedaron, ukupne vrijednosti dabigatrana AUC0-∞ i Cmax porasle su približno 2,4 puta, odnosno 2,3 puta (+ 136% i 125%), nakon višestrukih doza od 400. mg dronedarona dva puta, te približno 2,1 puta i 1,9 puta (+ 114% i 87%), nakon jedne doze od 400 mg. Dronedaron nije utjecao na terminalni poluživot i bubrežni klirens dabigatrana. doze dronedarona primijenjene su 2 sata nakon dabigatran eteksilata, porast AUC0-∞ dabigatrana bio je 1,3, odnosno 1,6 puta. Istodobno liječenje dronedaronom kontraindicirano je.
Amiodaron: Kada se Pradaxa primjenjivala istodobno s jednom oralnom dozom amiodarona od 600 mg, količina i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA bili su u biti nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana porasle su za približno 60% odnosno 50% .Mehanizam interakcije nije u potpunosti razjašnjen. S obzirom na dug poluvijek amiodarona, potencijalna interakcija s lijekom može potrajati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U pacijenata koji se liječe radi prevencije VTE -a nakon operacije zamjene kuka ili koljena, dozu Pradaxa treba smanjiti na 150 mg uzetih jednom dnevno kao 2 x 75 mg kapsule ako se istodobno liječe dabigatran eteksilatom i amiodaronom (vidjeti dio 4.2). Pažljivo kliničko praćenje preporučuje se kada se dabigatran eteksilat kombinira s amiodaronom, osobito kada dođe do krvarenja i s dodatnim oprezom u slučaju pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Kinidin: Kinidin se primjenjivao u dozama od 200 mg svaka 2 sata do ukupne doze od 1.000 mg. Dabigatran eteksilat primijenjen je dva puta dnevno tijekom 3 uzastopna dana, trećeg dana s kinidinom ili bez njega. AUC dabigatrana, ss i Cmax, ss povećane su u prosjeku za 53%, odnosno 56%, istodobnom primjenom kinidina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U pacijenata koji se liječe radi prevencije VTE -a nakon operacije zamjene kuka ili koljena, dozu Pradaxe treba smanjiti na 150 mg uzetu jednom dnevno kao 2 x 75 mg kapsule ako se istodobno liječi dabigatran eteksilatom i kinidinom (vidjeti dio 4.2). Pažljivo kliničko praćenje preporučuje se kada se dabigatran eteksilat kombinira s kinidinom, osobito kada dođe do krvarenja i s dodatnim oprezom u slučaju pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Verapamil: Kada se dabigatran eteksilat (150 mg) istodobno primjenjivao s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećale, ali je veličina te promjene varirala s vremenom primjene i formulacijom verapamila (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Maksimalno povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je s prvom dozom pripravka verapamila s trenutnim oslobađanjem, primijenjenom jedan sat prije uzimanja dabigatran eteksilata (povećanje Cmax za približno 180% i AUC za približno 150%). Učinak se postupno smanjivao primjenom pripravka s produljenim oslobađanjem (povećanje Cmax za približno 90% i AUC za približno 70%) ili primjenom više doza verapamila (povećanje Cmax za približno 60% i povećanje AUC za približno 50%).
Stoga je potrebno pažljivo kliničko praćenje (u potrazi za znakovima krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno s verapamilom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom nakon operacije zamjene kuka ili koljena liječene istodobno s dabigatran eteksilatom i verapamilom, dozu Pradaxa treba smanjiti na 150 mg, uzete kao 2 x 75 mg kapsule jednom dnevno. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega, liječene istodobno s dabigatran eteksilata i verapamila, treba razmotriti smanjenje doze Pradaxe na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Preporučuje se pomno kliničko praćenje kada se dabigatran eteksilat kombinira s verapamilom, osobito kada dođe do krvarenja i s dodatnim oprezom u slučaju bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Nisu uočene značajne interakcije kada je verapamil primijenjen 2 sata nakon uzimanja dabigatran eteksilata (približno 10% povećanje Cmax i približno 20% povećanje AUC). To se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti dio 4.4).
Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primjenjivao u kombinaciji s dabigatran eteksilatom u zdravih dobrovoljaca, primijećeno je povećanje AUC od približno 19% i Cmax od približno 15% bez utjecaja na kliničku sigurnost. Međutim, u bolesnika koji su primali klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) dabigatran, klinički značajna interakcija ne može se isključiti u kombinaciji s klaritromicinom. Stoga je potrebno pažljivo praćenje kada se dabigatran eteksilat kombinira s klaritromicinom, a osobito u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Ticagrelor: Kada se istodobno primjenjivala jedna doza dabigatran eteksilata od 75 mg istodobno s početnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana porasle su za 1,73 odnosno 1,95 puta (+73 % i 95 %). Nakon višestruke doze od 90 mg ticagrelor licitacije povećanje izloženosti dabigatranu iznosi 1,56 odnosno 1,46 puta (+ 56% i 46%) za AUC odnosno Cmax.
Istodobna primjena početne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju ravnoteže) povećala je AUCa, Ss i Cmax, ss dabigatrana za 1,49 i 1,65 puta ( + 49% i 65 %), u usporedbi s davanjem samo dabigatran eteksilata. Kad je početna doza od 180 mg tikagrelora primijenjena 2 sata nakon primjene 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje AUC dabigatrana, Ss i Cmax, ss smanjeno je na 1,27 puta, odnosno 1,23 puta (+ 27% i 23%), u usporedbi s davanjem samo dabigatran eteksilata. Ova postupna primjena preporučuje se za započinjanje tikagrelora s početnom dozom.
Istodobna primjena 90 mg tikagrelor dva puta dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatran eteksilata povećala je prilagođene AUCa, Ss i Cmax, ss dabigatrana za 1,26 i 1,29 puta, u usporedbi s davanjem samo dabigatran eteksilata.
Sljedeći snažni inhibitori P-gp nisu klinički proučavani, ali na temelju podataka iz vitro očekuje se učinak sličan učinku ketokonazola:
Itrakonazol i ciklosporin, koji su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).
Pokazalo se da in vitro takrolimus ima sličan inhibitorni učinak na P-gp kao onaj primijećen za itrakonazol i ciklosporin. Dabigatran eteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci dostupni s drugim supstratom P-gp (everolimusom) ukazuju na to da je inhibicija P-gp s takrolimusom slabija od one primijećene s snažnim inhibitorima P-gp. Na temelju tih podataka ne preporučuje se liječenje istodobno s takrolimusom .
Posakonazol također djelomično inhibira P-gp, ali nije klinički proučavan. Istodobna primjena Pradaxe i posakonazola treba biti obazriva.
Induktori P-gp
Istodobna primjena induktora P-gp (poput rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina ili fenitoina) može smanjiti koncentraciju dabigatrana i treba je izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Rifampicin: Prethodna primjena induktora rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno tijekom 7 dana smanjila je ukupni vrhunac dabigatrana i ukupnu izloženost za 65,5% odnosno 67%. Učinak induktora je smanjen što je rezultiralo izloženošću dabigatranu blizu referentne vrijednosti unutar sedmog dana nakon prestanka liječenja rifampicinom. Nakon daljnjih 7 dana nije primijećeno povećanje bioraspoloživosti.
Drugi lijekovi koji utječu na P-gp
Inhibitori proteaza kao što je ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze utječu na P-gp (i kao inhibitori i kao induktori). Budući da nisu proučavani, ne preporučuju se za istodobno liječenje s Pradaxom.
Supstrat P-gp
Digoksin: U studiji koja je obuhvatila 24 zdrava bolesnika, kada se Pradaxa primjenjivala istodobno s digoksinom, nisu primijećene promjene u digoksinu niti značajne kliničke promjene u izloženosti dabigatranu.
Istodobna primjena selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI)
SSRI i SNRI povećali su rizik od krvarenja u svim liječenim skupinama studije RE-LY.
želučani pH
Pantoprazol: Kada se Pradaxa davala u kombinaciji s pantoprazolom, primijećeno je približno 30% smanjenje površine ispod krivulje koncentracije dabigatrana u plazmi. Vremenom je primijećen pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI). Čini se da istodobno liječenje PPI -om nije smanjilo učinkovitost Pradaxa.
Ranitidin: Primjena ranitidina s Pradaxom nema klinički značajan učinak na apsorpciju dabigatrana.
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi / Muška i ženska kontracepcija
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja dabigatran eteksilatom.
Trudnoća
Dostupna je ograničena količina podataka o uporabi dabigatran eteksilata u trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Pradaxa se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to izrazito potrebno.
Vrijeme za hranjenje
Nema kliničkih podataka o učincima dabigatrana na dojenčad.
Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja Pradaxom.
Plodnost
Nema podataka o ljudima.
U studijama na životinjama primijećen je učinak na plodnost žena u obliku smanjene implantacije i povećanog gubitka prije implantacije pri dozi od 70 mg / kg (izloženost plazmi 5 puta veća od izloženosti bolesnika). Nisu uočeni drugi učinci na plodnost žena. Nije pronađen utjecaj na plodnost muškaraca. U majčinskim toksičnim dozama (izloženost plazmi 5 do 10 puta veća od one u bolesnika), u štakora i kunića opaženo je smanjenje tjelesne težine fetusa i održivost embrija i ploda s povećanim promjenama ploda. U pre- i postnatalnim studijama uočeno je povećanje fetalnog mortaliteta pri dozama koje su bile toksične za majke (doza koja odgovara izloženosti plazmi 4 puta većoj od doze pacijenata).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Pradaxa nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupno je 10.795 pacijenata liječeno u 6 aktivno kontroliranih studija prevencije VTE -a s najmanje jednom jakošću ispitivanog lijeka. Od tih 6.684 pacijenata liječeno je 150 mg ili 220 mg Pradaxa dnevno.
Najčešće prijavljene nuspojave su krvarenja koja su se dogodila u ukupno približno 14% pacijenata; učestalost velikog krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manja od 2%.
Iako se rijetko pojavljuju u kliničkim ispitivanjima, mogu se pojaviti velika ili ozbiljna krvarenja koja, bez obzira na mjesto, mogu biti onesposobljujuća, opasna po život ili čak smrt.
Sažeta tablica nuspojava
Tablica 4 prikazuje nuspojave razvrstane prema organskim sustavima (SOC) i učestalosti prema sljedećoj konvenciji: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Tablica 4: Nuspojave
Krvarenje
Tablica 5 prikazuje broj (%) pacijenata koji su doživjeli nuspojave krvarenja tijekom razdoblja liječenja prevencije VTE -a u dva ključna klinička ispitivanja, ovisno o dozi.
Tablica 5: Broj (%) pacijenata s neželjenim reakcijama krvarenja
Definicije nuspojava velikog krvarenja u studijama RE-NOVATE i RE-MODEL bile su sljedeće:
• smrtonosno krvarenje
• klinički izraženo krvarenje povezano sa padom hemoglobina ≥ 20 g / l (što odgovara 1,24 mmol / l) oba iznad očekivanog
• klinički izraženo krvarenje iznad očekivanog i zahtijeva transfuziju ≥ 2 jedinice eritrocita ili cijele krvi iznad očekivanog
• simptomatsko retroperitonealno, intrakranijalno, intraokularno ili intraspinalno krvarenje
• krvarenje koje je zahtijevalo prekid liječenja
• krvarenje koje je zahtijevalo novu operaciju.
Objektivno ispitivanje bilo je potrebno za retroperitonealno krvarenje (ultrazvuk ili računalna tomografija (CT)) i intraspinalno krvarenje (CT ili magnetska rezonancija).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Predoziranje
Doze dabigatran eteksilata veće od preporučenih izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
Ako se sumnja na predoziranje, koagulacijski testovi mogu pomoći u utvrđivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kvantitativno kalibrirano dTT ispitivanje ili ponovljena dTT mjerenja omogućuju predviđanje do kada će se postići određene razine dabigatrana (vidjeti dio 5.1) čak i ako su poduzete druge mjere, npr. dijaliza.
Prekomjerna antikoagulantna aktivnost može zahtijevati prekid liječenja Pradaxom. Ne postoji specifičan protuotrov za dabigatran. U slučaju komplikacija krvarenja potrebno je prekinuti liječenje i istražiti uzrok krvarenja. Budući da se dabigatran uglavnom izlučuje bubrezima, potrebno je održavati odgovarajuću diurezu. Prema procjeni liječnika, potrebno je poduzeti odgovarajuće potporno liječenje, poput kirurške hemostaze i obnavljanja volumena krvi.
Mogu se uzeti u obzir koncentrati aktiviranog protrombinskog kompleksa (npr. FEIBA) ili rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrati faktora koagulacije II, IX i X. Postoje neki eksperimentalni dokazi koji podupiru ulogu ovih lijekova u suzbijanju antikoagulantnog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uvjetima, kao i o mogućem riziku od povratne tromboembolije vrlo su ograničeni. Koagulacijski testovi mogu postati nepouzdani nakon primjene. lijekova koji imaju kontrastni učinak protiv zgrušavanja krvi. Prilikom tumačenja rezultata ovih testova potreban je oprez. Također je potrebno razmotriti primjenu koncentrata trombocita ako se pojavi trombocitopenija ili su korištena antiagregacijska sredstva dugog djelovanja. Svi simptomatski tretmani trebaju se primjenjivati u skladu s procjenom liječnika.
Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju velikog krvarenja potrebno je razmotriti preporuku savjetovanja sa stručnjakom za koagulaciju.
Budući da je vezivanje za proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo koje pokazuje korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima je ograničeno (vidjeti dio 5.2).
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, izravni inhibitori trombina.
ATC oznaka: B01AE07.
Mehanizam djelovanja
Dabigatran eteksilat je mali molekularni prolijek koji nema nikakvo farmakološko djelovanje. Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran hidrolizom kataliziranom esterazom u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan izravni, konkurentni, reverzibilni inhibitor trombina i glavna je aktivna tvar koja se nalazi u plazmi.
Budući da trombin (serinska proteaza) omogućuje pretvorbu fibrinogena u fibrin u kaskadi koagulacije, njegova inhibicija sprječava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.
Farmakodinamički učinci
Studije provedene na životinjama in-vivo I ex vivo pokazao je antitrombotičku učinkovitost i antikoagulacijsko djelovanje dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene na različitim životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i jačine antikoagulantnog učinka, na temelju podataka iz studija II faze. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.
Kalibrirano ispitivanje trombinskog vremena (dTT) za dabigatran na razrijeđenoj plazmi daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja se može usporediti s očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi.
ECT može pružiti izravnu mjeru aktivnosti izravnih inhibitora trombina.
APTT test široko se koristi i daje približan pokazatelj intenziteta antikoagulantnog učinka postignutog dabigatranom. Međutim, aPTT test karakterizira ograničena osjetljivost i nije naznačen za točnu kvantificiranje antikoagulantnog učinka, osobito pri visokim koncentracijama u plazmi od dabigatrana. Povišene vrijednosti aPTT treba tumačiti s oprezom.
Općenito, može se tvrditi da ova mjerenja aktivnosti antikoagulansa odražavaju razinu dabigatrana i mogu pružiti smjernice za procjenu rizika od krvarenja, tj. Prekoračenje granice od 90. percentila razine dabigatrana u najniže vrijeme ili izmjereni aPTT u najniže vrijeme smatra se povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.
U stanju ravnoteže (nakon 3 dana), geometrijska srednja koncentracija dabigatrana u plazmi u vršnom vremenu, mjerena približno 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatran eteksilata, bila je 70,8 ng / ml, u rasponu od 35, 2-162 ng / ml ( 25. -75. percentil).
Geometrijska sredina koncentracije dabigatrana u najnižem vremenu, izmjerena na kraju razdoblja doziranja (tj. 24 sata nakon 220 mg doze dabigatrana), u prosjeku je iznosila 22,0 ng / mL, s rasponom od 13, 0-35,7 ng / mL ( 25.-75. Percentil).
U pacijenata liječenih radi prevencije VTE -a nakon operacije zamjene kuka ili koljena s 220 mg dabigatran eteksilata jednom dnevno,
• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi, mjeren u najniže vrijeme (20-28 sati nakon prethodne doze), bio je 67 ng / mL (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9),
• 90. percentil aPTT-a u najniže vrijeme (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, ili 1,3 puta gornju granicu normale.
ECT nije mjeren u pacijenata liječenih radi prevencije VTE -a nakon operacije zamjene kuka ili koljena s 220 mg dabigatran eteksilata jednom dnevno.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Etničko podrijetlo
Nisu uočene relevantne međuetničke razlike između kavkaskih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih ili kineskih pacijenata.
Klinička ispitivanja u profilaksi venske tromboembolije (VTE) nakon velike operacije zamjene zglobova
U 2 velike, randomizirane, dvostruko slijepe, paralelne grupe, studije koje potvrđuju dozu, pacijenti zakazani za veliku ortopedsku operaciju (jedan za operaciju zamjene koljena i jedan za operaciju zamjene kuka) liječeni su Pradaxom 75 mg ili 110 mg unutar 1- 4 sata nakon operacije, a zatim sa 150 ili 220 mg dnevno, hemostaza je procijenjena na normalnu vrijednost ili sa 40 mg enoksaparina dan prije operacije, pa stoga i dnevno.
U studiji RE-MODEL (zamjena koljena) trajanje liječenja bilo je 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Ukupno je tretirano 2.076 (zamjena kuka). Koljeno) i 3.494 pacijenata (zamjena kuka).
Kombinacija svih epizoda VTE (koja je uključivala PE, proksimalnu i distalnu DVT, simptomatsku i asimptomatsku otkrivenu rutinskom venografijom) i mortalitet od svih uzroka bili su primarni ciljevi obje studije.
Kombinacija svih glavnih epizoda VTE-a (koja je uključivala PE, i simptomatsku i asimptomatsku proksimalnu DVT otkrivenu rutinskom venografijom) i mortalitet povezan s VTE-om bili su sekundarni krajnji cilj za koji se smatra da je od veće kliničke važnosti.
Rezultati obiju studija pokazali su da je antitrombotički učinak Pradaxa 220 mg i 150 mg statistički ne inferioran u odnosu na enoksaparin na ukupnu VTE i smrtnost od svih uzroka. Procijenjena incidencija velikih epizoda VTE je smrtnost povezana s VTE mg doza bila je nešto lošija nego za enoksaparin (tablica 6). Bolji rezultati su vidljivi pri dozi od 220 mg gdje je procijenjena incidencija velikih epizoda VTE bila nešto bolja nego kod enoksaparina (tablica 6).
Kliničke studije provedene su na populaciji pacijenata srednje dobi> 65 godina.
U kliničkim ispitivanjima faze 3 nisu pronađene razlike u učinkovitosti i sigurnosti između muškaraca i žena.
Od populacije pacijenata koji su sudjelovali u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 liječenih pacijenata), 51% je patilo od popratne hipertenzije, 9% od popratnog dijabetesa, 9% od bolesti koronarnih arterija, a 20% je imalo anamnezu venske insuficijencije . Nije pokazano da niti jedno od ovih stanja utječe na učinke dabigatrana na prevenciju VTE ili učestalost krvarenja.
Podaci za glavnu krajnju točku smrtnosti uzrokovanu VTE-om i VTE-om bili su homogeni s obzirom na primarnu krajnju točku učinkovitosti i prikazani su u tablici 6.
Podaci o krajnjoj točki za ukupnu VTE i smrtnost od svih uzroka prikazani su u tablici 7.
Podaci za krajnje točke krvarenja za koje se ocijeni da su velika navedeni su u donjoj tablici 8.
Tablica 6: Analiza velikog mortaliteta uzrokovanog VTE-om i VTE-om tijekom razdoblja liječenja u studijama ortopedske kirurgije RE-MODEL i RE-NOVATE
Tablica 7: Analiza ukupne VTE i mortaliteta od svih uzroka tijekom razdoblja liječenja studija ortopedske kirurgije RE-NOVATE i RE-MODEL
Tablica 8: Velike epizode krvarenja (ESM) nakon liječenja u pojedinačnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Pradaxom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za sprječavanje tromboembolijskih epizoda u odobrenoj indikaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o uporabi u pedijatriji).
Kliničke studije za prevenciju tromboembolije u bolesnika sa protezama srčanih zalistaka
Studija druge faze procjenjivala je dabigatran eteksilat i varfarin u ukupno 252 pacijenta koji su podvrgnuti djelomično novoj mehaničkoj operaciji ventila (tj. Upisani tijekom hospitalizacije), a djelomično mehaničkoj operaciji srčane valvule dulje od tri mjeseca. Više je tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanog udara i simptomatske / asimptomatske tromboze ventila) i više krvarenja primijećeno s dabigatran eteksilatom nego s varfarinom. U neposredno postoperativnih pacijenata, velika krvarenja su se uglavnom manifestirala kao hemoragični perikardni izljevi, osobito u pacijenata koji su započeli dabigatran eteksilat kratko (tj. 3. dan) nakon operacije proteze srčane valvule (vidjeti odlomak 4.3).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo i potpuno pretvara u dabigatran, koji je aktivni oblik u plazmi. Rascjep prolijeka dabigatran eteksilata hidrolizom kataliziranom esterazom na aktivnu tvar dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene Pradaxa je približno 6,5%.
Nakon oralne primjene Pradaxe zdravim dobrovoljcima, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakterizira brzo povećanje koncentracije u plazmi s Cmax postignuto 0,5 - 2,0 sata nakon doziranja.
Apsorpcija
Studija koja je procjenjivala postoperativnu apsorpciju dabigatran eteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući profil koncentracije u plazmi-vrijeme bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Najviše koncentracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju zbog čimbenika kao što su anestezija, crijevna pareza i kirurški učinci, bez obzira na oralnu formulaciju lijeka. U daljnjoj studiji pokazalo se da se spora i odgođena apsorpcija obično javlja samo na dan operacije.U danima nakon apsorpcije dabigatran je brz s najvećom koncentracijom u plazmi koja se postiže 2 sata nakon primjene lijeka.
Hrana ne mijenja bioraspoloživost dabigatran eteksilata, ali odgađa vrijeme postizanja najveće koncentracije u plazmi za 2 sata.
Kada se pelete uzimaju bez (hidroksipropilmetilceluloze) HPMC kapsule, oralna bioraspoloživost može se povećati za 75% u usporedbi s referentnom formulacijom s kapsulom. Stoga se integritet HPMC kapsula uvijek mora očuvati tijekom kliničke uporabe kako bi se izbjeglo nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatran eteksilata. Stoga se pacijentima treba savjetovati da ne otvaraju kapsule i da sami ne uzimaju njihov sadržaj (npr. Posipaju hranu ili toče u piće) (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Uočeno je nisko koncentrirano neovisno vezanje (34-35%) dabigatrana na proteine humane plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 l premašuje volumen ukupnih tjelesnih tekućina što ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkivima.
Cmax i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u plazmi bili su proporcionalni dozi.Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalni pad sa prosječnim završnim poluvremenom od 11 sati u zdravih, starijih ispitanika. Nakon više doza, uočeno je "terminalno poluvrijeme od približno 12-14 sati". Poluvijek je neovisan o dozi. Poluživot se produljuje ako je bubrežna funkcija oslabljena kako je prikazano u tablici 9.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana proučavani su nakon primjene jedne intravenske doze radioaktivnog dabigatrana na zdrave muške subjekte. Nakon intravenozne doze, radioaktivnost dobivena dabigatranom eliminirana je prvenstveno u urinu (85%). Izlučivanje izmetom procijenjeno je na 6% primijenjene doze. Ukupni oporavak radioaktivnosti iznosio je od 88 do 94% primijenjene doze unutar 168 sati nakon primjene.
Dabigatran je podložan konjugaciji s stvaranjem farmakološki aktivnih acilglukuronida. Postoje četiri pozicijska izomera 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acilglukuronida za svaki se procjenjuje da je manji od 10% ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogu se otkriti samo vrlo osjetljivim analitičkim metodama. Dabigatran se uglavnom izlučuje u urinu brzinom od približno 100 ml / min što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Posebne populacije
Zatajenja bubrega
U studijama prve faze, izloženost (AUC) dabigatranu nakon oralne primjene Pradaxe približno je 2,7 puta veća u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL između 30 i 50 ml / min) nego u onih bez bubrežnog oštećenja.
U malog broja dobrovoljaca s teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10 - 30 ml / min), izloženost dabigatranu (AUC) bila je otprilike 6 puta veća, a poluvrijeme približno 2 puta duže od onog zabilježenog u populaciji bez bubrežne insuficijencije (vidjeti odjeljci 4.2, 4.3 i 4.4).
Tablica 9: Poluživot ukupnog dabigatrana u zdravih ispitanika i ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom.
Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitan je u 7 bolesnika s završnim kroničnim zatajenjem bubrega (ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena pri protoku dijalizata od 700 mL / min, u trajanju od četiri sata, i pri protoku krvi od 200 mL / min i 350-390 mL / min. To je rezultiralo uklanjanjem 50% do 60% koncentracija dabigatrana. Količina tvari uklonjene dijalizom proporcionalna je protoku krvi do 300 ml / min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana smanjivala se sa smanjenjem koncentracije u plazmi, a farmakokinetički / farmakodinamički odnos nije promijenjen postupkom.
Stariji pacijenti
Specifična farmakokinetička ispitivanja prve faze provedena na starijim ispitanicima pokazala su povećanje AUC -a za 40 do 60% i više od 25% C u usporedbi s mladim ispitanicima.
Učinak starosti na izloženost dabigatranu potvrđen je u studiji RE-LY s većom najnižom koncentracijom od približno 31% u ispitanika starijih od 75 godina i s nižom najnižom koncentracijom od približno 22% u dobnih ispitanika
Oštećenje jetre
U 12 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) nije pronađena promjena izloženosti dabigatranu u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Tjelesna težina
Koncentracije dabigatrana u najniže vrijeme bile su približno 20% niže u bolesnika s tjelesnom težinom> 100 kg u usporedbi s bolesnicima s tjelesnom težinom između 50 i 100 kg. Većina pacijenata (80,8%) imala je tjelesnu težinu ≥ 50 kg i
Tip
Izloženost aktivnim tvarima u primarnim studijama prevencije VTE bila je za približno 40% do 50% veća u žena i ne preporučuje se prilagodba doze.
etničko porijeklo
Nisu uočene relevantne međuetničke razlike između bijelaca, afroamerikanaca, latinoamerikanaca, japanaca ili kineskih u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Farmakokinetičke interakcije
Pro-lijek dabigatran eteksilat supstrat je prijenosnika efluksa P-gp, ali nije dabigatran. Iz tog razloga, istodobna primjena s inhibitorima transportera P-gp (amiodaron, verapamil, klaritromicin, kinidin, dronedaron, tikagrelor i ketokonazol) i s induktorima (rifampicin) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Studije interakcije in vitro nije pokazao inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citokroma P450. To su potvrdila in vivo ispitivanja provedena na zdravim dobrovoljcima, u kojima nije pokazana interakcija između ovog liječenja i sljedećih aktivnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija s transporterom P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Podaci iz nekliničkih studija ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama i genotoksičnosti.
Učinci uočeni u studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama bili su posljedica pojačanog farmakodinamičkog učinka dabigatrana.
Učinak na plodnost žena u obliku smanjene implantacije i povećanog gubitka prije implantacije opažen je pri dozama od 70 mg / kg (5 puta razina izloženosti plazmi u bolesnika). Kod doza toksičnih za majku (5 do 10 puta veća razina izloženosti plazmi u bolesnika), primijećeno je smanjenje tjelesne težine i vitalnosti fetusa s povećanjem fetalnih promjena u štakora i kunića. U pre i postnatalnoj studiji uočeno je povećanje fetalnog mortaliteta pri dozama toksičnim za majku (doza koja odgovara razini izloženosti plazmi 4 puta većoj od one primijećene u bolesnica).
U cjeloživotnim studijama toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza o tumorigenom potencijalu dabigatrana do maksimalne doze od 200 mg / kg.
Dabigatran, aktivna molekula dabigatran eteksilat mezilata, postojan je u okolišu.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Sadržaj kapsule
• Vinska kiselina
• arapska guma
• Hipromeloza
• Dimetikon 350
• Talk
• Hidroksipropilceluloza
Kapsula
• karagenan
• Kalijev klorid
• Titanov dioksid
• Indigo karmin (E132)
• Sunset yellow (E110)
• Hipromeloza
Crna tinta za ispis
• Šelak
• Crni željezov oksid (E172)
• Kalij hidroksid
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
Blister i bočica: 3 godine.
Nakon što se bočica otvori, lijek treba upotrijebiti u roku od 4 mjeseca.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Žulj
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage.
Boca
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu držati dobro zatvorenu.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Pakiranja koja sadrže 10 x 1, 30 x 1 ili 60 x 1 tvrdu kapsulu u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu. Osim toga, pakiranja sadrže 6 bijelih aluminijskih blister traka, djeljivih po jediničnoj dozi (60 x 1). Blister se sastoji od gornjeg sloja aluminija obloženog kopolimerima polivinil klorid-polivinil acetat (PVCAC akrilati) u dodiru s proizvodom i donjeg sloja aluminija obloženog polivinil kloridom (PVC) u dodiru s proizvodom.
Polipropilenska boca s navojnim čepom koja sadrži 60 tvrdih kapsula.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Prilikom uporabe Pradaxa pakiranog u blister pakiranja potrebno je pridržavati se sljedećih uputa:
• Tvrda kapsula mora se izvaditi iz blistera podizanjem aluminijske folije na stražnjoj strani.
• Tvrda kapsula se ne smije gurati kroz blister.
• Aluminijsku foliju s blistera treba dizati samo kada je potrebna tvrda kapsula.
Prilikom uporabe kapsula u bočicama potrebno je pridržavati se sljedećih uputa:
• Boca se otvara pritiskom i okretanjem čepa.
Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Njemačka
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 18. ožujka 2008
Datum posljednje obnove: 17. siječnja 2013
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
18. prosinca 2014