BARACLUDE - UPUTA O PAKIRANJU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Baraclude - Uputa o pakiranju

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje Ostali podaci

Aktivni sastojci: Entekavir

Baraclude 0,5 mg filmom obložene tablete

Ulošci za paket Baraclude dostupni su za veličine pakiranja:

Baraclude 0,5 mg filmom obložene tablete
Baraclude 1 mg filmom obložene tablete
Baraclude 0,05 mg / ml oralna otopina

Indikacije Zašto se koristi Baraclude? Čemu služi?

Baraclude tablets je antivirusni lijek koji se koristi u odraslih za liječenje kronične (dugotrajne) infekcije virusom hepatitisa B. Baraclude se može koristiti kod osoba čija je jetra oštećena, ali još uvijek pravilno funkcionira (kompenzirana bolest jetre) i kod osoba čija je jetra oštećena i ne funkcionira pravilno (dekompenzirana bolest jetre).

Baraclude tablete također se koriste za liječenje kronične (dugotrajne) infekcije virusom hepatitisa B u djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina. Baraclude se može koristiti u djece čija je jetra oštećena, ali još uvijek pravilno funkcionira (kompenzirana bolest jetre).

Infekcija virusom hepatitisa B može uzrokovati oštećenje jetre. Baraclude smanjuje količinu virusa u tijelu i poboljšava stanje jetre.

Kontraindikacije Kada se Baraclude ne smije koristiti

Nemojte uzimati Baraclude ako ste alergični (preosjetljivi) na entekavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Baraclude

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Baraclude

ako ste imali problema s bubrezima, obavijestite svog liječnika. To je važno jer se Baraclude izlučuje iz tijela putem bubrega i možda će ga trebati prilagoditi u dozi ili rasporedu.
nemojte prestati uzimati Baraclude bez savjeta liječnika jer se hepatitis može pogoršati nakon prestanka liječenja. Ako se liječenje Baracludeom prekine, liječnik će vas nastaviti pratiti i nekoliko mjeseci vršiti krvne pretrage.
razgovarajte sa svojim liječnikom radi li vaša jetra ispravno i, ako ne, kakvi bi mogli biti učinci na vaše liječenje lijekom Baraclude.
ako ste također zaraženi virusom HIV -a (virusom humane imunodeficijencije), obavijestite svog liječnika. Ne biste trebali uzimati Baraclude za liječenje infekcije hepatitisom B osim ako već uzimate lijekove protiv HIV -a, jer se učinkovitost budućeg liječenja HIV -a može smanjiti. Baraclude neće provjeriti ima li HIV infekcije.
Uzimanje Baracludea neće vas spriječiti da zarazite druge osobe virusom hepatitisa B (HBV) spolnim odnosom ili tjelesnim tekućinama (uključujući kontaminaciju krvlju). Iz tog razloga važno je poduzeti mjere opreza kako se drugi ne bi zarazili virusom. hepatitisa B (HBV). Dostupno je cjepivo za zaštitu onih koji su u opasnosti od zaraze virusom hepatitisa B (HBV).
Baraclude pripada klasi lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (višak mliječne kiseline u krvi) i povećanje jetre. Simptomi poput mučnine, povraćanja i bolova u trbuhu mogu ukazivati na razvoj mliječne acidoze. Ova rijetka, ali ozbiljna nuspojava povremeno je bila fatalna. Laktacidoza je češća kod žena, osobito ako imaju prekomjernu tjelesnu težinu. Vaš liječnik će vas redovito pregledavati dok se liječite lijekom Baraclude.
ako ste prethodno bili na liječenju kroničnog hepatitisa B, obavijestite svog liječnika.

Djeca i adolescenti

Baraclude se ne smije davati djeci mlađoj od 2 godine ili tjelesnoj težini manjoj od 10 kg.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Baracludea

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Baraclude s hranom i pićem

U većini slučajeva Baraclude možete uzimati sa ili bez hrane. Međutim, ako ste prethodno bili liječeni lijekom koji sadrži djelatnu tvar lamivudin, morat ćete uzeti u obzir sljedeće. Ako ste prešli na liječenje Baracludeom jer terapija lamivudinom nije bila uspješna, morat ćete uzimati Baraclude jednom dnevno natašte. Ako je vaša bolest jetre jako uznapredovala, liječnik će vam propisati da uzimate Baraclude natašte. Prazan želudac definira se najmanje 2 sata nakon obroka i najmanje 2 sata prije sljedećeg obroka.

Djeca i adolescenti (od 2 do 18 godina) mogu uzimati Baraclude sa ili bez hrane.

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili planirate trudnoću. Nije dokazano da je uporaba Baracludea tijekom trudnoće sigurna. Osim ako vam liječnik nije izričito rekao, Baraclude se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Važno je da žene u reproduktivnoj dobi koriste učinkovitu metodu dok se liječe Baracludeom. kako bi se izbjegla trudnoća.

Ne biste trebali dojiti tijekom terapije Baracludeom. Recite svom liječniku ako dojite. Nije poznato izlučuje li se entekavir, djelatna tvar u lijeku Baraclude, u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vrtoglavica, umor i pospanost česte su nuspojave koje mogu umanjiti vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Za bilo kakva pojašnjenja, obratite se svom liječniku.

Baraclude sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Baraclude: Doziranje

Ne moraju svi pacijenti uzimati istu dozu Baracludea.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Za odrasle, preporučena doza je 0,5 mg ili 1 mg jednom dnevno oralno (na usta).

Vaša doza ovisit će o:

ako ste već bili na liječenju infekcije virusom hepatitisa B (HBV) i kojim ste lijekovima bili liječeni.
ako imate problema s bubrezima. Liječnik vam može propisati nižu dozu ili vam reći da je uzimate manje od jednom dnevno.
stanje vaše jetre.

Za djecu i adolescente (od 2 do 18 godina), liječnik vašeg djeteta odlučit će o pravoj dozi na temelju tjelesne težine vašeg djeteta.

Oralna otopina Baraclude preporučuje se bolesnicima s tjelesnom težinom od 10 kg do 32,5 kg.

Djeca koja imaju najmanje 32,6 kg mogu uzeti oralnu otopinu ili 0,5 mg tablete.

Svaka doza će se primjenjivati jednom dnevno oralno (na usta).

Nema preporuka za Baraclude u djece mlađe od 2 godine ili tjelesne težine manje od 10 kg.

Vaš liječnik će vas savjetovati o ispravnoj dozi. Kako bi lijek bio potpuno učinkovit i smanjio razvoj rezistencije na terapiju, uvijek uzimajte dozu koju vam je preporučio liječnik. Uzimajte Baraclude onoliko dugo koliko vam je rekao liječnik. Vaš liječnik će vam reći treba li i kada prekinuti liječenje.

Neki bi bolesnici trebali uzimati Baraclude natašte (vidjeti Baraclude s hranom i pićem u odjeljku 2). Ako vam je liječnik rekao da uzimate Baraclude natašte, to znači najmanje 2 sata nakon obroka i najmanje 2 sata prije sljedećeg obroka.

Ako ste zaboravili uzeti Baraclude

Važno je da ne propustite nijednu dozu. Ako ste propustili dozu Baracludea, uzmite je što je prije moguće, a zatim uzmite sljedeću dozu u pravo vrijeme. Ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu. Pričekajte i uzmite sljedeću dozu u dogovoreno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Nemojte prestati uzimati Baraclude bez savjeta liječnika

Mnogi ljudi imaju vrlo ozbiljne simptome hepatitisa kada prestanu uzimati Baraclude. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo kakvu promjenu simptoma nakon prestanka liječenja.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Baracludea

Ako ste uzeli više Baracludea nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku.

Nuspojave Koje su nuspojave Baracludea

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Pacijenti liječeni Baracludeom prijavili su sljedeće nuspojave:

česte (najmanje 1 na 100 pacijenata): glavobolja, nesanica (nemogućnost spavanja), umor (prekomjerni umor), vrtoglavica, pospanost (pospanost), povraćanje, proljev, mučnina, dispepsija (probavne smetnje) i visoka razina jetrenih enzima krv.
manje česte (najmanje 1 na 1000 pacijenata): osip (osip), gubitak kose.
rijetko (najmanje 1 na 10 000 pacijenata): teška alergijska reakcija.

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici, blisteru ili kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.

Blister pakiranja: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Pakiranja u bocama: Ne čuvajte na temperaturi iznad 25 ° C. Bocu držite dobro zatvorenu.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Rok "> Ostale informacije

Što Baraclude sadrži

Aktivni sastojak je entekavir. Svaka filmom obložena tableta sadrži 0,5 mg entekavira.
Ostale pomoćne tvari su:
- Jezgra tablete: krospovidon, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza i povidon.
- Obloga tablete: hipromeloza, makrogol 400, titanov dioksid (E171) i polisorbat 80 (E433).

Opis izgleda Baraclude i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete (tablete) su bijele do gotovo bijele i trokutastog oblika. Označeni su s "BMS" s jedne strane i "1611" s druge.

Baraclude 0,5 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 30 x 1 ili 90 x 1 filmom obložene tablete (u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu) i u bočicama koje sadrže 30 filmom obloženih tableta.

Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Baracludeu mogu se pronaći na kartici "Sažetak značajki". 01.0 NAZIV LIJEKA - 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV - 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK - 04.0 KLINIČKI PODACI - 04.1 Terapeutske indikacije - 04.2 Doziranje i način primjene - 04.3 Kontraindikacije - 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi - drugi lijekovi i drugi oblici interakcija - 04.6 Trudnoća i dojenje - 04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima - 04.8 Nuspojave - 04.9 Predoziranje - 05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA - 05.1 „Farmakodinamička svojstva - 05.2 Farmakokinetička svojstva” - 05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti - 06.0 FARMACEUTSKI PODACI - 06.1 Pomoćne tvari - 06.2 Inkompatibilnost " - 06.3 Rok trajanja" - 06.4 Posebne mjere pri skladištenju - 06.5 Priroda primarnog pakiranja i sadržaj pakiranja - 06.6 Upute za uporabu i rukovanje - 07.0 DRŽAČ ODOBRENJA SVE "DAJE SE NA TRŽIŠTE" - 08.0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET - 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA - 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA - 11.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI INTERNOG ZRAČENJA -

01.0 NAZIV LIJEKA -

BARACLUDE 0,5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -

Svaka tableta sadrži 0,5 mg entekavira (u obliku monohidrata).

Pomoćne tvari s poznatim učincima: svaka tableta sadrži 120,5 mg laktoze

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijela do gotovo bijela tableta trokutastog oblika s oznakom "BMS" s jedne strane i "1611" s druge strane.

04.0 KLINIČKI PODACI -

04.1 Terapeutske indikacije -

Baraclude je indiciran za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa B (HBV) (vidjeti dio 5.1) kod odraslih osoba sa:

§ kompenzirana bolest jetre i dokazi o aktivnoj replikaciji virusa, trajno povišene razine alanin aminotransferaze u serumu (ALT) i histološki dokazi o aktivnoj upali i / ili fibrozi.

§ dekompenzirana bolest jetre (vidjeti dio 4.4)

I za kompenziranu i za dekompenziranu bolest jetre ova se indikacija temelji na kliničkim podacima u prethodno neliječenih pacijenata s nukleozidnom infekcijom s HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim virusom hepatitisa B. Za pacijente s lamivudin-refraktornim hepatitisom B vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1.

Baraclude je također indiciran za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa B (HBV) u pedijatrijskih pacijenata koji nisu bili liječeni nukleozidima u dobi od 2 do 18 godina s kompenziranom bolešću jetre i koji imaju dokaze o aktivnoj replikaciji virusa i trajno povišenoj razini alanin aminotransferaze u serumu (ALT) ili umjereni do teški histološki dokazi o aktivnoj upali i / ili fibrozi. Što se tiče odluke o početku liječenja u pedijatrijskih pacijenata, vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1

04.2 Doziranje i način primjene -

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kronične infekcije virusom hepatitisa B.

Doziranje

Kompenzirana bolest jetre

Pacijenti se nikada nisu liječili nukleozidima: Preporučena doza za odrasle je 0,5 mg jednom dnevno, sa ili bez hrane.

Pacijenti vatrostalna na lamivudin (tj. s dokazima viremije tijekom liječenja lamivudinom ili s prisutnošću mutacija koje izazivaju rezistenciju na lamivudin [LVDr]) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1): preporučena doza u odraslih je 1 mg jednom dnevno koju treba uzeti natašte (više od 2 sata prije i više od 2 sata nakon obroka) (vidjeti dio 5.2). U prisutnosti mutacija LVDr, kombinirana primjena entekavira i drugog antivirusnog lijeka (koji ne pokazuje unakrsnu rezistenciju na lamivudin ili entekavir) trebala bi se dati prednost nad monoterapijom entekavirom (vidjeti dio 4.4).

Dekompenzirana bolest jetre

Preporučena doza za odrasle bolesnike s dekompenziranom bolešću jetre je 1 mg jednom dnevno uzeta natašte (više od 2 sata prije i više od 2 sata nakon obroka) (vidjeti dio 5.2). Za pacijente s hepatitisom B koji su otporni na lamivudin, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1

Trajanje terapije

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Liječenje se može prekinuti:

§ u HBeAg pozitivnih odraslih pacijenata liječenje treba nastaviti najmanje 12 mjeseci nakon postizanja HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i negativizacija HBV DNA s pojavom anti HBe u 2 uzastopna mjerenja seruma ponovljena najmanje 3 - 6 mjeseci kasnije) ili do serokonverzije HBs ili u slučaju gubitka učinkovitosti (vidjeti dio 4.4.).

§ U HBeAg negativnih odraslih pacijenata liječenje treba nastaviti barem do serokonverzije HBs ili ako postoje dokazi o gubitku učinkovitosti. Kod duljih tretmana duljih od 2 godine preporučuje se prilagodba kako bi se potvrdilo da nastavak odabrane terapije ostaje prikladan za pacijenta.

U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom se ne preporučuje prekid liječenja.

Pedijatrijska populacija

Odluka o liječenju pedijatrijskih pacijenata trebala bi se temeljiti na pomnom razmatranju individualnih potreba pacijenta i pozivanju na trenutne smjernice za pedijatrijsko liječenje, uključujući vrijednost histoloških pozadinskih podataka. Uz nastavak terapije, dobrobit dugotrajne suzbijanja virusa treba odmjeriti u odnosu na rizik od produljenog liječenja, uključujući pojavu rezistencije na virus prema hepatitisu B.

Razine alanin aminotransferaze u serumu (ALT) treba ustrajno povećavati, najmanje 6 mjeseci prije liječenja, u pedijatrijskih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre zbog kroničnog hepatitisa B s HBeAg pozitivnom i najmanje 12 mjeseci u bolesnika s HBeAg negativnom infekcijom. Pedijatrijskim bolesnicima s tjelesnom težinom manjom od 32,6 kg treba dati dnevnu dozu od jedne tablete oralne otopine od 0,5 mg ili 10 ml (0,5 mg), sa ili bez hrane.

Trajanje terapije u pedijatrijskih pacijenata

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. U skladu s trenutnim pedijatrijskim smjernicama, liječenje se može prekinuti:

§ kod HBeAg pozitivnih pedijatrijskih pacijenata liječenje treba nastaviti najmanje 12 mjeseci nakon nestanka HBV DNA i HBeAg serokonverzije (gubitak HBeAg i pojava anti HBe u 2 uzastopna mjerenja seruma ponovljena najmanje 3 - 6 mjeseci kasnije) ili do serokonverzije HBs ili u slučaju gubitka učinkovitosti. Nakon prestanka liječenja potrebno je redovito kontrolirati serumske alanin aminotransferaze (ALT) i HBV DNA (vidjeti dio 4.4).

§ U HBeAg negativnih pedijatrijskih pacijenata liječenje treba nastaviti barem do serokonverzije HBsAg ili ako postoje dokazi o gubitku učinkovitosti.

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre nije proučavana.

Umirovljenici: Nije potrebna prilagodba doze ovisno o dobi. Dozu treba prilagoditi ovisno o bubrežnoj funkciji pacijenta (vidjeti preporuke za doziranje kod bubrežne insuficijencije i odjeljak 5.2)

Spol i rasa: Nisu potrebne prilagodbe spola ili rase.

Zatajenja bubrega: Klirens entekavira smanjuje se s smanjenjem klirensa kreatinina (vidjeti dio 5.2) Prilagodba doze se preporučuje u bolesnika s hemodijalizom klirensa kreatinina ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Kada se koristi Baraclude oralna otopina, preporučuje se smanjenje dnevne doze, kako je opisano u tablici. Alternativno, ako oralna otopina nije dostupna, doza se može prilagoditi povećanjem intervala između doza, također opisanog u tablici. Predložene izmjene doze temelje se na ekstrapolaciji ograničenih podataka, a njihova sigurnost i djelotvornost nisu klinički procijenjene, stoga je potrebno pažljivo pratiti virološki odgovor.

Klirens kreatinina (ml / min) Doziranje * Baracludea Pacijenti se nikada nisu liječili nukleozidima Bolesnici koji su otporni na lamivudin ili s dekompenziranom bolešću jetre ≥ 50 0,5 mg jednom dnevno 1 mg jednom dnevno 30 - 49 0,25 mg jednom dnevno * ili 0,5 mg svakih 48 sati 0,5 mg jednom dnevno 10 - 29 0,15 mg jednom dnevno * ili 0,5 mg svaka 72 sata 0,3 mg jednom dnevno * ili 0,5 mg svakih 48 sati 0,05 mg jednom dnevno * 0,1 mg jednom dnevno * ili 0,5 mg svaka 72 sata 0,5 mg svakih 5-7 dana

* za doze

** u dane hemodijalize, primijenite entekavir nakon hemodijalize.

Hepatična insuficijencija: Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s jetrenom insuficijencijom.

Način primjene

Baraclude se mora uzimati oralno.

04.3 Kontraindikacije -

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -

Zatajenja bubrega: Preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2). Predložene izmjene doze temelje se na ekstrapolaciji ograničenih podataka, a povezana sigurnost i djelotvornost nisu klinički procijenjeni. Stoga se virološki odgovor mora pažljivo pratiti.

Pojava hepatitisaEgzacerbacije karakterizirane prolaznim povišenjima serumske ALT relativno su česte u kroničnog hepatitisa B. Nakon početka antivirusne terapije, serumska ALT može se povećati u nekih pacijenata, kao i smanjiti razinu HBV DNA (vidjeti dio 4.8). Među pacijentima liječenim entekavirom, pojava napada tijekom liječenja imala je medijan početka od 4 do 5 tjedana. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ta povišenja serumske ALT općenito ne prate povećane koncentracije bilirubina u serumu ili jetrena dekompenzacija. Bolesnici s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom mogu imati veći rizik od dekompenzacije jetre nakon pogoršanja hepatitisa, pa ih je potrebno pomno pratiti tijekom terapije.

Akutno pogoršanje hepatitisa zabilježeno je i u pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (vidjeti dio 4.2). Egzacerbacije nakon liječenja obično su povezane s povišenjem DNA HBV-a, no većina njih je ipak zabilježena teška egzacerbacija, uključujući smrt .

Među bolesnicima liječenim entekavirom koji nikada nisu primali nukleozide, egzacerbacije nakon liječenja imale su medijan početka od 23 do 24 tjedna, a većina se dogodila u HBeAG negativnih pacijenata (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre potrebno je pratiti u ponovljenim intervalima s kliničkim i laboratorijskim pretragama najmanje svakih 6 mjeseci nakon prestanka liječenja hepatitisa B. Ako je potrebno, terapija hepatitisa B se može nastaviti.

Bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre: "Visoka stopa ozbiljnih nuspojava u jetri (bez obzira na uzročnost) primijećena je u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, osobito u onih s Child-Turcotte-Pughovom bolesti (CTP) klase C, u usporedbi s postocima koji su pronađeni u bolesnika s kompenziranom funkcijom jetre Osim toga, bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre mogu imati veći rizik od laktatne acidoze i specifičnih bubrežnih nuspojava kao što je hepatorenalni sindrom. Stoga je potrebno pomno pratiti kliničke i laboratorijske parametre u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti također odjeljke 4.8. I 5.1.) .

Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom: laktacidoza (u odsutnosti hipoksemije), ponekad smrtonosna, obično povezana s teškom hepatomegalijom i jetrenom steatozom, prijavljena je uz uporabu analoga nukleozida. Budući da je entekavir analog nukleozida, ovaj se rizik ne može isključiti. Liječenje analozima nukleozida treba prekinuti u slučaju povišenih razina aminotransferaze, progresivne hepatomegalije ili metaboličke / mliječne acidoze nepoznate etiologije. Benigni probavni simptomi, poput mučnine, povraćanja i bolova u trbuhu, mogu ukazivati na razvoj laktatne acidoze. Ozbiljni slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom , bili su povezani s pankreatitisom, zatajenjem jetre / oboljenjem masne jetre, zatajenjem bubrega i povišenim razinama mliječne kiseline u serumu. Treba biti oprezan pri primjeni analoga nukleozida pacijentima (osobito pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre Ove pacijente treba pomno pratiti um.

Kako bi razlikovali povišenja aminotransferaza zbog odgovora na liječenje od onih koji su potencijalno povezani s laktacidozom, liječnici bi trebali osigurati da su promjene u ALT povezane s povećanjem drugih laboratorijskih biljega kroničnog hepatitisa B.

Otpor i posebne mjere opreza za pacijente vatrostalna na lamivudin: Mutacije u HBV polimerazi koje dekodiraju supstitucije rezistencije na lamivudin mogu dovesti do kasnije pojave sekundarnih supstitucija, uključujući one povezane s rezistencijom na entekavir (ETVr). U malom postotku pacijenata otpornih na lamivudin, mutacije ETVr na rtT184, rtS202 ili rtM & Na početku su bili prisutni SUP2; 50. Pacijenti s HBV rezistentnim na lamivudin imaju veći rizik od razvoja kasnije rezistencije na entekavir u usporedbi s pacijentima koji nisu rezistentni na lamivudin. Kumulativna vjerojatnost pojave genotipova rezistentnih na entekavir nakon 1, 2, 3, 4 i 5 godina liječenja u studijama refraktornih na lamivudin bilo je 6%, 15%, 36%, 47%i 51%. Virološki odgovor treba često pratiti u vatrostalnoj populaciji. Lamivudin i potrebno je provesti odgovarajuće ispitivanje otpornosti bolesnici sa suboptimalnim virološkim odgovorom nakon 24 seta Tijekom liječenja entekavirom treba razmotriti prilagodbu liječenja (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Prilikom započinjanja terapije u bolesnika s dokumentiranom anamnezom HBV rezistentne na lamivudin, kombinirana primjena entekavira i drugog antivirusnog lijeka (koji ne pokazuje unakrsnu rezistenciju s lamivudinom ili entekavirom) trebala bi se dati prednost nad monoterapijom entekavirom. HBV-lamivudin rezistentan je povezan s povećanim rizikom od naknadne rezistencije na entekavir bez obzira na stupanj bolesti jetre; virološki proboj može biti povezan s teškim kliničkim komplikacijama osnovne bolesti jetre u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. s dekompenziranom bolešću jetre i HBV rezistentnim na lamivudin, kombinirana primjena entekavira plus drugog antivirusnog lijeka (koji ne pokazuje unakrsnu rezistenciju s lamivudinom ili entekavirom) treba imati prednost u odnosu na monoterapiju entekavirom.

Pedijatrijska populacija: Niža stopa virusološkog odgovora (HBV DNA

Transplantacija jetre: Bubrežnu funkciju treba pažljivo provjeriti prije i tijekom terapije entekavirom kod primatelja transplantirane jetre koji su primali ciklosporin ili takrolimus (vidjeti dio 5.2).

Koinfekcija s hepatitisom C ili D: Nema podataka o učinkovitosti entekavira u bolesnika koinficiranih virusom hepatitisa C ili D.

Pacijenti s virusom humane imunodeficijencije (HIV) / HBV koji ne primaju istodobnu antiretrovirusnu terapiju: entekavir nije evaluiran u pacijenata koji su bili koinficirani HIV-om / HBV-om, a nisu primali istodobno učinkovito liječenje HIV-a. Početak rezistencije na HIV primijećen je kada se entekavir koristio za liječenje kronične infekcije hepatitisom B. u pacijenata zaraženih HIV-om koji nisu primali visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju ( HAART) (vidjeti dio 5.1). Stoga se terapija entekavirom ne smije koristiti za bolesnike koinficirane HIV / HBV-om koji se ne liječe HAART-om. Entekavir nije ispitivan za liječenje HIV infekcije i ne preporučuje se za ovu uporabu.

HIV / HBV koinficirani pacijenti koji primaju istodobnu antiretrovirusnu terapiju: entekavir je ispitivan u 68 odraslih osoba zaraženih HIV-om / HBV-om, koje su primale HAART koji sadrži lamivudin (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka o učinkovitosti entekavira u HIV-inficiranih HBeAg pacijenata. Postoje ograničeni podaci o pacijentima koinficiranim HIV-om s niskim brojem stanica CD4 (stanica / mm³).

Općenito: Pacijente treba upozoriti da nije pokazano da terapija entekavirom smanjuje rizik od prijenosa HBV -a, pa se stoga treba i dalje poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Laktoza: Svaka 0,5 mg dnevne doze ovog lijeka sadrži 120,5 mg laktoze.

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. Ovim je osobama dostupna oralna otopina Baraclude koja ne sadrži laktozu.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -

Budući da se entekavir izlučuje prvenstveno putem bubrega (vidjeti dio 5.2), istodobna primjena s lijekovima koji smanjuju bubrežnu funkciju ili se natječu s aktivnom tubularnom sekrecijom može povećati koncentraciju oba lijeka u serumu. Osim lamivudina, adefovirdipivoksila i tenofovirdizoproksil fumarata, nisu ocijenjeni učinci istodobne primjene entekavira s lijekovima koji se izlučuju putem bubrega ili utječu na bubrežnu funkciju. Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog neželjenih učinaka koji se mogu pojaviti tijekom istodobne primjene entekavira s takvim lijekovima.

Nisu uočene farmakokinetičke interakcije između entekavira i lamivudina, adefovira ili tenofovira.

Entekavir nije supstrat, induktor ili inhibitor enzima citokroma P450 (CYP450) (vidjeti dio 5.2). Stoga nije vjerojatno da će se s entekavirom dogoditi interakcije lijekova koje prenosi CYP450.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija provedene su samo kod odraslih osoba.

04.6 Trudnoća i dojenje -

Žene u reproduktivnoj dobi: Budući da su potencijalni rizici za razvoj fetusa nepoznati, žene reproduktivne dobi trebale bi koristiti učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća: Nema odgovarajućih studija o primjeni entekavira u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Baraclude se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to krajnje neophodno. Nema podataka o učincima entekavira na prijenos HBV -a s majke na novorođenče, stoga je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se spriječilo neonatalno stjecanje HBV -a.

Vrijeme za hranjenje: nije poznato izlučuje li se entekavir u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci kod životinja pokazali su izlučivanje entekavira u majčino mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za djecu. Dojenje treba prekinuti tijekom terapije Baracludeom.

Plodnost: Toksikološke studije na životinjama kojima je davan entekavir nisu pokazale dokaze o gubitku plodnosti (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -

Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vrtoglavica, umor i pospanost česte su nuspojave koje mogu umanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

04.8 Nuspojave -

do. Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima pacijenata s kompenziranom bolešću jetre, najčešće nuspojave bilo koje težine, s barem jednim mogućim odnosom prema entekaviru, bile su: glavobolja (9%), umor (6%), omaglica (4%) i mučnina ( 3%). Zabilježeno je pogoršanje hepatitisa tijekom i nakon prekida terapije entekavirom (vidjeti dio 4.4 c. Opis odabranih nuspojava).

b. Popis nuspojava

Procjena nuspojava temelji se na postmarketinškom nadzornom iskustvu i na četiri kliničke studije u kojima je 1.720 pacijenata s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B i kompenziranom bolešću jetre liječeno na dvostruko slijepi način entekavirom (n = 862) ili lamivudinom. (N = 858) do 107 tjedana (vidjeti dio 5.1). U tim studijama, sigurnosni profili, uključujući promjene laboratorijskih parametara, bili su slični za entekavir 0,5 mg jednom dnevno (679 pozitivnih ili negativnih pacijenata koji nisu primali nukleozide na HBeAg u prosjeku od 53 tjedna), entekavir 1 mg jednom dnevno (183 lamivudin-vatrostalnih) bolesnici liječeni medijanom od 69 tjedana) i lamivudinom.

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s liječenjem entekavirom navedene su prema organskim sustavima. Učestalost je definirana kao vrlo česta (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do

Poremećaji imunološkog sustava: rijetko: anafilaktoidna reakcija

Psihijatrijski poremećaji: uobičajeno: nesanica

Poremećaji živčanog sustava: često: glavobolja, vrtoglavica, somnolencija

Gastrointestinalni poremećaji: često: povraćanje, proljev, mučnina, dispepsija

Hepatobiliarni poremećaji uobičajeno: povišenje transaminaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: manje često: osip, alopecija

Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene: uobičajeno: umor

Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze, često povezane s dekompenzacijom jetre, drugim ozbiljnim medicinskim stanjima ili izloženošću lijeku (vidjeti dio 4.4).

Liječenje duže od 48 tjedana: Nastavak liječenja entekavirom u prosjeku od 96 tjedana nije pokazao nove sigurnosne signale.

c. Opis odabranih nuspojava

Abnormalnosti u laboratorijskim testovima: U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji se nisu liječili nukleozidima 5% je imalo povišenje ALT> 3 puta od početne vrijednosti i 2 puta više pacijenata od početne vrijednosti, zajedno s ukupnim bilirubinom> 2 puta većim granicama od normalne (gornja granica normalnog, gornja granica gornje granice) ) i> 2 puta veće od osnovnih vrijednosti. Razine albumin amilaze> 3 puta polazne u 2%, razine lipaze> 3 puta polazne u 11% i trombociti

U kliničkim ispitivanjima u pacijenata koji su bili refraktorni na lamivudin, 4% je imalo povišenje ALT> 3 puta od početne vrijednosti i 2 puta veći postotak početne vrijednosti zajedno s ukupnim bilirubinom> 2 puta većom gornjom granicom gornje granice i> 2 puta u usporedbi s početnim vrijednostima. Razine amilaze> 3 puta polazne vrijednosti dogodile su se u 2% pacijenata, razine lipaze> 3 puta polazne vrijednosti u 18% i trombocita

Pojava napada tijekom liječenja: U studijama pacijenata koji su se prethodno ne liječili nukleozidima, tijekom 2 % pacijenata liječenih entekavirom, u 4 % pacijenata liječenih lamivudinom, došlo je do povišenja ALT-a> 10 puta iznad gornje granice gornje granice i> 2 puta od početne vrijednosti. U studijama pacijenata koji su bili refraktorni na lamivudin, povišenje ALT> 10 puta GGN i> 2 puta više od početne vrijednosti dogodilo se tijekom liječenja u 2% pacijenata liječenih entekavirom u odnosu na 11% pacijenata liječenih lamivudinom. Među pacijentima koji su primali entekavir, povišenje ALT tijekom liječenja prosječno vrijeme do povišenja od 4 do 5 tjedana, općenito je nestalo pri nastavku liječenja i, u većini slučajeva, bilo je povezano sa smanjenjem virusnog opterećenja ≥ 2 log10 / ml koje je prethodilo ili se podudaralo s povišenjem ALT -a. Tijekom liječenja preporučuje se povremeno praćenje funkcije jetre.

Pogoršanja nakon prekida liječenja: Kod pacijenata koji su prekinuli liječenje virusom hepatitisa B prijavljeno je akutno pogoršanje hepatitisa, uključujući terapiju entekavirom (vidjeti dio 4.4.). Povišenja ALT-a (> 10 puta iznad gornje granice gornje granice i> 2 puta od referentnih vrijednosti [najniže vrijednosti na početku ili mjerenja pri „zadnjoj primijenjenoj dozi“) tijekom praćenja nakon liječenja. Među nukleozidnim pacijentima koji nisu bili liječeni entekavirom, povišenje ALT-a imalo je prosječno vrijeme do povišenja 23-24 tjedna, a 86% (24/28) povišenja ALT-a dogodilo se kod HBeAg negativnih pacijenata. ograničen broj pacijenata je praćen, 11% pacijenata liječenih entekavirom, a niti jedan od pacijenata liječenih lamivudinom nije razvio ALT tijekom praćenja nakon liječenja.

U kliničkim ispitivanjima liječenje entekavirom je prekinuto ako su pacijenti postigli prespecifičan odgovor. Ako se liječenje prekine bez obzira na odgovor na terapiju, stopa povišenja ALT -a nakon liječenja može biti veća.

d. Pedijatrijska populacija

Sigurnost entekavira u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 8 godina temelji se na dva tekuća klinička ispitivanja na kronično inficiranim subjektima s HBV -om; farmakokinetičku studiju faze 2 (studija 028) i studiju faze 3 (studiju 189). Ove studije uključivale su 173 HBeAg pozitivna ispitanika koji nikada prije nisu bili liječeni nukleozidima i koji su liječeni entekavirom u prosjeku od 60 tjedana. Nuspojave primijećene kod pedijatrijskih ispitanika koji su liječeni entekavirom bile su dosljedne onima zabilježenima u kliničkim ispitivanjima entekavira kod odraslih (vidjeti Sažetak sigurnosnog profila i dio 5.1).

I. Druge posebne populacije

Iskustvo u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre: Sigurnosni profil entekavira u bolesnika s dekompenziranom bolesti jetre procijenjen je u randomiziranoj, otvorenoj usporednoj studiji u kojoj su bolesnici liječeni entekavirom 1 mg / dan (n = 102) o adefovirdipivoksilu 10 mg / dan (n = 89) (studija 048). U usporedbi s nuspojavama opisanim u ovom odjeljku b. Popis nuspojava, primijećena je "dodatna nuspojava [smanjenje bikarbonata u krvi (2%)]) u bolesnika liječenih entekavirom do 48. tjedna. Kumulativna stopa smrtnosti tijekom studije bila je 23% (23/102), a uzroci smrt je općenito bila povezana s jetrom, što se očekivalo u ovoj populaciji. Kumulativna stopa hepatocelularnog karcinoma (HCC) tijekom ispitivanja bila je 12% (12/102). Ozbiljni nuspojave općenito su bile povezane s jetrom, s kumulativnom učestalošću od 69% tijekom ispitivanja. Pacijenti s visokim rezultatom CTP -a na početku imali su povećan rizik od razvoja ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Promjene u laboratorijskim ispitivanjima: Među bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre liječenom entekavirom do 48. tjedna, nijedan nije imao povišenje ALT> 10 puta gornju granicu normale (GNN) i> 2 puta više od početne vrijednosti, el "1% pacijenata imalo je povišenje ALT> 2 puta početna vrijednost zajedno s ukupnim bilirubinom> 2 puta gornja granica normale (GNN) i> 2 puta veća od početne vrijednosti. razina albumina 3 puta veća od osnovne vrijednosti. bazalne vrijednosti u 10% i trombociti

Iskustvo u pacijenata koinficiranih HIV-om: Sigurnosni profil entekavira u ograničenom broju HIV / HBV koinficiranih pacijenata koji su na liječenju HAART-om (visoko aktivna antiretrovirusna terapija) bio je sličan sigurnosnom profilu monoinficiranih pacijenata s HBV-om (vidjeti dio 4.4. ).

Spol / dob: Nije bilo očite razlike u sigurnosnom profilu entekavira s obzirom na spol (≈ 25% žena u kliničkim ispitivanjima) ili dob (≈ 5% pacijenata starijih od 65 godina).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.

04.9 Predoziranje -

Postoje ograničeni izvještaji o predoziranju entekavirom u pacijenata. Zdravi ispitanici koji su primali do 20 mg / dan tijekom 14 dana i pojedinačne doze do 40 mg nisu imali neočekivane nuspojave. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti zbog znakova toksičnosti i dati mu odgovarajuću standardnu potpornu terapiju.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -

05.1 "Farmakodinamička svojstva -

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sustavnu primjenu, nukleozidi i nukleotidi, inhibitori reverzne transkriptaze

ATC oznaka: J05AF10

Mehanizam djelovanja: entekavir, nukleozidni analog gvanozina aktivnog protiv HBV polimeraze, učinkovito se fosforilira u oblik aktivnog trifosfata (TP), koji ima unutarstanično poluvrijeme od 15 sati. Konkurira s prirodnim supstratom deoksiguanozin TP, entekavir-TP funkcionalno inhibira 3 aktivnosti virusne polimeraze: priming HBV polimeraze, reverzna transkripcija negativnog lanca DNA počevši od pregemonic messenger RNA i sinteza pozitivnog lanca HBV DNA. Ki entecavir-TP za HBV DNA polimerazu iznosi 0,0012 mcM. Entecavir-TP je slab inhibitor stanične DNA polimeraze α, β i δ s vrijednostima Ki od 18 do 40 mcM. Nadalje, visoka izloženost entekaviru nema značajnu izloženost. štetni učinci na γ polimeraze ili sintezu mitohondrijske DNA na stanicama HepG2 (Ki> 160 mcM).

Antivirusno djelovanje: entekavir je inhibirao sintezu HBV DNA (50% smanjenje, EC50) u koncentraciji od 0,004 μM u humanim HepG2 stanicama transinficiranim divljim tipom HBV-a. Srednja vrijednost EC50 za entekavir u odnosu na LVDr HBV (rtL 180M i rtM204V) bila je 0,026 μM (raspon 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantni virusi sa supstitucijama otpornim na adefovir rtN236T ili rtA181V ostali su potpuno osjetljivi na entekavir.

Analizom inhibitorne aktivnosti entekavira prema laboratorijskoj ploči i kliničkim izolatima HIV-1 provedenom upotrebom različitih stanica i metoda dobivene su vrijednosti EC50 u rasponu od 0,026 do> 10 μM; najniže vrijednosti EC50 opažene su kada su u testu niske razine U staničnoj kulturi entekavir je odabrao supstituciju M184I pri mikromolarnim koncentracijama potvrđujući inhibitorni tlak entekavira pri visokim koncentracijama. Varijante HIV -a koje sadrže supstituciju M184V pokazale su gubitak osjetljivosti na entekavir (vidjeti dio 4.4).

U testu kombinacije HBV -a u staničnoj kulturi, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir ili zidovudin nisu bili antagonisti anti-HBV aktivnosti entekavira u velikom postotku koncentracija. U antivirusnom testu na HIV, entekavir u mikromolarnim koncentracijama nije bio antagonist anti-HIV aktivnosti u staničnoj kulturi od ovih šest NRTI ili emtricitabina.

Otpornost u staničnoj kulturi: u odnosu na divlji tip HBV-a, virusi LVDr koji sadrže supstitucije rtM204V i rtL180M unutar reverzne transkriptaze pokazuju osmostruko smanjenje osjetljivosti na entekavir. uzrokuje smanjenu osjetljivost na entekavir u staničnoj kulturi. Zamjene primijećene u kliničkim izolatima (rtT184A, C, F, G, I, L, M ili S; rtS202 C, G ili I; i / ili rtM250I, L ili V) rezultirale su dodatno 16- do 741-godišnje smanjenje osjetljivosti na entekavir u usporedbi s virusom divljeg tipa. Pojedinačne supstitucije ETVr-a (rezistencija na entekavir) rtT184, rtS202 i rtM250 imaju samo skroman učinak na osjetljivost na entekavir i nisu primijećene u odsutnosti zamjena LVDr-om (rezistencija na lamivudin) u više od 1000 uzoraka pacijenata. Rezistencija je posredovana smanjenim inhibitornim vezanjem na oslabljenu inv ersa HBV -a i rezistentni HBV pokazuju smanjeni kapacitet replikacije u staničnoj kulturi.

Kliničko iskustvo: Dokaz koristi temelji se na histološkim, virološkim, biokemijskim i serološkim odgovorima nakon 48 tjedana liječenja u aktivnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima na 1633 odraslih osoba s kroničnom infekcijom hepatitisom B, dokazima replikacije virusa i kompenzirane bolesti jetre. Sigurnost i djelotvornost entekavira također su procijenjene u kontroliranom kliničkom ispitivanju na 191 HBV-u inficiranih pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre te u kliničkom ispitivanju na 68 pacijenata koinficiranih HBV-om i HIV-om.

U studijama na bolesnicima s kompenziranom bolešću jetre, histološko poboljšanje definirano kao smanjenje ≥ 2 boda Knodell-ovog nekro-upalnog indeksa od početne vrijednosti bez pogoršanja rezultata Knodell-ove fibroze. Odgovori za pacijente s jednom vrijednošću Knodell-ove fibroze 4 (ciroza) bili su usporedivi s svi odgovori na sve mjere učinkovitosti (svi su bolesnici imali kompenziranu bolest jetre). Visoki početni rezultati Knodell-ovog indeksa histološke aktivnosti (HAI) (> 10) bili su povezani s većim histološkim poboljšanjem u pacijenata koji se nisu liječili nukleozidima. Početna razina ALT-a ≥ 2 puta veća od početne vrijednosti kod pacijenata koji nisu primali nukleozidnu HBeAg gornju granicu normalne i početne HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kopija / mL oboje su bili povezani s visokim stopama virološkog odgovora (48. tjedan HBV DNA

Iskustvo u pacijenata koji nisu bili liječeni nukleozidima s kompenziranom bolešću jetre: Rezultati 48-tjednih randomiziranih, dvostruko slijepih, pokusa koji su uspoređivali entekavir (ETV) i lamivudin (LVD) u HBeAg pozitivnih i HBeAg negativnih pacijenata prikazani su u donjoj tablici:

Nikad tretirano nukleozidima HBeAg pozitivan (studija 022) HBeAg negativan (studija 027) ETV 0,5 mg jednom dnevno LVD 100 mg jednom dnevno ETV 0,5 mg jednom dnevno LVD 100 mg jednom dnevno n 314a 314a 296a 287a Histološko poboljšanje b 72%* 62% 70%* 61% Poboljšanje Ishakovog rezultata za fibrozu 39% 35% 36% 38% Pogoršanje Ishakove ocjene za fibrozu 8% 10% 12% 15% n 354 355 325 313 Smanjenje virusnog opterećenja (kopije dnevnika / ml) c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53 Neotkrivena HBV DNA (PCR) c 67%* 36% 90%* 72% Normalizacija ALT -a (≤ 1 puta ULN) 68%* 60% 78%* 71% Serokonverzija HBeAg 21% 18%

* p-vrijednost u odnosu na lamivudin

bolesnici s vrijednom histologijom na početku (početna Knodell -ova nekroinflamatorna ocjena ≥ 2)

b primarni cilj

cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopija / ml)

Iskustvo u pacijenata vatrostalna na lamivudin s kompenziranom bolešću jetre: U dvostruko slijepoj, randomiziranoj studiji lamivudin-refraktornih HBeAg pozitivnih pacijenata, pri čemu je 85% pacijenata s mutacijama LVDr na početku, pacijenti koji su uzimali lamivudin na početku studije prešli na entekavir 1 mg jednom dnevno, bez ispiranja ili perioda preklapanja ( n = 141) ili se nastavlja sa 100 mg lamivudina jednom dnevno (n = 145). Rezultati nakon 48 tjedana prikazani su u donjoj tablici.

Vatrostalni materijali lamivudina HBeAg pozitivan (studija 026) ETV 1,0 mg jednom dnevno LVD 100 mg jednom dnevno n 124a 116a Histološko poboljšanje b 55%* 28% Poboljšanje Ishakovog rezultata za fibrozu 34%* 16% Pogoršanje Ishakove ocjene za fibrozu 11% 26% n 141 145 Smanjenje virusnog opterećenja (kopije dnevnika / ml) c -5,11* -0,48 HBV DNA koja se ne može pratiti ( 19%* 1% normalizacija ALT (≤ 1 puta ULN) 61%* 15% Serokonverzija HBeAg 8% 3%

* p-vrijednost u odnosu na lamivudin

bolesnici s vrijednom histologijom na početku (početna Knodell -ova nekroinflamatorna ocjena ≥ 2)

b primarni cilj

cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopija / ml)

Rezultati nakon 48 tjedana liječenja:

Liječenje je prekinuto kada su zadovoljeni prespecifični kriteriji odgovora nakon 48 tjedana ili tijekom druge godine terapije. Kriteriji odgovora bili su virološka supresija HBV -a (HBV DNA

Pacijenti se nikada nisu liječili nukleozidima:

HBeAg pozitivan (studija 022): liječenje entekavirom do 96 tjedana (n = 354) rezultiralo je kumulativnom stopom odgovora od 80% za HBV DNA

Na kraju doziranja, među bolesnicima koji su nastavili liječenje nakon 52 tjedna (medijan 96 tjedana), 81% od 243 bolesnika liječenih entekavirom i 39% od 164 liječenih lamivudinom imalo je HBV DNA.

HBeAg negativan (studija 027): Liječenje entekavirom do 96 tjedana (n = 325) rezultiralo je kumulativnom stopom odgovora od 94% za HBV DNA

Za 26 pacijenata liječenih entekavirom i 28 lamivudina koji su nastavili liječenje nakon 52 tjedna (medijan 96 tjedana), 96% pacijenata liječenih entekavirom i 64% pacijenata liječenih lamivudinom na kraju doziranja imali su HBV DNA

Za pacijente koji su odgovorili na protokol, kriterij odgovora je zadržan do 24 tjedna praćenja nakon liječenja u 75 % (83/111) onih koji su odgovorili na liječenje entekavirom prema 73 % (68/93) onih koji su odgovorili na liječenje lamivudinom u studiji 022 i 46% (131/286) onih koji su odgovorili na entekavir u odnosu na 31% (79/253) onih koji su odgovorili na liječenje lamivudinom u studiji 027. U roku od 48 tjedana nakon praćenja nakon do kraja liječenja, značajan broj HBeAg negativnih pacijenata izgubio je odgovor.

Rezultati biopsije jetre: 57 pacijenata iz ključnih studija provedenih na pacijentima koji nisu bili na nukleozidima 022 (HBeAg pozitivan) i 027 (HBeAg negativan), uključeno je u ispitivanje prevrtanje dugoročno, ocijenjeni su na temelju dugoročnih histoloških ishoda jetre. U ključnim studijama doza entekavira bila je 0,5 mg dnevno (srednja izloženost 85 tjedana), a u ključnoj studiji prevrtanje od 1 mg dnevno (prosječna izloženost 177 tjedana), a u početku je 51 pacijent u prevrtanje primili su i lamivudin (medijan trajanja 29 tjedana). Od ovih pacijenata, 55/57 (96%) imalo je histološko poboljšanje kako je gore definirano (vidi gore), a 50/57 (88%) je smanjilo ishakovu fibrozu ≥ 1 bod. Među bolesnicima s ishak -ovom fibrozom skor ≥ 2 na početku, 25/43 (58%) pokazalo je smanjenje od ≥ 2 boda. Svi pacijenti (10/10) s početnom fibrozom ili uznapredovalom cirozom (Ishakova fibrozna ocjena 4, 5 ili 6) imali su smanjenje od ≥ 1 bod (medijan smanjenja u odnosu na početnu vrijednost bio je 1,5 bod). U vrijeme dugotrajne biopsije svi su bolesnici imali HBV DNA

Vatrostalni materijal na lamivudin:

HBeAg pozitivan (studija 026): Liječenje entekavirom do 96 tjedana (n = 141) rezultiralo je 30% kumulativnim odgovorom na konverziju HBeAg u serumu HBV DNA.

Za 77 pacijenata koji su nastavili liječenje entekavirom nakon 52 tjedna (medijana 96 tjedana), 40% pacijenata imalo je HBV DNA

Dob / spol:

Nije bilo očite razlike u učinkovitosti entekavira s obzirom na razlike u spolu (≈ 25% žena u kliničkim ispitivanjima) ili dobi (≈ 5% pacijenata> 65 godina).

Posebne populacije

Bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre: U studiji 048, 191 bolesnik s HBeAg pozitivnom ili negativnom kroničnom HBV infekcijom i dokazima jetrene dekompenzacije, definirane kao CTP rezultat 7 ili veći, primao je entekavir 1 mg jednom dnevno ili adefovir dipivoksil 10 mg jednom dnevno. Pacijenti nikada nisu bili na liječenju HBV -om ili su već bili prethodno liječeni (isključujući prethodnu terapiju entekavirom, adefovirdipivoksilom ili tenofovirdizoproksil fumaratom). Na početku, pacijenti su imali prosječni skor CTP -a od 8,59, a 26% pacijenata bilo je CTP klase C. Prosječni rezultat za krajnju fazu jetrene bolesti (MELD) na početku je bio 16,23. Prosječna koncentracija HBV DNA u serumu pomoću PCR -a bila je 7,83 log10 kopija / ml, a srednja serumska koncentracija ALT -a bila je 100 U / L; 54% pacijenata bilo je HBeAg pozitivno, a 35% pacijenata imalo je zamjene LVDr na Entekaviru u odnosu na adefovir dipivoksil u primarna krajnja točka učinkovitosti koja procjenjuje srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost serumske koncentracije HBV DNA pomoću PCR -a u 24. tjednu. Rezultati odabranih krajnjih točaka ispitivanja u 24. i 48. tjednu prikazani su u tablici.

24. tjedan 48. tjedan ETV 1 mg jednom dnevno Adefovir dipivoksil 10 mg jednom dnevno ETV 1 mg jednom dnevno Adefovir dipivoksil 10 mg jednom dnevno n 100 91 100 91 HBV DNAa Postotak pacijenata s neotkrivenom viremijom ( 49%* 16% 57%* 20% Srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost (log kopije / mL) c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90 Stabilan ili poboljšan CTP rezultatb, d 66% 71% 61% 67% MELD rezultat Prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti c, e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7 Gubitak HBsAg b 1% 0 5% 0 Različita normalizacija: ALT (≤1 X ULN) b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%) Albumin (≥1 X LLN) b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%) Bilirubin (≤1 X ULN) b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%) Protrombinsko vrijeme (≤1 X ULN) b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

Roche COBAS Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopija / mL).

bNC = F (pacijent koji nije završio = neuspjeh), znači da je liječenje prekinuto prije tjedna analize, uključujući razloge kao što su smrt, nedostatak učinkovitosti, nuspojave, nedostatak pridržavanja / gubitka praćenja, smatra se neuspjehom (npr. HBV DNA ≥ 300 kopija / mL)

cNC = M (pacijenti nisu dovršili = nedostaju)

d Definirano kao smanjenje ili bez promjene u odnosu na početnu vrijednost ocjene CTP -a

eMean MELD rezultat na početku bio je 17,1 za ETV i 15,3 za adefovirdipivoksil.

f Nazivnik je broj pacijenata s abnormalnim vrijednostima na početku.

* str

ULN = gornja granica norme, LLN = donja granica norme.

Vrijeme do početka HCC -a ili smrti (ovisno o tome što se prije dogodilo) bilo je usporedivo u dvije grupe liječenja; kumulativne stope mortaliteta tijekom studije bile su 23% (23/102) odnosno 33% (29/89) za pacijente liječene entekavirom i adefovirdipivoksilom, a kumulativne stope HCC -a tijekom ispitivanja bile su 12% ( 12/102) i 20% (18/89) za entekavir i adefovirdipivoksil.

Za pacijente s početnim zamjenama LVDr, postotak pacijenata s HBV DNA

HIV / HBV koinficirani pacijenti istodobno liječeni HAART-om: Studija 038 obuhvatila je 67 HBeAg pozitivnih i 1 HBeAg negativnih pacijenata koinficiranih HIV-om. Pacijenti su pokazali stabilan, kontrolirani HIV (placebo s HIV RNA (n = 17) tijekom 24 tjedna, nakon čega su slijedila dodatna 24 tjedna u kojima su svi pacijenti dobivali entekavir. Nakon 24 tjedna smanjenje HBV virusnog opterećenja bilo je značajno veće s entekavirom (-3,65) u odnosu na povećanje od 0,11 log10 kopija / ml). Kod pacijenata koji su prvobitno bili dodijeljeni liječenju entekavirom, smanjenje HBV DNA u 48. tjednu iznosilo je -4,20 log10 kopija / ml, normalizacija ALT -a pojavila se u 37% pacijenata s početnim abnormalnostima ALT -a, a nijedan postignuta HBeAg serokonverzija.

HIV / HBV koinficirani pacijenti koji nisu istodobno s HAART terapijom: entekavir nije evaluiran u pacijenata s HIV / HBV-om koinficiranih pacijenata koji ne primaju istodobno učinkovito liječenje HIV-a. Smanjenje HIV RNA prijavljeno je u pacijenata sa HIV-om / HBV-om koji su primali monoterapiju entecavirom bez HAART-a. U nekim slučajevima primijećen je odabir HIV varijante M184V što može imati implikacije na odabir HAART režima koje bi pacijent mogao uzeti u budućnosti. Stoga se entekavir ne bi trebao koristiti u ovoj vrsti populacije zbog potencijalnog razvoja otpornost na HIV (vidjeti dio 4.4).

Transplantacija jetre: Sigurnost i djelotvornost entekavira u dozi od 1 mg jednom dnevno procijenjene su u studiji s jednom rukom na 65 pacijenata koji su primili transplantaciju jetre zbog komplikacija kronične infekcije HBV-om te su pokazali kavkaski i 37% azijski HBV DNA, s prosječnom dobi od 49 godina: 89% pacijenata od HBeAg negativnih u vrijeme transplantacije. Od 61 bolesnika za koji se može provjeriti djelotvornost (primali su entekavir najmanje 1 mjesec), 60 je također dobilo imunoglobulin protiv hepatitisa B (HBIg) kao dio režima za profilaksu nakon transplantacije. ovih 60 pacijenata, 49 je primalo HBIg terapiju duže od 6 mjeseci. U 72. tjednu nakon transplantacije, niti jedan od 55 promatranih slučajeva nije pokazao reaktivaciju replikacije virusa [definirano kao HBV DNA ≥ 50 IU / ml (približno 300 kopija / ml)] , a nije zabilježena virološka reaktivacija HBV -a u preostalih 6 isključenih pacijenata. Svih 61 bolesnika pokazalo je gubitak HBsAg nakon transplantacije, a 2 od njih su postala HBsAg pozitivna, zadržavajući nemjerljivu razinu HBV DNA (

Pedijatrijska populacija: Studija 189 je tekuća studija koja se temelji na učinkovitosti i sigurnosti entekavira, uključujući 180 djece i adolescenata, u dobi od 2 do 18 godina, prethodno neliječenih nukleozidima i koji pate od kroničnog hepatitisa B s HBeAg pozitivnom, kompenziranom bolešću jetre i povišenom razinom ALT Ispitanici su randomizirani (2: 1) na slijepi tretman entekavirom od 0,015 mg / kg do 0,5 mg / dan (N = 120) ili placebo. (N = 60). Randomizacija je stratificirana prema dobnoj skupini (od 2 do 6 godina) ;> 6 do 12 godina; i> 12 do

24% (20/82) ispitanika u skupini koja je primala entekavir i 2% (1/41) ispitanika u skupini koja je primala placebo postiglo je glavnu krajnju točku. U 48. tjednu 46% (38/82) ispitanika koji su primali entekavir i 2% (1/41) ispitanika koji su primali placebo postigli su vrijednosti HBV DNA

U dvije pedijatrijske studije (studije 028 i 189), 110 pacijenata koji su primali entekavir do 48 tjedana praćeno je zbog rezistencije. Genotipske procjene provedene su na svim pacijentima koji su imali virološki napredak ili HBV DNA ≥ 50 IU / mL u 48. tjednu ili koji su prerano prekinuli terapiju. Nije utvrđena zamjena aminokiselina povezana s rezistencijom na entekavir.

Klinička rezistencija: Pacijenti koji su u početku u kliničkim ispitivanjima liječeni entekavirom od 0,5 mg (bez nukleozida) ili 1,0 mg (bez lamivudina), te s 24-tjednim mjerenjem HBV DNA pomoću PCR-a tijekom terapije ili nakon toga, praćeni su na rezistenciju. studije do 240 tjedana, kod pacijenata koji nisu bili liječeni nukleozidom, genotipski dokazi o zamjenama ETVr u rtT184, rtS202 ili rtM250 identificirani su u 3 pacijenta koji su primali entekavir., od kojih su 2 također imala virološki napredak (vidi tablicu). Ove su supstitucije opažene samo u prisutnosti supstitucija LVDr (rtM204V i rtL180M).

Pojava genotipske rezistencije na entekavir tijekom 5 godina u studijama pacijenata koji se nisu liječili nukleozidima Godina 1 Godina 2 Godina 3a Godina 4a Godina 5a Pacijenti liječeni i praćeni rezistencijom b 663 278 149 121 108 Pacijenti godišnje sa: - pojava genotipske rezistencije na ETVc 1 1 1 0 0 - ETVcgenotypic s virološkim probojem 1 0 1 0 0 Kumulativna vjerojatnost: - pojava genotipske rezistencije na ETVc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% - ETVcgenotypic s virološkim probojem 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

a Rezultati odražavaju uporabu doze od 1 mg entekavira za 147 od 149 pacijenata u 3. godini, za sve bolesnike u 4. i 5. godini, te kombiniranu terapiju entekavir-lamivudinom (nakon čega slijedi dugotrajna terapija entekavirom) za medijan 20 tjedana za 130 od 149 pacijenata u 3. godini i 1 tjedan za 1 od 121 bolesnika u 4. godini u studiji prevrtanja.

b Uključuje pacijente s najmanje jednim mjerenjem HBV DNK tijekom liječenja pomoću PCR-a nakon 24 tjedna ili do 58 tjedana (1. godina), nakon 58. tjedna do 102. tjedna (2. godina), nakon 102. ), nakon 156 tjedana do 204 tjedna (4. godina) ili nakon 204 tjedna do 252 tjedna (5. godina).

cPacijenti koji su također imali zamjene za LVDr.

povećanje ≥ 1 log10 iznad nadira u HBV DNA pomoću PCR -a, potvrđeno naknadnim mjerenjima ili na kraju vremenske točke s prozorom.

Zamjene ETVr (uz zamjene LVDr rtM204V / I ± rtL180M) uočene su na početku u izolatima od 10/187 (5%) lamivudin-vatrostalnih pacijenata liječenih entekavirom i praćeni na rezistenciju, što ukazuje da je prethodnim liječenjem lamivudinom moguće odabrati ove zamjene rezistencije te da mogu postojati nisko učestalo prije liječenja entekavirom. Tijekom 240 tjedana, 3 od 10 pacijenata doživjelo je virološki skok (povećanje od ≥ 1 log10 iznad nadira). Početak rezistencije na entekavir u studijama pacijenata otpornih na lamivudin tijekom 240 tjedana sažet je u donjoj tablici.

Pojava genotipske rezistencije na entekavir tijekom 5 godina u studijama pacijenata otpornih na lamivudin Godina 1 Godina 2 Godina 3a Godina 4a Godina 5a Pacijenti liječeni i praćeni rezistencijom b 187 146 80 52 33 Pacijenti godišnje sa: - pojava genotipske rezistencije na ETVc 11 12 16 6 2 - genotipska rezistencija na ETVc s virusološkim probojem d 2e 14e 13e 9e 1e Kumulativna vjerojatnost: - pojava genotipske rezistencije na ETVc 6,2% 15% 36,3 46,6 51,45% - genotipska rezistencija na ETVc s virusološkim probojem d 1,1% e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e

Rezultati odražavaju uporabu kombinirane terapije entekavir-lamivudinom (nakon čega slijedi dugotrajna terapija entekavirom) u prosjeku od 13 tjedana za 48 od 80 pacijenata u trogodišnjoj studiji, s medijanom od 38 tjedana za 10 od 52 bolesnika u 4- godine i 16-tjedno ispitivanje za 1 od 33 pacijenta u petogodišnjoj studiji prevrtanja.

b Uključuje pacijente s najmanje jednim mjerenjem HBV DNK tijekom liječenja pomoću PCR-a u ili nakon 24 tjedna do 58 tjedana (1. godina), nakon 58. do 102. tjedna (2. godina), nakon 102 do 156 tjedana (3. godina), nakon 156 tjedana do 204 tjedna (4. godina) ili nakon 204 tjedna do 256 tjedana (5. godina).

cPacijenti koji su također imali zamjene za LVDr.

povećanje ≥ 1 log10 iznad nadira u HBV DNA pomoću PCR -a, potvrđeno naknadnim mjerenjima ili na kraju vremenske točke s prozorom.

ePojava otpora ETV -u svake godine; virološki skok / godina.

Među lamivudin-refraktornim bolesnicima s HBV DNA

05.2 "Farmakokinetička svojstva -

Apsorpcija: entekavir se brzo apsorbira s najvišom koncentracijom u plazmi između 0,5 i 1,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Na temelju izlučivanja nepromijenjenog lijeka urinom, bioraspoloživost se procjenjuje na najmanje 70%. Nakon višestrukog doziranja od 0,1 do 1 mg, dolazi do proporcionalnog povećanja vrijednosti Cmax i AUC. Ravnotežno stanje postiže se između 6 i 10 dana nakon doziranja jednom dnevno s ≈ 2 puta većim vremenom akumulacije. Cmax u ravnotežnom stanju i Cmin su 4,2 odnosno 0,3 ng / mL za dozu od 0,5 mg, odnosno 8,2 i 0,5 ng / mL za dozu od 1 mg, respektivno. Tableta i oralna otopina bile su ekvivalentne u zdravih ispitanika; stoga se oba farmaceutska oblika mogu zamijeniti.

Primjena 0,5 mg entekavira sa standardnim obrokom s visokim udjelom masti (945 kcal, 54,6 g masti) ili laganim obrokom (379 kcal, 8,2 g masti) rezultirala je minimalnim kašnjenjem apsorpcije (1 - 1,5 sati na pun želudac u odnosu na 0,75 sati natašte), smanjenje Cmax za 44 - 46% i smanjenje AUC za 18 - 20%. Smanjenje Cmax i AUC s hranom ne smatra se klinički značajnim u pacijenata koji se nisu liječili nukleozidima, ali može utjecati na učinkovitost u pacijenata koji su otporni na lamivudin (vidjeti dio 4.2).

Distribucija: Procijenjeni volumen distribucije entekavira je veći od ukupne tjelesne vode. Vezanje na plazmu za proteine humanog seruma in vitro è ≈ 13%.

Biotransformacija: entekavir nije supstrat, inhibitor ili induktor enzimskog sustava CPYP450. Nakon primjene 14C-entekavira nisu primijećeni oksidativni ili acetilirani metaboliti i manje količine metabolita faze II, glukuronida i njegovih sulfatnih konjugata.

Uklanjanje: entekavir se uglavnom eliminira bubrezima uz urinarni oporavak nepromijenjenog lijeka u stanju ravnoteže od približno 75% doze. Bubrežni klirens neovisan je o dozi i kreće se od 360 do 471 mL / min što upućuje na to da entekavir prolazi glomerularnu filtraciju i izrazitu tubularnu sekreciju. Nakon dostizanja vršnih razina, koncentracija entekavira u plazmi smanjila se bi-eksponencijalno s terminalnim poluvremenom eliminacije od ≥ 128-149 sati. Opaženi indeks akumulacije lijeka je ≈ 2 puta pri jednokratnoj dnevnoj dozi, što upućuje na učinkovito poluvrijeme nakupljanja od približno 24 sata.

Bolesti jetre: Farmakokinetički parametri u bolesnika s umjerenom do teškom bolesti jetre slični su onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Zatajenja bubrega: Klirens entekavira se smanjuje s smanjenjem klirensa kreatinina. U 4-satnoj sesiji hemodijalize uklonjeno je ≈ 13% doze, a CAPD je uklonjeno 0,3%. Farmakokinetički podaci entekavira nakon jedne doze od 1 mg (u bolesnika bez kroničnog hepatitisa B infekcija) prikazani su u donjoj tablici:

Polazni klirens kreatinina (ml / min) Netaknuto> 80 Blaga> 50; ≤ 80 Umjereno 30-50 Teški 20- Ozbiljno liječeno hemodijalizom Ozbiljno liječen CAPD -om (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4) Cmax (ng / ml) (CV%) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6 AUC (0-T) (ng h / ml) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8 (Životopis) CLR (ml / min) 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA (SD) CLT / F (ml / min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7 (SD)

Transplantacija jetre: Izloženost entekaviru u pacijenata inficiranih HBV-om koji su podvrgnuti transplantaciji jetre koji su primali stabilnu dozu ciklosporina A ili takrolimusa (n = 9) bila je ≥ 2 puta veća od izloženosti kod zdravih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Oštećena bubrežna funkcija pridonijela je povećanju izloženosti entekaviru u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Seks: AUC je bio 14% veći u žena nego u muškaraca, zbog razlika u bubrežnoj funkciji i težini. Nakon prilagodbi razlika u klirensu kreatinina i tjelesnoj težini nije bilo razlika u izloženosti između muškaraca i žena.

Umirovljenici: Učinak na farmakokinetiku entekavira procijenjen je usporedbom starijih ispitanika u dobnom rasponu između 65 i 83 godine (srednja dob u žena 69 godina, u muškaraca 74) s mladim ispitanicima u dobi od 20 do 40 godina (srednja dob u žena 29 godina, u muškaraca 25). AUC je bio 29% veći u starijih nego u mladih ispitanika, uglavnom zbog razlika u bubrežnoj funkciji i težini. Nakon prilagodbi razlika u klirensu kreatinina i tjelesnoj težini, stariji ispitanici pokazali su veću AUC. Visoku za 12,5% mladih ispitanika . Farmakokinetička analiza stanovništva, uključujući bolesnike u dobi od 16 do 75 godina, nije pokazala da dob značajno utječe na farmakokinetiku entekavira.

Utrka: Farmakokinetička analiza stanovništva nije pokazala da rasa značajno utječe na farmakokinetiku entekavira, međutim zaključci se mogu donijeti samo za bijele i azijske skupine jer je bilo premalo ispitanika iz drugih kategorija.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetičke stacionarne faze entekavira ocijenjene su (studija 028) u HBeAg pozitivnih pedijatrijskih ispitanika, u dobi od 2 do 18 godina, s kompenziranom bolešću jetre od kojih 24 nikada nisu liječena nukleozidima, a 19 su prethodno liječena lamivudinom. Izloženost entekaviru među subjektima koji se nisu liječili nukleozidima i koji su primali dnevnu dozu entekavira od 0,015 mg / kg do najviše 0,5 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dnevnu dozu od 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) i Cmin u ovih ispitanika bile su 6,31 ng / mL, 18,33 ng h / mL, odnosno 0,28 ng / mL.

Izloženost entekaviru kod ispitanika koji su prethodno bili liječeni lamivudinom i primali dnevnu dozu entekavira od 0,030 mg / kg do maksimalne doze od 1,0 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dnevnu dozu od 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24) i Cmin u ovih ispitanika bile su 14,48 ng / mL, 38,58 ng h / mL, odnosno 0,47 ng / mL.

05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -

U toksikološkim studijama s ponovljenim dozama na psima uočena je "reverzibilna perivaskularna upala središnjeg živčanog sustava. Međutim, ova upala nije otkrivena u dozama 9 i 10 puta većim od onih u ljudi (pri primjeni doza od 0,5 i 1 mg) Ovaj učinak se nisu pojavile u studijama ponovljenih doza na drugim vrstama, uključujući majmune koji su se 1 godinu dnevno liječili entekavirom u dozama ≥ 100 puta većim od doza primijenjenih na ljudima.

U studijama reproduktivne toksikologije u kojima je životinjama davano entekavir tijekom 4 tjedna, nije primijećen gubitak plodnosti kod muških ili ženki štakora u visokim dozama. Promjene na testisima (semenska tubularna degeneracija) uočene su u toksikološkim studijama s ponovljenim dozama na glodavcima i psima u dozama ≥ 26 puta većim od doza danih u ljudi. Promjene na testisima nisu uočene u jednogodišnjoj studiji na majmunima. U trudnih štakora i kunića koji su primali entekavir, nijedna stvarna razina embriotoksičnosti ili toksičnosti za majku nije odgovarala dozama ≥ 21 puta većim od doza primijenjenih na ljudima. U visokim dozama, kod štakora su primijećeni sljedeći učinci: toksičnost za majku, toksičnost za embrio-fetus (resorpcija), smanjenje tjelesne težine fetusa,

rep i kralješci, smanjena okoštalost (kralježaka, sternebra i falanga) i dodatni lumbalni kralješci. Pri visokim dozama, kod kunića su primijećeni sljedeći učinci: embrio-fetalna toksičnost (resorpcija), smanjena okoštalost (hioidne kosti), povećanje slučajeva 13. rebra. U peri-post natalnoj studiji na štakorima to nije bilo Nisu opaženi nikakvi štetni događaji kod potomaka. U zasebnom ispitivanju u kojem je entekavir davan u dozi od 10 mg / kg trudnim i dojiljama ženki štakora, uočena je i fetalna izloženost entekaviru i lučenje entekavira u mlijeku. U mlađih štakora liječenih entekavirom od četvrtog do osamdesetog dana postnatalno, primijećen je umjereno smanjen odgovor na akustične podražaje tijekom razdoblja oporavka (110-114 postnatalnih dana), ali ne i tijekom razdoblja primjene pri AUC vrijednostima ≥ 92 puta većim od onih u ljudi u dozi od 0,5 mg ili ekvivalentnoj pedijatrijskoj dozi. S obzirom na granicu izloženosti, smatra se da je ovaj nalaz od malo vjerojatne kliničke važnosti.

Genotoksičnost nije uočena niti s Amesovim testom mutagenosti na mikrobima, niti s testom mutacije gena stanica sisavaca, niti s testom embrionalne stanice sirijskog hrčka. I studija mikronukleusa i studija popravka DNK na štakorima bile su negativne. Entekavir je bio klastogen u kulturama ljudskih limfocita u koncentracijama znatno višim od onih postignutih u kliničkom okruženju.

U dvogodišnjim studijama karcinogenosti: u mužjaka miševa povećanje broja slučajeva raka pluća u dozama ≥ 4 odnosno ≥ 2 puta veće od doza u ljudi u dozama od 0,5 mg odnosno 1 mg. Razvoju tumora prethodila je proliferacija pneumocita u plućima, što međutim nije primijećeno kod štakora, pasa ili majmuna, što ukazuje na to da je ključni događaj u razvoju raka pluća kod miševa vjerojatno specifičan za vrstu. Sljedeći učinci bili su uočeno pri dugotrajnoj primjeni: porast slučajeva drugih vrsta tumora, uključujući gliom mozga u mužjaka i ženke štakora, rak jetre u mužjaka miševa, benigni vaskularni tumori u ženki miševa te adenomi i karcinomi jetre u ženki štakora. Međutim, ne može se utvrditi precizan učinak na razine. Predviđanje takvih opažanja kod ljudi je nepoznato.