Aktivni sastojci: Vakcina protiv humanog papiloma virusa [Tipovi 6, 11, 16, 18] (rekombinantna, adsorbirana)
Gardasil, suspenzija za injekcije
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
GARDASIL UBRIZGAJUĆA suspenzija
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
1 doza (0,5 ml) sadrži približno:
Ljudski papilomavirus 1 protein L1 protein 20 mcg
Humani papiloma virus1 tip 11 L1 protein 40 mcg
Humani papiloma virus1 tip 16 L1 protein 40 mcg
Humani papiloma virus1 tip 18 L1 protein 20 mcg
1 Humani papiloma virus = HPV.
2 L1 proteina u obliku čestica nalik virusu koje proizvode stanice kvasca (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (soj 1895)) tehnologijom rekombinantne DNA.
3 adsorbiran na amorfnom aluminijevom hidroksifosfat sulfatnom adjuvansu (0,225 miligrama Al).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekcije.
Prije protresanja, Gardasil se može pojaviti kao bistra tekućina s bijelim talogom. Nakon temeljitog miješanja pojavljuje se kao bijela, opalescentna tekućina.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Gardasil je cjepivo koje je indicirano za uporabu od 9. godine za prevenciju:
- prekancerozne genitalne lezije (vrata maternice, vulve i rodnice), prekancerozne analne lezije, karcinom grlića maternice i rak anusa uzrokovane različitim onkogenim tipovima humanog papiloma virusa (HPV)
- genitalne lezije (condyloma acuminata) uzrokovane specifičnim vrstama HPV -a
Vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1 za važne informacije u vezi s podacima o potpori za terapijske indikacije.
Uporaba Gardasila mora se utvrditi u skladu sa službenim preporukama.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Pojedinci od 9 do 13 godina uključujući
Gardasil se može primijeniti prema rasporedu od 2 doze (0,5 ml nakon 0,6 mjeseci) (vidjeti dio 5.1).
Ako se druga doza cjepiva primijeni prije 6 mjeseci nakon prve doze, uvijek se mora dati treća doza.
Alternativno, Gardasil se može primijeniti prema rasporedu od 3 doze (0,5 ml nakon 0, 2, 6 mjeseci).
Drugu dozu treba dati najmanje mjesec dana nakon prve, a treću najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze treba primijeniti u razdoblju od jedne godine.
Pojedinci stariji od 14 godina
Gardasil se mora primjenjivati prema rasporedu od 3 doze (0,5 ml nakon 0, 2, 6 mjeseci).
Drugu dozu treba dati najmanje mjesec dana nakon prve, a treću najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze treba primijeniti u razdoblju od jedne godine.
Uporaba Gardasila mora biti u skladu sa službenim preporukama.
Pedijatrijska populacija:
Sigurnost i djelotvornost lijeka Gardasil u djece mlađe od 9 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).
Preporučuje se da pojedinci koji primaju prvu dozu Gardasila završe tečaj cijepljenja Gardasilom (vidjeti dio 4.4).
Nije utvrđena potreba za pojačanom dozom.
Način primjene
Cjepivo treba primijeniti intramuskularnom injekcijom. Poželjno mjesto je deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje natkoljenice.
Gardasil se ne smije ubrizgati intravaskularno. Subkutana i intradermalna primjena nisu proučavane. Ove metode primjene se ne preporučuju (vidjeti dio 6.6).
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar.
Pojedinci koji razviju simptome koji ukazuju na preosjetljivost nakon što su primili dozu Gardasila, ne bi trebali primati dodatne doze Gardasila.
Primjenu lijeka Gardasil treba odgoditi u osoba koje pate od akutne teške febrilne bolesti. Međutim, prisutnost manje infekcije, poput blage infekcije gornjih dišnih putova ili blage groznice, nije kontraindikacija za imunizaciju.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Odluka o cijepljenju ispitanika mora uzeti u obzir rizik prethodne izloženosti HPV -u i potencijalnu korist cijepljenja.
Kao i kod svih injekcijskih cjepiva, u slučaju rijetke anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva uvijek bi trebao biti dostupan odgovarajući medicinski tretman.
Sinkopa (nesvjestica) može se pojaviti nakon ili čak prije bilo kakvog cijepljenja, osobito u adolescenata, kao psihogeni odgovor na ubrizgavanje igle. Ovaj fenomen može biti popraćen raznim neurološkim poremećajima kao što su prolazni poremećaji vida, parestezije i tonični pokreti. faza oporavka Stoga cijepljene ispitanike treba držati pod nadzorom približno 15 minuta nakon primjene cjepiva.
Važno je da postoje odgovarajući postupci kako bi se izbjegle ozljede uzrokovane nesvjesticom.
Kao i kod svakog drugog cjepiva, cijepljenjem lijekom Gardasil možda neće biti osigurana zaštita svih cijepljenih osoba.
Gardasil će štititi samo od bolesti uzrokovanih HPV tipovima 6, 11, 16 i 18, a u ograničenoj mjeri i od bolesti uzrokovanih nekim srodnim tipovima HPV -a (vidjeti dio 5.1).Stoga se moraju i dalje pridržavati odgovarajućih mjera opreza protiv spolno prenosivih bolesti.
Gardasil je indiciran samo za profilaktičku uporabu i nema učinka na aktivne infekcije ili utvrđenu kliničku bolest HPV -a. Nije pokazano da Gardasil ima terapeutski učinak. Cjepivo stoga nije indicirano za liječenje raka vrata maternice, displastičnih lezija visokog stupnja grlića maternice, vulve i rodnice ili genitalnih bradavica. Cjepivo također nije indicirano kako bi se spriječilo napredovanje drugih postojećih lezija povezanih s humanim papiloma virusom.
Gardasil ne sprječava ozljede zbog HPV tipa cjepiva u osoba zaraženih istim tipom HPV -a u vrijeme cijepljenja (vidjeti dio 5.1).
Za primjenu Gardasila u odraslih žena mora se uzeti u obzir varijabilnost prevalencije tipova HPV -a u različitim zemljopisnim područjima.
Cijepljenje ne zamjenjuje rutinski pregled grlića maternice. Budući da niti jedno cjepivo nije 100% učinkovito i budući da Gardasil ne štiti od svih vrsta HPV-a ili već postojećih infekcija HPV-om, rutinski pregled grlića maternice ostaje kritičan i treba ga obaviti u skladu s lokalnim preporukama.
Sigurnost i imunogenost cjepiva procijenjeni su kod osoba s poznatom infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV) u dobi od 7 do 12 godina (vidjeti dio 5.1). Ljudi sa smanjenim imunološkim odgovorom, zbog uporabe jake imunosupresivne terapije, genetskog defekta ili drugih uzroka, možda neće reagirati na cjepivo.
Ovo cjepivo treba davati s oprezom osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim drugim poremećajem zgrušavanja jer se u tih osoba može javiti krvarenje nakon intramuskularne primjene.
Trenutno su u tijeku dugoročne produžene studije kako bi se utvrdilo trajanje zaštite (vidjeti dio 5.1).
Nema podataka o sigurnosti, imunogenosti ili djelotvornosti koji bi podržali međusobnu zamjenu lijeka Gardasil s drugim cjepivima protiv HPV -a.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
U svim kliničkim ispitivanjima isključeni su ispitanici koji su primili imunoglobuline ili proizvode od ljudske krvi unutar 6 mjeseci prije prve doze cjepiva.
Koristite s drugim cjepivima
Istodobna primjena (međutim, na različitim mjestima ubrizgavanja injekcijskih cjepiva) Gardasila s (rekombinantnim) cjepivom protiv hepatitisa B ne utječe na imunološki odgovor na HPV tipove. Razina seroprotektivnih anti-HBs ≥ 10 mIU / ml) nije se promijenila (96,5% za istodobno cijepljenje i 97,5% za samo cjepivo protiv hepatitisa B).
Srednji geometrijski titri anti-HBs antitijela smanjeni su istovremenom primjenom, međutim klinički značaj ovog opažanja nije utvrđen.
Gardasil se može primijeniti istodobno s kombiniranim potaknutim cjepivom koje sadrži difteriju (d) i tetanus (T) zajedno s kašljem [acelularna komponenta] (ap) i / ili [inaktivirani] poliomijelitis (IPV) (cjepiva dTap, dT-IPV, dTap- IPV) bez ikakvog ometanja imunološkog odgovora na različite komponente svakog cjepiva. Međutim, niži trend u razinama anti-HPV GMT primijećen je u skupini pacijenata koji su primili istodobnu primjenu.
Klinički značaj ovog opažanja nije poznat. Ovi podaci temelje se na rezultatima zapaženim u kliničkoj studiji provedenoj primjenom kombinacije dTap-IPV cjepiva istodobno s prvom dozom Gardasila (vidjeti dio 4.8).
Istodobna primjena lijeka Gardasil s drugim cjepivima osim gore navedenih nije proučavana.
Koristite s hormonskim kontraceptivima
U kliničkim ispitivanjima 57,5% žena u dobi od 16 do 26 godina i 31,2% žena u dobi od 24 do 45 godina koje su primale Gardasil koristile su hormonske kontraceptive tijekom razdoblja cijepljenja. Čini se da uporaba hormonskih kontraceptiva nije utjecala na imunološki odgovor na Gardasil.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nisu provedena posebna ispitivanja cjepiva na trudnicama. Tijekom programa kliničkog razvoja, 3.819 žena (od kojih je 1.894 primilo cjepivo, a 1.925 placebo) razvilo je barem jednu trudnoću. Nisu zabilježene značajne razlike u vrsti abnormalnosti ili u omjeru neuspješnih trudnoća u žena koje su primale Gardasil i onih koje su primale placebo. Ovi podaci o trudnicama (više od 1.000 zahvaćenih slučajeva) ukazuju na to da nema malformacija niti toksičnosti za fetus / novorođenče.
Podaci o primjeni lijeka Gardasil tijekom trudnoće nisu dali izvješća o sigurnosti uporabe. Međutim, takvi podaci nisu dovoljni za preporuku uporabe Gardasila tijekom trudnoće, stoga se cijepljenje treba odgoditi do završetka trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
U dojilja koje su primale Gardasil ili placebo tijekom razdoblja cijepljenja u kliničkim ispitivanjima, incidencija nuspojava u majki i dojenčadi bila je usporediva između cjepiva i placebo skupine. Nadalje, imunogenost cjepiva bila je usporediva između dojilja i žena koje su ne doje tijekom primjene cjepiva.
Stoga se Gardasil može koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Studije na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). U štakora nije uočen učinak na plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
A. Sažetak sigurnosnog profila
U 7 kliničkih ispitivanja (uključujući 6 placebom kontroliranih), uključeni pojedinci primali su Gardasil ili placebo na dan upisa i približno 2 i 6 mjeseci nakon upisa. Nekoliko osoba (0,2%) prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava. Sigurnost je procijenjena, kako za cijelu ispitivanu populaciju (6 studija), tako i za unaprijed definiranu podskupinu ispitivane populacije (1 studija), na temelju nadzora kartona cijepljenja (VRC - karton izvješća o cijepljenju), unutar 14 dana nakon svake injekcije Gardasila ili placeba. Pojedinci koji su praćeni na temelju nadzora putem kartice za cijepljenje VRC -a uključivali su 10.088 osoba koje su primale Gardasil (uključujući 6.995 žena u dobi od 9 do 45 godina i 3093 muškaraca u dobi od 9 do 26 godina, u vrijeme upisa) i 7.995 osoba koje su primale placebo ( 5.692 ženke i 2.303 mužjaka).
Najčešće opažene nuspojave bile su one na mjestu ubrizgavanja (77,1% cijepljenih unutar 5 dana nakon svakog cijepljenja) i glavobolja (16,6% cijepljenih). Te su nuspojave općenito bile blage ili umjerene jačine.
B. Sažeta tablica nuspojava
Kliničke studije
Tablica 1 prikazuje nuspojave povezane s cjepivom koje su uočene kod ispitanika koji su primali Gardasil s učestalošću od najmanje 1,0%, a također i češće od one uočene kod ispitanika koji su primali placebo. Reakcije su grupirane prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji :
[Vrlo često (≥ 1/10); Česte (≥ 1/100 do
Postmarketinško iskustvo
Tablica 1 također uključuje dodatne nuspojave koje su spontano prijavljene tijekom postmarketinške uporabe lijeka Gardasil u cijelom svijetu. Budući da su ti događaji dobrovoljno prijavljeni s neizvjesnom veličinom populacije, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročno-posljedičnu vezu uz izloženost cjepivu. Slijedom toga, učestalost ovih nuspojava definirana je kao "nepoznata".
Tablica 1: Nuspojave nakon primjene Gardasila tijekom studija klinički i postmarketinški nadzor
* Postmarketinški štetni događaji (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
1 U kliničkim ispitivanjima vrtoglavica je primijećena kao uobičajena nuspojava kod žena. Kod muškaraca, vrtoglavica nije primijećena češće kod cijepljenih ispitanika nego kod ispitanika koji su primali placebo.
Osim toga, nuspojave koje su istraživači smatrali cjepivima ili placebom povezane su primijećene u kliničkim ispitivanjima s učestalošću manjom od 1%:
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Vrlo rijetko: bronhospazam.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Rijetko: košnice.
Devet slučajeva (0,06%) urtikarije zabilježeno je u skupini koja je primala Gardasil, a 20 slučajeva (0,15%) u skupini koja je primala adjuvant.
Tijekom kliničkih ispitivanja, pojedinci u populaciji procijenjene na sigurnost korištenja izvijestili su o svakom novom zdravstvenom stanju tijekom razdoblja praćenja. Među 15.706 pojedinaca koji su primili Gardasil i 13.617 pojedinaca koji su primali placebo, prijavljeno je 39 slučajeva nespecifičnog artritisa / artropatije, uključujući 24 u skupini Gardasil i 15 u skupini koja je primala placebo.
U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo 843 zdrava adolescenta (muškarci i žene) u dobi od 11 do 17 godina, primjena prve doze Gardasila istodobno s kombiniranom difterijom, tetanusom, hripavcem [acelularna komponenta] i [inaktiviranim] poliomijelitisom pokazala je da je mjesto ubrizgavanja oticanje i glavobolja češće su prijavljivani nakon istodobne primjene. Uočene razlike bile su
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja..
04.9 Predoziranje
Bilo je izvješća o primjeni viših doza Gardasila od preporučenih.
Općenito, profil nuspojava prijavljenih u slučaju predoziranja bio je usporediv s profilom pojedinačnih preporučenih doza Gardasila.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Virusno cjepivo, ATC oznaka: J07BM01
Mehanizam djelovanja
Gardasil je rekombinantno neinfektivno adjuvantno četverovalentno cjepivo pripravljeno od visoko pročišćenih čestica nalik virusu (VLP) iz L1 glavnog kapsidnog proteina HPV tipova 6, 11, 16 i 18.
VLP ne sadrže virusnu DNK, ne mogu zaraziti stanice, reproducirati se ili uzrokovati bolest.
HPV inficira samo ljude, ali studije na životinjama sa sličnim papiloma virusima ukazuju na to da je učinkovitost L1 VLP cjepiva posredovana razvojem imunološkog odgovora humoralnog tipa. Procjenjuje se da su HPV 16 i HPV 18 odgovorni za približno 70% karcinoma vrata maternice i 75-80% karcinoma anusa; od 80% adenokarcinoma in situ (AIS); od 45-70% visokih stupnjeva intraepitelnih neoplazmi vrata maternice (CIN 2/3); 25% intraepitelnih neoplazmi grlića maternice niskog stupnja (CIN 1); približno 70% intraepitelnih neoplazmi vulve (VIN 2/3) i rodnice (VaIN 2/3) povezanih s HPV-om visokog stupnja i 80% visokih HPV-a stupnja analne intraepitelne neoplazme (AIN 2/3).
HPV 6 i 11 odgovorni su za približno 90% genitalnih bradavica i 10% intraepitelnih neoplazmi niskog stupnja grlića maternice (CIN 1). CIN 3 i AIS smatraju se izravnim prekursorima invazivnog raka vrata maternice.
Izraz "prekancerozne genitalne lezije" iz odjeljka 4.1 identificira intraepitelnu neoplaziju grlića maternice visokog stupnja (CIN 2/3), intraepitelnu neoplaziju visokog stupnja vulve (VIN 2/3) i intraepitelnu neoplaziju visokog stupnja rodnice (VaIN 2/3).
Izraz "analne prekancerozne lezije" prijavljen u odjeljku 4.1 odgovara visokorazrednoj analnoj intraepitelnoj neoplaziji (AIN 2/3).
Indikacija se temelji na dokazivanju učinkovitosti Gardasila u žena u dobi od 16 do 45 godina i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina, te na demonstraciji imunogenosti Gardasila u djece i adolescenata u dobi od 9 do 15 godina.
Kliničke studije
Učinkovitost u žena u dobi od 16 do 26 godina
Učinkovitost lijeka Gardasil u žena u dobi od 16 do 26 godina procijenjena je u 4 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze II i III koja su obuhvatila ukupno 20.541 žena koje su bile upisane i cijepljene. Bez prethodnog pregleda na prisutnost infekcije HPV -om.
Primarne krajnje točke učinkovitosti uključivale su lezije vulve i rodnice (genitalne bradavice, VIN, VaIN) te bilo koji CIN stupnja i karcinom vrata maternice povezan s HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 (Protokol 013, BUDUĆNOST I), CIN 2/3 i " adenokarcinom in situ (AIS) i rak vrata maternice povezani s "HPV tipovima 16 ili 18 (Protokol 015, BUDUĆNOST II), trajna infekcija i srodne bolesti HPV tipovi 6, 11, 16 ili 18 (Protokol 007); i trajna infekcija povezana s HPV tip 16 (Protokol 005).
Rezultati učinkovitosti prikazani su na temelju kombinirane analize različitih protokola ispitivanja.Učinkovitost za CIN 2/3 ili AIS povezan s HPV 16/18 temelji se na podacima izvučenim iz protokola 005 (samo krajnje točke vezane za tip 16), 007, 013 i 015. Učinkovitost za sve ostale krajnje točke temelji se na protokolima 007, 013 i 015. Srednje trajanje razdoblja praćenja ovih studija u protokolima 005, 007, 013 i 015 bilo je 4, 3, 3, odnosno 3 godine. trajanje praćenja za kombinirane protokole (005, 007, 013 i 015) bilo je 3,6 godina. Rezultati pojedinačnih studija podupiru rezultate kombiniranih analiza. Pokazalo se da je Gardasil učinkovit protiv HPV bolesti uzrokovanih svakim od četiri vrste HPV -a sadržane u cjepivu. Na kraju studije pojedinci uključeni u dvije studije III faze (Protokol 013 i Protokol 015) praćeni su do 4 godine (medijan 3,7 godina).
Intraepitelna neoplazija vrata maternice 2/3 stupnja (CIN) (umjerena do teška displazija) i adenokarcinom in situ (AIS) korišteni su u kliničkim ispitivanjima kao zamjenski klinički biljeg za rak vrata maternice.
Učinkovitost kod žena koje nisu naive na HPV tipove sadržane u cjepivu
Primarne analize učinkovitosti, s obzirom na tipove HPV -a sadržane u cjepivu (HPV 6, 11, 16 i 18), provedene su u populaciji prema protokolu (PPE Učinkovitost prema protokolu) (npr. sva 3 cijepljenja u roku od 1 godine od upisa, bez većeg odstupanja od protokola studije i naivno na relevantne tipove HPV -a prije doze 1 i do 1 mjesec nakon doze 3 (mjesec 7) Učinkovitost se mjerila od posjete do mjeseca 7. Sveukupno, 73% žena nije bilo naivno (PCR negativno i seronegativno) za sve 4 vrste HPV -a.
Tablica 2 prikazuje rezultate učinkovitosti za povezane krajnje točke analizirane 2 godine od upisa i na kraju studije (medijan trajanja praćenja = 3,6 godina) u populaciji po protokolu.
U dodatnoj analizi, učinkovitost Gardasila procijenjena je naspram CIN 3 i AIS -a povezanih s HPV 16/18.
Tablica 2: Analiza učinkovitosti lijeka Gardasil protiv visokorazrednih cervikalnih lezija u populaciji OZO
* Broj pojedinaca koji su imali barem jedan kontrolni posjet nakon 7. mjeseca
** na temelju viroloških dokaza, prvi slučaj CIN 3 u kronično inficiranog pacijenta s HPV 52 vjerojatno će biti uzročno povezan s HPV 52. Samo je jedan od 11 uzoraka imao HPV 16 (u mjesecu 32.5) i bio je nije otkriveno u tkivu prikupljenom i pregledanom tijekom postupka elektroekscizije petlje (LEEP). U drugom slučaju CIN -a 3 koji je uočen kod pacijenta zaraženog s HPV 51 prvog dana (u 2 od 9 uzoraka), HPV 16 je pronađen u biopsiji u 51. mjesecu (u 1 od 9 uzoraka), a HPV 56 je otkriven u 3 od 9 uzoraka u 52. mjesecu na tkivu prikupljenom i pregledanom tijekom LEEP -a.
*** Pacijenti su praćeni do 4 godine (medijan 3,6 godina)
Napomena: Vrijednosti postotaka i intervali pouzdanosti normalizirani su s obzirom na vrijeme praćenja po osobi.
Na kraju studije i u kombiniranim protokolima,
djelotvornost Gardasila protiv CIN-a 1 povezanog s HPV 6, 11, 16, 18 bila je 95,9% (95% CI: 91,4-98,4), učinkovitost Gardasila protiv CIN-a ili AIS-a povezanog s HPV-om 6, 11, 16, 18 bila je 96,0% (95% CI: 92,3-98,2), učinkovitost Gardasila protiv VIN2 / 3 i VaIN 2/3 u odnosu na HPV 6, 11, 16, 18 bila je 100% (95% CI: 67,2-100) i 100 % (95% CI: 55,4-100).
Učinkovitost Gardasila protiv genitalnih bradavica povezanih s HPV-om 6, 11, 16, 18 bila je 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
U protokolu 012, učinkovitost Gardasila prema šestomjesečnoj definiciji trajne infekcije [pozitivni uzorci u dva ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (± 1 mjesec) ili više] bila je 98,7 % (95 % CI: 95,1-99,8) za HPV 16 i 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) za HPV 18, nakon do 4 godine praćenja (srednja vrijednost 3,6 godina). Za 12-mjesečnu definiciju trajne infekcije, učinkovitost je bila 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) u odnosu na HPV 16 i 100,0 % (95 % CI: 79,9-100,0) u odnosu na HPV 18.
Učinkovitost kod žena s dokazima infekcije ili bolesti HPV -om 6, 11, 16 ili 18, 1. dan Nije bilo dokaza o zaštiti od bolesti uzrokovanih tipovima HPV -a sadržanih u cjepivu za koje su žene 1. dana bile pozitivne na PCR. koji su prije cijepljenja već bili zaraženi jednim ili više tipova HPV -a sadržanih u cjepivu, utvrđeno je da su zaštićeni od kliničke bolesti uzrokovane drugim tipovima HPV -a koji se nalaze u cjepivu.
Učinkovitost kod žena sa i bez infekcije ili bolesti HPV -a 6, 11, 16 ili 18
Populacija namjera liječenja modificirane (ITT) uključivale su žene koje su primile najmanje jedno cijepljenje, bez obzira na početni status HPV -a prvog dana i kod kojih se broj slučajeva počeo 1. mjeseca nakon doze 1. Ova populacija je slična općoj ženskoj populaciji s obzirom na prevalenciju HPV infekcija ili bolest pri upisu. Rezultati su prikazani u tablici 3.
Tablica 3: Učinkovitost Gardasila protiv lezija grlića maternice visokog stupnja u populaciji Izmijenjeni ITT koji je uključivao žene bez obzira na početni status HPV -a
* Broj pojedinaca koji su imali najmanje jednu naknadnu posjetu nakon 30 dana od prvog dana
** Postotak učinkovitosti izračunava se na temelju kombiniranih protokola. Učinkovitost za CIN 2/3 ili AIS povezan s HPV 16/18 temelji se na podacima izvučenim iz protokola 005 (samo krajnje točke povezane s tipom 16), 007, 013 i 015. Pacijente su pratili do 4 godine (medijan 3,6 godina).
Napomena: Vrijednosti postotaka i intervali pouzdanosti normalizirani su s obzirom na vrijeme praćenja po osobi.
Učinkovitost protiv HPV 6, 11, 16, 18 povezanih VIN 2/3 bila je 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), u odnosu na HPV 6 povezane VaIN 2/3, 11, 16, 18, 85,7% ( 95% CI: 37,6- 98,4), a protiv genitalnih bradavica povezanih s HPV 6, 11, 16, 18, bilo je 80,3% (95% CI: 73,9-85,3) u kombiniranim protokolima na kraju studije.
Sveukupno, 12% ukupne populacije u studiji imalo je abnormalni Papa test koji ukazuje na CIN 1. dan. U "okruženju žena s abnormalnim Papa testom prvog dana, koje nisu bile naive na HPV tipove sadržane u cjepivu 1. dan, l "Učinkovitost cjepiva ostala je visoka. Učinkovitost cjepiva nije uočena kod žena s abnormalnim Papa testom prvog dana koje su već bile zaražene tipovima HPV -a sadržanim u cjepivu.
Zaštita od ukupnog utjecaja HPV cervikalnih patologija kod mladih žena u dobi od 16 do 26 godina
Utjecaj Gardasila na ukupni rizik od HPV cervikalne bolesti (npr. Bolesti uzrokovane bilo kojom vrstom HPV -a) procijenjen je počevši 30 dana nakon prve doze u 17.599 osoba uključenih u dvije studije. Djelotvornost faze III (Protokoli 013 i 015) . Među ženama koje nisu bile naivne na 14 uobičajenih tipova HPV -a i koje su imale negativan nalaz Papa testa prvog dana, primjena Gardasila smanjila je incidenciju CIN 2/3 ili AIS -a povezanih s tipovima HPV -a koji se nalaze u cjepivu ili ne. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) i učestalost genitalnih bradavica 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) na kraju studije.
U modificiranoj populaciji ITT -a korist od cjepiva u odnosu na ukupnu incidenciju CIN 2/3 ili AIS -a (uzrokovanu bilo kojom vrstom HPV -a) i genitalnih bradavica bila je znatno manja, sa smanjenjem od 18,4% (95% CI) : 7,0-28,4) i 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), budući da Gardasil nema utjecaja na tijek infekcije ili bolesti koje su već prisutne na početku cijepljenja.
Utjecaj na zaključne cervikalne terapijske postupke
Utjecaj lijeka Gardasil na stopu korištenja zaključnih terapeutskih postupaka vrata maternice, bez obzira na vrste HPV-a koji su uzrokovali infekciju, procijenjen je kod 18.150 pojedinaca upisanih u protokole 007, 013 i 015. U populaciji koja nije bila na HPV-u (shvaćena kao naivna) na 14 najčešćih tipova HPV-a i s negativnim Papa testom 1. dana), Gardasil je smanjio postotak žena koje su doživjele uvjerljiv terapijski postupak vrata maternice (Loop Electro-Excision Procedure ili Coned Blade Conization) za 41,9% (95% CI: 27,7-53,5) na kraju studije. U populaciji ITT-a odgovarajuće smanjenje bilo je 23,9% (95% CI: 15,2-31,7).
Učinkovitost unakrsne zaštite
Učinkovitost Gardasila protiv CIN -a (bilo kojeg stupnja) i CIN -a 2/3 ili AIS -a uzrokovana s 10 tipova HPV -a koji nisu sadržani u cjepivu (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturno povezane s HPV 16 ili HPV 18, procijenjene su na temelju objedinjenih podataka o učinkovitosti faze III (N = 17,599) nakon medijana praćenja od 3,7 godina (na kraju studije). Učinkovitost se procjenjivala u odnosu na krajnje točke poput bolesti uzrokovanih tipovima HPV -a koje nisu sadržane u cjepivu u unaprijed određenim kombinacijama. Studije nisu osmišljene za procjenu učinkovitosti u odnosu na bolesti uzrokovane pojedinačnim tipovima HPV -a.
Primarna analiza provedena je u populacijama specifičnim za tip, tj. Ženama koje su bile seronegativne na analizirani tip HPV-a, ali koje bi mogle biti seropozitivne na druge tipove HPV-a (96% ukupne populacije). Nakon 3 godine, u prvom vremenskom intervalu , "Primarna analiza nije dosegla statističku značajnost za sve unaprijed određene krajnje točke. Konačni rezultati na kraju studije o kombiniranoj učestalosti CIN 2/3 ili AIS-a u ovoj populaciji nakon medijana praćenja od 3,7 godina prikazani su u tablici 4. Za spojne krajnje točke, statistički značajna učinkovitost protiv patologija HPV-a bila je dokazano protiv filogenetski povezanih tipova HPV-a s HPV-om 16 (posebno HPV-a 31), dok je nestatički značajna "učinkovitost uočena za filogenetski povezane tipove HPV-a s HPV-om 18 (uključujući HPV 45). U odnosu na 10 pojedinačnih tipova HPV-a, statistički podaci značaj je dobiven samo za HPV 31.
Tablica 4: Rezultati za CIN 2/3 ili AIS kod pojedinaca † koji nisu bili na specifičnim tipovima HPV -a (rezultati na kraju studije)
Učinkovitost u žena u dobi od 24 do 45 godina
Učinkovitost lijeka Gardasil u žena u dobi od 24 do 45 godina procjenjivana je u fazi III, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (Protokol 019, FUTURE III), u koje je bilo uključeno ukupno 3 817 žena i cijepljen bez prethodnog pregleda na prisutnost "HPV infekcije".
Primarne krajnje točke učinkovitosti uključivale su kombiniranu učestalost trajne infekcije (definicija od 6 mjeseci), genitalne bradavice, lezije vulve i rodnice, sve vrste CIN-a, AIS-a i raka vrata maternice povezane s tipovima HPV-a. 6, 11, 16 ili 18 i s njima povezane na HPV tipove 16 ili 18. Srednje trajanje praćenja za ovo istraživanje bilo je 4,0 godine.
Učinkovitost kod žena koje nisu naive na HPV tipove sadržane u cjepivu
Primarne analize učinkovitosti provedene su u populaciji po protokolu (PPE) (tj. Sva 3 cijepljenja u roku od 1 godine od upisa, bez većih odstupanja od protokola ispitivanja i naivno na relevantne tipove HPV-a prije doze 1 i do 1 mjesec nakon doze 3 (Mjesec 7)). Učinkovitost se mjerila od posjeta do 7. mjeseca. Ukupno je 67% žena bilo naivno (PCR negativno i seronegativno) za sve 4 vrste HPV -a pri upisu. Učinkovitost Gardasila u odnosu na kombiniranu učestalost trajne infekcije, genitalne bradavice, vulve i vaginalne lezije, svi rakovi CIN -a, AIS -a i raka vrata maternice povezani s HPV -om tipa 6, 11, 16 ili 18, bili su 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Učinkovitost Gardasila u odnosu na kombiniranu učestalost trajnih infekcija, genitalnih bradavica, lezija vulve i rodnice, bilo kojeg stupnja CIN -a, AIS -a i raka vrata maternice povezanih s HPV tipovima 16 ili 18 bila je "84,7% (95% CI: 67,5 - 93,7).
Učinkovitost kod žena sa i bez HPV infekcije ili bolesti 6, 11, 16 ili 18 Analizirana populacija cijeli set (poznata i kao populacija ITT -a) uključivale su žene koje su primile najmanje jedno cijepljenje, bez obzira na početni status HPV -a prvog dana, a za koje je broj slučajeva počeo od prvog dana.Ta je populacija slična općoj ženskoj populaciji s obzirom na prevalenciju HPV infekcije ili bolesti pri upisu.
Učinkovitost Gardasila u odnosu na kombiniranu učestalost trajnih infekcija, genitalnih bradavica, lezija vulve i rodnice, bilo kojeg stupnja CIN -a, AIS -a i raka vrata maternice povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 bila je 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Učinkovitost Gardasila u odnosu na kombiniranu učestalost trajnih infekcija, genitalnih bradavica, lezija vulve i rodnice, bilo kojeg stupnja CIN -a, AIS -a i raka vrata maternice povezanih s HPV tipovima 16 ili 18 bila je 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Učinkovitost kod žena (16 do 45 godina) s dokazima o prethodnoj infekciji s tipom cjepiva (seropozitivnim) HPV -om koji se više nije mogao otkriti na početku cijepljenja (PCR negativan)
U post hoc analizama ispitanika (koji su primili najmanje jednu dozu cjepiva) s dokazima o prethodnoj infekciji s tipom cjepiva (seropozitivno) koje se više nije moglo otkriti (PCR negativno) na početku cijepljenja, učinkovitost Gardasila u prevenciji stanja uslijed recidiva iste vrste HPV -a bila je 100% (95% CI: 62,8 - 100,0; 0 naspram 12 slučajeva [n = 2572 ispitanika iz kombiniranih studija provedenih na mladim ženama]) u usporedbi s CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 i genitalne bradavice povezane s HPV -om 6, 11, 16 i 18 u žena u dobi od 16 do 26 godina. Učinkovitost je bila 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 u odnosu na 20 slučajeva [n = 832 ispitanika iz studija provedenih na mladim i odraslim ženama zajedno]) protiv trajnih infekcija povezanih s HPV -om 16 i 18 u žena u dobi od 16 do 45 godina godine.
Učinkovitost kod muškaraca u dobi od 16 do 26 godina
Učinkovitost je procjenjivana u odnosu na vanjske genitalne bradavice, penis / perineal / perianalnu intraepitelnu neoplaziju (PIN) stupnja 1/2/3 i upornu infekciju povezanu s HPV tipovima 6, 11, 16, 18.
Učinkovitost lijeka Gardasil u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina procijenjena je u 1 randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji faze III (Protokol 020), koja je obuhvatila ukupno 4.055 muškaraca koji su bili uključeni i cijepljeni bez prethodnog pregleda HPV infekcija Prosječno trajanje praćenja bilo je 2,9 godina.
Učinkovitost protiv analne intraepitelne neoplazije (AIN stupnjeva 1/2/3) i analnog karcinoma te perzistentne intra-analne infekcije procijenjena je u podskupini od 598 muškaraca (GARDASIL = 299; placebo = 299), koji pripadaju Protokolu 020, koji su sami prijavili spolni odnos s drugim muškarcima (MSM populacija).
MSM populacija ima veći rizik od analne HPV infekcije od opće populacije; pretpostavlja se da je apsolutna korist od cijepljenja u smislu prevencije analnog raka u općoj populaciji vrlo niska.
HIV infekcija bila je kriterij isključenosti (vidjeti također dio 4.4).
Učinkovitost kod muškaraca koji nisu primili cjepivo s tipovima HPV-a
Primarne analize učinkovitosti, s obzirom na tipove HPV -a sadržane u cjepivu (HPV 6, 11, 16, 18), provedene su u populaciji prema protokolu (OZO - tj. Sva 3 cijepljenja u roku od 1 godine od upisa, bez odstupanja najvećeg za protokol studije i naivan prema relevantnim tipovima HPV -a prije doze 1 i do 1 mjesec nakon doze 3 (mjesec 7)). Učinkovitost se mjerila počevši od posjeta u mjesecu 7. Sveukupno l "83% muškaraca (87% heteroseksualnih ispitanika i 61 % ispitanika koji pripadaju populaciji MSM -a) bili su naivni (PCR negativni i seronegativni) za sva 4 tipa HPV -a u vrijeme upisa.
Analna intraepitelna neoplazija stupnja 2/3 (umjerena do teška displazija) korištena je u kliničkim ispitivanjima kao zamjenski klinički biljeg za rak anusa.
Rezultati učinkovitosti za relevantne krajnje točke analizirane na kraju studije (medijan trajanja praćenja = 2,4 godine) u populaciji po protokolu prikazani su u tablici 5. Učinkovitost u odnosu na PIN 1/2/3 PIN nije dokazana.
Tablica 5: Učinkovitost Gardasila protiv lezija vanjskih spolnih organa u populaciji OZO * muškaraca u dobi od 16 do 26 godina
* Ispitanici uključeni u populaciju OZO -a primili su sva 3 cijepljenja unutar 1 godine od upisa, nisu imali značajnih odstupanja od protokola ispitivanja, a bili su naivni prema relevantnim tipovima HPV -a prije doze 1 i do 1 mjeseca nakon doze 3 (7. mjesec).
Na kraju analize studije u odnosu na analne lezije u populaciji MSM (medijan trajanja praćenja 2,15 godina), preventivni učinak protiv AIN 2/3 povezan s HPV tipovima 6, 11, 16, 18 je bio 74,9 % (95% CI: 8,8 - 95,4; 3/194 slučaja naspram 13/208) i u odnosu na AIN 2/3 povezano s HPV tipovima 16 ili 18 bilo je 86,6% (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 slučajeva naspram 8 /208).
Trajanje zaštite od analnog raka trenutno nije poznato. U dugotrajnoj produženoj studiji Protokola 020 za muškarce od 16 do 26 godina, u populaciji muškaraca po protokolu cijepljenih Gardasilom u baznoj studiji nije bilo slučajeva HPV bolesti (genitalne bradavice povezane s HPV 6/11, vanjske genitalne lezije HPV 6/11/16/18 i AIN bilo kojeg stupnja od HPV 6/11/16/18 u populaciji MSM -a) promatrani su do približno 6 godina.
Učinkovitost kod muškaraca s ili bez prethodnih infekcija ili bolesti HPV -a 6, 11, 16 ili 18
Stanovništvo koje se analizira cijeli set (poznata i kao populacija ITT -a) uključivali su muškarce koji su primili najmanje jedno cijepljenje, bez obzira na početni status HPV -a prvog dana, a za koje se broj slučajeva počeo od prvog dana. Ova populacija je slična općoj populaciji odraslih muškaraca u odnosu na prevalencija HPV infekcije ili bolesti pri upisu.
Učinkovitost Gardasila protiv HPV -a 6, 11, 16, 18 vanjskih genitalnih bradavica bila je 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Učinkovitost Gardasila protiv HPV -a 6, 11, 16 ili 18 i povezanog s HPV 16 i 18 AIN 2/3 u podstudiji MSM bila je 54,2% (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 slučajeva naspram 39/ 276 slučajeva) i 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 slučajeva naspram 19/276 slučajeva).
Zaštita od ukupnog utjecaja HPV bolesti kod muškaraca u dobi od 16 do 26 godina
Utjecaj Gardasila na ukupni rizik od ozljeda vanjskih spolnih organa procijenjen je nakon prve doze u 2.545 ispitanika uključenih u studiju učinkovitosti faze III (Protokol 020). Među muškarcima koji nisu bili naivni na 14 uobičajenih tipova HPV -a, primjena Gardasila smanjila se incidencija vanjskih genitalnih lezija povezanih s tipovima HPV -a sadržanih ili ne u cjepivu za 81,5% (95% CI: 58,0 - 93,0).
U populaciji koja se analizira cijeli set (FAS) korist od cjepiva u odnosu na ukupnu učestalost vanjskih genitalnih lezija (EGL) bila je manja, sa smanjenjem od 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), budući da Gardasil nema utjecaja na tijek infekcije ili bolesti već prisutna na početku cijepljenja.
Utjecaj na biopsije i zaključni terapijski postupci
Utjecaj lijeka Gardasil na stopu izvršenih biopsija i tretmana EGL -om, bez obzira na vrstu HPV -a, procijenjen je kod 2545 osoba uključenih u Protokol 020. U populaciji koja nije imala HPV (naivno na 14 uobičajenih tipova HPV -a), Gardasil je smanjio postotak muškaraca koji su imali biopsiju od 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4) i postotak onih koji su liječeni 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1) na kraju studije. U populaciji FAS -a odgovarajuće smanjenje bilo je 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) i 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Imunogenost
Test za mjerenje imunološkog odgovora
Minimalna razina antitijela povezana sa zaštitom nije identificirana za HPV cjepiva. Imunogenost Gardasila procijenjena je kod 20.132 djevojčica i žena u dobi od 9 do 26 godina (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), u 5.417 dječaka i muškaraca u dobi od 9 do 26 godina (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308), a u 3.819 žena u dobi između 24 i 45 godina (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
Za procjenu imunogenosti za svaku vrstu sadržanu u cjepivu korišteni su imunološki testovi specifični za tip, posebno Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) sa tipom specifičnim standardima. Ovaj test mjeri antitijela protiv jednog neutralizirajućeg epitopa za svaku specifičnu vrstu HPV.
Imunološki odgovori na Gardasil 1 mjesec nakon doze 3
U kliničkim studijama provedenim na ženama u dobi od 16 do 26 godina pokazalo se da su 99,8%, 99,8%, 99,8%, odnosno 99,5%osoba koje su primale Gardasil seropozitivne. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti-HPV 18, unutar 1 mjeseca nakon doze 3. U kliničkom ispitivanju na ženama u dobi od 24 do 45 godina 98,4%, 98,1%, 98,8% i 97,4% osoba koje su primale Gardasil pokazale su seropozitivnost na anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16, odnosno anti-HPV 18, 1 mjesec nakon doze 3. U kliničkim ispitivanjima kod muškaraca u dobi od 16 do 26 godina, 98,9%, 99,2%, 98,8%i 97,4% Pojedinci koji su primili Gardasil postali su seropozitivni na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, 1 mjesec nakon doze 3. Gardasil je inducirao "visoku geometrijsku sredinu titra protutijela protiv HPV-a (GMT) 1 mjesec nakon doze 3 u svemu ocjenjivane dobne skupine.
Kao što se očekivalo za žene u dobi od 24 do 45 godina (Protokol 019), titri antitijela bili su niži od onih zabilježenih kod mladih žena u dobi od 16 do 26 godina. Razine anti-HPV-a u osoba u placebo skupini koje su prošle HPV infekciju (seropozitivne i PCR negativne) bile su znatno niže od razina izazvanih cjepivom.
Nadalje, razine anti-HPV-a (GMT) u cijepljenih osoba ostale su na ili iznad granične vrijednosti seruma tijekom pratiti dugotrajne studije faze III (pogledajte odjeljak o Postojanost imunološkog odgovora Gardasila u kliničkim studijama).
"Premošćavanje" učinkovitosti Gardasila između žena i djevojaka
Klinička studija (Protokol 016) uspoređivala je imunogenost lijeka Gardasil u djevojčica u dobi između 10 i 15 godina s onom primijećenom u žena u dobi od 16 do 23 godine. 100% je pokazalo seropozitivnost na sve serotipove sadržane u cjepivu unutar 1 mjeseca od doze 3.
Tablica 6 daje usporedbu anti HPV 6, 11, 16 i 18 GMT primijećenih 1 mjesec nakon doze 3 u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina u odnosu na one uočene u žena u dobi od 16 do 26 godina.
Tablica 6: Premošćivanje imunogenosti između djevojčica od 9-15 godina i žena od 16-26 godina (populacija po protokolu) na temelju titra izmjerenih metodom cLIA
Odgovori na HPV u 7. mjesecu u djevojčica od 9-15 godina nisu bili niži od odgovora na HPV u žena u dobi od 16-26 godina za koje je djelotvornost definirana u studijama faze III Imunogenost je bila povezana s dobi, a u 7. mjesecu anti-HPV razine su bile značajno veće kod mlađih osoba mlađih od 12 godina u usporedbi sa starijima.
Na temelju ovog premošćivanja imunogenosti, ekstrapolira se učinkovitost Gardasila u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina.
"Premošćavanje" učinkovitosti Gardasila između muškaraca i dječaka
Tri kliničke studije (protokoli 016, 018 i 020) korištene su za usporedbu imunogenosti Gardasila u dječaka u dobi od 9 do 15 u odnosu na muškarce u dobi od 16 do 26 godina. U cijepljenoj skupini, od 97, 4 do 99,9% pokazalo je seropozitivnost na sve sadržane serotipe u cjepivu unutar 1 mjeseca od doze 3.
Tablica 7 uspoređuje anti-HPV GMT 6, 11, 16 i 18, u dječaka od 9 do 15 godina u odnosu na one u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina 1 mjesec nakon doze 3.
Tablica 7: Imunogenost koja premošćuje dječake od 9-15 godina i starije muškarce između 16 i 26 godina (po protokolarnoj populaciji) na temelju titra izmjerenih metodom cLIA
GMT - srednji geometrijski titar u mMU / ml (mMU = milli -Merckove jedinice)
Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu za dječake u dobi od 9 do 15 godina nisu bili niži od odgovora na HPV koji su primijećeni kod muškaraca u dobi od 16 do 26 godina za koje je učinkovitost utvrđena u studijama III. Imunogenost je bila povezana s dobi i Razina HPV -a u sedmom mjesecu bila je značajno viša kod mlađih osoba.
Na temelju ovog premošćivanja imunogenosti zaključuje se o učinkovitosti Gardasila u djece u dobi od 9 do 15 godina.
Postojanost imunološkog odgovora Gardasila u kliničkim studijama
Za žene u dobi od 16 do 26 godina, najduže praćenje imunogenosti bilo je u Protokolu 007 gdje su uočeni anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT., U 7. mjesecu GMT se smanjio kroz 24. mjesec, a zatim se stabilizirao najmanje do 60. mjeseca. Točno trajanje imuniteta prema rasporedu od 3 doze nije utvrđeno.
U studijama faze III na ženama od 16 do 26 godina, na kraju studije, 90%, 95%, 98%i 60%pojedinaca koji su primali Gardasil u populaciji prema protokolu ocijenjenoj na imunogenost bili su protiv -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti HPV 18 seropozitivni s cLIA testom.
U studiji faze III na ženama u dobi od 24 do 45 godina, nakon medijana praćenja od 4 godine, 91,5%, 92,0%, 97,4%i 47,9%pojedinaca koji su primili lijek Gardasil u populaciji prema protokolu procijenjenoj na imunogenost bili su anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti HPV 18 seropozitivni s cLIA testom.
Muškarci cijepljeni Gardasilom u dobi od 16-26 godina u osnovnoj studiji Protokola 020 pratit će se do 10 godina u produženoj studiji. Ovisno o tipu HPV-a, utvrđeno je da je 48-97% i 82-100% ispitanika seropozitivno na cLIA i IgG LIA testove 6 godina nakon cijepljenja.
Kod dugotrajnijeg praćenja u žena u dobi od 16 do 45 godina i u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina, ispitanici koji su bili seronegativni na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, mjereno s cLIA test je na kraju studije još uvijek bio zaštićen od kliničkih manifestacija bolesti.
Dokazi o anamnestičkim odgovorima (imunološka memorija)
Dokazi o anamnestičkom odgovoru viđeni su kod cijepljenih žena koje su bile seropozitivne na relevantne tipove HPV -a prije cijepljenja. Osim toga, podskupina cijepljenih žena koje su primile dodatnu dozu lijeka Gardasil 5 godina nakon početka cijepljenja pokazale su brzo i snažan anamnestički odgovor s razinama anti-HPV GMT-a višim od onih uočenih mjesec dana nakon doze 3.
Subjekti zaraženi HIV-om
Akademsko istraživanje koje je dokumentiralo sigurnost i imunogenost lijeka Gardasil provedeno je u 126 HIV-inficiranih ispitanika u dobi od 7 do 12 godina (uključujući 96 cijepljenih Gardasilom). Serokonverzija u sva četiri antigena dogodila se u više od 96% ispitanika. GMT-ovi su bili nešto niži nego što je prijavljeno u drugim studijama na ispitanicima iste dobi bez HIV infekcije. Klinička važnost manjeg odgovora nije poznata. Sigurnosni profil bio je sličan. onom kod osoba bez HIV-a u drugim studijama. Izmjerene su razine CD4 ili HIV RNA u plazmi nisu utjecali cijepljenjem.
Imunološki odgovor na Gardasil primjenom rasporeda 2 doze u ispitanika u dobi od 9 do 13 godina
Klinička studija pokazala je da među djevojčicama koje su primile 2 doze cjepiva protiv HPV -a u razmaku od 6 mjeseci, odgovori protutijela na 4 vrste HPV -a mjesec dana nakon posljednje doze nisu bili niži od odgovora primijećenih kod mladih žena. Koje su primile 3 doze cjepiva unutar 6 mjeseci.
U 7. mjesecu u populaciji po protokolu imunološki odgovor u djevojčica u dobi od 9 do 13 godina (n = 241) koje su primile 2 doze Gardasila (u 0,6 mjeseci) nije bio manji i brojčano veći od odgovora u žena 16 do 26 godina (n = 246) koji su primili 3 doze Gardasila (na 0, 2, 6 mjeseci).
Nakon 36-mjesečnog praćenja, GMT-ovi u djevojčica (2 doze, n = 86) nisu ostali manji od GMT-a u žena (3 doze, n = 86) za sva 4 tipa HPV-a.
U istoj studiji, u djevojčica u dobi od 9 do 13 godina, imunološki odgovor nakon rasporeda od 2 doze bio je brojčano niži od rasporeda s 3 doze (n = 248 u 7. mjesecu; n = 82 u 36. mjesecu). Klinička važnost ovih opažanja nije poznata.
Nije utvrđeno trajanje zaštite u rasporedu 2 doze lijeka Gardasil.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Nije primjenjivo.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Studije toksičnosti pri pojedinačnim i ponovljenim dozama i studije lokalne tolerancije nisu otkrile poseban rizik za ljude.
Gardasil je inducirao specifične reakcije antitijela na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u trudnih štakora nakon jednokratnih ili višestrukih intramuskularnih injekcija. Protutijela na sve četiri vrste HPV-a prenošena su na potomstvo tijekom gestacije i moguće tijekom laktacije. Nije bilo učinaka povezanih s liječenjem na razvojne parametre, ponašanje, reproduktivnu sposobnost ili plodnost potomaka.
Primjena Gardasila na mužjake štakora u punoj humanoj dozi (120 μg ukupnog proteina) nije imala utjecaja na reproduktivnu sposobnost, uključujući plodnost, broj spermija i pokretljivost, a nisu primijećene nikakve očite promjene u testisima. na težini testisa.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Natrijev klorid
L-histidin
Polisorbat 80
Natrijev borat
Voda za injekcije
Za pomoćno sredstvo, vidjeti dio 2.
06.2 Nekompatibilnost
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim proizvodima.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C).
Nemojte zamrzavati. Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
0,5 ml suspenzije u bočici (staklena) s čepom (klorobutil elastomer obložen FluroTec-om ili teflonom) i plastičnom kapicom koja se otvara (aluminijska brtva), u pakiranjima od 1, 10 ili 20 doza.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Cjepivo treba koristiti kako je isporučeno; nije potrebno razrjeđivanje ili rekonstitucija.
Treba primijeniti punu preporučenu dozu cjepiva.
Prije upotrebe dobro protresite. Neposredno prije upotrebe potrebno je pažljivo protresti kako bi se cjepivo zadržalo u suspenziji.
Lijekovi koji se daju parenteralno trebaju se prije primjene vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje.
Nemojte koristiti cjepivo u prisutnosti čestica ili ako se čini da je boja promijenjena.
Upotreba bočice s jednom dozom
Izvucite 0,5 ml doze cjepiva iz bočice s jednom dozom pomoću sterilne igle i štrcaljke bez konzervansa, dezinficijensa i deterdženata. Nakon što je bočica s jednom dozom probušena, cjepivo treba povući i odmah upotrijebiti, a bočicu treba baciti.
Raspolaganje
Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Sanofi Pasteur MSD SNC, avenija 162 Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francuska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 20. rujna 2006. godine
Datum posljednje obnove: 22. rujna 2011
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Lipnja 2014