Aktivni sastojci: Denosumab
XGEVA 120 mg otopina za injekcije
Indikacije Zašto se koristi Xgeva? Čemu služi?
XGEVA sadrži denosumab, protein (monoklonsko protutijelo) koji djeluje na smanjenje uništavanja kosti uzrokovano rakom koji se proširio na kost (koštane metastaze) ili rakom kostiju divovskih stanica.
XGEVA se koristi u odraslih osoba s rakom za sprječavanje ozbiljnih komplikacija uzrokovanih koštanim metastazama (npr. Prijelom, pritisak na koštanu srž ili potrebu za radioterapijom ili operacijom). XGEVA se također koristi za liječenje raka kostiju divovskih stanica, koji se ne može liječiti kirurškim zahvatom ili gdje operacija nije najbolja opcija, u odraslih i adolescenata čije su kosti prestale rasti.
Kontraindikacije Kada se Xgeva ne smije koristiti
Nemojte koristiti XGEVA
- ako ste alergični na denosumab ili neki drugi sastojak lijeka XGEVA.
Vaš zdravstveni radnik neće vam dati XGEVA -u ako imate vrlo nisku razinu kalcija u krvi koja nije liječena.
Vaš zdravstveni radnik neće vam dati XGEVA -u ako imate rane koje nisu zacijelile od stomatološke ili oralne operacije.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Xgevu
Dodatak kalcija i vitamina D
Tijekom liječenja XGEVA -om morate uzimati dodatke kalcija i vitamina D, osim ako je razina kalcija u krvi visoka. Vaš liječnik će o tome razgovarati s vama. Ako je razina kalcija u krvi niska, liječnik će vam možda odlučiti dati dodatke kalcija prije početka liječenja XGEVA -om.
Niska razina kalcija u krvi
Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite grčeve mišića, trzanje ili grčeve i / ili utrnulost ili trnce u prstima ruku i nogu ili oko usta i / ili napadaje, zbunjenost ili gubitak svijesti tijekom uzimanja XGEVA -e. Možda imate nisku razinu kalcija u krvi.
Obavijestite svog liječnika ako ste ili ste ikada patili od teških bubrežnih problema, oštećenja bubrega ili ste bili na dijalizi jer to može povećati rizik od niske razine kalcija u krvi, osobito ako ne uzimate dodatke kalcija.
Problemi s ustima, zubima ili čeljusti
Nuspojave zvane osteonekroza čeljusti (teška koštana degeneracija čeljusti) često su prijavljivane (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) u bolesnika koji su primali injekcije XGEVA-e za stanja povezana s rakom.
Osteonekroza čeljusti može se pojaviti i nakon prestanka liječenja.
Važno je pokušati spriječiti razvoj osteonekroze čeljusti jer je to bolno stanje koje može biti teško liječiti. Kako biste smanjili rizik od razvoja osteonekroze čeljusti, morate poduzeti određene mjere opreza.
Prije početka liječenja, obavijestite svog liječnika / medicinsku sestru (zdravstvenog radnika) ako imate problema s ustima ili zubima. Vaš liječnik bi trebao odgoditi početak liječenja ako imate rane u ustima koje nisu zacijelile od stomatoloških zahvata ili oralnih operacija. Liječnik će vas možda zatražiti da obavite stomatološki pregled prije početka liječenja lijekom XGEVA.
Tijekom liječenja potrebno je održavati dobru oralnu higijenu i povremeno se podvrgavati stomatološkim pregledima. Ako nosite proteze, morate provjeriti jesu li pravilno umetnute.
Ako ste na stomatološkom liječenju ili planirate podvrgnuti se stomatološkoj operaciji (npr. Vađenje zuba), obavijestite svog liječnika stomatologa i obavijestite svog stomatologa da se liječite XGEVA -om.
Odmah se obratite svom liječniku i stomatologu ako primijetite bilo kakve probleme s ustima ili zubima, poput ljuljanja zuba, boli ili otekline, ili ako rane u ustima ili iscjedak ne zacijele, jer to mogu biti znakovi osteonekroze mandibule / maksile .
Pacijenti koji se podvrgavaju kemoterapiji i / ili radioterapiji, uzimaju steroide ili antiangiogene lijekove (koriste se za liječenje raka), podvrgavaju se stomatološkoj operaciji, ne primaju rutinsku stomatološku skrb ili pate od desni, puše, mogu imati veći rizik od razvoja osteonekroze čeljusti .
Neobični prijelomi bedrene kosti
Neki su ljudi tijekom liječenja XGEVOM -om razvili neobične prijelome bedrene kosti. Obratite se svom liječniku ako osjetite novu ili neobičnu bol u kuku, preponama ili bedru.
Djeca i adolescenti
XGEVA se ne preporučuje za djecu i adolescente mlađe od 18 godina, osim za adolescente s golemim staničnim tumorom kostiju čije su kosti prestale rasti. Upotreba XGEVA -e u djece i adolescenata s drugim tumorima koji su inficirali kost nije proučavana.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Xgeve
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta. Posebno je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate
- drugi lijek koji sadrži denosumab
- bisfosfonat.
Ne smijete uzimati XGEVA zajedno s drugim lijekovima koji sadrže denosumab ili bisfosfonat
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
XGEVA nije ispitivana u trudnica. Važno je da obavijestite svog liječnika ako ste trudni, sumnjate ili planirate trudnoću. Primjena XGEVA -e ne preporučuje se ako ste trudni.Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja XGEVA -e i najmanje 5 mjeseci nakon prestanka liječenja XGEVA -om.
Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom XGEVA ili manje od 5 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom XGEVA, obavijestite svog liječnika. Poziva se na upis u Amgenov program nadzora trudnoće. Pojedinosti o lokalnom predstavniku Amgena navedene su u odjeljku 6 ove brošure.
Nije poznato izlučuje li se XGEVA u majčino mlijeko. Važno je da obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate dojiti. Liječnik će vam tada pomoći da odlučite hoćete li prekinuti dojenje ili prestati uzimati XGEVA-u, uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist od uzimanja XGEVA-e za majku.
Ako dojite dok uzimate XGEVA, obavijestite svog liječnika. Poziva se da se upiše u Amgenov program nadziranja laktacije.Pojedinosti o lokalnom predstavniku Amgena navedene su u odjeljku 6 ove brošure.
Prije upotrebe ovog lijeka obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet.
Upravljanje vozilima i strojevima
XGEVA nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
XGEVA sadrži sorbitol
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka jer sadrži sorbitol (E420).
XGEVA sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 120 mg, tj. U biti "bez natrija".
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Xgeva: Doziranje
Preporučena doza XGEVA -e je 120 mg primijenjena jednom svaka 4 tjedna, kao jedna injekcija pod kožu (potkožno). XGEVA će se ubrizgati u bedro, trbuh ili nadlakticu. Ako se liječite od raka kostiju golemih stanica, primit ćete dodatnu dozu 1 tjedan i 2 tjedna nakon prve doze.
XGEVA se mora primjenjivati pod odgovornošću zdravstvenog radnika.
Nemojte pretjerano tresti.
Tijekom liječenja lijekom XGEVA trebali biste uzimati i dodatke kalcija i vitamina D. Vaš će liječnik o tome razgovarati s vama.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Nuspojave Koje su nuspojave Xgeve
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od ovih simptoma tijekom uzimanja XGEVE:
- trzanje, trzanje, grčevi u mišićima, utrnulost ili trnci u prstima ruku i nogu ili oko usta i / ili napadaji, zbunjenost ili gubitak svijesti. Ovi znakovi mogu ukazivati na nisku razinu kalcija u krvi. Niska razina kalcija u krvi također može dovesti do promjene srčanog ritma naziva se produljenje QT intervala, što se vidi na elektrokardiografiji (EKG).
Odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa ako osjetite bilo koji od ovih simptoma tijekom liječenja XGEVA -om ili nakon prestanka liječenja XGEVA -om:
- bol u ustima i / ili čeljusti, oticanje ili rane koje ne zarastaju u ustima ili čeljusti, iscjedak, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili ljuljanje zuba jer ovi znakovi mogu ukazivati na ozbiljnu koštanu degeneraciju čeljusti ( osteonekroza).
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
- bol u kostima, zglobovima i / ili mišićima ponekad jaka,
- piskanje (dispneja),
- proljev.
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- niske razine kalcija u krvi (hipokalcemija),
- niske razine fosfata u krvi (hipofosfatemija),
- trajna bol i / ili neizlječenje rana u ustima ili čeljusti (osteonekroza čeljusti),
- vađenje zuba,
- pretjerano znojenje.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba):
- alergijske reakcije (npr. piskanje ili otežano disanje; oticanje lica, usana, jezika, grla ili drugih dijelova tijela; osip, svrbež ili osip na koži). U rijetkim slučajevima alergijske reakcije mogu biti ozbiljne.
- novu ili neuobičajenu bol u kuku, preponama ili bedru (to bi mogao biti rani znak mogućeg prijeloma kosti bedra).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C).
Nemojte zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
Bočica se prije ubrizgavanja može ostaviti izvan hladnjaka da dosegne sobnu temperaturu (do 25 ° C). Time će injekcija biti ugodnija. Nakon što bočica dosegne sobnu temperaturu (do 25 ° C), mora se upotrijebiti u roku od 30 dana.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Rok "> Ostale informacije
Što XGEVA sadrži
- Aktivni sastojak je denosumab. Svaka bočica sadrži 120 mg u 1,7 ml otopine (što odgovara 70 mg / ml).
- Pomoćni sastojci su ledena octena kiselina, natrijev hidroksid, sorbitol (E420) i voda za injekcije.
Opis izgleda XGEVA -e i sadržaj pakiranja
XGEVA je otopina za injekcije u bočici.
Svako pakiranje sadrži jednu, tri ili četiri bočice.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
XGEVA je bistra, bezbojna do blago žuta otopina. Može sadržavati tragove bistrih do bijelih čestica.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
OTOPINA XGEVA 120 MG ZA UBRIZGAVANJE
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Svaka bočica sadrži 120 mg denosumaba u 1,7 ml otopine (70 mg / ml).
Denosumab je ljudsko monoklonsko protutijelo tipa IgG2 proizvedeno u staničnoj liniji sisavaca (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Svaki 1,7 ml otopine sadrži 78 mg sorbitola (E420).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Otopina za injekcije (injekcija).
Bistra, bezbojna do blago žuta otopina koja može sadržavati tragove prozirnih do bijelih proteinskih čestica.
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
Prevencija skeletnih događaja (patološki prijelomi, radioterapija kostiju, kompresija leđne moždine ili operacija na kostima) u odraslih s koštanim metastazama iz solidnih tumora.
Liječenje koštano zrelih odraslih osoba i adolescenata s neresektabilnim tumorom kostiju golemih stanica ili kod kojih bi kirurška resekcija mogla uzrokovati ozbiljan morbiditet.
04.2 Doziranje i način primjene -
XGEVA se mora primjenjivati pod odgovornošću zdravstvenog radnika.
Doziranje
Nadoknada najmanje 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno potrebna je kod svih pacijenata osim hiperkalcemije (vidjeti dio 4.4).
Pacijentima koji se liječe lijekom XGEVA potrebno je dati upute za uporabu i podsjetnik za bolesnika.
Prevencija skeletnih događaja kod odraslih osoba s koštanim metastazama iz solidnih tumora
Preporučena doza je 120 mg primijenjena kao jedna potkožna injekcija jednom u 4 tjedna u bedro, trbuh ili nadlakticu.
Ogromni stanični tumor kostiju
Preporučena doza XGEVA -e je 120 mg, daje se kao jedna potkožna injekcija, svaka 4 tjedna u bedro, trbuh ili nadlakticu, s dodatnim dozama od 120 mg 8. i 15. dana liječenja u prvom mjesecu terapije.
Pacijenti u studiji faze II koji su podvrgnuti potpunoj resekciji tumora kostiju gigantskih stanica dobili su dodatnih 6 mjeseci liječenja nakon operacije prema protokolu studije.
Bolesnike s rakom kostiju golemih stanica treba redovito pregledavati kako bi se utvrdilo nastavljaju li imati koristi od liječenja. U pacijenata čija je bolest kontrolirana XGEVA -om, učinak prestanka ili prestanka liječenja neće biti procijenjen, međutim ograničeni su podaci pacijenti ne pokazuju povratni učinak nakon prestanka liječenja.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s bubrežnim oštećenjem (vidjeti dijelove 4.4 za preporuke o praćenju razine kalcija, 4.8 i 5.2).
Bolesnici s oštećenjem jetre
Sigurnost i djelotvornost denosumaba nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti (u dobi ≥ 65 godina)
U starijih pacijenata nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka XGEVA nisu utvrđene u pedijatrijskih pacijenata (dob
XGEVA se ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika (dob
Liječenje koštano zrelih adolescenata s neoperabilnim tumorom kostiju golemih stanica ili kod kojih bi kirurška resekcija mogla uzrokovati ozbiljan morbiditet: doziranje je isto kao i kod odraslih.
U studijama na životinjama, inhibicija RANK / RANK liganda (RANKL) bila je povezana s inhibicijom rasta kostiju i neuspjehom izbijanja, a te su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka inhibicije RANKL (vidjeti odlomak 5.3).
Način primjene
Za potkožnu primjenu.
Upute za uporabu, rukovanje i odlaganje potražite u odjeljku 6.6.
04.3 Kontraindikacije -
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teška, neliječena hipokalcemija (vidjeti dio 4.4).
Ozljede koje nisu izliječene stomatološkom ili oralnom kirurgijom.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Dodatak kalcija i vitamina D
Važno je da svi pacijenti dobiju odgovarajući unos kalcija i vitamina D, osim u slučaju hiperkalcemije (vidjeti dio 4.2).
Hipokalcemija
Već postojeću hipokalcemiju treba ispraviti prije početka terapije XGEVA-om.
Hipokalcijemija se može pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom terapije lijekom XGEVA. U slučaju sumnje na simptome hipokalcijemije, potrebno je pratiti razinu kalcija prije početne doze XGEVA -e, unutar dva tjedna nakon početne doze (popis simptoma vidjeti u dijelu 4.8) . Tijekom terapije treba razmotriti dodatno praćenje razine kalcija u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokalcemiju ili na drugačiji način na temelju kliničkog stanja pacijenta.
Pacijente treba poticati da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcemiju. Ako se tijekom primjene XGEVA -e razvije hipokalcemija, potrebna je dodatna nadoknada kalcija i dodatno praćenje.
Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtonosne slučajeve) (vidjeti dio 4.8), pri čemu se većina slučajeva javila unutar prvih tjedana nakon početka terapije, ali se može pojaviti i kasnije.
Oštećenje bubrega
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (dijaliza klirensa kreatinina ima povećan rizik od razvoja hipokalcemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije i posljedičnog povišenja razine paratiroidnih hormona povećava se sa povećanjem stupnja bubrežnog oštećenja. Redovito praćenje razine bubrežne bolesti. Kalcij je osobito važan u ovih pacijenata.
Osteonekroza čeljusti (ONJ)
ONJ je često prijavljivan u pacijenata koji su primali XGEVA (vidjeti dio 4.8).
Početak liječenja / novo liječenje treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim, otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima. Prije liječenja XGEVA -om preporučuje se stomatološki pregled sa stomatološkom profilaksom i individualnom procjenom koristi / rizika.
Prilikom procjene pacijentovog rizika od razvoja ONJ -a potrebno je uzeti u obzir sljedeće čimbenike rizika:
• djelotvornost lijeka koji inhibira resorpciju kosti (rizik je veći kod jačih lijekova), način primjene (rizik je veći pri parenteralnoj primjeni) i kumulativna doza terapije resorpcije kosti.
• tumor, komorbidna stanja (npr. Anemija, koagulopatije, infekcije), pušenje.
• istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija regije glave i vrata.
• loša oralna higijena, parodontopatija, pogrešno umetnute zubne proteze, već postojeće zubne bolesti, invazivni stomatološki zahvati (npr. Vađenje zuba).
Sve pacijente treba poticati na održavanje dobre oralne higijene, na povremene stomatološke preglede i odmah prijavljivanje bilo kakvih oralnih simptoma kao što su pokretljivost zuba, bol ili oteklina ili nezacjeljivanje rana u ustima ili prisutnost sekreta tijekom liječenja lijekom XGEVA . Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pomnog razmatranja i treba ih izbjegavati u neposrednoj blizini primjene XGEVA -e.
Liječenje pacijenata kod kojih se razvije ONJ trebalo bi provoditi u bliskoj suradnji liječnika koji se liječi i zubara ili maksilofacijalnog kirurga s iskustvom u liječenju ONJ -a. Treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom XGEVA dok se stanje ne riješi i, gdje je to moguće, ublažiti čimbenike rizika koji su pridonijeli njegovu nastanku.
Atipični prijelomi bedrene kosti
U bolesnika liječenih XGEVA -om zabilježeni su slučajevi atipičnih prijeloma bedrene kosti (vidjeti dio 4.8). Atipični prijelomi bedrene kosti mogu se pojaviti s minimalnom ili nikakvom traumom u subtrohanternom i dijafiznom području femura. Ove događaje karakteriziraju specifični radiografski nalazi. Atipični prijelomi bedrene kosti zabilježeni su i u bolesnika s nekim komorbidnim stanjima (npr. Nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i u primjeni određenih lijekova (npr. Bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također dogodili u nedostatku antiresorptivne terapije. Slični prijelomi, prijavljeni u vezi s upotrebom bisfosfonata, često su obostrani; stoga je potrebno procijeniti kontralateralnu bedrenu kost u pacijenata liječenih denosumabom koji su zadobili prijelom bedrene kosti. U bolesnika sa sumnjom na atipični prijelom bedrene kosti, treba razmotriti prekid terapije s XGEVA, čeka se procjena pacijenta na temelju individualne analize koristi / rizika.Tijekom liječenja XGEVA -om, pacijente treba savjetovati da prijave novu ili neuobičajenu bol u bedru, kuku ili u preponama. Pacijente s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpunog prijeloma bedrene kosti.
Pacijenti s rastućim koštanim sustavom
XGEVA se ne preporučuje u bolesnika s rastućim koštanim sustavom (vidjeti dio 4.2). Klinički značajna hiperkalcijemija prijavljena je u bolesnika s rastućim koštanim sustavom liječenih XGEVA -om nakon tjedana do mjeseci prekida liječenja.
Drugi
Pacijente koji se liječe XGEVA-om ne smije se liječiti istodobno s drugim lijekovima koji sadrže denosumab (za indikacije osteoporoze).
Pacijente koji se liječe XGEVA -om ne smije se istodobno liječiti bisfosfonatima.
Degeneracija kostiju tumora divovskih stanica do maligne bolesti ili metastatsko napredovanje bolesti rijetki su događaji i predstavljaju poznati rizik u bolesnika s golemim staničnim tumorom kostiju. Bolesnike treba nadzirati radi radioloških znakova malignosti, nove radiolucencije ili osteolize. Dostupni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligniteta u pacijenata s golemim staničnim tumorom kostiju liječenih XGEVA -om.
Upozorenja za pomoćne tvari
XGEVA sadrži sorbitol. Pacijenti s rijetkim nasljednim stanjem intolerancije na fruktozu ne smiju uzimati XGEVA.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 120 mg, tj. U biti "bez natrija".
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
U kliničkim studijama XGEVA se primjenjivala u kombinaciji sa standardnim antitumorskim tretmanima i u pacijenata koji su prethodno bili liječeni bisfosfonatima. Nije bilo klinički značajnih promjena najniže koncentracije u serumu i farmakodinamike denosumaba (N-telopeptid prilagođen kreatininom u urinu, uNTx / Cr) zbog hormonske terapije i / ili istodobne kemoterapije ili prethodne intravenske primjene bisfosfonata.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi XGEVA -e u trudnica.Reproduktivna toksičnost dokazana je u studiji na majmunima cynomolgus s primjenom denosumaba tijekom trudnoće s AUC -om 12 puta većom od ljudske doze (vidjeti dio 5.3.).
Primjena XGEVA -e ne preporučuje se trudnicama i ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste visoko učinkovite kontraceptive. Žene treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja XGEVA -om i najmanje 5 mjeseci nakon liječenja. XGEVA će vjerojatno biti najveća tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće, budući da se monoklonska protutijela transportiraju kroz posteljicu linearno kako trudnoća napreduje, a najveća se količina prenosi tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na nokaut miševima ukazuju na to da bi odsutnost RANKL -a tijekom trudnoće mogla ometati sazrijevanje mliječne žlijezde, što dovodi do oštećenja laktacije nakon poroda (vidjeti dio 5.3). Mora se donijeti odluka hoće li se suzdržati od dojenja ili terapije XGEVA-om, uzimajući u obzir dobrobit dojenja za novorođenče / dojenče i korist terapije XGEVA-om za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima denosumaba na plodnost ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
XGEVA nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil dosljedan je u svim odobrenim indikacijama.
Nakon primjene XGEVA -e uglavnom se javljala hipokalcemija uglavnom unutar prva 2 tjedna .. Hipokalcemija može biti teška i simptomatska (vidjeti dio 4.8 - opis odabranih nuspojava). Smanjenje koncentracije kalcija u serumu obično se na odgovarajući način kontrolira dodatkom kalcija i vitamina D. Najčešće nuspojave uz XGEVA su mišićno -koštana bol.
Sigurnost lijeka XGEVA procijenjena je na:
• 5.931 bolesnik s uznapredovalim karcinomom koji uključuje kosti u aktivnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja procjenjuju učinkovitost i sigurnost XGEVA -e u odnosu na zoledronsku kiselinu u prevenciji događaja povezanih sa koštanim sustavom.
• 523 pacijenta s golemim staničnim tumorom kostiju u kliničkom ispitivanju s jednom rukom za procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijeka XGEVA.
Nuspojave identificirane u ovim kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u tablici 1.
Tablica nuspojava
Za klasifikaciju nuspojava na temelju stope incidencije u tri kliničke studije III. I dvije faze II. Korištena je sljedeća konvencija (vidi tablicu 1): vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1 /100,
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u bolesnika s uznapredovalim karcinomom koji uključuje rak kostiju ili rak kostiju golemih stanica
¹ Vidi odjeljak Opis odabranih nuspojava
² Vidi odjeljak Ostale posebne populacije
Opis odabranih nuspojava
Hipokalcemija
U tri aktivno kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim karcinomom kosti, hipokalcemija je prijavljena u 9,6% pacijenata liječenih XGEVA-om i 5,0% bolesnika liječenih zoledronskom kiselinom.
Smanjenje razine kalcija u serumu 3. stupnja otkriveno je u 2.5% pacijenata liječenih XGEVA -om i u 1.2% pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom. Smanjenje razine kalcija u serumu 4. stupnja zabilježeno je u 0.6% pacijenata liječenih XGEVA -om i 0.2% pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom (vidjeti dio 4.4).
U dva klinička ispitivanja faze II s jednom rukom u bolesnika s golemim staničnim tumorom kosti, hipokalcemija je prijavljena u 5,7% pacijenata. Nijedan se nuspojava nije smatrao ozbiljnim.
Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtonosne slučajeve), a većina se slučajeva javila unutar prvih nekoliko tjedana nakon početka terapije. Primjeri kliničkih manifestacija teške simptomatske hipokalcemije uključivali su produljenje QT intervala, tetaniju, napadaje i promijenjeni mentalni status (uključujući komu) (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcemije u kliničkim ispitivanjima uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzanje, grčeve mišića i grčeve.
Osteonekroza čeljusti (ONJ)
U kliničkim ispitivanjima incidencija ONJ -a bila je veća s duljim trajanjem izloženosti; ONJ je također dijagnosticiran nakon završetka liječenja XGEVA -om, pri čemu se većina slučajeva javila unutar 5 mjeseci nakon posljednje doze. Bolesnici s anamnezom ONJ -a ili osteomielitisom mandibule / maksile, s aktivnom stomatološkom ili mandibularnom / maksilarnom upalom koja zahtijeva operaciju, ishod neriješene stomatološke / oralne kirurgije ili pacijenti za koje su planirani invazivni stomatološki zahvati bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.
U primarnim fazama liječenja tri aktivna kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim karcinomom kosti, ONJ je potvrđen u 1,8% pacijenata liječenih XGEVA -om (medijan izloženosti 12, 0 mjeseci; raspon 0,1 - 40,5) i u 1,3 % pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom. Kliničke karakteristike ovih slučajeva bile su slične među skupinama liječenja. Među pacijentima s potvrđenim ONJ -om, većina (81% u obje liječene skupine) imala je u anamnezi vađenje zuba, lošu oralnu higijenu i / ili uporabu aparatića za zube Većina ispitanika je primala ili primala kemoterapiju.
Kliničke studije u bolesnika s karcinomom dojke ili prostate uključivale su produženu fazu liječenja XGEVA -om (medijana ukupne izloženosti 14,9 mjeseci; raspon 0,1 - 67,2). ONJ je potvrđen u 6,9% pacijenata s rakom dojke i rakom prostate tijekom produžene faze liječenja.
Ukupna potvrđena incidencija ONJ-a, prilagođena za godinu pacijenta, bila je 1,1% tijekom prve godine liječenja, 3,7% tijekom druge godine i 4,6% u narednim godinama. Srednje vrijeme do "početka ONJ-a bilo je 20,6 mjeseci (raspon: 4 - 53).
U dva klinička ispitivanja faze II s jednom rukom u bolesnika s golemim staničnim tumorom kostiju, ONJ se dogodio u 2,3% (12 od 523) pacijenata liječenih XGEVA-om (srednja ukupna izloženost 20,3 mjeseca; raspon: 0-83,4). Incidencija ONJ -a, prilagođena za godinu pacijenta, iznosila je 0,2% tijekom prve godine liječenja i 1,7% tijekom druge godine. Srednje vrijeme do početka ONJ-a bilo je 19,4 mjeseca (raspon: 11-40). Na temelju trajanja izloženosti nema dovoljno podataka za bolesnike s GCTB-om za procjenu rizika od ONJ-a nakon 2 godine.
U kliničkoj studiji faze III, u bolesnika s nemetastatskim karcinomom prostate (populacija pacijenata za koje XGEVA nije indicirana), s "duljom izloženošću liječenju (do 7 godina), potvrđena je incidencija ONJ-a, korigirana po pacijentu- godine iznosio 1,1% u prvoj godini liječenja, 3,0% u drugoj godini i 7,1% u narednim godinama.
Reakcije preosjetljivosti na lijek
Događaji preosjetljivosti, uključujući rijetke anafilaktičke reakcije, zabilježeni su u bolesnika koji su primali XGEVA tijekom postmarketinške primjene.
Atipični prijelomi bedrene kosti
U programu kliničkog razvoja rijetko su prijavljeni atipični prijelomi bedrene kosti u bolesnika liječenih denosumabom (vidjeti dio 4.4).
Mišićno -koštana bol
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je mišićno-koštana bol, uključujući teške slučajeve, u bolesnika liječenih XGEVA-om. U kliničkim studijama, mišićno-koštana bol bila je vrlo česta u skupinama liječenih denosumabom i zoledronskom kiselinom. Mišićno-koštana bol koja je dovela do prekida liječenja bila je rijetka.
Pedijatrijska populacija
XGEVA je proučavana u otvorenoj kliničkoj studiji koja je obuhvatila 18 koštano zrelih adolescenata s golemim staničnim tumorom kostiju.Na temelju ovih ograničenih podataka čini se da je profil nuspojava sličan onom u odraslih.
Druge posebne populacije
Oštećenje bubrega
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (nadomještanje kalcija klirensom kreatinina. Rizik od razvoja hipokalcemije tijekom liječenja XGEVA-om sve je veći s povećanjem stupnja bubrežnog oštećenja. U kliničkoj studiji u bolesnika bez karcinoma. U uznapredovaloj fazi, 19 % pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Naknadna povišenja razine paratireoidnih hormona primijećena su i u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili na dijalizi liječenom XGEVA -om. Praćenje razine kalcija i odgovarajuće nadoknade kalcija i vitamina D osobito su važni u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnjama na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavu (Talijanska agencija za lijekove - Web stranica: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manageri).
04.9 Predoziranje -
U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježeni slučajevi predoziranja. U kliničkim ispitivanjima XGEVA se primjenjivala u dozama do 180 mg svaka 4 tjedna i 120 mg tjedno tijekom 3 tjedna.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju - Ostali lijekovi koji utječu na strukturu i mineralizaciju kostiju, ATC oznaka: M05BX04
Mehanizam djelovanja
RANKL je protein i dolazi u transmembranskom ili topljivom obliku. RANKL je bitan za nastanak, funkciju i opstanak osteoklasta, jedine vrste stanica odgovorne za resorpciju kostiju.Povećana osteoklastička aktivnost, stimulirana RANKL -om, ključni je posrednik u uništavanju kosti u metastatskoj bolesti kostiju i u multiplom mijelomu. Denosumab je ljudsko monoklonsko antitijelo (IgG2) koje cilja i veže RANKL s visokim afinitetom i specifičnošću, sprječavajući pojavu interakcije RANKL / RANK, čime se smanjuje broj i funkcija osteoklasta, što rezultira smanjenom resorpcijom kostiju i rakom uzrokovanim razaranjem kostiju .
Koštani tumori divovskih stanica karakterizirani su neoplastičnim stromalnim stanicama koje eksprimiraju RANK ligand i gigantskim stanicama nalik osteoklastima koje izražavaju RANK. U pacijenata s golemim staničnim karcinomom kosti, denosumab se veže na RANK ligand, značajno se smanjujući ili eliminirajući nalik osteoklastima divovske stanice. Posljedično, osteoliza je smanjena, a proliferativna stroma tumora zamijenjena novom kosti s gustom, neproliferativnom, diferenciranom strukturom.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima faze II na bolesnicima s uznapredovalim stadijem raka koji uključuje kosti, potkožna (sc) primjena XGEVA -e svaka 4 tjedna ili svakih 12 tjedana rezultirala je brzim smanjenjem markera koštane resorpcije (uNTx / Cr, serumski CTx), uz medijan smanjenja otprilike 80% za uNTx / Cr unutar jednog tjedna, bez obzira na prethodnu terapiju bisfosfonatom ili početnu razinu uNTx / Cr. U kliničkim ispitivanjima faze III, medijana smanjenja uNTx / Cr za približno 80% održana je nakon 3 mjeseca liječenja u 2.075 pacijenata s uznapredovalim rakom liječenih XGEVA -om i lijekom koji nije primao IV bisfosfonat.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima nisu uočena neutralizirajuća antitijela usmjerena na XGEVA. Na temelju rezultata osjetljivog imunološkog testa, manje od 1% pacijenata liječenih denosumabom do 3 godine bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitijela bez dokaza o promijenjenom farmakokinetičkom, toksikološkom ili kliničkom profilu odgovora.
Klinička učinkovitost u bolesnika s koštanim metastazama iz solidnih tumora
Učinkovitost i sigurnost XGEVA -e 120 mg s.c., primijenjene svaka 4 tjedna ili 4 mg zoledronske kiseline i.v. (s prilagodbom doze za smanjenu bubrežnu funkciju), primijenjene svaka 4 tjedna, uspoređene su u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja u pacijenata koji nisu bili na terapiji IV bisfosfonatom i s uznapredovalim karcinomom koji zahvaćaju kosti: odrasli pacijenti s rakom dojke ( studija 1), drugi solidni tumori ili multipli mijelom (studija 2) i rak prostate otporan na kastraciju (studija 3). aktivni zubni ili mandibularni / maksilarni zahvat koji zahtijeva oralnu operaciju, neriješeno zubno / oralno stanje nakon operacije ili pacijenti zakazani za invazivne stomatološke zahvate postupci nisu bili podobni za upis na ove studije. Primarne i sekundarne krajnje točke procjenjivale su pojavu jednog ili više događaja povezanih sa skeletom (SRE). U studijama koje pokazuju superiornost XGEVA-e nad zoledronskom kiselinom, pacijentima je ponuđena produljena faza unaprijed određenog liječenja, otvorena oznaka s XGEVA-om 2 godine .
XGEVA je smanjila rizik od razvoja SRE i razvoja više (prvih i sljedećih) SRE u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora (vidi tablicu 2).
Tablica 2: Rezultati učinkovitosti u bolesnika s uznapredovalim karcinomom koji zahvaća kosti
NR = nije dosegnuto; NA = nije dostupno; HCM = maligna hiperkalcemija; SMR = stopa oboljevanja skeleta; HR = omjer opasnosti; RRR = smanjenje relativnog rizika † Za studije 1, 2 i 3 prikazane su prilagođene p-vrijednosti (krajnje točke: prva SRE, prva i sljedeće SRE); * Uključuje sve skeletne događaje tijekom vremena; uzimaju se u obzir samo događaji koji su se dogodili ≥ 21 dan nakon prethodnog događaja.
** Uključujući NSCLC, rak bubrega, kolorektalni karcinom, rak malih stanica pluća, rak mjehura, rak glave i vrata, gastrointestinalni / genitourinarni karcinom i druge vrste raka osim raka dojke i prostate
Napredovanje bolesti i opće preživljavanje
Napredovanje bolesti bilo je slično između XGEVA-e i zoledronske kiseline u sve tri studije i u kombiniranoj unaprijed specificiranoj analizi sve tri studije.
U sve tri studije, ukupno preživljenje između XGEVA-e i zoledronske kiseline bilo je uravnoteženo u pacijenata s uznapredovalim karcinomom koji su uključivali kosti: pacijenti s rakom dojke (omjer opasnosti i 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), bolesnici s rakom prostate (omjer opasnosti i 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) i bolesnici s drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (omjer opasnosti i 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). U post-hoc analizi studije 2 (bolesnici s drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom) ispitano je ukupno preživljenje za tri vrste tumora korištene za stratifikaciju (rak pluća bez malih stanica, multipli mijelom i više). Općenito je preživljavanje bilo veće za XGEVA u karcinomu pluća bez malih stanica (omjer opasnosti [95% CI] od 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), veći za zoledronsku kiselinu u multiplom mijelomu (omjer opasnosti [95% CI] od 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) i slično za XGEVA i zoledronsku kiselinu u drugim vrstama tumora (omjer opasnosti [95% CI] od 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognostički čimbenici i antineoplastični tretmani nisu provjereni u ovoj studiji. U kombiniranoj unaprijed specificiranoj analizi studija 1, 2 i 3, ukupno preživljenje bilo je slično između XGEVA-e i zoledronske kiseline (omjer opasnosti i 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Učinci na bol
Vrijeme do poboljšanja boli (tj. Smanjenje za 2 boda od početne vrijednosti, u najnižoj ocjeni boli BPI-SF) bilo je slično za denosumab i zoledronsku kiselinu u svakoj studiji i integriranim analizama. U "post-hoc analizi kombiniranog skupa podataka, medijan vremena do pogoršanja boli (> 4 boda ocjene boli najgoreg intenziteta) u pacijenata s blagom ili bez boli na početku odgođen je za XGEVA u usporedbi sa" zoledronskom kiselinom (198 vs. 143 dana) (p = 0,0002).
Klinička učinkovitost u koštano zrelih odraslih i adolescenata s golemim staničnim tumorom kostiju
Sigurnost i djelotvornost lijeka XGEVA proučavani su u dva otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom rukom (studije 4 i 5) u kojima je bilo uključeno 529 pacijenata s neresektabilnim ili neresektabilnim tumorom kostiju golemih stanica. Čija bi operacija bila teška morbiditet.
Studija 4 obuhvatila je 37 odraslih pacijenata s histološki potvrđenim neresektabilnim tumorom kostiju golemih stanica ili rekurentnim tumorom kostiju golemih stanica. Kriteriji odgovora uključivali su uklanjanje divovskih stanica na histopatološkoj osnovi ili odsutnost progresije na radiografskoj osnovi.
Od 35 pacijenata uključenih u analizu učinkovitosti, 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) imalo je odgovor na liječenje XGEVA-om. Svih 20 pacijenata (100%) koji su prošli histološku procjenu odgovorili su na liječenje. U preostalih 15 pacijenata 10 (67%) radioloških izvješća nije pokazalo progresiju ciljne lezije.
Studija 5 obuhvatila je 507 koštano zrelih odraslih osoba ili adolescenata s golemim staničnim tumorom kostiju i dokazima mjerljive aktivne bolesti.
U skupini 1 (bolesnici s neoperabilnom bolešću) medijan vremena do progresije bolesti nije dosegnut, 21 od 258 liječenih pacijenata imalo je progresiju bolesti. U kohorti 2 (bolesnici s resektabilnom bolešću, ali za koje je planirana operacija bila povezana s teškim morbiditetom) 209 od 228 pacijenata koji su se mogli ocijeniti liječeni XGEVA -om nisu prošli operaciju u 6. mjesecu. Sveukupno, od 225 pacijenata za koje je to bila tumorska kost gigantskih stanica zakazana je operacija (isključujući samo metastaze u plućima), 109 nije operirano, a 84 podvrgnuto manje invazivnim zahvatima od planiranog na početku. Prosječno vrijeme do operacije bilo je 261 dan.
Neovisni retrospektivni pregled podataka radiološke snimke proveden je pri uključivanju 305 pacijenata u studije 4 i 5. Sto devedeset je imalo ocjenjiv odgovor barem jednom i uključeno je u analizu (Tablica 3). Sveukupno, XGEVA je postigla objektivne odgovore u 71,6% pacijenata (95% CI: 64,6-77,9) (tablica 3) procijenjenih različitim metodologijama, pri čemu je većina odgovora definirana kao smanjenje aktivnosti fluorodeoksiglukoze PET ili povećanje gustoće izmjereno u CT-u / HU, samo je 25,1% pacijenata imalo odgovor prema RECIST-u. Prosječno vrijeme do odgovora bilo je 3,1 mjeseca (95% CI: 2,89-3, 65) Srednje trajanje odgovora nije se moglo ocijeniti (četiri pacijenta su imala progresiju bolesti nakon objektivnog odgovora). ) U 190 ispitanika za koje je bilo moguće objektivno odgovoriti na tumor, 55 subjekata s GCTB -om je operirano, od kojih je 40 podvrgnuto potpunoj resekciji.
Tablica 3: Objektivni odgovor na liječenje u bolesnika s gigantskim staničnim karcinomom kostiju
¹ CI = Točan interval pouzdanosti
² RECIST 1.1: izmijenjeni kriteriji za procjenu odgovora kod solidnih tumora za procjenu tumorske mase pomoću računalne aksijalne tomografije (CT) ili magnetske rezonancije (MRI).
³ EORTC: izmijenjeni kriteriji Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka za procjenu metaboličkog odgovora primjenom pozitronske emisijske tomografije s fluoridesoksiglukozom (FDG-PET).
4 Gustoća / veličina: Choi Inverzni izmijenjeni kriteriji za procjenu veličine i gustoće tumora pomoću Hounsfieldovih jedinica na temelju CT / MRI.
Učinak na bol
Prilikom upisa 282 bolesnika, u studiji 5 kombiniranih kohorti 1 i 2, klinički značajno smanjenje najgore boli (npr. ≥ 2 boda smanjenja od početne vrijednosti) zabilježeno je u 31,4% pacijenata u riziku (npr. Oni koji su imali najgore boli rezultat ≥ 2 na početku) unutar jednog tjedna liječenja i ≥ 50% u 5. tjednu. Ta su poboljšanja boli ostala nepromijenjena u sljedećim procjenama. Osnovna upotreba analgetika prije liječenja u kohorti 1 i kohorti 2 procijenjena je pomoću ljestvice sa sedam bodova , gdje je 74,8% pacijenata prijavilo umjerenu ili nekorištenu analgetike (npr. analgetski skor ≤ 2), a 25,2% pacijenata koristi jake opioide (npr. analgetski skor 3 do 7).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s XGEVA-om u svim podskupinama pedijatrijske populacije radi sprječavanja događaja povezanih sa kosturom u pacijenata s metastazama u kostima te u podskupinama pedijatrijske populacije mlađe od 12 godina za liječenje divovskog lijeka. stanični tumor kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
U studiji 5, XGEVA je procijenjena u podskupini od 18 adolescenata (od 13 do 17 godina) s golemim staničnim tumorom kostiju koji je dosegao zrelost kostura definiranu kao barem jedna zrela duga kost (npr. Humerus sa zatvoreno-zatvorenim epifiznim rastom) ploča humerusa) i tjelesne težine ≥ 45 kg. Objektivni odgovor opažen je u četiri od šest adolescenata koji su se mogli ocijeniti u privremenoj analizi studije 5. Procjena jednog istraživača izvijestila je da je svih 18 adolescenata imalo najbolju stabilnu ili superiornu odgovor na bolest (potpuni odgovor u 2 bolesnika, djelomični odgovor u 8 bolesnika i stabilnost bolesti u 8 pacijenata). Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja konačnih rezultata ove studije.
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Apsorpcija
Nakon potkožne primjene, bioraspoloživost je bila 62%.
Biotransformacija
Denosumab se sastoji samo od aminokiselina i ugljikohidrata kao što su nativni imunoglobulini i nije vjerojatno da će se eliminirati metaboličkim mehanizmima u jetri. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija lijeka slijediti putove klirensa imunoglobulina, tj. Razgradnju u male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Uklanjanje
U ispitanika s uznapredovalim karcinomom, koji su primali više doza od 120 mg svaka 4 tjedna, uočeno je približno dvostruko nakupljanje serumske koncentracije denosumaba, a ravnotežno stanje postignuto je unutar 6 mjeseci; to je u skladu s vremenski neovisnom farmakokinetikom. U ispitanika s golemim staničnim tumorom kostiju koji su primali 120 mg svaka 4 tjedna s opterećujućom dozom 8. i 15. dana, razine u ravnotežnom stanju postignute su u prvom mjesecu liječenja. Između 9. i 49. tjedna, srednje vrijednosti varirale su za manje od 9%. Kod ispitanika koji su prestali uzimati 120 mg svaka 4 tjedna, prosječni poluživot bio je 28 dana (raspon: 14-55 dana).
Farmakokinetička analiza populacije nije otkrila klinički značajne promjene u ravnotežnoj sistemskoj izloženosti denosumabu za dob (18-87 godina), rasu / etničku skupinu (ispitivani su crni, latinoamerički, azijski i bijeli ispitanici.), Spol ili vrstu solidnog tumora. . Povećanje tjelesne težine povezano je sa smanjenjem sistemske izloženosti i obrnuto. Promjene se nisu smatrale klinički značajnima, jer su farmakodinamički učinci na temelju markera koštane izmjene bili konstantni u širokom rasponu tjelesne težine.
Linearnost / nelinearnost
Denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku pri različitim razinama doza, ali za doze od 60 mg (ili 1 mg / kg) i više pokazao je približno proporcionalno povećanju izloženosti dozi. Nelinearnost je vjerojatno posljedica mehanizma eliminacije. Zasićena posredovana meta, važno pri niskim koncentracijama.
Oštećenje bubrega
U studijama s denosumabom (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) u bolesnika bez uznapredovalog raka, ali s različitim stupnjevima bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj bubrežnog oštećenja nije utjecao na farmakokinetiku denosumaba; stoga nije potrebna prilagodba doze u slučaju oštećenja bubrega. Nadzor bubrega nije potreban pri primanju XGEVA -e.
Oštećenje jetre
Nisu provedena posebna istraživanja na bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre. Općenito, monoklonska antitijela se ne eliminiraju metabolizmom u jetri. Očekuje se da na farmakokinetiku denosumaba neće utjecati oslabljena funkcija jetre.
Umirovljenici
Sveukupno, nisu primijećene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između gerijatrijskih pacijenata i mlađih pacijenata. Kontrolirana klinička ispitivanja XGEVA -e u bolesnika starijih od 65 godina s uznapredovalim zloćudnim tumorima s zahvaćenim kostima pokazala su sličnu učinkovitost i sigurnost. U starijih i mlađih ispitanika Nema prilagodbe doze je potrebno kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil u pedijatrijskoj populaciji nije procijenjen.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
Budući da je biološka aktivnost denosumaba u životinja specifična za primate koji nisu ljudi, procjene genetski modificiranih (nokautnih) miševa ili uporaba drugih bioloških inhibitora puta korištene su za procjenu farmakodinamičkih svojstava denosumaba u modelima glodavaca. RANK / RANKL , kao što su OPG-Fc i RANK-Fc.
U mišjim modelima koštanih metastaza raka dojke kod ljudi, pozitivnih i negativnih estrogenskih receptora, karcinoma prostate i karcinoma pluća bez malih stanica, OPG-Fc je smanjio osteolitičke, osteoblastične i osteolitičke / osteoblastične lezije, odgodivši stvaranje koštanih metastaza de novo i smanjen rast tumora koštanog sustava. U tim modelima, kada se OPG-Fc kombinirao s hormonskom terapijom (tamoksifen) ili kemoterapijom (docetaksel), "pronađena je daljnja inhibicija rasta tumora koštanog sustava. kod raka dojke i prostate odnosno raka pluća. U mišjem modelu indukcije raka dojke, RANK-Fc je smanjio proliferaciju izazvanu hormonima u epitelu dojke i odgodio stvaranje tumora.
Nisu provedena standardna ispitivanja za ispitivanje potencijalne genotoksičnosti denosumaba, jer ti testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Međutim, s obzirom na njegove karakteristike, malo je vjerojatno da denosumab ima genotoksični potencijal.
Kancerogeni potencijal denosumaba nije procijenjen u dugotrajnim studijama na životinjama.
U studijama toksičnosti pri pojedinačnim i ponovljenim dozama provedenim na majmunima cynomolgus, doze denosumaba koje su rezultirale "sustavnom izloženošću 2,7 do 15 puta preporučene doze za ljude nisu imale utjecaja na kardiovaskularnu fiziologiju, plodnost mužjaka ili proizvod toksičnosti za određene organe.
U studiji na višestrukim dozama cynomolgus majmuna denosumaba tijekom razdoblja ekvivalentnog prvom tromjesečju trudnoće, doze denosumaba koje su rezultirale deveterostrukim sustavnim izlaganjem preporučene doze kod ljudi nisu izazvale toksičnost za majku niti oštećenje fetusa u razdoblje ekvivalentno prvom tromjesečju; međutim, fetalni limfni čvorovi nisu pregledani.
U drugom istraživanju majmuna cynomolgus koji su primali denosumab tijekom trudnoće, pri sustavnoj izloženosti 12 puta većoj od ljudske doze, došlo je do povećanja mrtvorođenog i postnatalnog mortaliteta; abnormalnog rasta kostiju što je rezultiralo smanjenom snagom kostiju, smanjenom hematopoezom i zubnim poremećajem; odsutnost perifernih limfnih čvorova; te smanjen rast novorođenčadi. Razina doze koja može biti negativna za reproduktivne učinke nije utvrđena. Nakon toga, 6 mjeseci nakon rođenja, promjene u kostima pokazale su oporavak i nije bilo učinka na zubnu erupciju. Međutim, učinci na limfne čvorove i zubni poremećaj su se nastavili, a primijećen je u jednoj minimalnoj do umjerenoj mineralizaciji u više tkiva (liječenje korelacija nesigurna). Nije bilo dokaza o oštećenju majke prije poroda. Negativni učinci na majku rijetko su se javljali tijekom poroda. Razvoj mliječne žlijezde majke bio je normalan.
U pretkliničkim studijama kvalitete kostiju provedenim na majmunima koji su dugotrajno liječeni denosumabom, smanjeni koštani obrt popraćen je poboljšanom snagom kostiju i normalnom histologijom.
U muških miševa genetski modificiranih za izražavanje humanog RANKL-a (knock-in miševi) i podvrgnutih transkortikalnom prijelomu, denosumab je odgodio uklanjanje hrskavice i remodeliranje žuljeva u usporedbi s kontrolnom skupinom, ali biomehanička snaga nije imala negativan utjecaj.
Odsutnost laktacije zbog inhibicije sazrijevanja mliječne žlijezde (razvoj lobulo-alveolarnih struktura mliječne žlijezde tijekom trudnoće) uočena je kod nokautnih miševa koji nisu izražavali RANK ili RANKL, kao i poremećaj formiranja RANK / RANKL nokautiranih novorođenih miševa gubitak tjelesne težine, smanjeni rast kostiju, promijenjene ploče rasta i nedostatak zubne erupcije. Smanjeni rast kostiju, promijenjene ploče rasta i oštećena zubna erupcija. primijećeni su i u studijama na novorođenim štakorima koji su dobivali inhibitore RANKL; te su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka primjene RANKL inhibitora Primat adolescenata liječen 2,7- i 15-puta dozama denosumaba (doze 10 i 50 mg / kg) pokazao je anomalije ca linije rasta. Stoga liječenje denosumabom može oslabiti rast kostiju u djece s otvorenim pločama za rast i inhibirati nicanje zubi.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Ledena octena kiselina *
Natrijev hidroksid (za podešavanje pH) *
Sorbitol (E420)
Voda za injekcije
* Acetatni pufer dobiva se miješanjem octene kiseline i natrijevog hidroksida
06.2 Inkompatibilnost "-
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
06.3 Rok valjanosti "-
3 godine.
XGEVA se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 ° C) do 30 dana u originalnom pakiranju. Nakon što ga izvadite iz hladnjaka, XGEVA se mora upotrijebiti u roku od 30 dana.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C).
Nemojte zamrzavati.
Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
1,7 ml otopine u bočici za jednokratnu uporabu (staklo tipa I) sa čepom (obloženim elastomernim fluoropolimerima) i brtvom (aluminij) s poklopcem koji se može skinuti.
Pakiranje od jedne, tri ili četiri bočice.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Prije primjene, otopinu XGEVA treba vizualno pregledati. Otopina može sadržavati tragove prozirnih do bijelih proteinskih čestica.Nemojte ubrizgati otopinu ako je zamućena ili bez boje. Nemojte pretjerano mućkati. Kako biste izbjegli probleme na mjestu ubrizgavanja, pustite bočicu da dosegne sobnu temperaturu (do 25 ° C) prije ubrizgavanja i ubrizgavajte polako. Ubrizgajte cijeli sadržaj bočice. Za primjenu denosumaba preporučuje se čelična igla promjera 27. Nemojte ponovno koristiti bočicu.
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Nizozemska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: 13. srpnja 2011. godine
Datum posljednje obnove: 4. travnja 2016
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
Prosinca 2016