Aktivni sastojci: Melatonin
Circadin 2 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Zašto se koristi Circadin? Čemu služi?
Aktivni sastojak Circadina, melatonin, pripada skupini prirodnih hormona koje tijelo proizvodi.
Circadin se samostalno koristi za kratkotrajno liječenje primarne nesanice (uporne poteškoće s zaspanjem ili zaspanost ili loša kvaliteta sna) u pacijenata starijih od 55 godina. "Primarni" znači da nije utvrđen uzrok nesanice, uključujući medicinski, mentalni ili okolišni uzrok.
Kontraindikacije Kada se Circadin ne smije koristiti
Nemojte uzimati Circadin
- ako ste alergični na melatonin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Circadin
Prije uzimanja Circadina razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
- ako imate problema s jetrom ili bubrezima. Nisu provedena istraživanja o uporabi Circadina u osoba s bolestima jetre ili bubrega; prije uzimanja Circadina razgovarajte sa svojim liječnikom jer se njegova upotreba ne preporučuje.
- ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere.
- ako vam je rečeno da imate autoimunu bolest (gdje tijelo "napada" vlastiti imunološki sustav). Circadin nije ispitivan kod osoba s autoimunim bolestima, stoga se prije uzimanja Circadina posavjetujte sa svojim liječnikom ne preporučuje se.
- Circadin može izazvati pospanost; Budite oprezni ako vam se spava, jer to može umanjiti vaše sposobnosti u aktivnostima poput vožnje vozila.
- Pušenje može smanjiti učinkovitost Circadina, jer komponente duhanskog dima mogu povećati pretvorbu melatonina u jetri.
Djeca i adolescenti
Nemojte davati ovaj lijek djeci u dobi od 0 do 18 godina jer nije testiran i njegovi učinci nisu poznati.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Circadina
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Takvi lijekovi uključuju:
- Fluvoksamin (koristi se za liječenje depresije i opsesivno-kompulzivnog poremećaja), psoralen (koristi se za liječenje kožnih stanja, npr. Psorijaze (crvenkaste, ljuskave mrlje na koži), cimetidin (koristi se za liječenje želučanih problema, poput čireva), kinoloni i rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), estrogen (koristi se u kontraceptivima ili u hormonskoj nadomjesnoj terapiji) i karbamazepin (koristi se za liječenje epilepsije).
- Adrenergički agonisti / antagonisti (poput nekih vrsta lijekova koji se koriste za kontrolu krvnog tlaka sužavanjem krvnih žila, nazalni dekongestivi, lijekovi za snižavanje krvnog tlaka), opioidni agonisti / antagonisti (poput lijekova koji se koriste za liječenje ovisnosti o drogama), inhibitori prostaglandina kao nesteroidni protuupalni lijekovi), antidepresivi, triptofan i alkohol.
- Benzodiapini i nebenzodiazepinski hipnotici (lijekovi koji se koriste za izazivanje sna, kao što su zaleplon, zolpidem i zopiklon).
- Tioridazin (za liječenje shizofrenije) i imipramin (za liječenje depresije).
Circadin uz hranu, piće i alkohol
Uzmite Circadin nakon jela. Nemojte konzumirati alkohol prije, tijekom ili nakon uzimanja Circadina jer smanjuje učinkovitost Circadina.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte uzimati Circadin ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, ili ako dojite. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Circadin može uzrokovati pospanost. U tom slučaju ne smijete upravljati vozilima ili strojevima. Ako osjetite dugotrajnu pospanost, obratite se svom liječniku
Circadin sadrži laktozu monohidrat
Circadin sadrži laktozu monohidrat. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, razgovarajte sa svojim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Circadin: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek uvijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza je jedna tableta Circadina (2 mg) koju treba uzeti na usta svaki dan nakon obroka, 1-2 sata prije spavanja. Ova se doza može održavati do trinaest tjedana.
Tabletu treba progutati cijelu. Tablete Circadin ne smiju se zdrobiti ili prepoloviti.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Circadina
Ako ste uzeli više Circadina nego što ste trebali
Ako ste slučajno uzeli previše lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku što je prije moguće.
Ako ste uzeli više od maksimalne preporučene doze lijeka, možete se osjećati pospano.
Ako ste zaboravili uzeti Circadin
Ako ste zaboravili uzeti tabletu, uzmite je čim primijetite, prije odlaska u krevet ili pričekajte sljedeću dozu, a zatim nastavite kao i obično.
Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Circadin
Nema poznatih štetnih učinaka u slučaju prekida ili prijevremenog prekida liječenja. Nema poznatih simptoma prekida Circadina nakon završetka terapije.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Circadina
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako patite od bilo koje od sljedećih ozbiljnih nuspojava, prestanite uzimati lijek i odmah se obratite svom liječniku:
Manje često: (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
- Bol u prsima
Rijetko: (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)
- Gubitak svijesti ili nesvjestica
- Jaka bol u prsima uzrokovana anginom
- Primjetni otkucaji srca Depresija
- Promjena (uključujući smanjenje) vida
- Zamagljen vid
- Dezorijentiranost
- Vrtoglavica (osjećaj vrtoglavice)
- Prisutnost crvenih krvnih stanica u urinu
- Smanjen broj bijelih krvnih stanica u krvi
- Smanjenje trombocita, što dovodi do povećanog krvarenja ili modrica
- Psorijaza (crvenkaste, ljuskave mrlje na koži)
Ako dobijete neku od sljedećih neozbiljnih nuspojava, razgovarajte sa svojim liječnikom i / ili potražite liječnički savjet:
Manje često: (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
Razdražljivost, nervoza, nemir, nesanica, abnormalni snovi, noćne more, anksioznost, migrene, glavobolje, letargija (umor, nedostatak energije), nemir povezan s "povećanom aktivnošću, vrtoglavicom, umorom, hipertenzijom, bolovima u gornjem dijelu trbuha, probavnim smetnjama, ulceracijom usta, suha usta, mučnina, promjena sastava krvi koja može uzrokovati žutu kožu ili oči, upalu kože, noćno znojenje, svrbež, osip, suhu kožu, bol u udovima, simptome menopauze, osjetljivost, prisutnost glukoze u urinu, višak proteina u urinu, abnormalni testovi funkcije jetre i debljanje.
Rijetko: (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba) Herpes zoster (Vatra sv. Ante), povišene razine masnoća u krvi, niske razine kalcija u serumu, niske razine natrija u krvi, promjene raspoloženja, agresivnost, uznemirenost, plač, simptomi stresa, rano jutro buđenje, povećani libido (povećana seksualna želja), depresija raspoloženja, oštećenje pamćenja, poremećaj pažnje, stanje sanjanja, sindrom nemirnih nogu, nekvalitetan san, osjećaj trnjenja, pojačano suzenje, posturalna omaglica (vrtoglavica u stojećem ili sjedećem položaju), crvenilo, refluks kiseline , uznemireni želudac, ulkus u ustima, ulceracija jezika, nelagoda u želucu, povraćanje, crijevni šumovi, crijevni zrak, prekomjerna proizvodnja sline, loš zadah, bol u trbuhu, uznemirenost želuca, upala želučane sluznice, ekcem, kožni osip, dermatitis na rukama, pruriginos osip o, poremećaji noktiju, artritis, grčevi mišića, bolovi u vratu, noćni grčevi, produžena erekcija koja može biti bolna, upala prostate, umor, bol, žeđ, povećana proizvodnja urina, mokrenje noću, povišeni jetreni enzimi, abnormalni testovi elektrolita u krvi i abnormalne rezultate laboratorijskih ispitivanja.
Učestalost nije poznata: (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Reakcija preosjetljivosti, oticanje usta ili jezika, oticanje kože i abnormalno lučenje mlijeka.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza Rok valjanosti. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Circadin sadrži
- Aktivni sastojak je melatonin. Svaka tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 2 mg melatonina.
- Pomoćni sastojci su: kopolimer amonijevog metakrilata tipa B, kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, laktoza monohidrat, silicijev dioksid (bezvodni koloidni), talk i magnezijev stearat.
Kako Circadin izgleda i sadržaj pakiranja
Circadin 2 mg tablete s produljenim oslobađanjem su okrugle, bikonveksne, bijele do gotovo bijele tablete. Svako pakiranje tablete sadrži jednu blister traku sa 7, 20 ili 21 tabletu ili alternativno dvije blister trake od po 15 tableta (pakiranje od 30 tableta). Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
CIRCADIN 2 mg tablete s produljenim oslobađanjem
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 2 mg melatonina.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Svaka tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 80 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta s produljenim oslobađanjem.
Okrugle, bikonveksne, bijele do gotovo bijele tablete.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Circadin je indiciran kao monoterapija za kratkotrajno liječenje primarne nesanice koju karakterizira loša kvaliteta sna u pacijenata starijih od 55 godina.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 2 mg jednom dnevno, 1-2 sata prije spavanja i nakon jela. Ova se doza može održavati do trinaest tjedana.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Circadina u djece u dobi od 0 do 18 godina još nisu utvrđene.
Nema dostupnih podataka.
Oštećenje bubrega
Učinak oštećenja bubrega u bilo kojoj fazi na farmakokinetiku melatonina nije proučavan, stoga je potreban poseban oprez pri primjeni melatonina u ovoj kategoriji pacijenata.
Oštećenje jetre
Nema iskustva u primjeni Circadina u bolesnika s oštećenjem jetre. Objavljeni podaci pokazuju izrazito povišene razine endogenog melatonina tijekom dana zbog smanjenog klirensa u bolesnika s oštećenjem jetre. Stoga se uporaba Circadina ne preporučuje u bolesnika s oštećenjem jetre.
Način primjene
Oralna upotreba. Tablete treba progutati cijele kako bi zadržale svojstva produljenog oslobađanja. Izbjegavajte drobljenje ili žvakanje kako biste olakšali gutanje.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Circadin može uzrokovati pospanost. Stoga se lijek mora koristiti s oprezom ako učinci somnolencije mogu predstavljati rizik za sigurnost pacijenata.
Nema kliničkih podataka o uporabi Circadina u bolesnika s autoimunim bolestima pa se uporaba Circadina ne preporučuje u bolesnika s autoimunim bolestima.
Circadin sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom LAPP laktaze ili sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
Farmakokinetičke interakcije
• Uočeno je da melatonin inducira CYP3A in vitro kada se primjenjuje u nadterapeutskim koncentracijama. Klinička važnost ovog opažanja nije poznata. U slučaju indukcije enzima, može doći do smanjenja koncentracije drugih istodobno primijenjenih lijekova u plazmi.
• Melatonin ne inducira enzime CYP1A in vitro kada se primjenjuje u nadterapeutskim koncentracijama. Stoga interakcije između melatonina i drugih aktivnih tvari zbog učinka melatonina na enzime CYP1A vjerojatno nisu značajne.
• Metabolizam melatonina uglavnom posreduju enzimi CYP1A. Stoga je moguća "interakcija između melatonina i drugih aktivnih sastojaka zbog njihovog učinka na enzime CYP1A.
• Poseban je oprez potreban kod pacijenata liječenih fluvoksaminom, koji povećava razinu melatonina (do 17 puta AUC i 12 puta serumsku Cmax) inhibicijom njegovog metabolizma jetrenim izoenzimima CYP1A2 i CYP2C19 citokroma P450 (CYP). ovih tvari treba izbjegavati.
• Poseban je oprez potreban kod pacijenata liječenih 5- ili 8-metoksipsoralenom (5 i 8-MOP) jer povećavaju razinu melatonina inhibirajući njegov metabolizam.
• Poseban je oprez potreban kod pacijenata liječenih cimetidinom, inhibitorom CYP2D, jer povećava razinu melatonina u plazmi inhibirajući njegov metabolizam.
• Pušenje cigareta može smanjiti razinu melatonina indukcijom CYP1A2.
• Poseban je oprez potreban kod pacijenata liječenih estrogenom (npr. Kontraceptivi ili hormonska nadomjesna terapija) jer se razina melatonina povećava inhibicijom njegovog metabolizma pomoću CYP1A1 i CYP1A2.
• Inhibitori CYP1A2, poput kinolona, mogu dovesti do „povećane izloženosti melatoninu.
• Induktori CYP1A2, poput karbamazepina i rifampicina, mogu dovesti do smanjene koncentracije melatonina u plazmi.
• Dostupni su mnogi literaturni podaci o učincima adrenergičkih agonista / antagonista, opioidnih agonista / antagonista, antidepresiva, inhibitora
prostaglandina, benzodiazepina, triptofana i alkohola na endogeno lučenje melatonina. Nije ispitivano utječu li ti aktivni sastojci na dinamičke ili kinetičke učinke Circadina ili obrnuto.
Farmakodinamičke interakcije
• Alkohol se ne smije konzumirati u kombinaciji s Circadinom, jer se time smanjuje učinak Circadina na san.
• Circadin može pojačati sedativna svojstva benzodiazepina i nebenzodiazepinskih hipnotika, poput zaleplona, zolpidema i zopiklona. U kliničkoj studiji, postojali su jasni dokazi o prolaznoj farmakodinamičkoj interakciji između Circadina i zolpidema jedan sat nakon njihove istodobne primjene .. Istodobna primjena rezultirala je većim smanjenjem pažnje, pamćenja i koordinacije nego primjena samog zolpidema.
• U drugim je studijama Circadin davan u kombinaciji s tioridazinom i imipraminom, aktivnim tvarima koje utječu na središnji živčani sustav. Ni u jednoj studiji nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Međutim, istodobna primjena Circadina rezultirala je većim osjećajem smirenosti i većim poteškoćama u izvršavanju zadataka od samog imipramina, te većim osjećajem težine u glavi ("mućkavost") u odnosu na sam tioridazin.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o unosu melatonina tijekom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). preporučuje se uporaba lijeka u trudnica ili žena koje planiraju trudnoću.
Vrijeme za hranjenje
Endogeni melatonin otkriven je u majčinom mlijeku, stoga se egzogeni melatonin vjerojatno izlučuje u majčino mlijeko. Postoje podaci o životinjskim modelima, uključujući glodavce, ovce, goveda i primate, koji ukazuju na prolaz melatonina od majke do fetusa putem posteljice ili mlijeka. Stoga se dojenje ne preporučuje ženama liječenim melatoninom.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Circadin ima manji učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Circadin može izazvati pospanost, stoga ga treba koristiti oprezno ako učinci pospanosti mogu predstavljati sigurnosni rizik.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima (u kojima je ukupno 1.931 bolesnik liječen Circadinom, a 1.642 bolesnika primalo placebo), 48,8% pacijenata liječenih Circadinom prijavilo je nuspojavu u usporedbi s 37,8% pacijenata liječenih placebom.Uspoređujući postotak pacijenata koji su prijavili nuspojavu na 100 bolesničkih tjedana, vrijednost je veća za placebo nego za Circadin (5,743 - placebo- naspram 3,013 - Circadin). Najčešće nuspojave bile su glavobolja, nazofaringitis, bolovi u leđima i artralgija, koje su se smatrale uobičajenim, prema klasifikaciji MedDRA, i u skupinama Circadin i u placebu.
Tablični popis nuspojava
Sljedeće nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima i spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet.
U svim kliničkim ispitivanjima ukupno je 9,5% pacijenata liječenih Circadinom prijavilo nuspojave u usporedbi sa 7,4% pacijenata liječenih placebom. U nastavku su navedene samo nuspojave koje su se javile tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika. S učestalošću jednakom ili većom od one primijećene u bolesnici liječeni placebom.
Unutar svake klase učestalosti, nuspojave se prijavljuju prema padajućem redoslijedu ozbiljnosti.
Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥ 1/10); Često (≥ 1/100,
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
04.9 Predoziranje
Od stavljanja lijeka na tržište zabilježeno je nekoliko slučajeva predoziranja. Somnolencija je bila najčešće prijavljivan nuspojava. U većini slučajeva intenzitet ovog događaja bio je blag do umjeren.
U kliničkim je studijama Circadin davan u dozi od 5 mg dnevno tijekom 12 mjeseci bez značajne promjene u prirodi prijavljenih nuspojava.
U literaturi je prijavljeno davanje dnevnih doza do 300 mg melatonina bez izazivanja klinički značajnih nuspojava.
U slučaju predoziranja može se očekivati pospanost. Očišćenje aktivne tvari događa se unutar 12 sati od gutanja. Nije potrebno posebno liječenje.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, agonisti receptora melatonina, ATC oznaka: N05CH01.
Melatonin je prirodni hormon koji proizvodi epifiza, strukturno povezan sa serotoninom. S fiziološkog gledišta, lučenje melatonina se povećava ubrzo nakon početka mraka, doseže svoj maksimum između 2 i 4 ujutro, a smanjuje se u drugoj polovici Od noći. Melatonin je povezan s kontrolom cirkadijalnog ritma i sinkronizacijom s ciklusom svjetlo-mrak. Također je povezan s hipnotičkim učinkom i "povećanom sklonošću spavanju.
Mehanizam djelovanja
Vjeruje se da aktivnost melatonina na receptorima MT1, MT2 i MT3 doprinosi njegovim svojstvima promicanja sna, budući da ti receptori (osobito MT1 i MT2) igraju ulogu u regulaciji cirkadijalnog ritma i sna.
Obrazloženje za uporabu
Uzimajući u obzir i ulogu melatonina u spavanju i regulaciju cirkadijalnog ritma, te smanjenje dobi izlučivanja endogenog melatonina povezano sa starenjem, melatonin može učinkovito poboljšati kvalitetu sna, osobito u dobno usklađenih pacijenata.više od 55 godina koji pate od primarne nesanice.
Klinička učinkovitost i sigurnost
U kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici s primarnom nesanicom primali Circadin 2 mg svake večeri tijekom 3 tjedna, primijećeno je poboljšanje u bolesnika liječenih lijekom u usporedbi s pacijentima liječenim placebom u smislu kašnjenja u spavanju (mjereno instrumentima objektivno i subjektivno), subjektivne kvalitete sna i funkcije tijekom dana (miran san) bez ikakvog deficita budnosti tijekom dana.
U polisomnografskoj studiji (PSG) s dvotjednim razdobljem uhodavanja (jednoslijepa studija s placebom), nakon čega slijedi 3-tjedno razdoblje liječenja (dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, paralelna skupina) i 3 tjedna karenca, latencija spavanja skraćena je za 9 minuta u usporedbi s placebom. Kod Circadina nisu primijećene nikakve promjene u arhitekturi sna niti učinak na trajanje sna (REM (Rapid Eye Movement)). Nije došlo do promjene dnevne funkcije uz Circadin 2 mg.
U ambulantnoj studiji s početnim razdobljem od 2 tjedna za placebo, trotjednim randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim, razdobljem liječenja paralelnih skupina i razdobljem odvikavanja od 2 tjedna za placebo, udio pacijenata koji su doživjeli klinički značajno poboljšanje i kvalitete sna i jutarnje budnosti bili su 47% u skupini koja je primala Circadin nasuprot 27% u skupini koja je primala placebo. Osim toga, kvaliteta sna i jutarnja budnost značajno su poboljšani uz Circadin u usporedbi s placebom. Varijable spavanja postupno su se vratile na početne vrijednosti, bez učinka odskočiti, i bez povećanja nuspojava ili simptoma ustezanja.
U drugom ispitivanju na ambulantnim bolesnicima s početnim razdobljem ulaska u razdoblje od 2 tjedna na placebu, nakon čega je slijedilo razdoblje od 3 tjedna randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog, paralelnog liječenja, postotak pacijenata koji su pokazali klinički značajan poboljšanje kvalitete sna i jutarnje budnosti bilo je 26% u skupini koja je primala Circadin naspram 15% u skupini koja je primala placebo. Circadin je smanjio latenciju spavanja prijavljenu od strane pacijenata za 24,3 minute u odnosu na 12,9 minuta za bolesnike liječene placebom. Osim toga, kvaliteta sna koju su prijavili pacijenti, broj buđenja i jutarnja budnost značajno su se poboljšali uz Circadin u usporedbi s placebom. Kvaliteta života značajno se poboljšala uz Circadin 2 mg u usporedbi s placebom.
Još jedno randomizirano kliničko ispitivanje (n = 600) uspoređivalo je učinke Circadina i placeba do šest mjeseci. Pacijenti su ponovno randomizirani u 3. tjednu. Studija je pokazala poboljšanje latencije sna, kvalitete sna. Sna i budnosti ujutro, bez bilo kakvih simptoma ustezanja ili nesanice odskočiti. Studija je pokazala da se koristi primijećene nakon 3 tjedna održavaju do 3 mjeseca, ali primarna analiza postavljena na 6 mjeseci nije prekoračena. Nakon 3 mjeseca, broj odgovora u skupini Circadin bio je približno 10% veći.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Apsorpcija melatonina oralno uzeta je potpuna u odraslih i može se smanjiti za do 50% u starijih pacijenata.Kinetika melatonina je linearna u rasponu od 2-8 mg.
Bioraspoloživost je reda od 15%. Postoji značajan učinak prvog prolaska s metabolizmom "prvog prolaska" koji se procjenjuje na 85%. Tmax se postiže nakon 3 sata u stanju hranjenja. Na brzinu apsorpcije melatonina i Cmax nakon oralne primjene Circadina 2 mg utječe hrana. Prisutnost hrane je usporila apsorpciju melatonina što je rezultiralo kašnjenjem (Tmax = 3,0 h naspram Tmax = 0, 75 h) i smanjenjem maksimalne plazme koncentracija u stanju napajanja (Cmax = 1020 pg / ml nasuprot Cmax = 1176 pg / ml).
Distribucija
In vitro vezanje melatonina na proteine plazme je oko 60%. Circadin se prvenstveno veže za albumin, alfa1-kiseli glikoprotein i lipoprotein velike gustoće.
Biotransformacija
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da su izoenzimi CYP1A1, CYP1A2 i moguće CYP2C19 sustava citokroma P450 uključeni u metabolizam melatonina. Glavni metabolit je 6-sulfatoksi melatonin (6-S-MT), koji je neaktivan. Biotransformacija se javlja u jetri. Eliminacija metabolita završava se unutar 12 sati od gutanja.
Uklanjanje
Terminalno poluvrijeme (t½) je 3,5-4 sata.Izlučivanje se odvija bubrežnim izlučivanjem metabolita.
89% se eliminira u obliku glukuronidnih konjugata i 6-hidroksimelatonin sulfata, a 2% kao melatonin (nepromijenjeni aktivni sastojak).
Seks
Za žene je evidentno 3-4 puta povećanje Cmax u odnosu na muškarce. Uočena je i petostruka varijabilnost Cmax između različitih ispitanika istog spola.
Međutim, nisu utvrđene farmakodinamičke razlike između muškaraca i žena unatoč razlikama u razinama u krvi.
Posebne populacije
Umirovljenici
Poznato je da se metabolizam melatonina smanjuje s godinama. U različitim dozama, zabilježene su veće razine AUC i Cmax u starijih bolesnika nego u mlađih pacijenata, što potvrđuje niži metabolizam melatonina u starijih osoba. Razine Cmax bile su oko 500 pg / ml u odraslih (18-45 godina) u usporedbi s 1200 pg / mL u starijih osoba (55-69 godina); razine AUC-a bile su približno 3000 pg * h / mL u odraslih naspram 5000 pg * h / mL u starijih osoba.
Oštećenje bubrega
Podaci tvrtke ukazuju na to da nakon ponovljene primjene nema nakupljanja melatonina, što je kompatibilno s kratkim poluživotom melatonina u ljudi.
Razine nađene u krvi pacijenata u 23 sata (2 sata nakon uzimanja doze), nakon 1 i 3 tjedna dnevnog doziranja, bile su 411,4 ± 56,5 odnosno 432,00 ± 83,2 pg / ml i slične su onima koje su pronađene u zdravih dobrovoljaca nakon primjene lijeka jednokratna doza Circadina 2 mg.
Oštećenje jetre
Jetra je glavno sjedište metabolizma melatonina, pa posljedično zatajenje jetre dovodi do veće razine endogenog melatonina.
Razine melatonina u plazmi u bolesnika s cirozom bile su značajno povišene tijekom dana. Pacijenti su značajno smanjili ukupnu eliminaciju 6-sulfatoksimelatonina u usporedbi s kontrolom.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Neklinički podaci ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija sigurnosna farmakologija, toksičnost pri ponovljenim dozama, genotoksičnost, kancerogeni potencijal, reproduktivna i razvojna toksičnost.
Učinci u pretkliničkim ispitivanjima opaženi su samo pri izloženostima za koje se smatra da su dovoljno veće od maksimalne izloženosti ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku uporabu.
Studija kancerogenog potencijala na štakorima nije pronašla značajne učinke na ljude.
U studijama o reproduktivnoj toksičnosti, oralna primjena melatonina u trudnih miševa, štakora ili kunića nije rezultirala nikakvim štetnim događajima na potomstvu, mjereno u smislu preživljavanja fetusa, skeletnih ili organskih abnormalnosti, omjera spolova, težine pri rođenju te naknadnih fizičkih, funkcionalnih i spolnih odnosa razvoj. Blagi učinak na postnatalni rast i održivost nađen je samo kod štakora liječenih vrlo visokim dozama, što je ekvivalentno dozi od oko 2000 mg / dan kod ljudi.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Amonijev metakrilatni kopolimer tipa B
Kalcijev hidrogenfosfat dihidrat
Laktoza monohidrat
Bezvodni koloidni silicijev dioksid
Talk
Magnezijev stearat
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Tablete su pakirane u neprozirne PVC / PVDC blister trake sa stražnjom stranom od aluminijske folije. Pakiranje se sastoji od blister trake koja sadrži 7, 20 ili 21 tabletu ili dvije blister trake od po 15 tableta (30 tableta). Mjehurići su pakirani u kartonske kutije.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa za odlaganje. Neiskorišteni lijekovi i otpad iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square The Forbury Reading
Berkshire RG1 3EB Ujedinjeno Kraljevstvo
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/07/392/001
EU/1/07/392/002
EU/1/07/392/003
EU/1/07/392/004
038264014
038264040
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 29. lipnja 2007
Datum posljednje obnove: 20. travnja 2012