Aktivni sastojci: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Nexavar? Čemu služi?
Nexavar se koristi za liječenje hepatokarcinoma.
Nexavar se također koristi za liječenje raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih stanica) kada je u uznapredovaloj fazi i kada standardna terapija nije pomogla u njegovom zaustavljanju ili se smatra neprikladnom.
Nexavar se koristi za liječenje raka štitnjače (diferencirani rak štitnjače).
Nexavar je takozvani inhibitor multi-kinaze. Djeluje tako što usporava brzinu rasta stanica raka i blokira opskrbu krvlju koja omogućuje rast stanica raka.
Kontraindikacije Kada se Nexavar ne smije koristiti
Nemojte uzimati Nexavar
- ako ste alergični na sorafenib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Nexavar
Prije uzimanja Nexavara razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
Posebno budite oprezni s Nexavarom
- Ako se pojave problemi s kožom. Nexavar može uzrokovati osip i reakcije na koži, osobito na rukama i stopalima. Ove učinke obično može liječiti liječnik. U protivnom, liječnik može prekinuti liječenje ili ga potpuno prekinuti.
- Ako imate visok krvni tlak. Nexavar može uzrokovati povećanje krvnog tlaka; vaš će liječnik redovito provjeravati vaš krvni tlak i može vam propisati lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka.
- Ako imate problema s krvarenjem ili uzimate varfarin ili fenprokomon. Liječenje Nexavarom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Ako uzimate varfarin ili fenprokomon, lijekove koji razrjeđuju krv kako bi spriječili nastanak krvnih ugrušaka, može postojati povećan rizik od krvarenja.
- Ako imate bolove u prsima ili probleme sa srcem. Vaš liječnik može odlučiti prekinuti liječenje ili ga potpuno prekinuti.
- Ako imate srčani poremećaj, poput „poremećaja električnog signala koji se naziva„ produljenje QT intervala “.
- Ako ste na operaciji ili ste upravo imali operaciju. Nexavar može utjecati na zacjeljivanje rana. Ako se spremate na operaciju, liječenje Nexavarom vjerojatno će biti prekinuto. Vaš će liječnik tada odlučiti kada ga uzeti natrag.
- Ako se liječite irinotekanom ili docetakselom, koji su također lijekovi protiv raka, Nexavar može povećati učinke, a osobito nuspojave ovih lijekova.
- Ako uzimate neomicin ili druge antibiotike. Učinkovitost lijeka Nexavar može se smanjiti - Ako imate teško zatajenje jetre. Možda ste pogoršali nuspojave tijekom uzimanja ovog lijeka.
- Ako imate smanjenu funkciju bubrega. Vaš će liječnik pratiti vašu ravnotežu vode i elektrolita.
- Plodnost. Nexavar može smanjiti plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ako se ovo odnosi na vas, razgovarajte sa svojim liječnikom.
- Tijekom liječenja može doći do perforacije probavnog sustava (vidjeti dio 4: Moguće nuspojave). U tom slučaju liječnik će prekinuti liječenje.
- Ako imate rak štitnjače, liječnik će provjeriti razinu kalcija i hormona štitnjače u vašoj krvi.
Recite svom liječniku ako se bilo što od navedenog odnosi na vas. Možda će vam trebati liječenje ovih problema ili će vaš liječnik možda promijeniti dozu lijeka Nexavar ili potpuno prekinuti liječenje (vidjeti također odjeljak 4: Moguće nuspojave).
Djeca i adolescenti
Nexavar još nije proučavan u djece i adolescenata.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Nexavara
Neki lijekovi mogu utjecati na Nexavar ili na njega djelovati. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koji od lijekova s ovog popisa ili bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez recepta:
- Rifampicin, neomicin ili drugi lijekovi za liječenje infekcija (antibiotici)
- Hypericum perforatum, poznat i kao "gospina trava", biljni lijek za depresiju
- Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, tretmani za epilepsiju i druge bolesti
- Deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za razne bolesti
- Varfarin ili fenprokomon, antikoagulanti koji se koriste za sprječavanje krvnih ugrušaka
- Doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji se koriste u liječenju raka.
- Digoksin, koristi se u liječenju blagog ili umjerenog zatajenja srca
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Izbjegavajte trudnoću tijekom liječenja Nexavarom. Ako ste u reproduktivnoj dobi, tijekom liječenja lijekom Nexavar morate koristiti učinkovitu kontracepciju. Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Nexavar, odmah obavijestite svog liječnika koji će odlučiti treba li liječenje nastaviti ili prekinuti.
Ne smijete dojiti dijete dok se liječi lijekom Nexavar jer ovaj lijek može ometati rast i razvoj vaše bebe.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nema razloga vjerovati da će Nexavar utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Nexavar: Doziranje
Preporučena doza Nexavara za odrasle je dvije tablete od 200 mg dva puta dnevno.
To odgovara dnevnoj dozi od 800 mg ili četiri tablete dnevno. Nexavar tablete uzimajte s čašom vode, između obroka ili s hranom niske do srednje masnoće. Nemojte uzimati ovaj lijek s vrlo masnom hranom, jer to može smanjiti njihovu učinkovitost. Ako planirate jesti vrlo masnu hranu, uzmite tablete najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon ručka. Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Važno je uzimati ovaj lijek svaki dan otprilike u isto vrijeme kako bi koncentracija u krvi bila konstantna.
Ovaj lijek se obično uzima sve dok su zabilježene kliničke koristi, a nema nepodnošljivih nuspojava.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Nexavara
Ako ste uzeli više Nexavara nego što ste trebali
Odmah obavijestite svog liječnika ako ste vi ili bilo tko drugi uzeli više od propisane doze. Uzimanje previše Nexavara čini nuspojave vjerojatnijima ili ozbiljnijima, osobito proljev i kožne reakcije. Liječnik će vam možda reći da prestanete uzimati ovaj lijek.
Ako ste zaboravili uzeti Nexavar
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako vam je za sljedeću dozu malo vremena, zaboravite propuštenu dozu i nastavite s frekv
Nuspojave Koje su nuspojave Nexavara
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih. Ovaj lijek također može promijeniti rezultate nekih krvnih pretraga.
Vrlo često:
mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba
- proljev
- mučnina (mučnina)
- osjećaj slabosti ili umora (umor)
- bol (uključujući bol u ustima, trbuhu, glavobolju, bol u kostima, bol u raku)
- gubitak kose (alopecija)
- crvenilo ili bol u dlanovima ili tabanima (reakcija kože šaka-stopalo)
- svrbež ili osip
- Povukao se
- krvarenje (uključujući krvarenje u mozgu, crijevnom zidu i dišnom traktu)
- visok krvni tlak ili povišeni krvni tlak (hipertenzija)
- infekcije
- gubitak apetita (anoreksija)
- zatvor
- bolovi u zglobovima (artralgija)
- groznica
- gubitak težine
- suhoće kože
Uobičajen:
mogu se javiti u do 1 na 10 osoba
- bolest nalik gripi
- probavne smetnje (dispepsija)
- otežano gutanje (disfagija)
- upala ili suhoća usta, bol u jeziku (stomatitis i upala sluznice)
- niske razine kalcija u krvi (hipokalcemija)
- niske razine kalija u krvi (hipokalijemija)
- bol u mišićima (mialgija)
- poremećaji osjetljivosti prstiju na rukama i nogama, uključujući trnce i utrnulost (periferna senzorna neuropatija)
- depresija
- problemi s erekcijom (impotencija)
- promjene glasa (disfonija)
- akne
- upaljena, suha ili perutava koža (dermatitis, ljuštenje kože)
- zastoj srca
- srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u prsima
- zujanje u ušima (zujanje u ušima)
- zatajenja bubrega
- visoka razina proteina u urinu (proteinurija)
- opća slabost ili gubitak snage (astenija)
- smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukopenija i neutropenija)
- smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
- nizak broj trombocita u krvi (trombocitopenija)
- upala folikula dlake (folikulitis)
- smanjena aktivnost štitnjače (hipotireoza)
- niske razine natrija u krvi (hiponatrijemija)
- promjene u osjećaju okusa (disgeuzija)
- crvenilo lica i često drugih područja kože (crvenilo)
- curenje iz nosa (curenje iz nosa)
- žgaravica (gastroezofagealna refluksna bolest)
- rak kože (keratoakantom / pločasti karcinom kože)
- zadebljanje vanjskog sloja kože (hiperkeratoza)
- iznenadna nenamjerna kontrakcija mišića (grčevi mišića)
Manje često:
mogu se javiti u do 1 na 100 osoba
- upala želuca (gastritis)
- bolovi u trbuhu (trbuhu) zbog pankreatitisa, upale žučnog mjehura i / ili žučnih kanala
- žutilo kože ili očiju (žutica) uzrokovano visokom razinom žučnih pigmenata (hiperbilirubinemija)
- reakcije alergijskog tipa (uključujući kožne reakcije i osip)
- dehidracija
- povećanje grudi (ginekomastija)
- otežano disanje (bolest pluća)
- ekcem
- prekomjerna aktivnost štitnjače (hipertireoza)
- više osipa na koži (multiformni eritem)
- visoki krvni tlak
- perforacija probavnog trakta
- reverzibilni edem u stražnjem dijelu mozga koji može biti povezan s glavoboljom, promijenjenom sviješću, napadajima i vizualnim simptomima, uključujući gubitak vida (stražnja reverzibilna leukoencefalopatija)
- iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)
Rijetko:
mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba
- alergijska reakcija s oticanjem kože (npr. lica, jezika) koja može uzrokovati otežano disanje i gutanje (angioedem)
- abnormalni srčani ritam (produljenje QT intervala)
- Upala jetre koja može dovesti do mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu i žutice (hepatitis uzrokovan lijekovima)
- "osip nalik opekotinama od sunca na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti teška (aktinični dermatitis)
- teške reakcije kože i / ili sluznice koje mogu uključivati bolne mjehuriće i groznicu, s odvajanjem velikih površina kože (Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)
- abnormalne ozljede mišića koje mogu dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza)
- oštećenje bubrega uzrokujući gubitak velike količine proteina u urinu (nefrotski sindrom)
- upala krvnih žila na koži koja se može manifestirati kao osip (leukocitoklastični vaskulitis)
Nepoznato:
učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka
- oslabljena funkcija mozga koja može biti povezana s, na primjer, pospanošću, promjenama u ponašanju ili zbunjenošću (encefalopatija)
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „Rok valjanosti“ i na svakom blisteru iza oznake „Rok valjanosti“. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Nemojte čuvati ovaj lijek iznad 25 ° C.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Nexavar sadrži
- Aktivni sastojak je sorafenib. Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku tozilata).
- Pomoćni sastojci su: Jezgra tablete: kroskarmeloza natrij, mikrokristalna celuloza, hipromeloza, natrij lauril sulfat i magnezijev stearat. Obloga tablete: hipromeloza, makrogol, titanijev dioksid (E 171) i crveni željezov oksid (E 172)
Kako Nexavar izgleda i sadržaj pakiranja
Nexavar 200 mg filmom obložene tablete su crvene i okrugle, s Bayerovim križem s jedne i "200" s druge strane, predstavljene su u kutijama sa 112 tableta koje sadrže četiri prozirna kalendarska blistera od po 28 tableta.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
NEXAVAR 200 mg
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku tozilata).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Crvene, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete označene Bayerovim križem s jedne strane i "200" s druge.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Hepatokarcinom
Nexavar je indiciran za liječenje hepatocelularnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).
Karcinom bubrežnih stanica
Nexavar je indiciran za liječenje pacijenata s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica koji nisu imali prethodnu terapiju interferonom alfa ili interleukin-2 ili se smatraju neprikladnima za takvu terapiju.
Diferencirani rak štitnjače
Nexavar je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim, progresivnim, radioaktivno refraktornim radioaktivnim jodom, diferenciranim karcinomom štitnjače (papilarna / folikularna / Hürthleova stanica).
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Nexavar treba biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.
Doziranje
Preporučena doza Nexavara za odrasle je 400 mg sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).
Liječenje treba nastaviti sve dok se uoči klinička korist ili dok se ne pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodba doze
Liječenje sumnje na nuspojave lijekova može zahtijevati privremeni prekid ili smanjenje doze terapije sorafenibom.
Kada je potrebno smanjenje doze tijekom liječenja hepatocelularnog karcinoma (hepatocelularni karcinom, HCC) i karcinom bubrežnih stanica (karcinom bubrežnih stanica, RCC), dozu Nexavara treba smanjiti na dvije tablete sorafeniba od 200 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Kada je potrebno smanjenje doze tijekom liječenja diferenciranog karcinoma štitnjače (diferencirani karcinom štitnjače, DTC), dozu Nexavara treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno u podijeljenim dozama (dvije tablete od 200 mg i jedna tableta od 200 mg u razmaku od dvanaest sati).
Ako je potrebno daljnje smanjenje doze, Nexavar se može smanjiti na 400 mg sorafeniba dnevno u podijeljenim dozama (dvije tablete od 200 mg u razmaku od 12 sati) i, ako je potrebno, dodatno smanjiti na jednu tabletu od 200 mg jednom dnevno Nakon poboljšanja nehematoloških nuspojave, doza Nexavara se može povećati.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Nexavara u starije djece i adolescenata
Starije stanovništvo
Za stariju populaciju (bolesnike starije od 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nema podataka o pacijentima na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
U pacijenata s rizikom od bubrežne insuficijencije preporuča se praćenje ravnoteže vode i elektrolita.
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze kod pacijenata s Child Pugh A ili B (blagim do umjerenim) oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre po Child Pughu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Za oralnu primjenu
Sorafenib se mora primjenjivati između obroka ili uz obrok s niskom ili umjerenom masnoćom. Ako pacijent namjerava jesti obrok s visokim udjelom masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka. Tablete treba progutati s čašom vode.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Dermatološka toksičnost
Reakcija kože šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija) e osip predstavljaju najčešće nuspojave na sorafenib. Osip i reakcije kože i šake na stopalima obično su 1. i 2. stupanj, prema i Uobičajeni kriteriji toksičnosti (CTC), i općenito se pojavljuju tijekom prvih šest tjedana liječenja sorafenibom. Liječenje dermatološke toksičnosti može uključivati lokalnu terapiju za ublažavanje simptoma, privremeni prekid liječenja i / ili promjenu doze sorafeniba, ili u teškim ili upornim slučajevima, konačan prekid njegove primjene (vidjeti dio 4.8).
Hipertenzija
U bolesnika liječenih sorafenibom zabilježena je veća učestalost arterijske hipertenzije, koja je obično bila blaga do umjerena, javljala se u ranim fazama liječenja i reagirala je na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Krvni tlak treba redovito kontrolirati i prema potrebi liječiti prema trenutnoj medicinskoj praksi. U slučaju teške ili trajne hipertenzije ili hipertenzivne krize, unatoč početku antihipertenzivne terapije, preporučuje se razmotriti trajno prekid primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Hemoragija
Rizik od krvarenja može se povećati nakon primjene sorafeniba. Ako epizoda krvarenja zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se razmotriti trajno prekidanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Srčana ishemija i / ili srčani udar
U dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji (studija 1, vidjeti dio 5.1) incidencija srčanog infarkta ili ishemije koja je započela liječenje bila je veća u skupini koja je primala sorafenib (4,9%) nego u skupini koja je primala placebo (0,4) U studiji 3 (vidjeti dio 5.1) incidencija srčanog infarkta ili ishemije koja je započela liječenje bila je 2,7% u bolesnika liječenih sorafenibom i 1,3% u bolesnika liječenih placebom. Bolesnici s nestabilnom koronarnom bolešću ili s nedavnim infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija. Potrebno je razmotriti potrebu privremenog ili trajnog prekida liječenja sorafenibom u pacijenata koji razviju srčanu ishemiju i / ili infarkt (vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazalo se da sorafenib produljuje interval QT / QTc (vidjeti dio 5.1), što može dovesti do povećanog rizika od ventrikularne aritmije. Sorafenib koristite s oprezom u pacijenata koji imaju ili mogu razviti produljenje QTc, poput pacijenata s kongenitalnim dugim QT intervalom Sindrom, oni koji se liječe visokom kumulativnom dozom antraciklina, pacijenti koji uzimaju određene antiaritmičke lijekove ili druge lijekove koji mogu dovesti do produljenja QT intervala te oni s poremećajima elektrolita, na primjer hipokalijemija, hipokalcemija ili hipomagnezijemija.Kada se sorafenib koristi u ovih bolesnika, tijekom razdoblja liječenja potrebno je provoditi periodične elektrokardiografske preglede i provjeru elektrolita (magnezija, kalija i kalcija).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je rijedak događaj i prijavljena je u manje od 1% pacijenata koji su uzimali sorafenib. U nekim slučajevima nije bilo povezanosti s očitim intraabdominalnim tumorom. U slučaju perforacije probavnog sustava, primjenu sorafeniba treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje jetre
Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C). U takvih pacijenata izloženost se može povećati jer se sorafenib eliminira prvenstveno putem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Istodobna primjena varfarina
Rijetke epizode krvarenja ili povećanje INR -a (Međunarodno normalizirano
Omjer) zabilježeni su u nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tijekom terapije sorafenibom. Bolesnike na terapiji varfarinom ili fenprokumonom potrebno je redovito kontrolirati radi promjene u protrombinskom vremenu, INR -u ili klinički značajnim epizodama krvarenja (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Komplikacije u zacjeljivanju rana
Nisu provedena formalna istraživanja o učinku sorafeniba na zacjeljivanje rana.Privremena obustava liječenja sorafenibom preporučuje se iz razloga predostrožnosti u pacijenata koji su podvrgnuti teškoj operaciji. Kliničko iskustvo u vezi s time kada ponovno započeti terapiju nakon velike operacije je ograničeno. Stoga bi se odluka o nastavku terapije sorafenibom nakon velike operacije trebala temeljiti na kliničkoj procjeni odgovarajućeg zacjeljivanja rana.
Starije stanovništvo
Prijavljeni su slučajevi zatajenja bubrega. Stoga treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Interakcija između lijekova
Savjetuje se oprez pri primjeni sorafeniba sa tvarima koje se metaboliziraju i / ili eliminiraju pretežno putem UGT1A1 (npr. Irinotekan) ili UGT1A9 (vidjeti dio 4.5).
Preporuča se oprez u slučaju istodobne primjene sorafeniba i docetaksela (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija s neomicinom ili s drugim antibioticima koji mogu uzrokovati ozbiljne ekološke poremećaje u gastrointestinalnoj mikroflori može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Prije početka liječenja potrebno je procijeniti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi. tijek liječenja antibioticima.
Veća smrtnost opažena je u bolesnika sa pločastim staničnim karcinomom pluća liječenih sorafenibom u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine.
U dva randomizirana klinička ispitivanja, koja su proučavala bolesnike s nedrobnoćelijskim karcinomom pluća (Rak pluća bez malih stanica, NSCLC), omjer opasnosti (HR) za ukupno preživljavanje u podskupini pacijenata sa plošnocelularnim karcinomom pluća bio je 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) u bolesnika liječenih sorafenibom uz terapiju paklitakselom / karboplatinom i 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) u bolesnika liječenih sorafenibom uz terapiju gemcitabinom / cisplatinom. Nije uočen dominantni uzrok smrti, ali je primijećena povećana učestalost respiratornog zatajenja, krvarenja i infekcija u bolesnika liječenih sorafenibom uz terapiju na bazi platine.
Upozorenja specifična za patologiju
Diferencirani karcinom štitnjače (DTC)
Prije početka liječenja, liječnicima se preporučuje da pažljivo procijene prognozu pojedinačnog pacijenta na temelju maksimalne veličine lezije (vidjeti dio 5.1), simptoma povezanih s bolešću (vidjeti dio 5.1) i brzine progresije.
Upravljanje sumnjama na nuspojave lijekova može zahtijevati "privremeni prekid ili smanjenje doze terapije sorafenibom. U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), 37% ispitanika privremeno je prekinulo terapiju, a 35% smanjilo dozu već u prvom ciklusu liječenja sorafenibom.
Smanjenje doze bilo je samo djelomično učinkovito u ublažavanju nuspojava. Stoga se preporučuju ponovljene procjene koristi i rizika, uzimajući u obzir antitumorsko djelovanje i podnošljivost.
Krvarenje u DTC -u
Zbog potencijalnog rizika od krvarenja, infiltracija dušnika, bronha i jednjaka mora se liječiti lokalnom terapijom prije nego se sorafenib primijeni bolesnicima s DTC.
Hipokalcemija u DTC -u
Prilikom primjene sorafeniba u bolesnika s DTC -om preporučuje se pomno praćenje razine kalcija u krvi. U kliničkim ispitivanjima hipokalcemija je bila češća i teža u bolesnika s DTC -om, osobito u onih s anamnezom hipoparatiroidizma, u usporedbi s bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica ili hepatokarcinomom. Hipokalcemija 3. i 4. stupnja javila se u 6,8% i 3,4% bolesnici liječeni sorafenibom s DTC (vidjeti dio 4.8). Tešku hipokalcemiju treba ispraviti kako bi se spriječile komplikacije poput produljenja QT intervala ili torsades de pointes (vidi odjeljak produljenja QT intervala).
Suzbijanje TSH u DTC -u
U studiji 5 (vidjeti dio 5.1.) Primijećeno je povećanje razine TSH veće od 0,5 mU / L u bolesnika liječenih sorafenibom. Preporuča se pomno praćenje razine TSH pri primjeni sorafeniba u bolesnika s DTC.
Karcinom bubrežnih stanica
Pacijenti visokog rizika, prema definiciji prognostičke skupine MSKCC (Memorijalni centar za rak Sloan Kettering), nisu uključene u kliničku studiju faze III o karcinomu bubrežnih stanica (vidjeti studiju 1 u odjeljku 5.1), a omjer koristi i rizika kod ovih pacijenata nije utvrđen.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Induktori metaboličkih enzima
Primjena rifampicina 5 dana prije primjene pojedinačne doze sorafeniba rezultirala je srednjim smanjenjem AUC sorafeniba za 37%. Ostali induktori CYP3A4 i / ili glukuronidacije (npr. hypericum perforatum poznat i kao "gospina trava", fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) mogu povećati metabolizam sorafeniba i time smanjiti njegovu koncentraciju.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, koji se daje jednom dnevno tijekom 7 dana zdravim muškim dobrovoljcima, nije promijenio srednju AUC pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci ukazuju na to da su kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba s inhibitorima CYP3A4 malo vjerojatne.
Podloge CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9
In vitro sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 s gotovo jednakom snagom.Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama istodobna primjena sorafeniba 400 mg dva puta dnevno s ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije rezultirala klinički značajnom inhibicijom. Ovi podaci ukazuju na to da sorafenib, u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno, možda nije inhibitor in vivo CYP2B6 ili CYP2C8.
Nadalje, istodobno liječenje sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije dovelo do promjena srednjeg PT-INR-a u usporedbi s placebom. Stoga postoji i rizik od "inhibicije" in vivo klinički relevantan CYP2C9 sorafeniba može se smatrati niskim. Međutim, pacijentima koji uzimaju varfarin ili fenprokumon potrebno je redovito kontrolirati INR (vidjeti dio 4.4).
Podloge CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19
Istodobna primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati za citokrome CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nije promijenila izloženost tim sredstvima. To ukazuje da sorafenib nije niti inhibitor niti induktor ovih izoenzima. citokroma P450, stoga su kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima malo vjerojatne.
UGT1A1 i UGT1A9 podloge
In vitro, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju pomoću UGT1A1 i UGT1A9. Klinička važnost ovog nalaza nije poznata (vidjeti dolje i dio 4.4).
Obrazovanje in vitro o indukciji enzima CYP sustava
Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu promijenjene nakon izlaganja sorafeniba iz kultura humanih hepatocita, što ukazuje na to da nije vjerojatno da će sorafenib biti induktor CYP1A2 i CYP3A4.
Podloge za P-gp
In vitro, pokazalo se da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). U slučaju istodobnog liječenja sorafenibom, ne može se isključiti povećanje koncentracije supstrata u plazmi za P-gp, poput digoksina.
Povezanost s drugim antineoplastičnim lijekovima
U kliničkim studijama sorafenib je davan s nizom drugih antineoplastičnih lijekova prema uobičajenoj dozi, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.
Paklitaksel / karboplatin
• Primjena paklitaksela (225 mg / m2) i karboplatina (AUC = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), s 3-dnevnim prekidom primjene sorafeniba (prethodna dva dana i dan primjene paklitaksela / karboplatina) ), nisu imale značajan utjecaj na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istodobna primjena paklitaksela (225 mg / m2, svaka tri tjedna) i karboplatina (AUC = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez prekida doziranja sorafeniba) rezultirala je povećanjem izloženosti sorafenibu za 47%, 29% povećanje izloženosti paklitakselu i 50% povećanje izloženosti paklitakselu 6-OH. Farmakokinetika karboplatina nije utjecala.
Ovi podaci ukazuju da nije potrebna prilagodba doze kada se paklitaksel i karboplatin primjenjuju istodobno sa sorafenibom uz trodnevni prekid primjene sorafeniba (dva dana prije i dan primjene paklitaksela / karboplatina). Uočite kliničku važnost povećana izloženost sorafenibu i paklitakselu ubrzo nakon istodobne primjene sorafeniba bez prekida doziranja.
Kapecitabin
Istodobna primjena kapecitabina (750-1050 mg / m2 dva puta dnevno, dana 1-14 svakih 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno bez prekida doziranja) nije rezultirala značajnim promjenama u izloženosti sorafenibu, ali Povećanje izloženosti kapecitabinu za -50% i povećanje izloženosti 5-FU za 0-52%. Klinička važnost ovih malih, skromnih povećanja izloženosti 5-FU nije poznata. Kapecitabin i 5-FU kada se primjenjuju zajedno sa sorafenibom.
Doksorubicin / irinotekan
Istodobno liječenje sorafenibom rezultiralo je povećanjem AUC doksorubicina za 21%. Kada se primjenjuje s irinotekanom, čiji se metabolit SN-38 naknadno metabolizira putem UGT1A1, došlo je do povećanja AUC-a SN-38 za 67-120% 26 - 42% u AUC irinotekana. " Klinička važnost ovih podataka nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Docetaksel
Docetaksel (doza od 75 ili 100 mg / m2 svakih 21 dan) primijenjen istodobno sa sorafenibom (200 mg ili 400 mg dva puta dnevno 2. do 19. dana 21-dnevnog tijeka terapije, s prekidom od 3 dana koji odgovara docetakselu primjene) rezultiralo je povećanjem AUC i Cmax docetaksela za 36 - 80% odnosno 16 - 32%. Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni sa sorafenibom i docetakselom (vidjeti dio 4.4).
Povezivanje s drugim agentima
Neomicin
Kombinacija s neomicinom, nesustavnim antimikrobnim sredstvom koje se koristi za iskorjenjivanje gastrointestinalne flore, ometa enterohepatičku recirkulaciju sorafeniba (vidjeti dio 5.2, Biotransformacija i metabolizam), što rezultira smanjenom izloženošću sorafenibu. U zdravih dobrovoljaca liječenih neomicinom tijekom 5 dana, srednja izloženost sorafenibu smanjila se za 54%. Učinci drugih antibiotika nisu proučavani, ali će najvjerojatnije ovisiti o njihovoj sposobnosti da ometaju mikroorganizme s glukuronidaznom aktivnošću.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sorafeniba u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu kod štakora. A očekuje se da će sorafenib uzrokovati štetne učinke na fetus.Sorafenib se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to izrazito potrebno, i to tek nakon pažljivog razmatranja majčinih potreba i rizika za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se sorafenib u majčino mlijeko. U životinja se sorafenib i / ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Budući da sorafenib može poremetiti rast i razvoj novorođenčeta (vidjeti dio 5.3), žene bi trebale prekinuti dojenje tijekom liječenja sorafenibom.
Plodnost
Studije na životinjama pokazuju da sorafenib može umanjiti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Nema razloga vjerovati da sorafenib utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su ishemija i infarkt miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis lijekom, krvarenje i hipertenzija ili hipertenzivna kriza.
Najčešće nuspojave bile su proljev, astenija, alopecija, infekcija, kožna reakcija šake i stopala (u MedDRA-i odgovara "sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije") i osip.
Nuspojave prijavljene u različitim kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablici 1., razvrstane prema MedDRA-i i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo česte (≥1 / 10), česte (≥1 / 100,
Unutar svake klase učestalosti, neželjeni učinci prikazani su silaznim redoslijedom ozbiljnosti.
Tablica 1: Ukupne nuspojave zabilježene u bolesnika u različitim kliničkim ispitivanjima ili u postmarketinškoj uporabi.
* Nuspojave mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Ti su događaji ili rijetki ili rjeđi nego rijetki.
** Reakcija kože šaka i stopala odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije u MedDRA-i
Saznajte više o nekim nuspojavama
Kongestivno zatajenje srca
u kliničkoj studiji koju je sponzorirala tvrtka, kongestivno zatajenje srca prijavljeno je kao nuspojava u 1,9% pacijenata liječenih sorafenibom (N = 2276). U studiji 11213 (RCC) nuspojave u skladu sa kongestivnim zatajenjem srca zabilježene su u 1,7% pacijenata liječenih sorafenibom i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) takvi su događaji prijavljeni u 0,99% pacijenata liječenih sorafenibom i 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
U kliničkim se ispitivanjima određene nuspojave, poput reakcije kože i šake, stopala, proljeva, alopecije, gubitka težine, hipertenzije, hipokalcemije i keratoakantoma / karcinoma kože skvamoznih stanica, javljale s znatno većom učestalošću u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače u usporedbi s bolesnicima uključeni u studije karcinoma bubrega ili hepatocelularnih stanica.
Promjene u laboratorijskim testovima u bolesnika s HCC -om (studija 3) i RCC -om (studija 1)
Porast lipaze i amilaze zabilježen je vrlo često. Povećanje lipaze 3 ili 4 stupnja Uobičajeni kriteriji toksičnostiDogađaji protiv neželjenih djelovanja (CTCAE) dogodili su se u 11% i 9% pacijenata u skupini koja je primala sorafenib u Studiji 1 (RCC) i Studiji 3 (HCC), nasuprot 7% i 9% pacijenata u skupini koja je primala Sorafenib. Liječeno placebom. Povišenje amilaze stupnja 3 ili 4 stupnja CTCAE dogodilo se u 1% odnosno 2% pacijenata u skupini koja je primala sorafenib u studiji 1 odnosno studiji 3, nasuprot 3% pacijenata u obje placebo skupine. Klinički pankreatitis prijavljen je u 2 od 451 bolesnika liječenih sorafenibom (CTCAE stupanj 4) u Studiji 1, u 1 od 297 pacijenata liječenih sorafenibom (CTCAE stupanj 2) u Studiji 3 i u 1 od 451 bolesnika (CTCAE stupanj 2) liječenih placebom u studiji 1.
Hipofosfatemija je vrlo čest laboratorijski nalaz, a opažena je u 45% odnosno 35% pacijenata liječenih sorafenibom u studiji 1 odnosno studiji 3, nasuprot 12% odnosno 11% pacijenata koji su primali placebo. Hipofosfatemija 3. stupnja CTCAE (1-2 mg / dL) javila se u ispitivanju 1 na 13% pacijenata liječenih sorafenibom i u 3% bolesnika koji su primali placebo, dok se u ispitivanju 3 javila na 11% bolesnika liječenih sorafenibom i 2% pacijenata liječenih placebom Nisu prijavljeni slučajevi hipofosfatemije CTCAE stupnja 4 (etiologija hipofosfatemije povezane sa sorafenibom nije poznata.
Laboratorijske abnormalnosti CTCAE stupnja 3 ili 4, uključujući limfopeniju i neutropeniju, uočene su u ≥ 5% pacijenata liječenih sorafenibom.
Hipokalcijemija je opažena u 12% i 26,5% pacijenata liječenih sorafenibom u usporedbi sa 7,5% i 14,8% pacijenata u placebo skupini u ispitivanju 1, odnosno studiji 3. Slučajevi hipokalcijemije bili su blagi (CTCAE stupanj 1 i 2). A Hipokalcemija CTCAE stupnja 3 (6,0 - 7,0 mg / dl) javila se u 1,1% i 1,8% pacijenata liječenih sorafenibom te u 0,2% i 1,1% pacijenata u skupini koja je primala placebo, te hipokalcemiju CTCAE stupnja 4 (
U studijama 1 i 3, smanjenje kalija primijećeno je u 5,4% odnosno 9,5% pacijenata liječenih sorafenibom, u usporedbi s 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo.Većina slučajeva hipokalijemije bila je blaga (CTCAE stupanj 1). U tim se studijama hipokalemija CTCAE stupnja 3 javila u 1,1% i 0,4% bolesnika liječenih sorafenibom te 0,2% i 0,7% pacijenata u skupini koja je primala placebo. Slučajevi hipokalijemije CTCAE stupnja 4.
Promjene u laboratorijskim testovima u pacijenata s DTC (studija 5)
Hipokalcijemija je opažena u 35,7% bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 11,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina slučajeva hipokalcemije bila je blage težine. Hipokalcemija CTCAE stupnja 3 pojavila se u 6,8% bolesnika liječenih sorafenibom i 1,9% pacijenata u skupini koja je primala placebo, dok se hipokalcemija CTCAE stupnja 4 javila u 3,4% bolesnika liječenih sorafenibom i u 1,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Ostale klinički značajne laboratorijske promjene uočene u studiji 5 prikazane su u tablici 2.
Tablica 2: Laboratorijske abnormalnosti koje su se pojavile u liječenju zabilježene u DTC pacijenata (studija 5) u dvostruko slijepoj fazi
* Uobičajeni terminološki kriteriji za štetne događaje (CTCAE), verzija 3.0
** Etiologija hipofosfatemije povezane sa sorafenibom nije poznata.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem web stranice Talijanske agencije za lijekove : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Ne postoje posebni tretmani u slučaju predoziranja sorafenibom. Najviša klinički proučena doza sorafeniba je 800 mg dva puta dnevno. Nuspojave uočene nakon ove doze bile su uglavnom proljev i dermatološke reakcije. Ako se sumnja na predoziranje, sorafenib treba prekinuti i, ako je potrebno, započeti suportivnu terapiju.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva, inhibitori protein kinaze.
ATC oznaka: L01XE05.
Sorafenib je inhibitor kinaze koji je pokazao i antiproliferativna i antiangiogena svojstva in vitro i in vivo.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Sorafenib je inhibitor kinaze koji inhibira proliferaciju stanica raka in vitro. Sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumora presađenih u atimične miševe, što također rezultira smanjenjem angiogeneze tumora.Sorafenib inhibira aktivnost ciljeva prisutnih u tumorskoj stanici (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT- 3) i u krvnim žilama tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß). RAF kinaze su serin / treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-à receptorske tirozin kinaze.
Klinička učinkovitost
Sigurnost i klinička učinkovitost sorafeniba ispitivani su u bolesnika s hepatocelularnim karcinomom (hepatocelularni karcinom, HCC), u bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (karcinom bubrežnih stanica, RCC) i u bolesnika s diferenciranim rakom štitnjače (diferencirani karcinom štitnjače, DTC).
Hepatokarcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, međunarodna klinička studija faze III na 602 bolesnika s hepatocelularnim karcinomom. Osnovni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su usporedivi između skupina sorafeniba i placeba s obzirom na klasifikaciju Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (stupanj 0: 54% naspram 54%; stupanj 1: 38% naspram 39%; stupanj 2: 8% naspram 7%), prema klasifikaciji TNM (faza I:
Studija je zatvorena nakon što je planirana privremena analiza općeg preživljavanja (OS) prešla unaprijed definiranu granicu učinkovitosti. Ova analiza OS pokazala je statistički značajno povećanje OS kod pacijenata liječenih sorafenibom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, vidi tablicu 3).
U ovoj studiji podaci o bolesnicima s oštećenjem jetre po Child Pugh -u B su ograničeni, a uključen je samo jedan bolesnik po Child Pugh -u C.
Tablica 3: Rezultati učinkovitosti iz Studije 3 (Studija 100554) u hepatokarcinomu
CI = Interval povjerenja, HR = Omjer opasnosti (sorafenib u odnosu na placebo)
* statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod zadane granične vrijednosti O ", postavljene na 0,0077
** neovisni radiološki pregled
Druga faza III., Međunarodna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija (Studija 4, 11849) procjenjivala je kliničku korist sorafeniba u 226 pacijenata s uznapredovalim rakom jetre. Ova studija, provedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 s obzirom na povoljan profil korist-rizik sorafeniba (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
U unaprijed definiranim čimbenicima stratifikacije (ECOG klasifikacija, prisutnost ili odsutnost makroskopske vaskularne invazije i / ili ekstrahepatično širenje tumora) studija 3 i 4, HR je dosljedno bio u korist sorafeniba u odnosu na placebo. Istraživačke analize podskupina sugerirale su manje izražen učinak liječenja u pacijenata s udaljenim metastazama već na početku.
Karcinom bubrežnih stanica
Podnošljivost i djelotvornost sorafeniba u liječenju uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (RCC) proučavana su u dvije kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička studija faze III na 903 bolesnika. Uključeni su samo bolesnici s čistim staničnim bubrežnim tumorima i s niskim i srednjim faktorom rizika prema MSKCC -u. The krajnja točkaprimarno je bilo ukupno preživljenje (OS, sveukupno opstanak) i preživljavanje bez progresije (PFS, Napredovanje Besplatno Opstanak).
Otprilike polovica pacijenata imala je opće stanje jednako 0 na ECOG ljestvici, a polovica pacijenata pripadala je prognostičkoj skupini s niskim rezultatom prema klasifikaciji MSKCC.
PFS je procijenjen prema kriterijima RECIST sa slijepim nezavisnim radiološkim pregledom. PFS analiza provedena je na 342 događaja u 769 pacijenata.Medijan PFS-a bio je 167 dana u pacijenata liječenih sorafenibom u usporedbi s 84 dana u pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p
"Analiza" privremeni (druga analiza privremeni) za opće preživljavanje (sveukupno opstanak) provedeno je na 367 smrtnih slučajeva u 903 pacijenta. Nominalna alfa vrijednost za ovu analizu bila je 0,0094. Prosječno preživljenje bilo je 19,3 mjeseca u pacijenata liječenih sorafenibom, u usporedbi sa 15,9 mjeseci u pacijenata randomiziranih na placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme analize, približno 200 pacijenata prešlo je iz placebo skupine u skupinu sorafeniba.
Studija 2 bila je studija II faze sa randomiziranim prekidom liječenja u pacijenata s metastatskim rakom, uključujući RCC. Pacijenti sa stabilnom bolešću i na terapiji sorafenibom bili su randomizirani u placebo ili na nastavak terapije sorafenibom. PFS u bolesnika s RCC -om bio je značajno veći (163 dana) za bolesnike liječene sorafenibom od one opažene kod pacijenata koji su primali placebo (41 dan) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferencirani karcinom štitnjače (DTC)
Studija 5 (studija 14295) bila je međunarodna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija III. Faze provedena na 417 pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim radioaktivnim refraktornim DTC-om. Preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS), kako je utvrđeno slijepom neovisnom radiološkom procjenom na temelju kriterija RECIST, bilo je primarni krajnji rezultat studije. Sekundarni krajnji rezultati uključivali su ukupno preživljenje (OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora Nakon progresije, pacijenti su mogli primati otvoreni sorafenib.
Pacijenti su bili uključeni u studiju ako su napredovali unutar 14 mjeseci prije upisa i ako su imali dijagnostički koeficijent kvara (DTC) koji je bio neodoljiv na radiojod (radioaktivni jod, RAI). DTC vatrostalni na RAI definiran je kao prisutnost lezije koja ne poboljšava jod na RAI scintigrafiji, ili kumulativna primjena RAI ≥ 22,2 GBq, ili napredovanje nakon RAI liječenja u prethodnih 16 mjeseci. maksimalno udaljeni 16 mjeseci jedno od drugog.
Osnovne demografske karakteristike i karakteristike pacijenata bile su dobro uravnotežene u dvije grupe liječenja. Metastaze su bile prisutne u plućima u 86%, u limfnim čvorovima u 51% i u kostima u 27% pacijenata. Srednja kumulativna aktivnost radioaktivnog joda primijenjena prije upisa bila je približno 14,8 GBq. Većina pacijenata imala je papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni karcinom (25,4%) i slabo diferenciran karcinom (9,6%).
Prosječno vrijeme do PFS -a bilo je 10,8 mjeseci u skupini koja je primala sorafenib, u usporedbi s 5,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo. (HR = 0,587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; p jednostrano
Učinak sorafeniba na PFS bio je konstantan bez obzira na zemljopisnu regiju, dob iznad ili ispod 60 godina, spol, histologiju te prisutnost ili odsutnost koštanih metastaza.
U ukupnoj analizi preživljenja provedenoj 9 mjeseci nakon graničnog datuma za konačnu PFS analizu, nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između skupina liječenih (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, jednostrano p- vrijednost 0,236). Medijan OS nije postignut u skupini koja je primala sorafenib, dok je u skupini koja je primala placebo bila 36,5 mjeseci. Sto pedeset i sedam pacijenata (75%) randomiziranih u placebo i 61 bolesnik (30%) randomizirano u sorafenib primilo je otvoreni sorafenib.
Medijan trajanja terapije u dvostruko slijepoj fazi bio je 46 tjedana (raspon 0,3-135) za bolesnike koji su primali sorafenib i 28 tjedana (raspon 1,7-132) za pacijente koji su primali placebo.
Nije primijećen potpuni odgovor (potpuni odgovor, CR) prema kriterijima RECIST. Ukupna stopa odgovora (CR + djelomični odgovor, djelomičan odgovor (PR)), utvrđen neovisnom radiološkom procjenom, bio je veći u skupini koja je primala sorafenib (24 bolesnika, 12,2%) u usporedbi s placebom (1 bolesnik, 0,5%), p jednostrano
Post-post analiza podskupina na temelju maksimalne veličine tumora pokazala je učinak liječenja na PFS u korist sorafeniba u usporedbi s placebom u bolesnika s maksimalnom veličinom tumorske lezije od 1,5 cm ili više (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , dok je brojčano manji učinak zabilježen u bolesnika s maksimalnom veličinom tumorske lezije manjom od 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Post-hoc analiza temeljena na simptomima povezanim s karcinomom štitnjače prisutnim u početnim stanjima pokazala je učinak liječenja na PFS u korist sorafeniba u odnosu na placebo kod simptomatskih i asimptomatskih pacijenata. Vrijednost HR za napredovanje slobodnog preživljavanja bila je 0,39 (95% CI: 0,21- 0,72) za bolesnike sa simptomima na početku i 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) za bolesnike bez simptoma u bazalnim stanjima.
Produženje QT intervala
U kliničkoj farmakološkoj studiji, QT / QTc mjeren je kod 31 bolesnika na početku (prije liječenja) i nakon liječenja. Nakon 28-dnevnog ciklusa liječenja, u vrijeme maksimalne koncentracije sorafeniba, QTcB je produljen za 4 ± 19 msec, a QTcF za 9 ± 18 msec, u usporedbi s početnom vrijednošću za placebo skupinu. Nijedan pacijent nije pokazao QTcB ili QTcF vrijednost> 500 msec tijekom EKG praćenja nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak bubrega i bubrežne zdjelice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatozu, sarkom čistih stanica, mezoblastični nefrom, bubrežni medularni karcinom i rabdoidni tumor bubrega) i karcinom jetre i intrahepatičnog žučnog kanala (isključujući hepatoblastom) i diferencirani karcinom štitnjače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija i distribucija
Nakon primjene sorafeniba u tabletama, prosječna relativna bioraspoloživost je 38 - 49% u usporedbi s oralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže najveću razinu u plazmi za približno 3 sata. Kad se daje uz obrok s visokim udjelom masti, apsorpcija sorafeniba smanjuje se za približno 30% u usporedbi s primjenom natašte.
Prosječne Cmax i AUC povećavaju se manje nego proporcionalno s dozama iznad 400 mg dva puta dnevno. Vezanje sorafeniba na proteine plazme in vitro iznosi 99,5%.
Ponovljeno doziranje sorafeniba tijekom 7 dana rezultiralo je 2,5 do 7 -kratnom akumulacijom u odnosu na jednokratnu primjenu.Ravnotežno stanje sorafeniba postiže se u roku od 7 dana, s omjerom srednjih vršnih i najnižih koncentracija u plazmi manjih od 2.
Ravnotežne koncentracije sorafeniba primijenjene u dozi od 400 mg dvaput dnevno utvrđene su u bolesnika s DTC, RCC i HCC. Najviša srednja koncentracija primijećena je u bolesnika s DTC (približno dvostruko veća nego u bolesnika s RCC i HCC), ali je varijabilnost bila velika za sve vrste tumora Uzrok ove veće koncentracije u DTC pacijenata nije poznat.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je približno 25 do 48 sati. Sorafenib se primarno metabolizira u jetri putem oksidativnog metabolizma posredovanog CYP3A4 i glukurono-konjugacije posredovane UGT1A9. Konjugirani sorafenib se može osloboditi u gastrointestinalnom traktu glukuronidaznom aktivnošću nekih bakterija, dopuštajući tako reapsorpciju nekonjugiranog aktivnog sastojka. Uočeno je da kombinacija s neomicinom ometa ovaj proces, smanjujući srednju bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
Sorafenib čini približno 70 - 85% analita koji cirkulira u stacionarnoj plazmi. Identificirano je osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet pronađeno u plazmi. Glavni metabolit sorafeniba koji cirkulira u plazmi, piridin N-oksid, pokazuje snaguin vitro slično onom kod sorafeniba. Ovaj metabolit čini približno 9 - 16% analita koji cirkuliraju u stanju ravnoteže.
Nakon oralne primjene doze od 100 mg otopine sorafeniba, 96% doze se oporavilo u roku od 14 dana: 77% u izmetu i 19% u urinu kao metaboliti glukuronata. Nepromijenjeni sorafenib, koji predstavlja 51% doze, pronađen je u stolici, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da žučno izlučivanje nemetabolizirane djelatne tvari može pridonijeti eliminaciji sorafeniba.
Farmakokinetika u određenim kategorijama pacijenata
Analiza demografskih podataka pokazala je da nema korelacije između farmakokinetike i dobi (do 65 godina), spola ili tjelesne težine.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja koja bi potvrdila farmakokinetiku sorafeniba u pedijatrijskih pacijenata.
Utrka
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici između kavkaskih i azijskih ispitanika.
Oštećenje bubrega
U četiri kliničke studije I. faze, ravnotežna izloženost sorafenibu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. U kliničkoj farmakološkoj studiji (400 mg pojedinačne doze sorafeniba) nije uočena povezanost između izloženost sorafenibu i bubrežna funkcija kod osoba s normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nema podataka o pacijentima koji zahtijevaju dijalizu.
Oštećenje jetre
U bolesnika s hepatocelularnim karcinomom (HCC) a s oštećenjem jetre procijenjenim kao Child-Pugh A ili B (blago do umjereno), vrijednosti izloženosti bile su usporedive i unutar raspona uočenih u bolesnika bez oštećenja jetre. Farmakokinetika sorafeniba u bolesnika Child-Pugh A i B bez HCC-a bila je slična onoj u zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C). Sorafenib se izlučuje prvenstveno putem jetre, a izloženost se može povećati u ovoj populaciji pacijenata.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Pretklinički sigurnosni profil sorafeniba procijenjen je na miševima, štakorima, psima i zečevima.
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene u različitim organima (degeneraciju i regeneraciju) pri izloženosti nižoj od doza korištenih u kliničkim ispitivanjima (na temelju usporedbe AUC -a).
Nakon opetovanog doziranja kod mladih i rastućih pasa, učinci na kosti i zube primijećeni su pri izloženosti manjoj od doza korištenih u kliničkim ispitivanjima. Ti su se učinci sastojali od neravnomjernog zadebljanja ploče rasta femura, medularne hipoplazije u blizini promijenjenih ploča rasta i promjena u sastavu dentina. Slični učinci nisu inducirani u odraslog psa.
Proveden je standardni program studija genotoksičnosti i postignuti su pozitivni rezultati jer je u jednom testu zabilježeno povećanje kromosomskih strukturnih aberacija. in vitro u stanicama sisavaca (jajnici kineskog hrčka) za mjerenje klastogenosti u prisutnosti metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u Amesovom testu niti u testu mikronukleusa in vivo u mišu. Međuprodukt proizvodnog procesa, koji je također prisutan u konačnoj aktivnoj tvari (in vitro na bakterijskim stanicama (Amesov test). Osim toga, serija sorafeniba testirana u standardnoj genotoksičnoj bateriji sadržavala je 0,34% PAPE.
Studije karcinogenosti nisu provedene sa sorafenibom.
Nisu provedena posebna istraživanja na sorafenibu na životinjama kako bi se procijenio učinak na plodnost. Ipak, može se očekivati štetan učinak na plodnost muškaraca i žena, jer su studije na životinjama s ponovljenim dozama pokazale promjene u muškim i ženskim reproduktivnim organima pri izloženosti nižoj od doza korištenih u kliničkim ispitivanjima (na temelju AUC -a). Promjene su se obično sastojale od znakovi degeneracije i odgođen razvoj testisa, epididimisa, prostate i sjemenih mjehurića kod štakora. Ženke štakora pokazale su središnju nekrozu žutih tijela i blokadu razvoja folikula u jajnicima. Psi su pokazali tubularnu degeneraciju u jajnicima. testise i oligospermiju.
Pokazalo se da je sorafenib embriotoksičan i teratogen kada se daje štakorima i zečevima pri izloženosti manjoj od doza korištenih u kliničkim ispitivanjima. Uočeni učinci uključivali su smanjenje tjelesne težine majke i fetusa, povećanje broja resorpcija fetusa te povećan broj vanjskih i visceralnih malformacija.
Studije procjene rizika za okoliš pokazale su da je sorafenib tosilat potencijalno postojan, bioakumulativan i toksičan za okoliš.Informacije o procjeni rizika za okoliš dostupne su u Europskom izvješću o javnoj procjeni (EPAR) za ovaj lijek (vidjeti dio 6.6).
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
Kroskarmeloza natrij
Mikrokristalna celuloza
Hipromeloza
Natrijev lauril sulfat
Magnezijev stearat
Obloga tablete:
Hipromeloza
Makrogol
Titanov dioksid (E 171)
Crveni željezov oksid (E 172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Karton koji sadrži 112 filmom obloženih tableta (4 x 28) u prozirnom blisteru (PP / aluminij).
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Ovaj lijek može predstavljati potencijalnu opasnost za okoliš. Neiskorišteni medicinski proizvod i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Njemačka
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 19. srpnja 2006
Datum posljednje obnove: 21. srpnja 2011
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
05/2014