ACTOS - UPUTA ZA UPOTREBU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Actos - Uputa za upotrebu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje Sastav i farmaceutski oblik

Aktivni sastojci: Pioglitazon

Actos tablete od 15 mg

Actos umetci za pakiranje dostupni su za veličine pakiranja:

Actos tablete od 15 mg
Actos tablete od 30 mg
Actos 45 mg tablete

Zašto se koristi Actos? Čemu služi?

Actos sadrži pioglitazon. To je lijek protiv dijabetesa koji se koristi za liječenje dijabetesa melitusa tipa 2 (koji ne ovisi o inzulinu), kada metformin nije prikladan ili nije radio ispravno. Ova vrsta dijabetesa obično se javlja kod odraslih.

Actos pomaže kontrolirati razinu šećera u krvi kada imate dijabetes tipa 2 pomažući vašem tijelu da bolje iskoristi inzulin koji proizvodi. Vaš liječnik će provjeriti djeluje li Actos 3-6 mjeseci nakon početka liječenja.

Actos se može koristiti sam u bolesnika koji ne mogu uzimati metformin i kod kojih dijeta i tjelovježba nisu rezultirali kontrolom šećera u krvi ili se mogu dodati drugim terapijama (poput metformina, inzulina sulfoniluree) ne osigurava dovoljnu kontrolu glukoze u krvi.

Kontraindikacije Kada se Actos ne smije koristiti

Nemojte uzimati Actos

ako ste preosjetljivi (alergični) na pioglitazon ili neki drugi sastojak lijeka Actos.
ako imate zatajenje srca ili ste u prošlosti patili od zatajenja srca.
ako patite od problema s jetrom.
ako ste bolovali od dijabetičke ketoacidoze (komplikacija dijabetesa koja uzrokuje brzo mršavljenje, mučninu ili povraćanje).
ako imate ili ste ikada imali rak mjehura (rak mjehura).
ako imate krv u mokraći koju vaš liječnik još nije provjerio.

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Actos

Budite posebno oprezni s Actosom

Obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati ovaj lijek

ako zadržavate vodu (zadržavanje tekućine) ili imate problema sa zatajenjem srca, osobito ako ste stariji od 75 godina. Također morate obavijestiti svog liječnika ako uzimate protuupalne lijekove koji također mogu uzrokovati zadržavanje tekućine i oticanje,
ako imate posebnu vrstu dijabetičke očne bolesti koja se naziva makularni edem (oticanje stražnjeg dijela oka).
ako imate ciste jajnika (sindrom policističnih jajnika). Vjerojatnost da zatrudnite može se povećati jer se ovulacija može nastaviti kada uzimate Actos.U tom slučaju upotrijebite odgovarajuću kontracepciju kako biste izbjegli rizik od neplanirane trudnoće.
ako imate problema s jetrom ili srcem. Prije nego počnete uzimati Actos, bit ćete podvrgnuti pretrazi krvi radi provjere funkcije jetre. Ovaj se test može povremeno ponavljati. Neki pacijenti s dugotrajnim dijabetesom mellitusom tipa 2 i srčanim bolestima ili prethodnim moždanim udarom koji su liječeni lijekom Actos i inzulinom doživjeli su zatajenje srca. Obavijestite svog liječnika što je prije moguće ako osjetite znakove zatajenja srca, poput neuobičajenog nedostatka daha ili brzog dobivanja na težini ili lokaliziranog oteklina (edema).

Ako uzimate Actos s drugim lijekovima za dijabetes, veća je vjerojatnost da će vam šećer u krvi pasti ispod normalnog (hipoglikemija). Također može imati smanjenje broja krvnih stanica (anemija).

Prijelomi kostiju

U bolesnika je nađen veći broj prijeloma kostiju, osobito u žena koje uzimaju pioglitazon. Vaš će liječnik to uzeti u obzir pri liječenju dijabetesa.

Djeca

Ne preporučuje se primjena u djece mlađe od 18 godina.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Actos

Uzimanje Actosa s drugim lijekovima

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge lijekove, uključujući i lijekove koji se prodaju bez recepta.

Obično možete nastaviti uzimati druge lijekove dok se liječite lijekom Actos.

Međutim, neki lijekovi će vjerojatno utjecati na količinu šećera u krvi:

gemfibrozil (koristi se za snižavanje razine kolesterola)
rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze i drugih infekcija)

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od ovih lijekova. Bit će provjerena razina šećera u krvi i možda će biti potrebno promijeniti dozu Actosa.

Uzimanje Actosa s hranom i pićem

Tablete možete uzeti sa ili bez hrane. Tablete morate uzeti s čašom vode.

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Recite svom liječniku ako

ste trudni ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.
dojite ili planirate dojiti svoju bebu.

Vaš liječnik će vas savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pioglitazon nema utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali budite oprezni ako imate smetnje vida.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Actos

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije nego uzmete Actos.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Actos: Doziranje

Jednu dnevno treba uzeti jednu tabletu pioglitazona od 15 mg. Ako je potrebno, liječnik vam može reći da uzmete drugu dozu. Ako imate dojam da je učinak lijeka Actos preslab, obratite se svom liječniku.

Kada se Actos tablete uzimaju u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa (poput inzulina, klorpropamida, glibenklamida, gliklazida, tolbutamida), liječnik će vam reći trebate li uzeti nižu dozu drugih lijekova.

Tijekom liječenja lijekom Actos liječnik će od vas tražiti periodične krvne pretrage. Time se provjerava normalno funkcioniranje jetre.

Ako slijedite dijabetičku dijetu, morate je nastaviti dok uzimate Actos.

Težina se mora redovito provjeravati; ako se vaša težina poveća, obavijestite svog liječnika.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše lijeka Actos

Ako ste uzeli više tableta Actos nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta ili ako netko ili dijete uzima vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku. Razina šećera u krvi može pasti ispod normalne razine i može se povećati "unosom šećera". Preporučljivo je sa sobom nositi kockice šećera, bombone, kolačiće ili slatke voćne sokove.

Ako ste zaboravili uzeti tablete Actos

Pokušajte uzimati Actos svaki dan kako je propisano. Međutim, ako ste zaboravili uzeti dozu, samo nastavite sa sljedećom dozom kao i obično. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Actos

Actos se mora koristiti svaki dan za ispravan rad. Ako prestanete uzimati Actos, šećer u krvi može porasti. Prije nego što prekinete liječenje, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Actos

Kao i svi lijekovi, Actos može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih.

Konkretno, kod nekih su se pacijenata pojavile sljedeće ozbiljne nuspojave:

Zatajenje srca često se javljalo (1 do 10 korisnika na 100) u bolesnika koji su uzimali Actos u kombinaciji s inzulinom. Simptomi su neobičan nedostatak daha ili brzo dobivanje na težini ili lokalizirano oticanje (edem). Ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, osobito ako ste stariji od 65 godina, odmah potražite liječničku pomoć.

Manje česti slučajevi raka mokraćnog mjehura (karcinom mjehura) dogodili su se (1 do 10 od 1000 pacijenata) u pacijenata koji su uzimali Actos. Znakovi i simptomi uključuju krv u mokraći, bol pri mokrenju ili iznenadnu potrebu za mokrenjem. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom liječniku što je prije moguće.

Bilo je vrlo čestih slučajeva lokaliziranog oticanja (edema) u pacijenata koji su uzimali Actos u kombinaciji s inzulinom. Ako dobijete ovu nuspojavu, obavijestite svog liječnika što je prije moguće.

Bilo je uobičajenih izvješća (1 do 10 korisnika na 100) o prijelomima kostiju kod žena koje su uzimale Actos. Ako osjetite ovu nuspojavu, obavijestite svog liječnika što je prije moguće.

Zamagljen vid zbog otekline (ili tekućine) stražnjeg dijela oka (učestalost nije poznata) također je prijavljen u pacijenata koji su uzimali Actos. Što prije obavijestite svog liječnika ako primijetite ove simptome prvi put. Recite svom liječniku kao što je prije moguće, čak i ako već imate zamagljen vid, a simptom se pogoršava.

Prijavljene su alergijske reakcije (učestalost nije poznata) u bolesnika koji su uzimali Actos. Ako imate tešku alergijsku reakciju, uključujući osip i oticanje lica, usana, jezika ili grla koji mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje, prestanite uzimati ovaj lijek i obratite se svom liječniku što je prije moguće.

Ostale nuspojave koje su se javile kod nekih pacijenata koji su uzimali Actos su:

česte (javljaju se kod 1 do 10 od 100 pacijenata)

respiratorne infekcije
abnormalni vid
debljanje
utrnulost

manje česte (javljaju se kod 1 do 10 na 1.000 korisnika)

upala sinusa (sinusitis)
poteškoće sa spavanjem (nesanica)

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

povišeni jetreni enzimi.
alergijske reakcije

Ostale nuspojave koje su se javile kod nekih pacijenata tijekom uzimanja lijeka Actos zajedno s drugim antidijabetičkim lijekovima su:

vrlo česte (javljaju se u više od 10 pacijenata)

snižen šećer u krvi (hipoglikemija)

česte (javljaju se kod 1 do 10 od 100 pacijenata)

glavobolja
vrtoglavica
bol u zglobovima
impotencija
bol u leđima
otežano disanje
malo smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi
nadutost

manje česte (javljaju se kod 1 do 10 na 1.000 korisnika)

šećer u urinu, bjelančevine u urinu
povećani enzimi
osjećaj vrtnje (vrtoglavica)
znojenje
umor
povećan apetit

Ako bilo koja od nuspojava postane ozbiljna ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

Istek i zadržavanje

Čuvati izvan dohvata i pogleda djece.

Nemojte koristiti Actos nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na blisteru iza riječi "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.

Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Sastav i farmaceutski oblik

Što Actos sadrži

Aktivni sastojak lijeka Actos je pioglitazon. Svaka tableta sadrži 15 mg pioglitazona (u obliku hidroklorida).
Pomoćni sastojci su laktoza monohidrat, hiproloza, karmeloza kalcij i magnezijev stearat.

Kako Actos izgleda i sadržaj pakiranja

Actos tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle, konveksne, s utisnutom oznakom "15" s jedne strane i "ACTOS" s druge strane. Tablete se isporučuju u blisterima, u pakiranjima od 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 ili 196 tableta Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Actosu mogu se pronaći na kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici 04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici. 04. laktacija 04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima 04.8 Neželjeni učinci 04.9 Predoziranje 05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 05.1 Farmakodinamička svojstva 05.2 Farmakokinetička svojstva 05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti 06.0 FARMACEUTSKI PODACI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Nekompatibilnosti 06.3 Posebna skladištenja sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet 08.0 Broj odobrenja za stavljanje u promet O 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA OVLAŠĆENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIJSKE LIJEKOVE, CIJELI PODACI O DOSIMETRIJI INTERNOG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIJSKE LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE INSTRUKCIJE

01.0 NAZIV LIJEKA

ACTOS 15 MG TABLETE

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka tableta sadrži 15 mg pioglitazona (u obliku hidroklorida).

Pomoćne tvari:

Svaka tableta sadrži 92,87 mg laktoze monohidrata (vidjeti dio 4.4).

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle, konveksne i s oznakom "15" s jedne strane i "ACTOS" s druge strane.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Pioglitazon je indiciran kao druga ili treća linija liječenja dijabetes melitusa tipa 2, kako je dolje navedeno:

u monoterapiji

• u odraslih pacijenata (osobito pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom) nedovoljno kontroliranih dijetom i tjelovježbom za koje je liječenje metforminom neprikladno zbog kontraindikacija ili netolerancije.

U dvojnoj oralnoj terapiji u kombinaciji s

• metformin, u odraslih pacijenata (osobito pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom) s nedostatnom kontrolom glikemije unatoč maksimalno toleriranoj dozi monoterapije metforminom

• sulfonilureju, samo u odraslih pacijenata koji pokazuju netoleranciju na metformin ili kojima je metformin kontraindiciran, s nedovoljnom kontrolom glikemije unatoč maksimalno toleriranoj dozi monoterapije sulfonilurejom

U trostrukoj oralnoj terapiji u kombinaciji s

• metformin i sulfonilureja, u odraslih pacijenata (osobito pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom) s nedostatnom kontrolom glikemije unatoč dvostrukoj oralnoj terapiji

• Pioglitazon je također indiciran u kombinaciji s inzulinom u odraslih pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 koji ne postižu dovoljnu kontrolu glikemije s inzulinom, za koje je upotreba metformina neprikladna zbog kontraindikacija ili netolerancije (vidjeti dio 4.4).

Nakon početka terapije pioglitazonom, pacijente treba ponovno procijeniti nakon 3-6 mjeseci kako bi se provjerila primjerenost odgovora na liječenje (npr. Smanjenje HbA1c). U bolesnika koji ne odgovaraju na odgovarajući način, liječenje pioglitazonom treba prekinuti. S obzirom na potencijalne rizike produljene terapije, liječnici koji prepisuju lijekove trebali bi potvrditi prilikom sljedećih posjeta da se koristi liječenja pioglitazonom održavaju (vidjeti dio 4.4).

04.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje pioglitazonom može se započeti početnom dozom od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno. Doza se može postupno povećavati na 45 mg jednom dnevno.

U kombinaciji s inzulinom, trenutna doza inzulina može se održati na početku liječenja pioglitazonom. Ako pacijenti prijave hipoglikemiju, dozu inzulina treba smanjiti.

Posebne populacije

Umirovljenici

U starijih pacijenata nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Liječnici bi trebali započeti liječenje najnižom dostupnom dozom i postupno je povećavati, osobito kada se pioglitazon koristi u kombinaciji s inzulinom (vidjeti dio 4.4 Zadržavanje tekućine i zatajenje srca).

Zatajenja bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina> 4 ml / min) (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o bolesnicima na dijalizi, stoga se pioglitazon ne smije primjenjivati u takvih pacijenata.

Hepatična insuficijencija

Pioglitazon se ne smije primjenjivati u bolesnika s jetrenom insuficijencijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Actos u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđeni.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Pioglitazon tablete se uzimaju oralno jednom dnevno sa ili bez hrane. Tablete treba progutati s čašom vode.

04.3 Kontraindikacije

Pioglitazon je kontraindiciran u bolesnika sa:

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar.

• zatajenje srca ili povijest zatajenja srca (NYHA faze I do IV)

• zatajenje jetre

• dijabetička ketoacidoza

• aktivni rak mjehura ili rak mjehura u anamnezi

• velika hematurija neodređene prirode

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zadržavanje vode i zatajenje srca

Pioglitazon može uzrokovati zadržavanje tekućine što može pogoršati ili uzrokovati zatajenje srca. Prilikom liječenja pacijenata koji imaju barem jedan čimbenik rizika za razvoj kongestivnog zatajenja srca (npr. Prethodni infarkt miokarda, simptomatska bolest koronarne arterije ili starije osobe), liječnici bi trebali započeti liječenje najmanjom dostupnom dozom i postupno povećavati dozu. Bolesnike treba promatrati zbog znakova i simptoma zatajenja srca, debljanja ili edema; osobito oni sa smanjenom srčanom rezervom.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi zatajenja srca kada se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi. Bolesnike treba promatrati zbog znakova i simptoma zatajenja srca, povećanja tjelesne težine i edema kada se pioglitazon koristi u kombinaciji s inzulinom. Budući da su i inzulin i pioglitazon povezani sa zadržavanjem tekućine, istodobna primjena može povećati rizik od edema. Također su nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni periferni edemi i zatajenje srca u bolesnika koji su istodobno uzimali pioglitazon i nesteroidne protuupalne lijekove, uključujući selektivne inhibitore COX-2. Primjenu pioglitazona treba prekinuti ako dođe do pogoršanja srčanog statusa.

Studija kardiovaskularnog ishoda pioglitazona provedena je u bolesnika mlađih od 75 godina s dijabetesom mellitusom tipa 2 i već postojećom velikom makrovaskularnom bolešću. Pioglitazon ili placebo dodavani su kontinuiranoj antidijabetičkoj i kardiovaskularnoj terapiji do 3,5 godine. Ova studija pokazala je povećanje izvješća o zatajenju srca, međutim to nije dovelo do povećanja mortaliteta u ovoj studiji.

Umirovljenici

Kombiniranu primjenu pioglitazona i inzulina treba razmotriti s oprezom u starijih osoba zbog povećanog rizika od teškog zatajenja srca.

S obzirom na rizike povezane s dobi (osobito rak mjehura, prijelome i zatajenje srca), potrebno je pažljivo razmotriti ravnotežu koristi i rizika u starijih osoba prije i tijekom liječenja pioglitazonom.

Rak mjehura

U meta-analizi kontroliranih kliničkih ispitivanja slučajevi raka mokraćnog mjehura prijavljeni su češće s pioglitazonom (19 slučajeva od 12.506 pacijenata, 0,15%) nego u kontrolnim skupinama (7 slučajeva od 10.212 pacijenata, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Nakon isključenja pacijenata u kojih je izloženost ispitivanom lijeku bila manja od godinu dana u vrijeme dijagnoze raka mokraćnog mjehura, slučajevi pioglitazona bili su 7 (0,06%), dok su oni u kontrolnim skupinama bili 2 (0,02%). Dostupni epidemiološki podaci također ukazuju na blago povećanje rizik od raka mokraćnog mjehura u bolesnika s dijabetesom liječenih pioglitazonom, osobito u bolesnika koji se liječe dulje i s većim kumulativnim dozama, isključuje se mogući rizik nakon kratkotrajnog liječenja.

Prije početka liječenja pioglitazonom potrebno je procijeniti čimbenike rizika za rak mjehura (rizici uključuju dob, pušenje, izloženost određenim tvarima koje se koriste na radnom mjestu ili kemoterapiju kao što je ciklofosfamid ili prethodna radioterapija s izlaganjem području zdjelice.). Prije početka terapije pioglitazonom potrebno je ispitati bilo kakvu bruto hematuriju.

Pacijenti se trebaju odmah obratiti svom liječniku ako se tijekom liječenja pojave simptomi poput velike hematurije, disurije ili hitnosti mokrenja.

Praćenje funkcije jetre

Tijekom postmarketinškog iskustva rijetko je zabilježena hepatocelularna disfunkcija (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje da se bolesnici liječeni pioglitazonom podvrgnu povremenom praćenju jetrenih enzima. Prije početka terapije treba provjeriti jetrene enzime. S pioglitazonom u svih pacijenata Pioglitazon terapiju ne treba započinjati u bolesnika s povišenom osnovnom razinom jetrenih enzima (ALT> 2,5 puta iznad gornje granice gornje granice) ili s bilo kojim znakom bolesti jetre.

Nakon početka terapije pioglitazonom, preporučuje se povremeno kliničko praćenje jetrenih enzima prema potrebi. Ako se razine ALT povećaju 3 puta od gornje granice normale tijekom terapije pioglitazonom, potrebno je ponovno procijeniti razinu jetrenih enzima što je prije moguće. Razine ALT -a ostaju> 3 puta iznad gornje granice normale, terapiju je potrebno prekinuti. Ako bilo koji pacijent doživi simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, što može uključivati neobjašnjivu mučninu, povraćanje, bol u trbuhu, umor, anoreksiju i / ili tamni urin, jetreni enzimi trebaju Odluku o tome hoće li se pacijent nastaviti liječiti pioglitazonom treba voditi kliničkom procjenom do laboratorijskih procjena. Ako se pojavi žutica, liječenje treba prekinuti.

Debljanje

U kliničkim ispitivanjima s pioglitazonom bilo je dokaza o povećanju tjelesne težine povezanoj s dozom, što može biti posljedica nakupljanja masti, a u nekim slučajevima povezano sa zadržavanjem tekućine. U nekim slučajevima povećanje tjelesne težine može biti simptom zatajenja srca, pa težinu treba pažljivo pratiti. Kontrola prehrane dio je liječenja dijabetesa. Pacijente treba upozoriti da se moraju strogo pridržavati kalorijske prehrane.

Hematologija

Blago smanjenje srednjeg hemoglobina (relativno smanjenje od 4%) i hematokrita (relativno smanjenje od 4,1%) opaženo je tijekom terapije pioglitazonom, koje se sastojalo od hemododilucije. Slične promjene primijećene su u bolesnika liječenih metforminom (relativno smanjenje hemoglobina 3-4% i hematokrita 3,6-4,1%), a u manjoj mjeri u onih liječenih sulfonilurejom i inzulinom (relativno smanjenje hemoglobina 1-2% i hematokrita 1 -3,2%) u usporednim kontroliranim studijama s pioglitazonom.

Hipoglikemija

Kao posljedica povećane osjetljivosti na inzulin, pacijenti koji primaju pioglitazon u dvostrukoj ili trostrukoj oralnoj terapiji sa sulfonilurejom ili u dvojnoj terapiji s inzulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije povezane s dozom, pa će možda biti potrebno smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina. .

Vizualni poremećaji

Postmarketinški slučajevi novonastalog ili pogoršanja dijabetičkog makularnog edema sa smanjenom oštrinom vida zabilježeni su kod tiazolidindiona, uključujući pioglitazon. Mnogi od tih pacijenata doživjeli su istodobni periferni edem. Nije jasno postoji li izravna veza između pioglitazona i makularnog edema, ali liječnici trebaju biti upozoreni na mogućnost nastanka makularnog edema ako pacijenti prijave poremećaje vidne oštrine; potrebno je razmotriti odgovarajući oftalmološki pregled.

Ostalo

U "kumulativnoj analizi nuspojava prijeloma kostiju prijavljenih iz randomiziranih, kontroliranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja na više od 8.100 pacijenata liječenih pioglitazonom i 7.400 liječenih komparatorom više od 3,5 godine," povećana je učestalost prijeloma kostiju u žena.

Prijelomi su uočeni u 2,6% žena liječenih pioglitazonom u usporedbi s 1,7% žena liječenih komparatorom. Nije zabilježeno povećanje učestalosti prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u usporedbi s usporedbenom skupinom (1,5%).

Izračunata incidencija prijeloma bila je 1,9 prijeloma na 100 bolesničkih godina u žena liječenih pioglitazonom i 1,1 prijelom na 100 bolesničkih godina u žena liječenih usporedbom. Stoga je povećani prijelom rizika za žene u ovom skupu podataka za pioglitazon bio 0,8 prijeloma po 100 pacijenata-godina.

U 3,5-godišnjoj studiji kardiovaskularnog rizika PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 prijelom na 100 pacijent-godina) ženskih pacijenata liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelome u usporedbi s 23 /905 (2,5%; 0,5 prijeloma na 100 bolesničkih godina) pacijentice liječene komparatorom. Nije bilo povećanja učestalosti prijeloma kod muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u usporedbi s onima koji su liječeni komparatorom (2,1%).

Neka epidemiološka istraživanja sugeriraju sličan povećani rizik od prijeloma i kod muškaraca i kod žena.

U dugotrajnoj terapiji u bolesnika liječenih pioglitazonom treba uzeti u obzir rizik od prijeloma.

Kao posljedica pojačanog djelovanja inzulina, liječenje pioglitazonom u bolesnika sa sindromom policističnih jajnika može uzrokovati nastavak ovulacije. Ove pacijentice mogu biti u riziku za trudnoću. Pacijentice trebaju biti svjesne opasnosti od trudnoće, a ako pacijentkinja želi zatrudnjeti ili ako dođe do trudnoće, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.6).

Pioglitazon treba koristiti s oprezom tijekom istodobne primjene inhibitora (npr. Gemfibrozila) ili induktora (npr. Rifampicina) citokroma P450 2C8. Mora se pomno pratiti kontrola glikemije. Treba razmotriti prilagodbu doze pioglitazona u okviru preporučenog doziranja ili promjene u liječenju dijabetesa (vidjeti dio 4.5).

Actos tablete sadrže laktozu monohidrat i stoga se ne smiju davati pacijentima s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Studije interakcija pokazale su da pioglitazon nema relevantan učinak niti na farmakokinetiku niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Čini se da istodobna primjena pioglitazona sa sulfonilurejama ne utječe na farmakokinetiku sulfonilureje. Studije na ljudima sugeriraju da ne postoji indukcija glavnih inducibilnih citokroma P450, 1A, 2C8 / 9 i 3A4. in vitro nije pokazao inhibiciju bilo kojeg podtipa citokroma P450. Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću ovih enzima, npr. oralni kontraceptivi, ciklosporin, blokatori kalcijevih kanala i inhibitori HMGCoA reduktaze.

Istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitorom citokroma P450 2C8) rezultirala je trostrukim povećanjem AUC-a pioglitazona. Budući da je moguće povećanje nuspojava povezanih s dozom, možda će biti potrebno smanjiti dozu pioglitazona kada je gemfibrozil Potrebno je razmotriti pomno praćenje glikemijske kontrole (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena pioglitazona s rifampicinom (induktorom citokroma P450 2C8) rezultirala je smanjenjem AUC-a pioglitazona za 54%. Prilikom istodobne primjene rifampicina možda će biti potrebno povećati dozu pioglitazona. Treba razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4).

04.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o ljudima koji bi utvrdili sigurnost pioglitazona tijekom trudnoće. Studije na životinjama s pioglitazonom pokazale su usporen razvoj fetusa. Ovo se opažanje pripisuje djelovanju pioglitazona u smanjenju majčinske hiperinsulinemije i povećanoj rezistenciji na inzulin koja se javlja tijekom trudnoće čime se smanjuje dostupnost metaboličkih supstrata za rast fetusa. Muškarac je nejasan i pioglitazon se ne smije koristiti u trudnoći.

Vrijeme za hranjenje

Pioglitazon je pronađen u mlijeku štakora u laktaciji. Nije poznato prelazi li pioglitazon u majčino mlijeko. Stoga se pioglitazon ne smije davati dojiljama.

Plodnost

U studijama plodnosti životinja nisu uočeni učinci na kopulaciju, oplodnju ili indeks plodnosti.

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Actos nema ili ima zanemariv učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pacijenti s poremećajima vida trebaju biti oprezni pri vožnji ili radu sa strojevima

04.8 Nuspojave

Nuspojave prijavljene u većoj mjeri (> 0,5%) od placeba i u više od jednog izoliranog slučaja u pacijenata koji su primali pioglitazon u dvostruko slijepim studijama navedene su dolje u terminologiji MedDRA-e prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,

Negativna reakcija Učestalost nuspojava na pioglitazon prema režimu liječenja Monoterapija Udruga s metforminom sa sulfonilurejom s metforminom i sulfonilurejom s inzulinom Infekcije i najezde infekcije gornjih dišnih putova uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen Bronhitis uobičajen Upala sinusa neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno Poremećaji krvi i limfnog sustava Anemija uobičajen Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost i alergijske reakcije 1 nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji metabolizma i prehrane Hipoglikemija neuobičajeno vrlo česta uobičajen povećan apetit neuobičajeno Poremećaji živčanog sustava hipoestezija uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen Glavobolja uobičajen neuobičajeno Vrtoglavica uobičajen Nesanica neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno Poremećaji oka smetnje vida 2 uobičajen uobičajen neuobičajeno makularni edem 3 nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica neuobičajeno Srčane patologije zatajenje srca 4 uobičajen Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe) Rak mjehura neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno neuobičajeno Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Dispneja uobičajen Gastrointestinalni poremećaji Nadutost neuobičajeno uobičajen Poremećaji kože i potkožnog tkiva Znojenje neuobičajeno Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva prijelomi kostiju 5 uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen Artralgija uobičajen uobičajen uobičajen bol u leđima uobičajen Poremećaji bubrega i mokraće Hematurija uobičajen Glikozurija neuobičajeno Proteinurija neuobičajeno Bolesti reproduktivnog sustava i dojke erektilna disfunkcija uobičajen Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene Edem vrlo česta Umor neuobičajeno Dijagnostički testovi debljanje 6 uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen uobičajen povišena kreatin fosfokinaza u krvi uobičajen povećana mliječna dehidrogenaza neuobičajeno povećana alanin aminotransferaza 7 nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato

1 Reakcije preosjetljivosti zabilježene su u bolesnika liječenih pioglitazonom nakon stavljanja lijeka u promet. Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i urtikariju.

2 Poremećaji vida prijavljeni su uglavnom na početku liječenja, a povezani su s promjenama glukoze u krvi zbog privremene promjene turgidnosti i indeksa loma leće uočene s drugim hipoglikemijskim lijekovima

3 Edem je prijavljen u 6-9% pacijenata liječenih pioglitazonom tijekom jedne godine u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stope edema u usporedbenim skupinama (sulfonilureja, metformin) bile su 2-5%. Slučajevi edema općenito su bili blagi do umjereni i obično nisu zahtijevali prekid liječenja.

4 U kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija izvješća o zatajenju srca prijavljena tijekom liječenja pioglitazonom bila je ista kao u skupinama koje su primale placebo, metformin i sulfonilureju, ali je povećana kada se pioglitazon koristio u kombiniranoj terapiji s inzulinom. U jednoj studiji ishoda na bolesnicima s prije postojeće velike makrovaskularne bolesti, incidencija teškog zatajenja srca bila je 1,6% veća s pioglitazonom nego s placebom kada se doda terapiji koja je uključivala inzulin. Međutim, to nije rezultiralo povećanjem mortaliteta u ovoj studiji. U ovoj studiji, u pacijenata koji su primali pioglitazon i inzulin, veći postotak pacijenata sa zatajenjem srca opažen je u onih starijih od 65 godina, u usporedbi s pacijentima mlađim od 65 godina (9 (7% naspram 4,0%). U bolesnika na inzulinskoj terapiji bez pioglitazona, učestalost zatajenje srca je bilo 8 , 2% u bolesnika starijih od 65 godina, u usporedbi s 4,0% u bolesnika mlađih od 65 godina. Zatajivanje srca prijavljeno je tijekom stavljanja na tržište pioglitazona, a češće kada se pioglitazon koristio u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi.

5 "Kumulativna analiza nuspojava prijeloma kostiju prijavljena iz randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja kontroliranih komparatorom provedena je u više od 8.100 pacijenata liječenih pioglitazonom i 7.400 liječenih komparatorom u razdoblju od više od 3,5 A veća učestalost prijeloma uočeno je u žena liječenih pioglitazonom (2,6%) nego u onih liječenih komparatorom (1,7%). Nije bilo povećanja učestalosti prijeloma kod muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u usporedbi s onima koji su liječeni komparatorom (1,5%).

U 3,5-godišnjoj studiji PROactive, 44/870 (5,1%) bolesnica liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelome u usporedbi s 23/905 (2,5%) bolesnica liječenih usporednim lijekom. Nije bilo povećanja učestalosti prijeloma kod muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u usporedbi s onima koji su liječeni komparatorom (2,1%).

6 U ispitivanjima s aktivnom kontrolom, prosječno povećanje tjelesne težine s pioglitazonom kao monoterapijom iznosilo je 2 do 3 kg tijekom jedne godine. Taj je rezultat bio sličan onom u skupini koja je uspoređivala sulfonilureju. Prosječno povećanje tjelesne težine bilo je 1,5 kg u studijama u kojima je kombiniran pioglitazon s metforminom i 2,8 kg u studijama u kojima se pioglitazon kombinirao sa sulfonilurejom više od jedne godine. U usporedbenim skupinama, dodavanje sulfonilureje metforminu rezultiralo je prosječnim povećanjem težine od 1,3 kg, a dodavanjem metformina sulfonilureji rezultiralo je prosječnim gubitkom težine od 1,0 kg.

7 U kliničkim ispitivanjima s pioglitazonom učestalost povišenja ALT -a za 3 puta gornju granicu normale bila je jednaka placebu, ali niža od one primijećene u usporedbenim skupinama metformina ili sulfonilureje. Srednja razina jetrenih enzima smanjuje se s liječenjem pioglitazonom. Rijetki slučajevi u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet došlo je do povećanja jetrenih enzima i hepatocelularne disfunkcije. Iako su u vrlo rijetkim slučajevima zabilježeni fatalni događaji, uzročna veza nije utvrđena.

04.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima bolesnici su uzimali pioglitazon u dozi većoj od maksimalne preporučene doze od 45 mg dnevno. Najveća prijavljena doza od 120 mg / dan tijekom četiri dana, a zatim 180 mg / dan tijekom sedam dana nije bila povezana s nikakvim simptomima.

Hipoglikemija se može pojaviti u kombinaciji sa sulfonilurejama ili inzulinom. U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti simptomatske i opće mjere podrške.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji se koriste kod dijabetesa, lijekovi koji snižavaju glukozu u krvi, isključujući inzuline; ATC oznaka: A10BG03.

Učinci pioglitazona mogu biti posredovani smanjenjem rezistencije na inzulin. Čini se da pioglitazon djeluje aktivirajući specifične receptore u jezgri (aktivirani gama receptor za proliferaciju peroksisoma) što dovodi do povećanja osjetljivosti na inzulin u jetri, masnim i koštanim mišićnim stanicama kod životinja. Pokazalo se da liječenje pioglitazonom smanjuje proizvodnju glukoze u jetri i povećava dostupnost periferne glukoze u slučaju inzulinske rezistencije.

Kontrola glikemije natašte i postprandial poboljšana je u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2. Ova poboljšana kontrola glikemije povezana je sa smanjenjem koncentracije inzulina u plazmi natašte i nakon obroka. Klinička studija provedena s pioglitazonom vs monoterapija gliklazidom produžena je na dvije godine kako bi se procijenilo vrijeme do neuspjeha liječenja (definirano kao HbA1c ≥ 8,0% nakon prvih šest mjeseci terapije). Kaplan-Meierova analiza pokazala je kraće vrijeme do neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih gliklazidom nego u onih liječenih pioglitazonom. Nakon dvije godine, kontrola glikemije (definirana kao HbA1c

U studiji kontroliranoj placebom, bolesnici s neodgovarajućom kontrolom glikemije unatoč 3-mjesečnom razdoblju optimizirane terapije inzulinom bili su randomizirani na pioglitazon ili placebo tijekom 12 mjeseci.Bolesnici liječeni pioglitazonom imali su prosječno smanjenje HbA1c za 0,45% u usporedbi s onima koji su nastavili samo s inzulinom, te smanjenje doze inzulina u skupini koja je primala pioglitazon.

HOMA analiza pokazuje da pioglitazon poboljšava funkciju beta stanica, kao i povećava osjetljivost na inzulin. Kliničke studije koje su trajale dvije godine pokazale su održavanje ovog učinka.

U jednogodišnjim kliničkim ispitivanjima, pioglitazon je dosljedno uzrokovao statistički značajno smanjenje omjera albumin / kreatinin od početne vrijednosti.

Učinak pioglitazona (monoterapija 45 mg vs placebo) procijenjen je u malom 18-tjednom ispitivanju na bolesnika s dijabetesom tipa 2. Pioglitazon je bio povezan sa značajnim povećanjem tjelesne težine. Visceralna masnoća značajno je smanjena, dok je došlo do povećanja ekstra-abdominalne masne mase. Ove promjene u raspodjeli tjelesne masti s pioglitazonom bile su popraćene povećanjem osjetljivosti na inzulin. U većini kliničkih studija opaženo je smanjenje ukupne razine triglicerida i slobodnih masnih kiselina u plazmi te povećanje razine HDL kolesterola u usporedbi s placebom, s malim, ali ne i klinički značajnim povećanjem razine LDL kolesterola.

U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do dvije godine, pioglitazon je smanjio ukupne trigliceride i slobodne masne kiseline u plazmi te povećao razinu HDL kolesterola u usporedbi s placebom, metforminom i gliklazidom. Pioglitazon nije uzrokovao statistički značajno povećanje razine LDL kolesterola u usporedbi s placebom, dok su smanjenja primijećena kod metformina i gliklazida. U studiji od 20 tjedana, osim što je smanjio trigliceride natašte, pioglitazon je smanjio postprandijalnu hipertrigliceridemiju s učinkom na apsorbirane i hepatički sintetizirane trigliceride. Ti učinci nisu bili ovisni o učincima pioglitazona na glukozu u krvi i statistički su značajno različita stanja od glibenklamida.

U studiji o kardiovaskularnim ishodima PROactive, 5238 pacijenata s dijabetesom mellitusom tipa 2 i postojećom većom makrovaskularnom bolešću randomizirano je na pioglitazon ili placebo uz kontinuiranu antidijabetičku i kardiovaskularnu terapiju do 3,5 godine. Ispitivana populacija imala je prosječnu dob od 62 godine; prosječno trajanje dijabetesa bilo je 9,5 godina. Otprilike jedna trećina pacijenata uzimala je inzulin u kombinaciji s metforminom i / ili sulfonilurejom. Da bi bili prihvatljivi, pacijenti su morali imati jednu ili više od sljedećih stanja: infarkt miokarda, moždani udar, perkutana operacija srca ili premosnica koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, koronarna arterijska bolest ili periferna opstruktivna arterijska bolest. Gotovo polovica pacijenata imala je prethodni infarkt miokarda, a približno 20% ih je imalo Otprilike polovica ispitivane populacije imala je najmanje dva kriterija uključenosti u kardiovaskularnu povijest. Gotovo svi ispitanici (95%) uzimali su kardiovaskularne lijekove (beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, blokatori kalcijevih kanala, nitrati, diuretici, aspirin, statini, fibrati).

Iako studija nije ispunila primarnu krajnju točku, koja je bila složena krajnja točka mortaliteta od svih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda, moždanog udara, akutnog koronarnog sindroma, velike amputacije noge, koronarne i revaskularizacije nogu, rezultati ukazuju da postoje nema dugotrajnih kardiovaskularnih problema s primjenom pioglitazona. Međutim, učestalost edema, debljanja i zatajenja srca povećana je. Nije primijećen porast mortaliteta zbog zatajenja srca.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove oslobodila je nositelja odobrenja od obveze podnošenja rezultata studija s lijekom Actos u svim podskupinama pedijatrijske populacije s dijabetesom mellitusom tipa 2. Za informacije o primjeni u djece vidjeti dio 4.2.

05.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, pioglitazon se brzo apsorbira, a vršne koncentracije nepromijenjenog pioglitazona u plazmi općenito se postižu 2 sata nakon doze. Proporcionalno povećanje koncentracije u plazmi primijećeno je za doze u rasponu od 2 do 60 mg. Ravnotežno stanje postiže se nakon 4-7 dana primjene. Ponovljeno doziranje ne dovodi do nakupljanja lijeka ili metabolita. Unos hrane ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost veća je od 80%.

Distribucija

Procijenjeni volumen distribucije u ljudi je 0,25 l / kg.

Pioglitazon i svi aktivni metaboliti uvelike su vezani za proteine plazme (> 99%).

Biotransformacija

Pioglitazon se intenzivno metabolizira u jetri hidroksilacijom alifatskih metilenskih skupina. To se događa uglavnom putem citokroma P450 2C8, iako druge izoforme mogu biti uključene u manjem stupnju. Tri od šest identificiranih metabolita su aktivna (M-II, M-III i M-IV). Kad se uzmu u obzir aktivnost, koncentracije i vezanje na proteine, pioglitazon i metabolit M-III jednako doprinose učinkovitosti. Na temelju toga, doprinos M-IV učinkovitosti približno je tri puta veći od doprinosa pioglitazona, dok je relativna učinkovitost M-II minimalna.

Obrazovanje in vitro nisu pokazali da pioglitazon inhibira bilo koji podtip citokroma P450. Ne postoji indukcija glavnih inducibilnih izoenzima P450 u ljudi, 1A, 2C8 / 9 i 3A4.

Studije interakcija pokazale su da pioglitazon nema relevantan učinak niti na farmakokinetiku niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitorom citokroma P450 2C8) ili rifampicinom (induktorom citokroma P450 2C8) uzrokovala je povećanje ili smanjenje koncentracije pioglitazona u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Uklanjanje

Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog pioglitazona kod ljudi, najveći dio obilježene tvari izlučio se u izmetu (55%), a manja količina u urinu (45%). U životinja se može otkriti samo mala količina nepromijenjenog pioglitazona u urinu ili stolici. Prosječno poluvrijeme eliminacije iz plazme u ljudi je 5-6 sati za nepromijenjeni pioglitazon, a 16-23 sata za njegove ukupne aktivne metabolite.

Umirovljenici

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže slična je u bolesnika starijih od 65 godina i u mladih ispitanika.

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom plazma koncentracija pioglitazona i njegovih metabolita niža je od one zabilježene kod osoba s normalnom bubrežnom funkcijom, ali sa sličnim oralnim klirensom za roditeljski lijek. Stoga je koncentracija slobodnog (nevezanog) pioglitazona nepromijenjena.

Bolesnici s jetrenom insuficijencijom

Ukupna koncentracija pioglitazona u plazmi je nepromijenjena, ali s povećanim volumenom distribucije.Posljedično se smanjuje unutarnji klirens povezan s većim udjelom nevezanog pioglitazona.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

U toksikološkim studijama došlo je do dosljednog povećanja volumena plazme s hemodilucijom, anemije i reverzibilne ekscentrične srčane hipertrofije nakon ponovljene primjene kod miševa, štakora, pasa i majmuna. Osim toga, primijećeno je povećano taloženje masti i infiltracija. Ti su rezultati primijećeni kod različitih vrsta u koncentracijama u plazmi ≤ 4 puta veća od kliničke izloženosti. U studijama s pioglitazonom na životinjama zabilježen je smanjeni rast fetusa. To se može pripisati djelovanju pioglitazona u smanjenju majčinske hiperinsulinemije i povećanoj rezistenciji na inzulin koja se javlja tijekom trudnoće, čime se smanjuje dostupnost metaboličkih supstrata za rast fetusa.

Pioglitazon je bio lišen genotoksičnog potencijala u opsežnom nizu provedenih testova genotoksičnosti in vivo i in vitro. Povećana incidencija hiperplazije (muškarci i ženke) i tumora (muškarci) epitela mokraćnog mjehura primijećena je u štakora liječenih pioglitazonom do 2 godine.

Pretpostavljeno je da je stvaranje i prisutnost mokraćnih kamenaca s naknadnom iritacijom i hiperplazijom mehanička osnova tumorigene reakcije opažene kod mužjaka štakora.

24-mjesečna mehanistička studija na muškim štakorima pokazala je da je primjena pioglitazona rezultirala povećanom učestalošću hiperplastičnih promjena u mjehuru. Zakiseljavanje hranom značajno je smanjilo, ali nije ukinulo, pojavu tumora. Prisutnost mikrokristala pogoršala je hiperplastični odgovor, ali je ne smatra se glavnim uzrokom hiperplastičnih promjena. Ne može se isključiti važnost za ljude tumorskih učinaka uočenih na mužjaku štakora.

Nije bilo tumorskog odgovora kod oba spola miševa. Hiperplazija mjehura nije primijećena kod pasa ili majmuna liječenih pioglitazonom do 12 mjeseci.

U životinjskom modelu obiteljske adenomatozne polipoze (FAP), liječenje s dva druga tiazolidindiona povećalo je mnoštvo karcinoma debelog crijeva. Relevantnost ovog nalaza nije poznata.

Procjena rizika za okoliš: Ne očekuje se da će klinička uporaba pioglitazona imati utjecaj na okoliš.