SPIRIVA - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Spiriva - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja

Aktivni sastojci: Tiotropij

Spiriva 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Indikacije Zašto se Spiriva koristi? Čemu služi?

Spiriva 18 mikrograma pomaže osobama s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) da lakše dišu. KOPB je kronična plućna bolest koja uzrokuje otežano disanje i kašalj. Pojam KOPB povezan je s kroničnim stanjima bronhitisa i emfizema. Budući da je KOPB kronična bolest, Spirivu 18 mikrograma treba uzimati svaki dan, a ne samo kada se pojave poteškoće s disanjem ili drugi simptomi KOPB -a.

Spiriva 18 mikrograma je bronhodilatator dugog djelovanja koji pomaže u širenju dišnih putova i olakšava ulazak i izlaz zraka iz pluća. Redovita uporaba Spirive 18 mikrograma također može pomoći pri razvoju nedostatka daha povezanog s bolešću te će vam pomoći smanjiti učinke bolesti na vaš svakodnevni život. Također vam omogućuje dulju aktivnost. Svakodnevna uporaba Spirive 18 mikrograma pomaže u sprječavanju naglog kratkotrajnog pogoršanja simptoma KOPB-a, koje može trajati nekoliko dana.

Djelovanje ovog lijeka traje 24 sata pa se mora uzimati jednom dnevno. Za ispravnu dozu Spirive 18 mikrograma, pogledajte dio 3. "Kako uzimati Spirivu 18 mikrograma" i upute za uporabu navedene na "ostalo" strana letka

Kontraindikacije Kada se Spiriva ne smije koristiti

Pažljivo pročitajte sljedeća pitanja. Ako je odgovor na bilo koje pitanje pozitivan, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego počnete uzimati Spirivu 18 mikrograma.

jeste li alergični na tiotropij, atropin ili slične tvari poput ipratropija ili oksitropija ili na laktozu ili mliječne proteine?
uzimate li neke druge lijekove koji sadrže ipratropij ili oksitropij?
jeste li trudni, mislite li da ste trudni ili dojite?
patite li od glaukoma uskog kuta, problema s prostatom ili otežanog mokrenja?
patite li od problema s bubrezima?
jeste li u posljednjih 6 mjeseci patili od infarkta miokarda ili u proteklih godinu dana od bilo kojeg oblika nestabilnog ili po život opasnog nepravilnog rada srca ili teškog zatajenja srca?

Nemojte uzimati Spirivu 18 mikrograma

Nemojte uzimati Spirivu 18 mikrograma ako ste alergični (preosjetljivi) na tiotropij, aktivnu tvar ili na laktozu monohidrat koji sadrži mliječne proteine.

Također nemojte uzimati Spirivu 18 mikrograma ako ste alergični (preosjetljivi) na atropin ili na tvari povezane s njim, npr. Ipratropij ili oksitropij.

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Spirivu

Recite svom liječniku ako imate glaukom uskog kuta, probleme s prostatom ili otežano mokrenje.
Ako patite od bubrežnih problema, obratite se svom liječniku.
Spiriva 18 mikrograma indicirana je za terapiju održavanja kronične opstruktivne plućne bolesti, ne smije se koristiti za liječenje iznenadnog napadaja nedostatka daha ili nedostatka zraka.
Odmah nakon primjene lijeka Spiriva 18 mikrograma mogu se pojaviti neposredne alergijske reakcije, poput osipa, edema, svrbeža, piskanja ili nedostatka zraka. Ako se to dogodi, odmah se obratite svom liječniku.
Lijekovi uzeti inhalacijom, poput Spirive 18 mikrograma, mogu uzrokovati stezanje u prsima, kašalj, otežano disanje ili otežano disanje odmah nakon primjene. Ako se to dogodi, odmah se obratite svom liječniku.
Pažljivo izbjegavajte da inhalacijska prašina dođe u kontakt s vašim očima jer to može uzrokovati oborine ili pogoršanje glaukoma uskog kuta, što je očna bolest. Bol ili osjećaj nelagode u očima, zamagljen vid, gledanje oreola oko svjetla ili slike u boji zajedno s crvenim očima mogu biti znakovi akutnog napada glaukoma uskog kuta. Očni simptomi mogu biti popraćeni glavoboljom, mučninom ili povraćanjem. Prestanite uzimati tiotropij bromid i odmah se obratite svom liječniku, po mogućnosti očnom liječniku, ako se pojave bilo kakvi znakovi i simptomi glaukoma uskog kuta.
Suha usta, koja su uočena tijekom liječenja antikolinergicima, dugoročno mogu biti povezana s zubnim karijesom. Stoga se preporučuje temeljita higijena zuba.
Ako ste u posljednjih 6 mjeseci patili od infarkta miokarda ili bilo kojeg oblika nestabilnog ili po život opasnog nepravilnog rada srca ili teškog zatajenja srca u posljednjih godinu dana, obavijestite svog liječnika. Ove su informacije važne za određivanje je li Spiriva pravi lijek za vas.
Nemojte uzimati Spirivu 18 mikrograma češće nego jednom dnevno.

Djeca i adolescenti

Spiriva 18 mikrograma ne preporučuje se djeci i adolescentima mlađima od 18 godina.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Spirive

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge lijekove, čak i one koji se prodaju bez recepta.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali slične lijekove za plućnu bolest, poput ipratropija ili oksitropija.

Nisu zabilježene specifične nuspojave nakon uzimanja Spirive 18 mikrograma u kombinaciji s drugim lijekovima koji se koriste za liječenje KOPB -a, poput inhalacijskih lijekova koji ublažavaju simptome poput salbutamola, metilksantina, poput teofilina i / ili steroida koji se daju oralno ili inhalacijom, npr. prednizolon

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni ili dojite, obratite se svom liječniku.

Nemojte koristiti ovaj lijek osim ako Vam liječnik nije izričito preporučio.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pojava omaglice, zamagljenog vida ili glavobolje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Spiriva 18 mikrograma sadrži laktozu monohidrat.

Svaka kapsula osigurava do 5,5 mg laktoze monohidrata, kada se Spiriva uzima 18 mikrograma prema preporučenoj dozi od jedne kapsule jednom dnevno.

Doziranje i način uporabe Kako se koristi Spiriva: Doziranje

Uvijek uzimajte Spirivu 18 mikrograma točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako niste sigurni, trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Preporučena doza je udisanje sadržaja jedne kapsule (18 mikrograma tiotropija) jednom dnevno. Nemojte uzimati više od preporučene doze.

Spiriva 18 mikrograma ne preporučuje se djeci i adolescentima mlađima od 18 godina.

Kapsulu treba uzeti svaki dan u isto vrijeme.To je važno jer je Spiriva 18 mikrograma učinkovita 24 sata.

Kapsule su samo za inhalaciju, a ne za oralnu primjenu.

Nemojte gutati kapsule.

HandiHaler uređaj, unutar kojeg se mora staviti kapsula Spiriva, probija kapsulu i omogućuje udisanje praha.

Provjerite imate li HandiHaler i znate ga pravilno koristiti. Upute za uporabu HandiHalera nalaze se na drugoj strani ove upute.

Pazite da ne upadnete u HandiHaler.

Ako niste sigurni kako koristiti HandiHaler, pitajte svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika koji će vam pokazati kako djeluje.

HandiHaler treba čistiti jednom mjesečno.Upute za čišćenje HandiHalera nalaze se na drugoj strani ove upute.

Prilikom uzimanja Spirive 18 mikrograma, pazite da vam prašak ne dospije u oči. Ako se to dogodi, možete osjetiti zamagljen vid, bol i / ili crvenilo očiju, u tom slučaju trebate odmah isprati oči mlakom vodom. Zatim se odmah obratite svom liječniku za daljnje savjete.

Ako ustanovite da vam se disanje pogoršalo, obavijestite svog liječnika što je prije moguće.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Spirive

Ako ste uzeli više Spirive 18 mikrograma nego što je trebalo

Ako udišete sadržaj više od jedne kapsule Spirive 18 mikrograma dnevno, trebate se odmah obratiti liječniku. Možda ste izloženi povećanom riziku od nuspojava kao što su suha usta, zatvor, poteškoće s mokrenjem, povećani broj otkucaja srca ili zamagljen vid.

Ako ste zaboravili uzeti Spirivu 18 mikrograma

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite, ali nemojte uzeti dvostruku dozu u isto vrijeme ili na isti dan. Zatim uzmite sljedeću dozu kao i obično.

Ako prestanete uzimati Spirivu 18 mikrograma

Prije nego što prekinete liječenje sa Spirivom 18 mikrograma, trebate razgovarati sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako prestanete uzimati Spirivu 18 mikrograma, znakovi i simptomi KOPB -a mogu se pogoršati.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Nuspojave Koje su nuspojave Spirive

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Procjena neželjenih učinaka temelji se na sljedećoj učestalosti:

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

Dolje opisane nuspojave prijavili su ljudi koji su uzimali ovaj lijek, a navedeni su prema učestalosti podijeljeni na uobičajene, rijetke, rijetke ili nepoznate.

Uobičajen:

suha usta: obično blaga

Manje često:

vrtoglavica
glavobolja
promjene okusa
zamagljen vid
nepravilan rad srca (atrijalna fibrilacija)
upala grla (faringitis)
promukao glas (disfonija)
kašalj
žgaravica (gastroezofagealna refluksna bolest)
zatvor
gljivične infekcije usta i grla (orofaringealna kandidijaza)
osip
otežano mokrenje (zadržavanje mokraće)
bol pri mokrenju (disurija)

Rijetko:

poteškoće sa spavanjem (nesanica)
vizualni oreoli oko svjetla ili slike u boji povezane s crvenim očima (glaukom)
povećanje izmjerenog očnog tlaka
nepravilan rad srca (supraventrikularna tahikardija)
ubrzan rad srca (tahikardija)
percepcija otkucaja srca (lupanje srca)
stezanje u prsima, povezano s kašljem, piskanjem ili nedostatkom daha neposredno nakon udisanja (bronhospazam)
krvarenje iz nosa (epistaksa)
upala grkljana (laringitis)
upala sinusa (sinusitis)
začepljenje crijeva ili odsutnost pražnjenja crijeva (crijevna opstrukcija uključujući paralitički ileus) D
upala desni (gingivitis)
upala jezika (glositis)
otežano gutanje (disfagija)
upala usta (stomatitis)
mučnina (mučnina)
preosjetljivost, uključujući trenutne reakcije
teške alergijske reakcije koje uzrokuju oticanje lica ili grla (angioedem)
urtikarija
svrbež
infekcije mokraćnog sustava

Nepoznato:

gubitak tjelesnih tekućina (dehidracija)
zubni karijes
teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)
kožne infekcije ili ulceracije
suhoće kože
oticanje zglobova.

Nakon primjene lijeka Spiriva 18 mikrograma mogu se pojaviti ozbiljne nuspojave koje uključuju alergijske reakcije koje uzrokuju oticanje lica ili grla (angioedem) ili druge reakcije preosjetljivosti (poput naglog pada krvnog tlaka ili omaglice) koje se javljaju pojedinačno ili u sklopu teške alergijska reakcija (anafilaktička reakcija). Također, kao i kod drugih inhalacijskih lijekova, neki pacijenti mogu osjetiti neočekivano stezanje u prsima, kašalj, teško disanje ili otežano disanje odmah nakon udisanja (bronhospazam). Ako primijetite bilo koji od ovih učinaka, odmah se obratite liječniku.

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.

Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavu na adresi https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.

Uzevši prvu kapsulu iz blister trake, nastavite vaditi sljedeće devet dana, jednu kapsulu dnevno, iz iste blister trake.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 ° C.

Nemojte zamrzavati.

Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Što Spiriva 18 mikrograma sadrži

Svaka kapsula sadrži 18 mikrograma aktivnog sastojka tiotropija (u obliku bromid monohidrata).

Tijekom udisanja iz mikrofona HandiHalera oslobađa se 10 mikrograma tiotropija.

Pomoćna tvar je laktoza monohidrat.

Kako Spiriva 18 mikrograma izgleda i sadržaj pakiranja

Spiriva 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula svijetlozelena je tvrda kapsula s oznakom proizvoda TI 01 i otisnutim logotipom tvrtke.

Proizvod je dostupan u sljedećim paketima:

Pakiranje sadrži 30 kapsula

Pakiranje sadrži 60 kapsula

Pakiranje sadrži 10 kapsula i 1 HandiHaler uređaj

Pakiranje sadrži 30 kapsula i 1 HandiHaler uređaj

Bolničko pakiranje: sadrži 5 kartona s 30 kapsula i HandiHaler uređaj

Bolničko pakiranje: sadrži 5 pakiranja sa 60 kapsula

Dostupno je i pakiranje koje sadrži 1 HandiHaler uređaj.

Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Spirivi možete pronaći u kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODLIKE ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠĆENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI I ESTEMPORANI

01.0 NAZIV LIJEKA

SPIRIVA 18 mcg, PRAH ZA INHALACIJU, ČVRTA KAPUZA

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 22,5 mcg tiotropij bromid monohidrata ekvivalentno 18 mcg tiotropija.

Isporučena doza (doza koja se oslobađa iz usnika HandiHaler uređaja) je 10 mcg tiotropija.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.

Svijetlozelene tvrde kapsule, s oznakom proizvoda TI 01 i logotipom tvrtke ispisanim na kapsuli.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Tiotropij je indiciran za održavanje održavanja bronhodilatatora u ublažavanju simptoma u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB).

04.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek je namijenjen samo za inhalaciju.

Preporučena doza tiotropij bromida je udisanje sadržaja jedne kapsule jednom dnevno, u isto vrijeme, s uređajem HandiHaler.

Preporučena doza se ne smije prekoračiti.

Kapsule tiotropij bromida namijenjene su samo za inhalaciju, a ne za oralnu primjenu.

Kapsule tiotropij bromida ne smiju se progutati.

Tiotropij bromid smije se inhalirati samo s HandiHaler uređajem.

Posebne populacije

Stariji bolesnici mogu koristiti tiotropij bromid u preporučenoj dozi.

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom mogu koristiti tiotropij bromid u preporučenoj dozi. Za bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤50 ml / min) vidjeti dio 4.4 i odjeljak 5.2.

Bolesnici s jetrenom insuficijencijom mogu koristiti tiotropij bromid u preporučenoj dozi (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

KOPB

Nema značajne uporabe u pedijatrijskoj populaciji (ispod 18 godina) indikacija opisanih u odjeljku 4.1.

Cistična fibroza

Sigurnost i djelotvornost Spirive u djece i adolescenata nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kako bi se osigurala pravilna primjena lijeka, liječnik ili drugi zdravstveni djelatnik mora pacijenta poučiti o upotrebi inhalatora.

Upute za rukovanje i uporabu

Ne zaboravite pažljivo slijediti upute koje je vaš liječnik dao za upotrebu Spirive. HandiHaler uređaj je posebno razvijen za Spirivu. Ne smijete ga koristiti za uzimanje drugih lijekova. Uređaj HandiHaler možete koristiti do godinu dana za uzimanje lijeka.

Opis HandiHalera

1 Zatvarač otporan na prašinu

2 Usnik

3 Baza

4 Gumb za bušenje

5 Centralna komora

1. Da biste otključali poklopac za prašinu, pritisnite gumb za probijanje do kraja, a zatim ga otpustite.

2. Potpuno otvorite poklopac za prašinu podižući ga prema gore.

Zatim otvorite nastavak za usta tako da ga gurnete prema gore.

3. Izvadite kapsulu Spirive iz blistera (samo neposredno prije uporabe) i umetnite je u središnju komoru kako je prikazano. Nije važno u kojem je smjeru kapsula orijentirana u komori.

4. Čvrsto zatvorite nastavak za usta sve dok se ne čuje klik, ostavljajući poklopac za prašinu otvoren.

5. Držite HandiHaler uređaj s nastavkom prema gore i jednom pritisnite do kraja gumb za probijanje te ga otpustite.

Ova radnja stvara rupe u kapsuli koje omogućuju oslobađanje lijeka tijekom inspiracije.

6. Potpuno izdahnite.

Važno: Uvijek izbjegavajte udisanje u nastavak za usta.

7. Prinesite HandiHaler uređaj ustima i čvrsto zatvorite usne oko nastavka za usta. Držite glavu uspravno i polako i duboko udahnite, ali brzinom dovoljnom da čujete ili osjetite kako kapsula vibrira.

Udahnite dok se pluća ne napune; zatim zadržite dah što je dulje moguće i istodobno izvadite HandiHaler uređaj iz usta.

Nastavite normalno disati.

Ponovite korake 6 i 7 jednom kako biste potpuno ispraznili kapsulu.

8. Ponovno otvorite nastavak za usta. Upotrijebite kapsulu naopako i bacite je. Zatvorite nastavak za usta i zatvarač za prašinu za spremanje HandiHaler uređaja.

Čišćenje HandiHaler uređaja

Očistite HandiHaler uređaj jednom mjesečno. Otvorite poklopac za prašinu i nastavak za usta. Zatim otvorite bazu podizanjem gumba za bušenje. Isperite cijeli inhalator toplom vodom kako biste uklonili prašinu. Temeljito osušite HandiHaler uređaj prosipajući višak vode na papirnati ubrus i ostavljajući ga na zraku, držeći zatvarač za prašinu, nastavak za usta i bazu otvorenima. Potrebno je 24 sata da se osuši na zraku. uređaj se mora očistiti odmah nakon uporabe kako bi bio spreman za sljedeću inhalaciju. Ako je potrebno, vanjski dio usnika može se očistiti vlažnom, ali ne mokrom krpom.

Korištenje blister trake

A. Podijelite blister traku na pola povlačenjem po perforiranoj liniji

B. Podignite plahtu postavljenu na stražnju stranu jezičkom dok kapsula ne bude potpuno vidljiva (samo neposredno prije uporabe).

Ako je druga kapsula nenamjerno izložena zraku, mora se odbaciti.

C. Izvadite kapsulu.

Spiriva kapsule sadrže samo malu količinu praha, pa je kapsula samo djelomično napunjena.

04.3 Kontraindikacije

Tiotropij bromid inhalacijski prah kontraindiciran je u bolesnika sa preosjetljivošću na tiotropij bromid, atropin ili njegove derivate, na primjer ipratropij ili oksitropij ili pomoćnu tvar laktozu monohidrat koja sadrži mliječne bjelančevine.

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tiotropij bromid, bronhodilatator održavanja, koji se uzima jednom dnevno, ne smije se koristiti u početnom liječenju akutnih epizoda bronhospazma, kao hitna terapija.

Neposredne reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti nakon primjene praška za inhalaciju tiotropij bromida.

U skladu s antikolinergičkim djelovanjem, tiotropij bromid treba oprezno primjenjivati u bolesnika s glaukomom uskog kuta, hiperplazijom prostate ili opstrukcijom vrata mokraćnog mjehura (vidjeti dio 4.8).

Lijekovi koji se primjenjuju inhalacijom mogu izazvati inhalacijski izazvani bronhospazam.

Kako se koncentracija lijeka u plazmi povećava sa smanjenom bubrežnom funkcijom, u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤50 ml / min) tiotropij bromid treba koristiti samo ako očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike. Nema dugoročnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju da prah lijeka dođe u kontakt s očima. Treba ih upozoriti da to može rezultirati taloženjem ili pogoršanjem glaukoma uskog kuta, bolovima u očima ili nelagodom, privremenim zamagljenjem vida, vizualnim oreolima ili slikama u boji zajedno s crvenim očima zbog zagušenja konjunktive i edema rožnice. Ako se razvije bilo koja kombinacija ovih očnih simptoma, pacijenti bi trebali prekinuti primjenu tiotropij bromida i odmah se obratiti stručnjaku.

Dugotrajna suha usta koja su primijećena tijekom liječenja antikolinergikom mogu biti povezana s karijesom zuba.

Tiotropij bromid ne smije se koristiti više od jednom dnevno (vidjeti dio 4.9).

Spiriva kapsule sadrže 5,5 mg laktoze monohidrata.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Iako nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s lijekovima, inhalacijski prah tiotropij bromida korišten je istodobno s drugim lijekovima bez kliničkih dokaza o interakcijama. To uključuje simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine, oralne i inhalacijske steroide, koji se obično koriste u liječenju KOPB -a.

Istodobna primjena tiotropij bromida i drugih lijekova koji sadrže antikolinergike nije ispitivana pa se stoga ne preporučuje.

04.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dokumentiranih kliničkih podataka o izloženosti tiotropij bromidu u trudnoći. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost povezanu s toksičnošću za majku (vidjeti dio 5.3.) Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga se Spiriva smije koristiti u trudnoći samo ako je jasno naznačeno.

Vrijeme za hranjenje

Nije poznato izlučuje li se tiotropij bromid u majčino mlijeko. Iako su studije na glodavcima pokazale da se samo mala količina tiotropij bromida izlučuje u majčino mlijeko, uporaba Spirive se ne preporučuje tijekom dojenja. Tiotropij bromid je tvar dugog djelovanja. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja umjesto o nastavku ili prekidu terapije Spirivom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i terapiju Spirivom za majku.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o plodnosti tiotropija. Neklinička studija provedena s tiotropijem nije otkrila nikakve štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pojava vrtoglavice, zamagljenog vida ili glavobolje može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

04.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Mnoge od navedenih nuspojava mogu se pripisati antikolinergičkim svojstvima Spirive.

Sažeta tablica nuspojava

Učestalost dodijeljena dolje navedenim nuspojavama temelji se na sirovoj stopi učestalosti nuspojava (tj. Događaja pripisanih tiotropiju) uočenih u skupini tiotropija (9.647 pacijenata), dobivenom objedinjavanjem podataka iz 28 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja. uključivali su razdoblja liječenja u rasponu od četiri tjedna do četiri godine.

Učestalost je definirana na temelju sljedeće konvencije:

Vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,

Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA -i Frekvencija Poremećaji metabolizma i prehrane Dehidracija Nepoznato Poremećaji živčanog sustava Vrtoglavica Rijetko Glavobolja Rijetko Promjene u okusu Rijetko Nesanica Rijetko Poremećaji oka Zamagljen vid Rijetko Glaukom Rijetko Povećan intraokularni tlak Rijetko Srčane patologije Fibrilacija atrija Rijetko Supraventrikularna tahikardija Rijetko Tahikardija Rijetko Lupanje srca Rijetko Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Faringitis Rijetko Disfonija Rijetko Kašalj Rijetko Bronhospazam Rijetko Epistaksa Rijetko Laringitis Rijetko Upala sinusa Rijetko Gastrointestinalni poremećaji Suha usta uobičajen Gastroezofagealna refluksna bolest Rijetko Zatvor Rijetko Orofaringealna kandidijaza Rijetko Crijevna opstrukcija, uključujući paralitički ileus Rijetko Gingivitis Rijetko Glossitis Rijetko Disfagija Rijetko Stomatitis Rijetko Mučnina Rijetko Karijes Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva, poremećaji imunološkog sustava Osip Rijetko Urtikarija Rijetko Svrab Rijetko Preosjetljivost (uključujući neposredne reakcije) Rijetko Angioedem Rijetko Anafilaktička reakcija Nepoznato Infekcija kože, ulceracija kože Nepoznato Suha koža Nepoznato Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Edem zglobova Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraće Disurija Rijetko Zadržavanje mokraće Rijetko Infekcija mokraćnih puteva Rijetko

Opis odabranih nuspojava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima uobičajene nuspojave bile su antikolinergičke nuspojave, poput suhoće usta koja se javila u približno 4% pacijenata.

U 28 kliničkih studija suhoća usta dovela je do prekida liječenja 18 od 9.647 pacijenata liječenih tiotropijem (0,2%).

Ozbiljne nuspojave u skladu s antikolinergičkim učincima uključuju glaukom, zatvor i crijevnu opstrukciju, uključujući paralitički ileus, kao i zadržavanje mokraće.

Druge posebne populacije

Povećana incidencija antikolinergičkih učinaka može se pojaviti sa starenjem.

04.9 Predoziranje

Visoke doze tiotropij bromida mogu izazvati antikolinergičke znakove i simptome.

Međutim, nisu primijećeni sistemski antikolinergički nuspojave u zdravih dobrovoljaca nakon udisanja pojedinačne doze do 340 mcg tiotropij bromida. Nadalje, nakon primjene tiotropij bromida do 170 mikrograma tijekom 7 nisu primijećeni nikakvi relevantni nuspojave osim suhoće usta. dana U studiji s više doza provedenoj na bolesnicima s KOPB-om koji su tijekom 4 tjedna liječeni maksimalnom dnevnom dozom od 43 mikrograma tiotropij bromida nisu uočeni značajni neželjeni učinci.

Tiotropij bromid karakterizira niska oralna bioraspoloživost, pa je vjerojatno da nenamjerno unošenje oralnih kapsula neće uzrokovati akutnu opijenost.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za sindrome opstruktivnih dišnih puteva u obliku aerosola, antikolinergici, ATC oznaka: R03B B04

Mehanizam djelovanja

Tiotropij bromid je dugotrajni antagonist muskarinskih receptora, u kliničkoj se praksi često naziva i antikolinergikom. Vezujući se za muskarinske receptore glatkih mišića bronha, tiotropij bromid inhibira kolinergičke (bronhokonstrikcijske) učinke acetilkolina, koji oslobađaju parasimpatički živčani završeci . Ima sličan afinitet za muskarinske podtipove M1 do M5. U dišnim putovima tiotropij bromid kompetitivno i reverzibilno antagonizira receptore M3 inducirajući opuštanje glatkih mišića bronha. Učinak je ovisio o dozi i trajao je više od 24 sata. Dugo trajanje vjerojatno je posljedica njegove vrlo spore disocijacije s receptora M3, što pokazuje značajno dulji poluživot disocijacije od onog ipratropija. Budući da je N-kvaternarni antikolinergični tiotropij bromid (bronho-) selektivan kada se primjenjuje inhalacijom (lokalno), pokazujući prihvatljiv terapijski raspon prije početka sistemskih antikolinergičkih učinaka.

Farmakodinamički učinci

Bronhodilatacija je prvenstveno lokalni (dišni put) učinak, a ne sustavni učinak.Disocijacija od receptora M2 je brža nego od receptora M3, što je rezultiralo (kinetički kontroliranom) selektivnošću za podtip receptora M3 u usporedbi s podtipom M2 u funkcionalnim in vitro studijama. Visoka učinkovitost i spora disocijacija od receptora klinički se odražavaju na značajnu i dugotrajnu bronhodilataciju u bolesnika s KOPB-om.

Elektrofiziologija srca

Elektrofiziologija: U specifičnoj QT studiji provedenoj na 53 zdrava dobrovoljca, Spiriva u dozi od 18 mcg i 54 mcg (tj. Tri puta veća od terapijske doze) primijenjena tijekom 12 dana nije značajno produžila QT intervale EKG -a.

Klinička učinkovitost

Program kliničkog razvoja uključivao je 4 jednogodišnje i 2 šestomjesečna, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja na 2.663 bolesnika (1.308 liječenih tiotropijevim bromidom). Jednogodišnji program sastojao se od 2 placebom kontrolirane studije i 2 studije protiv aktivnog lijeka za kontrolu (ipratropij). Dvije su šestomjesečne studije kontrolirane na salmeterol i placebo. Ove su studije uključivale procjenu plućne funkcije i dispneje, egzacerbacija i kvalitete života povezane sa zdravljem.

U gore spomenutim studijama, tiotropij bromid, davan jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja plućne funkcije (forsirani volumen izdisaja u jednoj sekundi, FEV1 i forsirani vitalni kapacitet, FVC) unutar 30 minuta nakon prve doze, a održavao se 24 sata . Farmakodinamika u stanju mirovanja postignuta je unutar jednog tjedna s najvećim bronhodilatacijskim učinkom uočenim do trećeg dana. Tiotropij bromid značajno je poboljšao jutarnji i večernji vrhunac izdisaja (PEF) izmjeren prema dnevnim zapisima pacijenata. Bronhodilatacijski učinci tiotropij bromida održavali su se tijekom cijele godine primjene bez pojave tolerancije.

Randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje na 105 bolesnika s KOPB-om pokazalo je da se bronhodilatacija održava tijekom 24-satnog intervala liječenja u odnosu na placebo, bez obzira na to je li lijek davan ujutro ili navečer.

U dugotrajnim studijama (6 mjeseci i godinu dana) prikazan je sljedeći učinak:

tiotropij bromid značajno je poboljšao dispneju (procjenjuje se pomoću indeksa prolazne dispneje) .To se poboljšanje zadržalo tijekom trajanja liječenja.

Učinak poboljšane dispneje na toleranciju tjelovježbe procijenjen je u dvije randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije koje su uključivale 433 bolesnika s umjerenom do teškom KOPB. U tim je studijama šest tjedana liječenja Spirivom dovelo do značajnog poboljšanja u vježbi s ograničenim simptomima vrijeme izdržljivosti izmjereno na biciklističkom ergometru do 75% maksimalnog radnog kapaciteta ili 19,7% (studija A: 640 sekundi sa Spirivom naspram 535 sekundi s placebom, u usporedbi s početnom vrijednošću prije liječenja od 492 sekunde) i 28,3% (studija B: 741 sekunda sa Spirivom naspram 577 sekundi s placebom, u usporedbi s osnovnom vrijednošću prije liječenja od 537 sekundi).

U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 1.829 pacijenata s umjerenom do vrlo teškom KOPB, tiotropij bromid je statistički značajno smanjio postotak pacijenata koji su doživjeli egzacerbacije KOPB-a (s 32, 2% na 27,8%) i statistički značajno smanjio broj pogoršanja za 19% (od 1,05 do 0,85 događaja po pacijentu godišnje izloženosti). Osim toga, 7,0% pacijenata liječenih tiotropij bromidom i 9,5% pacijenata u placebo skupini hospitalizirano je zbog pogoršanja KOPB -a (p = 0,056). Broj hospitalizacija uzrokovanih KOPB -om smanjen je za 30% (0,25 do 0,18 događaja po pacijentu godišnje izloženosti).

U 9-mjesečnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 492 pacijenta, Spiriva je poboljšala zdravstvenu kvalitetu života utvrđenu ukupnim rezultatom respiratornog upitnika St. Georgès (SGRQ). Postotak pacijenata liječenih Spirivom koji su postigli značajno poboljšanje ukupnog rezultata SGRQ -a (tj.> 4 jedinice) bio je 10,9% veći od onog liječenog placebom (59,1% u skupini koja je primala Spirivu naspram 48,2% u skupini koja je primala placebo (p Prosječna razlika između dviju skupina bila je 4,9 jedinica (p = 0,001; interval pouzdanosti: 1,69 - 6,68). SGRQ ocjene iznosile su 8,19 jedinica za "simptome", 3,91 jedinica za "aktivnost" i 3,61 jedinica za "utjecaj na svakodnevni život." Poboljšanja u svim tim pojedinačnim poddomenama bila su statistički značajna.

U 4-godišnjoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji koja je uključivala 5.993 bolesnika (3.006 na placebu i 2.987 na Spirivi), poboljšanje FEV1 zbog primjene Spirive, u usporedbi s placebom, ostalo je konstantno 4 godine. Veći udio pacijenata u skupini koja je primala Spirivu nego u skupini koja je primala placebo (63,8% naspram 55,4%, p

Liječenje tiotropijem smanjilo je rizik od respiratornog zatajenja (na što ukazuje evidencija nuspojava) za 19% (2,09 naspram 1,68 slučajeva na 100 pacijenata godišnje, relativni rizik (tiotropij / placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999 ).

Jednogodišnje, randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko slijepo, paralelno kliničko ispitivanje uspoređivalo je učinak liječenja Spirivom od 18 mcg jednom dnevno s učinkom liječenja salmeterolom od 50 mcg. Primijenjeno dva puta dnevno inhalatorom pod tlakom ( HFA pMDI), o učestalosti umjerenih i teških egzacerbacija u 7.376 pacijenata s KOPB -om i povijesti pogoršanja u prethodnoj godini.

Tablica 1: Sažetak krajnjih točaka pogoršanja

Krajnja točka Spiriva 18 mcg (HandiHaler) N = 3,707 Salmeterol 50 mcg (HFA pMDI) N = 3,669 Omjer (95% CI) P vrijednost Vrijeme [dana] do prvog pogoršanja † 187 145 0,83 (0,77 - 0,90) Vrijeme do prvog ozbiljnog pogoršanja (hospitalizacija) § - - 0,72 (0,61 - 0,85) Bolesnici s pogoršanjem ≥1, n (%) * 1.277 1.414 0,90 (0,85 - 0,95) Pacijenti s teškim pogoršanjem (hospitalizacija) ≥1, n (%) * 262 336 0,77 (0,66 - 0,89)

† Vrijeme [dana] odnosi se na prvi kvartil pacijenata. Analiza vremena do događaja izvedena je primjenom Coxovog regresijskog modela proporcionalnih opasnosti sa središtem (agregatom) i tretmanom kao kovarijatima, omjer se odnosi na omjer opasnosti.

§ Analiza vremena do događaja provedena je primjenom Coxovog modela regresijske proporcionalne opasnosti sa središtem (agregatom) i tretmanom kao kovarijatama, omjer se odnosi na omjer opasnosti. Vrijeme [dana] za prvi kvartil pacijenata ne može se izračunati, jer je postotak pacijenata s teškim pogoršanjem bio prenizak.

* Broj pacijenata sa događajem procjenjivan je pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificiranog po objedinjenom centru; omjer se odnosi na omjer rizika.

U usporedbi sa salmeterolom, Spiriva je produžila vrijeme do prvog pogoršanja (187 dana naspram 145 dana), sa smanjenjem rizika za 17% (omjer opasnosti, 0,83; 95% interval pouzdanosti [CI], s 0,77 na 0,90; p

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija sa Spirivom u svim podskupinama pedijatrijske populacije s KOPB -om i cističnom fibrozom (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o uporabi u djece).

05.2 Farmakokinetička svojstva

a) Opći uvod

Tiotropij bromid je nehiralni kvarterni amonijev spoj i umjereno je topljiv u vodi. Tiotropij bromid se daje kao prah za inhalaciju. Općenito inhalacijom, većina oslobođene doze se taloži u gastrointestinalnom traktu, a u manjoj mjeri u ciljnom organu, a to su pluća. Mnogi dolje opisani farmakokinetički podaci dobiveni su uz doze veće od onih preporučenih za terapiju.

b) Opće karakteristike aktivnog sastojka nakon primjene lijeka

Apsorpcija: Nakon što su mladi zdravi dobrovoljci inhalirali suhi prah, apsolutna bioraspoloživost od 19,5% ukazuje na to da je frakcija koja doseže pluća visoko bioraspoloživa. Iz kemijske strukture spoja (kvarterni amonijev spoj) i iz studija in vitro očekuje se da se tiotropij bromid slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (10-15%). Oralne otopine tiotropij bromida imaju apsolutnu bioraspoloživost od 2-3%. Maksimalne koncentracije tiotropij bromida u plazmi zabilježene su pet minuta nakon udisanja. Čini se da hrana ne utječe na apsorpciju ovog kvarternog amonijevog spoja.

Distribucija: Lijek je 72% vezan za proteine plazme i ima volumen distribucije od 32 l / kg. U stanju dinamičke ravnoteže, najveće razine tiotropij bromida u plazmi u bolesnika s KOPB-om bile su 17-19 pg / mL mjereno 5 minuta nakon inhalacije doze od 18 mg suhog praha i brzo su se smanjile na više odjeljaka. iznosio je 3-4 pg / ml. Lokalne koncentracije u plućima su nepoznate, ali način primjene sugerira znatno veće koncentracije u plućima. Studije na štakorima pokazale su da tiotropij bromid ne prelazi krvno-moždanu barijeru u značajnoj mjeri.

Biotransformacija: Opseg biotransformacije je nizak To je vidljivo iz izlučivanja mokraće 74% nepromijenjenog lijeka nakon intravenozne primjene u mladih zdravih dobrovoljaca. Ester tiotropij bromida neenzimatski se cijepa u alkohol (N-metilskopin) i kiseli spoj (ditienglikolna kiselina) koji su neaktivni na muskarinskim receptorima. In-vitro pokusi s mikrosomima jetre i ljudskim hepatocitima sugeriraju da se dodatni (intravenozni) lijek metabolizira s oksidacijom ovisnom o citokromu P450 (CYP) i kasnijom konjugacijom s glutationom u različitim metabolitima faze II.

In vitro studije na mikrosomima jetre otkrivaju da se enzimski put može inhibirati inhibitorima CYP 2D6 (i 3A4), kinidinom, ketokonazolom i gestodenom. Tako su citokrom CYP 2D6 i 3A4 uključeni u metabolički put koji je odgovoran za eliminaciju manjeg dijela doze.

Tiotropij bromid čak i u koncentracijama iznad terapijskih ne inhibira CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u mikrosomima jetre čovjeka.

Uklanjanje: Terminalni poluvrijeme eliminacije tiotropij bromida je između 5 i 6 dana nakon inhalacije. Ukupni klirens bio je 880 ml / min nakon intravenske doze u mladih zdravih dobrovoljaca s individualnom varijabilnošću od 22%. Intravenozno primijenjeni tiotropij bromid uglavnom se izlučuje nepromijenjen urinom (74%). Nakon inhalirane primjene suhog praha, 14% doze se izlučuje urinom, a ostatak, budući da se lijek uglavnom ne apsorbira iz crijeva, izlučuje fecesom. Bubrežni klirens tiotropij bromida premašuje klirens kreatinina. Nakon kroničnog dnevnog udisanja od pacijenata s KOPB-om, farmakokinetičko stanje ravnoteže postignuto je nakon 2-3 tjedna bez naknadne akumulacije.

Linearnost / nelinearnost: Tiotropij bromid pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapijskom rasponu i nakon intravenske primjene i nakon udisanja suhog praha.

c) Karakteristike u pacijenata

Stariji pacijenti: Kao što se očekivalo za sve lijekove koji se primarno izlučuju bubrezima, starija dob bila je povezana s smanjenjem bubrežnog klirensa tiotropij bromida (sa 326 ml / min u bolesnika s KOPB -om u dobi od 70 godina) što se moglo objasniti smanjenom bubrežnom funkcijom. bromid u urinu nakon udisanja smanjio se sa 14% (zdravi mladi dobrovoljci) na približno 7% (bolesnici s KOPB -om); međutim, koncentracija u plazmi nije se značajno promijenila s godinama starosti u bolesnika s KOPB-om u usporedbi s među- i intraindividualnom varijabilnošću (43% povećanje AUC0-4h nakon udisanja suhog praha).

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom: Kao i kod svih lijekova koji se izlučuju prvenstveno putem bubrega, zatajenje bubrega povezano je s povećanjem koncentracije lijeka u plazmi i smanjenim bubrežnim klirensom lijeka, i nakon intravenske infuzije i nakon inhalacije. Bubrežni zastoj blagi (CLCR 50 -80 ml / min) koja je često prisutna u starijih pacijenata neznatno povećava koncentraciju tiotropij bromida u plazmi (39% povećanje AUC0-4h nakon intravenske infuzije). U bolesnika s KOPB-om umjerene do teške (CLCR

Bolesnici s jetrenom insuficijencijom: Pretpostavlja se da jetrena insuficijencija nema relevantan utjecaj na farmakokinetiku tiotropij bromida. Tiotropij bromid se primarno izlučuje putem bubrega (74% u mladih zdravih dobrovoljaca) i jednostavnom neenzimatskom disocijacijom estera u farmakološki neaktivne proizvode.

Pedijatrijski bolesnici: vidjeti dio 4.2.

d) Odnosi između farmakokinetike i farmakodinamike

Ne postoji izravna povezanost između farmakokinetike i farmakodinamike.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Mnogi učinci uočeni u konvencionalnim studijama tolerancije na lijekove, toksičnosti pri ponovljenim dozama i reproduktivne toksičnosti mogu se objasniti antikolinergičkim svojstvima tiotropij bromida. Tipični učinci primijećeni su kod životinja: smanjena konzumacija hrane i inhibirano debljanje, suha usta i nos, smanjeno suzenje i slinjenje, midrijaza i povećani broj otkucaja srca. Ostali relevantni učinci zabilježeni u studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama bili su: blaga iritacija dišnog trakta kod štakora i miševa dokazana rinitisom i promjenama u epitelu nosne šupljine i grkljana, prostatitisom popraćenim proteinskim naslagama i litijazom u mjehuru štakora.

Štetni učinci na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj mogu se dokazati samo pri dozama toksičnim za majku. Tiotropij bromid nije bio teratogen kod štakora ili kunića. U općoj studiji reprodukcije i plodnosti provedenoj na štakorima nije bilo naznaka bilo kakvih štetnih učinaka na plodnost i sposobnost parenja bilo liječenih roditelja bilo njihovog potomstva u bilo kojoj dozi.

Respiratorne (iritacija) i urogenitalne (prostatitis) promjene i reproduktivna toksičnost opažene su nakon lokalne ili sustavne izloženosti više od 5 puta veće od terapijske. Studije o genotoksičnosti i kancerogenom potencijalu nisu otkrile poseban rizik za ljude.