Aktivni sastojci: Imatinib
Glivec 50 mg tvrde kapsule
Glivec umetci za pakiranje dostupni su za veličine pakiranja:- Glivec 50 mg tvrde kapsule
- Glivec 100 mg tvrde kapsule
Indikacije Zašto se koristi Glivec? Čemu služi?
Glivec je lijek koji sadrži djelatnu tvar koja se zove imatinib. Kod dolje navedenih bolesti ovaj lijek djeluje tako što inhibira rast abnormalnih stanica. To uključuje neke vrste raka.
Glivec je indiciran u odraslih i pedijatrijskih pacijenata za liječenje:
- Kronična mijeloična leukemija (CML). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijela krvna zrnca obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcija. Kronična mijeloična leukemija je oblik leukemije u kojem određene abnormalne bijele krvne stanice (koje se zovu mijeloidne stanice) počinju rasti van kontrole.
- Akutna limfoblastna leukemija s pozitivnim kromosomom u Philadelphiji (Ph + ALL). Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijela krvna zrnca obično pomažu tijelu u borbi protiv infekcija. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojem određene abnormalne bijele krvne stanice (zvane limfoblasti) počinju izmići kontroli. Glivec inhibira rast ovih stanica.
Glivec je također indiciran u odraslih pacijenata za liječenje:
- Mijelodisplastične / mijeloproliferativne bolesti (MDS / MPD). To su skupina krvnih bolesti u kojima neke krvne stanice počinju izmići kontroli. Glivec inhibira rast ovih stanica kod određenih podtipova ovih bolesti.
- Hipereozinofilni sindrom (HES) i / ili kronična eozinofilna leukemija (CEL). To su krvne bolesti u kojima krvne stanice (zvane eozinofili) počinju rasti van kontrole. Glivec inhibira rast ovih stanica u određenom podtipu ovih bolesti.
- Zloćudni gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). GIST je neoplazma želuca i crijeva, koja potječe od nekontroliranog rasta stanica koje podupiru tkiva ovih organa.
- Dermatofibrosarkom protuberan (DFSP). DFSP je tumor potkožnog tkiva u kojem neke stanice počinju rasti van kontrole. Glivec inhibira rast ovih stanica.
U ostatku ove upute kratice će se koristiti za raspravu o ovim bolestima.
Ako imate pitanja o tome kako Glivec djeluje ili zašto vam je propisan Glivec, obratite se svom liječniku.
Kontraindikacije Kada se Glivec ne smije koristiti
Glivec će vam propisati samo liječnici s iskustvom u lijekovima za liječenje raka krvi i solidnih karcinoma.
Pažljivo slijedite sve liječničke upute, čak i ako se razlikuju od općih podataka sadržanih u ovoj uputi.
Nemojte uzimati Glivec:
- ako ste alergični na imatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Ako se to odnosi na vas, posavjetujte se sa svojim liječnikom bez uzimanja Gliveca.
Ako mislite da ste alergični, ali niste sigurni, pitajte liječnika za savjet
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Glivec
Prije uzimanja lijeka Glivec razgovarajte sa svojim liječnikom:
- ako imate ili ste ikada imali problema s jetrom, bubrezima ili srcem.
- ako uzimate levotiroksin jer vam je uklonjena štitnjača.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego uzmete Glivec.
Tijekom liječenja lijekom Glivec, odmah obavijestite svog liječnika ako se vrlo brzo udebljate. Glivec može uzrokovati da tijelo zadrži vodu (jako zadržavanje tekućine).
Dok uzimate Glivec, liječnik će morati redovito provjeravati je li lijek učinkovit. Osim toga, imat ćete krvne pretrage i redovito ćete se vagati.
Djeca i adolescenti
Glivec je također tretman za djecu s KML -om. Nema "iskustva u djece s CML mlađom od 2 godine. Postoji ograničeno iskustvo u djece s Ph + ALL i vrlo ograničeno iskustvo u djece s MDS / MPD, DFSP, GIST i HES / CEL."
Neka djeca i adolescenti koji uzimaju Glivec mogu imati sporiji rast od normalnog. Liječnik će redovito provjeravati rast.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Glivec
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se nabavljaju bez recepta (poput acetaminofena) i biljne lijekove (poput gospine trave). Neki lijekovi mogu utjecati na učinak Gliveca kada se uzimaju zajedno. Oni mogu povećati ili smanjiti učinak lijeka Glivec koji dovodi do većih nuspojava ili čini Glivec manje učinkovitim. Glivec može učiniti isto s drugim lijekovima.
Obavijestite svog liječnika ako koristite lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća. dojenje i plodnost
- Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog liječnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
- Glivec se ne preporučuje tijekom trudnoće osim ako je to iznimno potrebno jer može naštetiti bebi. Vaš će liječnik razgovarati s vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Glivec tijekom trudnoće.
- Ženama koje bi mogle zatrudnjeti savjetuje se da tijekom liječenja koriste učinkovitu kontracepciju.
- Nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Glivec.
- Pacijentima koji su zabrinuti za svoju plodnost tijekom liječenja lijekom Glivec savjetuje se da se posavjetuju sa svojim liječnikom.
Upravljanje vozilima i strojevima
Tijekom uzimanja ovog lijeka možete osjećati omaglicu ili pospanost ili zamagljen vid. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilom niti koristiti nikakve alate ili strojeve dok se opet ne osjećate dobro.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Glivec: Doziranje
Vaš liječnik vam je propisao Glivec jer imate ozbiljno stanje. Glivec vam može pomoći u borbi protiv ovog stanja.
Međutim, uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik.
Važno je da to radite sve dok vam to ne kaže vaš liječnik ili ljekarnik. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Nemojte prestati s obješenjem lijeka Glivec osim ako vam to ne kaže liječnik. Ako ne možete uzeti lijek na recept. posjetite svog liječnika ili smatrate da vam više ne treba, odmah se obratite svom liječniku.
Koliko Gliveca uzeti
Primjena u odraslih
Vaš liječnik će vam točno reći koliko kapsula Glivec trebate uzeti.
- Ako se liječite od CML -a:
Ovisno o vašem stanju, uobičajena početna doza je 400 mg ili 600 mg:
- 400 mg uzeti kao 8 kapsula jednom dnevno
- 600 mg uzeti kao 12 kapsula jednom dnevno.
- Ako se liječite od GIST -a:
Početna doza je 400 mg, uzima se kao 8 kapsula jednom dnevno.
Za CML i GIST, vaš liječnik može propisati veću ili manju dozu ovisno o tome kako reagirate na liječenje. Ako je dnevna doza 800 mg (16 kapsula), morat ćete uzeti 8 kapsula ujutro i 8 kapsula navečer. - Ako se liječite od Ph + ALL: Početna doza je 600 mg koja se uzima kao 12 kapsula jednom dnevno. - Ako se liječite od MSD / MPD: Početna doza je 400 mg, koja se uzima kao 8 kapsula jednom dnevno. - Ako se liječite od HES / CLE: Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao 2 kapsule jednom dnevno. Vaš liječnik može odlučiti povećati dozu na 400 mg, koja će se uzimati kao 8 kapsula jednom dnevno, ovisno o vašem odgovoru na liječenje. - Ako se liječite od DFSP -a: Doza je 800 mg dnevno (16 kapsula), koja se uzima kao 8 kapsula ujutro i 8 kapsula navečer. Primjena u djece i adolescenata Vaš će vam liječnik reći koliko Glivec kapsula dati vašem djetetu. Količina primijenjenog Gliveka ovisit će o stanju djeteta, njegovoj težini i visini. Ukupna dnevna doza ne smije prelaziti 800 mg u djece s KML -om i 600 mg u djece s Ph + ALL. Liječenje se može dati djetetu kao pojedinačna dnevna doza ili se, pak, dnevna doza može podijeliti u dvije primjene (pola ujutro i pola navečer). Kada i kako uzimati Glivec Koliko dugo treba uzimati Glivec Nastavite uzimati Glivec svaki dan koliko vam je rekao liječnik. Ako ste uzeli više Gliveca nego što je trebalo Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku. Možda će vam trebati liječnička pomoć. Ponesite sa sobom kutiju lijekova. Ako ste zaboravili uzeti Glivec Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih. Oni su općenito blagi do umjereni. Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite nešto od sljedećeg: Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) ili česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) ili rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba): Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): Ako osjetite bilo koji od gore opisanih učinaka, odmah obavijestite svog liječnika. Ostale nuspojave mogu uključivati: Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): Ako bilo što od ovoga ozbiljno utječe na vas, obavijestite svog liječnika. Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): Ako bilo što od ovoga ozbiljno utječe na vas, obavijestite svog liječnika. Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): Prijavljivanje nuspojava Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka. Što Glivec sadrži Opis izgleda Gliveca i sadržaj pakiranja Glivec 50 mg kapsule su svijetložute do žuto-narančaste boje i imaju oznaku "NVR SH". Sadrže bijeli do žuti prah. Isporučuju se u pakiranjima od 30 kapsula. Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne. GLIVEC 50 MG Tvrdi kapsule Svaka kapsula sadrži 50 mg imatiniba (u obliku mezilata). Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1. Tvrda kapsula Bijeli do žuti prah u svijetložutoj do žuto-narančastoj neprozirnoj kapsuli s otiskom "NVR SH". Glivec je indiciran za liječenje • odrasli i pedijatrijski bolesnici s novodijagnosticiranom Philadelphia kromosomom (bcr-abl) pozitivnom (Ph +) kroničnom mijeloičnom leukemijom (CML) kod kojih se transplantacija koštane srži ne smatra lijekom prve linije. • odrasli i pedijatrijski bolesnici s kroničnom fazom Ph + CML nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa ili ubrzane faze ili blastne krize. • odrasli i pedijatrijski bolesnici s nedavno dijagnosticiranom akutnom limfoblastnom leukemijom pozitivnom na Philadelphia kromosom (Ph + ALL) uz kemoterapiju. • odrasli pacijenti s povratnim ili refraktornim Ph + ALL kao monoterapija. • odrasli bolesnici s mijelodisplastičnim / mijeloproliferativnim bolestima (MDS / MPD) povezani s preuređivanjem gena receptora faktora rasta trombocita (PDGFR). • odrasli pacijenti s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i / ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL) s preuređenjem FIP1L1-PDGFRa. Učinak lijeka Glivec na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen. Glivec je indiciran za • liječenje odraslih pacijenata s neresektabilnim i / ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST), Kit pozitivan (CD 117). • adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa značajnim rizikom od recidiva nakon resekcije Kit pozitivnih GIST -ova (CD 117). Pacijenti s niskim ili vrlo niskim rizikom od recidiva ne bi trebali primati adjuvantno liječenje. • liječenje odraslih pacijenata s neresektabilnim dermatofibrosarkoma protuberanima (DFSP) i odraslih pacijenata s recidivom i / ili metastatskim DFSP -om koji nisu podobni za operaciju. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika, učinkovitost Gliveca temelji se na ukupnom hematološkom i citogenetskom odgovoru i vrijednostima preživljavanja bez progresije u CML-u, na hematološkim i citogenetskim vrijednostima odgovora u Ph + ALL, MDS / MPD, na vrijednostima hematološkog odgovora u HES / CLE-u i na vrijednosti objektivnog odgovora kod odraslih pacijenata s neresektabilnim i / ili metastatskim GIST-om i DFSP-om i preživljavanjem bez relapsa u adjuvantnom liječenju GIST-a. Iskustvo s Glivecom u bolesnika s MDS / MPD povezanim s genom PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1). Nema kontroliranih kliničkih ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje za ova stanja, osim onih provedenih u novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi CML -a. Terapiju bi trebao započeti liječnik s iskustvom u liječenju pacijenata s hematološkim tumorima i malignim sarkomima, prema potrebi. Propisanu dozu treba primijeniti oralno, uz obrok i s velikom čašom vode kako bi se smanjio rizik od gastrointestinalne iritacije. 800 mg dnevno treba primijeniti kao 400 mg dva puta dnevno, ujutro i navečer. Za pacijente (djecu) koji ne mogu progutati kapsule, sadržaj se može razrijediti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke. Budući da su studije na životinjama pokazale znakove reproduktivne toksičnosti, a potencijalni rizik za ljudski fetus nije poznat, žene reproduktivne dobi koje otvaraju kapsule trebaju pažljivo rukovati sadržajem i izbjegavati kontakt s očima ili udisanje (vidjeti dio 4.6.) oprati odmah nakon rukovanja otvorenim kapsulama. Doziranje CML -a u odraslih pacijenata Za odrasle bolesnike s kroničnom fazom CML -a, preporučena doza Gliveca je 400 mg / dan. CML se definira kao kronična ako su ispunjeni svi sljedeći kriteriji: krv i koštana srž blasti periferne krvi bazofili trombociti> 100 x 109 / l. Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi preporučena doza Gliveca je 600 mg / dan. Ubrzana faza definirana je prisutnošću bilo čega od sljedećeg: blasti u krvi ili koštanoj srži ≥15%, ali Za odrasle pacijente u blastnoj krizi preporučena doza Gliveca je 600 mg / dan. Kriza blasta definirana je prisutnošću blasta u krvi ili koštanoj srži ≥30% ili ekstramedularnom bolešću osim hepatosplenomegalije. Trajanje liječenja: U kliničkim studijama, liječenje lijekom Glivec nastavljeno je do progresije bolesti. Učinak prestanka liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije proučavan. Doze se mogu povećati sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika s kroničnom fazom bolesti ili sa 600 mg na najviše 800 mg (dane kao 400 mg dva puta dnevno) u bolesnika s kroničnom fazom bolesti. Ubrzana ili blastna kriza u odsutnost teških nuspojava lijekova i teška neutropenija ili trombocitopenija koja nije povezana s leukemijom u sljedećim stanjima: napredovanje bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon najmanje 3 mjeseca liječenja; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak prethodno dobivenog hematološkog i / ili citogenetskog odgovora. Bolesnike treba pomno pratiti radi povećanja doze s obzirom na mogućnost povećane učestalosti nuspojava pri višim dozama. Doziranje CML -a u pedijatrijskih pacijenata Doziranje za pedijatrijske bolesnike treba izračunati na temelju tjelesne površine (mg / m2). Preporučuje se dnevna doza od 340 mg / m2 za djecu s kroničnom i uznapredovalom fazom CML -a (da ne prelazi ukupnu dozu od 800 mg). Ukupna dnevna doza može se uzeti kao pojedinačna doza ili podijeliti u dvije primjene, jednu ujutro i jednu navečer. Preporuke za doziranje zasad se temelje na ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). podaci u liječenju djece mlađe od 2 godine. Moguće je povećati dnevnu dozu sa 340 mg / m2 na 570 mg / m2 (ne prelaziti ukupnu dozu od 800 mg) u pedijatrijskoj populaciji u nedostatku teških nuspojava lijekova i teške neutropenije ili trombocitopenije koja nije povezana s leukemijom u sljedećim okolnostima: napredovanje bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon najmanje 3 mjeseca liječenja, neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak prethodno dobivenog hematološkog i / ili citogenetski odgovor. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti nakon povećanja doze, s obzirom na potencijalno povećanu incidenciju nuspojava pri višim dozama. Doziranje za Ph + ALL kod odraslih pacijenata Za odrasle pacijente s Ph + ALL preporučena doza Gliveca je 600 mg / dan. Hematolozi stručnjaci za liječenje ove bolesti moraju nadzirati terapiju u svim fazama liječenja. Raspored liječenja: Na temelju postojećih podataka, Glivec se pokazao učinkovitim i sigurnim kada se daje u dozi od 600 mg / dan u kombinaciji s kemoterapijom u fazama indukcije, konsolidacije i održavanja (vidjeti dio 5.1) koji se koriste u liječenju odraslih pacijenata. novootkriveni Ph + ALL Trajanje terapije lijekom Glivec može varirati ovisno o odabranom režimu liječenja, ali općenito su bolji rezultati postignuti duljom izloženošću lijeku Glivec. Za odrasle bolesnike s povratnim ili refraktornim Ph + ALL monoterapija Glivecom u dozi od 600 mg / dan sigurna je, učinkovita i može se primjenjivati do progresije bolesti. Doziranje Ph + ALL u pedijatrijskih pacijenata Doziranje za pedijatrijske bolesnike treba izračunati na temelju tjelesne površine (mg / m2). Za djecu s Ph + ALL preporučena dnevna doza je 340 mg / m2 (ne smije prelaziti ukupnu dozu od 600 mg). Doziranje za MDS / MPD Za odrasle pacijente s MDS / MPD preporučena doza Gliveca je 400 mg / dan. Trajanje liječenja: U jedinoj do sada provedenoj kliničkoj studiji, liječenje lijekom Glivec nastavljeno je do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1) .U vrijeme analize, medijan trajanja liječenja bio je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci). Doziranje za HES / CLE Za odrasle bolesnike s HES / CEL -om preporučena doza Gliveca je 100 mg / dan. Povećanje doze sa 100 mg na 400 mg može se razmotriti u nedostatku nuspojava ako lijekovi pokazuju nedovoljan terapijski odgovor. Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od toga. Doziranje za GIST Za odrasle bolesnike s neresektabilnim i / ili metastatskim malignim GIST -om preporučena doza Gliveca je 400 mg / dan. Postoje ograničeni podaci o učinku povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg u pacijenata koji napreduju na nižu dozu (vidjeti dio 5.1). Trajanje liječenja: U kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s GIST -om liječenje Glivecom nastavljeno je do progresije bolesti. U vrijeme analize, trajanje liječenja je u prosjeku bilo 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Učinak prestanka liječenja nakon postizanja odgovora nije proučavan. Za odrasle bolesnike s GIST -om, nakon resekcije, preporučena doza Gliveca za pomoćno liječenje je 400 mg / dan. Optimalno trajanje adjuvantnog liječenja još nije utvrđeno. Trajanje liječenja u kliničkoj studiji u prilog ovoj indikaciji bilo je 36 mjeseci (vidjeti dio 5.1). Doziranje za DFSP Za odrasle bolesnike s DFSP -om preporučena doza Gliveca je 800 mg / dan. Prilagodba doze u slučaju nuspojava Nehematološke nuspojave U slučaju pojave hematološke nuspojave uz uporabu lijeka Glivec, liječenje treba prekinuti dok se događaj ne riješi. Nakon toga, liječenje se može nastaviti prema potrebi, ovisno o početnoj ozbiljnosti događaja. Ako dođe do povišenja razine bilirubina više od 3 puta od "institucionalne gornje granice normalnog" IULN -a ili razine jetrenih transaminaza veće od 5 puta od granice IULN -a, Glivec treba obustaviti sve dok se bilirubin vrati na vrijednosti ispod 1,5 puta granica IULN -a i razine transaminaza ispod 2,5 puta granice IULN -a. Liječenje lijekom Glivec može se nastaviti smanjenom dnevnom dozom. U odraslih se doza treba smanjiti sa 400 na 300 mg ili sa 600 na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a u djece s 340 na 260 mg / m2 / dan. Hematološke nuspojave Smanjenje doze ili prekid liječenja preporučuje se za tešku neutropeniju i trombocitopeniju kako je navedeno u donjoj tablici. Prilagodbe doze za neutropeniju i trombocitopeniju: Posebne kategorije pacijenata Dječja uporaba: nema iskustva u djece s CML mlađom od 2 godine i u djece s Ph + ALL mlađom od 1 godine (vidjeti dio 5.1). Iskustvo u djece s MDS / MPD, DFSP, GIST i s HES / LEC je vrlo ograničeno. Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS / MPD, DFSP, GIST i HES / CEL mlađom od 18 godina nisu utvrđene u kliničkim studijama. Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u odjeljku 5.1, ali se ne mogu dati nikakve preporuke u vezi s doziranjem . Zatajenje jetre: imatinib se primarno metabolizira putem jetre. Pacijentima s blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2). Klasifikacija disfunkcije jetre: ULN = gornja granica normale za ustanovu AST = aspartat aminotransferaza Zatajenja bubrega: Pacijentima s bubrežnom disfunkcijom ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, u ovih se bolesnika preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako se tolerira, doza se može povećati zbog nedostatka učinkovitosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stariji ljudi: farmakokinetika imatiniba u starijih osoba nije posebno proučavana. U odraslih pacijenata nisu uočene značajne farmakokinetičke razlike povezane s dobi u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala više od 20% pacijenata u dobi od 65 godina ili starijih. U starijih osoba nisu potrebne posebne preporuke doziranja. Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kada se Glivec daje zajedno s drugim lijekovima, moguće su interakcije s lijekovima. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Glivec s inhibitorima proteaza, azolnim antimikoticima, nekim makrolidima (vidjeti dio 4.5), supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim prozorom (npr. Ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, terfenadin, , docetaksel, kinidin) ili varfarin i drugi derivati kumarina (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. Deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital iliHypericum perforatum, poznat i kao gospina trava) može značajno smanjiti izloženost Glivecu, potencijalno povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga se treba izbjegavati istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5). Hipotireoza Klinički slučajevi hipotireoze zabilježeni su u bolesnika s tireoidektomijom koji su primali nadomjesnu terapiju levotiroksinom tijekom terapije lijekom Glivec (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika treba pomno pratiti razinu hormona koji stimulira štitnjaču (TSH). Hepatotoksičnost Metabolizam Gliveca uglavnom je u jetri, a samo 13% izlučivanja odvija se putem bubrega. U bolesnika s disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom) potrebno je pomno pratiti testove periferne krvi i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2 ). Utvrđeno je da bolesnici s GIST -om mogu imati metastaze u jetri koje mogu uzrokovati oštećenje jetre. S imatinibom su zabilježeni slučajevi ozljede jetre, uključujući zatajenje jetre i nekrozu jetre. Kada se imatinib kombinira s kemoterapijskim režimima visokih doza, zabilježeno je povećanje teških reakcija jetre.Funkciju jetre treba pomno pratiti u situacijama u kojima se imatinib kombinira s režimima kemoterapije, za koje je također poznato da su povezani s disfunkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Zadrzavanje tekucine Slučajevi ozbiljnog zadržavanja tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježeni su u približno 2,5% novootkrivenih CML pacijenata liječenih lijekom Glivec. Stoga se jako preporučuje redovito vaganje pacijenata. Neočekivano brzo povećanje tjelesne težine treba pažljivo ispitati te prema potrebi poduzeti odgovarajuću potpornu njegu i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima postoji povećana učestalost ovih događaja kod starijih osoba i onih s prethodnom poviješću srčanih bolesti. Stoga je potreban oprez u bolesnika sa srčanom disfunkcijom. Pacijenti sa srčanim oboljenjima Bolesnike sa srčanim oboljenjima, čimbenicima rizika za zatajenje srca ili zatajenje bubrega u anamnezi potrebno je pomno pratiti, a sve bolesnike sa znakovima ili simptomima povezanim sa zatajenjem srca ili bubrega potrebno je procijeniti i liječiti. U pacijenata s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom stanica HES -a unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka / disfunkcije lijeve klijetke povezani su s degranulacijom stanica HES -a ubrzo nakon početka terapije imatinibom. Stanje je prijavljeno kao reverzibilno pri sistemskoj primjeni steroida, hemodinamskim potpornim mjerama i privremenom obustavom imatiniba. Budući da su s imatinibom rijetko prijavljivani štetni srčani događaji, potrebno je prije početka liječenja pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika terapije imatinibom u populaciji pacijenata s HES / CEL -om. Mijelodisplastične / mijeloproliferativne bolesti s preslagivanjem gena PDGFR mogu biti povezane s povišenim razinama eozinofila. Stoga, u bolesnika s HES / CEL -om i u bolesnika s MDS -om / MPD -om povezanim s povišenim razinama eozinofila, prije primjene imatiniba treba razmotriti procjenu kardiologa, izvođenje ehokardiograma i određivanje serumskog troponina. Jedno od dva je isključeno norme, na početku terapije treba razmotriti periodične kontrole kardiologa i profilaktičku uporabu sistemskih steroida (1-2 mg / kg) jedan do dva tjedna istodobno s "početkom terapije". Gastrointestinalno krvarenje U ispitivanju na bolesnicima s neresektabilnim i / ili metastatskim GIST-om prijavljena su gastrointestinalna i intra-tumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju dostupnih podataka nisu identificirani predisponirajući čimbenici (npr. Veličina tumora, mjesto tumora, promjene koagulacije) koji stavljaju pacijente s GIST -om u veći rizik za obje vrste krvarenja. Budući da su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST -a, za sve pacijente treba usvojiti uobičajene medicinske prakse i postupke za praćenje i liječenje krvarenja. Sindrom lize tumora Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), prije početka liječenja lijekom Glivec preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8). Laboratorijske analize Tijekom terapije lijekom Glivec redovito provodite kompletnu krvnu sliku. Liječenje CML pacijenata s Glivecom povezano je s neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija vjerojatno je povezana sa stadijem liječene bolesti i bila je češća u bolesnika s CML -om ubrzane faze ili blastnom krizom nego u bolesnika s kroničnom fazom CML -a. Liječenje lijekom Glivec može se prekinuti ili smanjiti doza kako je preporučeno u dijelu 4.2. U bolesnika liječenih lijekom Glivec potrebno je redovito pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza). U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom čini se da je izloženost imatiniba u plazmi veća od one primijećene u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, vjerojatno zbog povišenih razina alfa kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina na koji se imatinib veže, u ovih pacijenata Pacijentima s bubrežnim oštećenjem treba dati najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba liječiti oprezno. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Pedijatrijska populacija Prijavljeni su slučajevi usporavanja rasta u djece i pred-adolescenata liječenih imatinibom. Dugoročni učinci produljenog liječenja imatinibom na rast djece nisu poznati. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja primaju imatinib (vidjeti dio 4.8). Aktivne tvari koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi: Tvari koje inhibiraju aktivnost izoenzima CYP3A4 citokroma P450 (npr. Inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici, uključujući ketokonazol, itolidrakonazol, neki mariconicon, neki mariconicon, neki mariconicon; , klaritromicin i telitromicin) mogli bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (prosječne vrijednosti Cmax i AUC imatiniba povećane su za 26% odnosno 40%) kod zdravih ispitanika kada su se istodobno primjenjivale s jednom dozom ketokonazola (inhibitora CYP3A4). Potreban je oprez pri primjeni lijeka Glivec s inhibitorima iz obitelji CYP3A4. Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi: Tvari koje stimuliraju aktivnost CYP3A4 (npr. Deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon iliHypericum perforatum, također poznat kao gospina trava) može značajno smanjiti izloženost Glivecu, potencijalno povećati rizik od neuspjeha liječenja. Predtretman s više doza od 600 mg rifampicina nakon čega je slijedila pojedinačna doza od 400 mg Gliveca rezultirao je smanjenjem Cmax i AUC (0-∞) od najmanje 54% i 74% u odnosu na njihove vrijednosti bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati primijećeni su u bolesnika sa malignim gliomima liječenih Glivecom tijekom uzimanja antiepileptičkih lijekova koji induciraju enzime (EIAED), poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoin. AUC imatiniba u plazmi smanjena je za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu liječeni EIAED -om. Treba izbjegavati istodobnu primjenu rifampicina ili jakih induktora CYP3A4 i imatiniba. Aktivne tvari čija koncentracija u plazmi može promijeniti Glivec Imatinib povećava srednje vrijednosti Cmax i AUC simvastatina (supstrat CYP3A4) za 2 i 3,5 puta, što ukazuje na "inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprez pri primjeni Gliveca sa supstratima CYP3A4 sa bliskim terapijskim prozorom ( npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kinidin). Glivec može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. Inhibitori HMG-CoA reduktaze, npr. Statini itd.). Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja zajedno s primjenom imatiniba (npr.krvarenje), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi trebali bi primati standardni ili niskomolekularni heparin, umjesto derivata kumarina, poput varfarina. In vitro Glivec inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citokroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utječu na aktivnost CYP3A4. Imatinib 400 mg dvaput dnevno imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovanog CYP2D6, s povećanjem Cmaxe AUC za približno 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Čini se da prilagođavanje doze nije potrebno kada se imatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP2D6, međutim savjetuje se oprez kod supstrata CYP2D6 s uskim terapijskim prozorom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom treba razmotriti kliničko praćenje. In vitro, Glivec inhibira O-glukuronidaciju paracetamola s vrijednošću Ki od 58,5 mikromol / l. Ova inhibicija nije primijećena in vivo nakon primjene 400 mg Gliveca i 1000 mg paracetamola. Veće doze Gliveca i paracetamola nisu ispitivane. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni visokih doza Gliveca i paracetamola. U bolesnika s tireoidektomijom koji primaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može se smanjiti pri istodobnoj primjeni s lijekom Glivec (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Mehanizam promatrane interakcije, međutim, trenutno je nepoznat. Postoji kliničko iskustvo o primjeni Gliveca istodobno s kemoterapijom u bolesnika s Ph + ALL (vidjeti dio 5.1), ali interakcije lijekova između imatiniba i režima kemoterapije nisu u potpunosti opisane. Nuspojave imatiniba, poput hepatotoksičnosti, mijelosupresije ili drugih, mogu se povećati, a zabilježeno je i da se istodobna primjena s L-asparaginazom može povezati s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga uporaba Gliveca u kombinaciji zahtijeva posebne mjere opreza. Žene u reproduktivnoj dobi Žene u reproduktivnoj dobi treba upozoriti na potrebu korištenja učinkovite kontracepcije tijekom liječenja. Trudnoća Postoje ograničeni podaci o uporabi imatiniba u trudnica. Međutim, studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Glivec se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Osim ako je to apsolutno potrebno Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, obavijestite pacijenticu o potencijalnom riziku za fetus. Vrijeme za hranjenje Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u majčinom mlijeku. Evaluacije kod dvije dojilje pokazale su da se i imatinib i njegov aktivni metabolit mogu distribuirati u majčino mlijeko. Određeno je da je omjer mlijeka i plazme kod jednog pacijenta 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću raspodjelu metabolita u mlijeku. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita te maksimalni dnevni unos mlijeka u dojenčadi, čini se da je ukupna izloženost niska (približno 10% terapijske doze). Međutim, budući da su učinci niskih doza izloženosti u dojenčadi nije poznato, žene koje uzimaju imatinib ne bi trebale dojiti. Plodnost U nekliničkim studijama, plodnost mužjaka i ženke štakora nije utjecala (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima liječenima lijekom Glivec kako bi se procijenio njegov učinak na plodnost i spermatogenezu. Pacijenti koji su zabrinuti za svoju plodnost tijekom liječenja lijekom Glivec trebaju se posavjetovati sa svojim liječnikom. Pacijente treba upozoriti da se tijekom liječenja imatinibom mogu pojaviti neželjeni učinci, poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pacijenti s uznapredovalim karcinomom mogu imati niz nejasnih kliničkih stanja koja otežavaju procjenu uzroka nuspojava s obzirom na niz simptoma povezanih s osnovnom bolešću, njezinim napredovanjem i istodobnom primjenom brojnih lijekova. U kliničkim studijama CML-a, povlačenje lijeka zbog nuspojava povezanih s lijekom opaženo je u 2,4% novootkrivenih pacijenata, u 4% pacijenata u uznapredovaloj kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom, u 4% pacijenata u uznapredovaloj kroničnoj fazi. faza pacijenata nakon neuspjeha terapije interferonom i u 5% pacijenata s blastnom krizom nakon neuspjeha terapije interferonom. U studijama GIST, primjena lijeka je prekinuta u 4% pacijenata zbog nuspojava povezanih s lijekovima. Nuspojave su bile slične po svim pokazateljima, s dvije iznimke. U bolesnika s KML -om uočena je veća mijelosupresija nego u bolesnika s GIST -om, što je vjerojatno posljedica osnovne bolesti. U ispitivanju na bolesnicima s neresektabilnim i / ili metastatskim GIST-om, 7 pacijenata (5%) doživjelo je krvarenje gastrointestinalnog trakta stupnja 3/4 (3 pacijenta), intra-tumorsko krvarenje (3 pacijenta) ili oboje (1 pacijent). Položaj GI tumora mogao je biti uzrok krvarenja GI (vidjeti dio 4.4). Krvarenje iz probavnog trakta i krvarenje iz tumora mogu biti ozbiljni, a ponekad i smrtonosni. Najčešće (≥10%) nuspojave povezane s lijekovima zabilježene u oba poremećaja bile su blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, mialgija, grčevi u mišićima i osip. Površinski edem, opisan prvenstveno kao periorbitalni ili edem donjih udova, uobičajeno je pronađen u svim studijama. Međutim, ti su edemi rijetko bili teški i mogu se liječiti diureticima, drugim potpornim mjerama ili smanjenjem doze Gliveca. Kada se imatinib kombinirao s kemoterapijom visokih doza u bolesnika s Ph + ALL, uočena je prolazna jetrena toksičnost u smislu povišenih transaminaza i hiperbilirubinemije. S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti, dosad prijavljeni nuspojave u djece u skladu su s sigurnosnim profilom utvrđenim u odraslih Ph + ALL pacijenata. Sigurnosne informacije za djecu s Ph + ALL vrlo su ograničene, međutim nisu identificirane nove sigurnosne zabrinutosti. Različite nuspojave, poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i brzog povećanja tjelesne težine sa ili bez površinskog edema, mogu se zajedno opisati kao "zadržavanje tekućine". Te se reakcije obično mogu upravljati privremenom obustavom primjene Gliveca i diuretika te drugim odgovarajućim potpornim terapijskim mjerama. Neke od ovih reakcija, međutim, mogu biti ozbiljne ili opasne po život, a nekoliko je pacijenata s blastnom krizom umrlo sa složenom kliničkom slikom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. Iz kliničkih studija provedenih na pedijatrijskim pacijentima nije proizašao nikakav poseban aspekt sigurnosti. Nuspojave Nuspojave prijavljene kao više od jednog izoliranog slučaja navedene su u nastavku prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo česte (≥1 / 10), česte (≥1 / 100, Unutar svake učestalosti učestalosti, nuspojave su navedene po učestalosti, najčešći prvi. Nuspojave i njihova učestalost navedene u tablici 1 temelje se na glavnim ključnim studijama. Tablica 1 Nuspojave u kliničkim ispitivanjima 1 Upala pluća najčešće je prijavljivana u bolesnika s uznapredovalom KML -om i u bolesnika s GIST -om. 2 Glavobolja je bila češća u pacijenata s GIST -om. 3 Na temelju godine pacijenta, srčani događaji, uključujući kongestivno zatajenje srca, češće su primijećeni u bolesnika s uznapredovalom KML nego u bolesnika s kroničnom KML. 4 Ispiranje je bilo češće u bolesnika s GIST-om, a krvarenje (hematom, krvarenje) bilo je češće u pacijenata s GIST-om i naprednim CML-om (AP-CML i CMLBC). 5 Pleuralni izljev češće je prijavljivan u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s uznapredovalom KML (CML-AP i CML-BC) nego u bolesnika s kroničnom CML. 6 + 7 Bolovi u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje najčešće su primijećeni u bolesnika s GIST -om. 8 Prijavljeni su neki smrtni slučajevi zatajenja jetre i nekroze jetre. 9 Bol u mišićno -koštanom sustavu i srodni događaji primijećeni su češće u bolesnika s KML -om nego u bolesnika s GIST -om. Sljedeće vrste reakcija uglavnom su zabilježene iz postmarketinškog iskustva s lijekom Glivec: One uključuju spontana izvješća i ozbiljne nuspojave prijavljene u tekućim studijama, programe proširenog pristupa, kliničke farmakološke studije i eksplorativne studije u neodobrenim indikacijama. Reakcije su zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili uspostaviti uzročnu vezu s izloženošću imatinibu. Tablica 2 Nuspojave iz postmarketinških izvješća 1 Zabilježeni su smrtonosni slučajevi u pacijenata s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima. Abnormalnosti u laboratorijskim analizama: Hematologija U CML -a, citopenije, a osobito neutropenija i trombocitopenija, bile su uobičajene u svim studijama, što ukazuje na veću učestalost pri visokim dozama ≥750 mg (studija I. faze). Međutim, utvrđeno je i da pojava citopenije jasno ovisi o stadiju bolest, učestalost neutropenije (ANC U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi CML -a, neutropeniji (ANC Međutim, u rijetkim slučajevima mogu dovesti do trajne obustave liječenja. U pedijatrijskih bolesnika s KML -om, najčešće opažene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja, uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Obično su se javili unutar prvih nekoliko mjeseci terapije. U ispitivanju na bolesnicima s neresektabilnom i / ili metastatskom GIST-om, anemija stupnja 3 i 4 prijavljena je u 5,4% odnosno 0,7% pacijenata, što bi moglo biti povezano s gastrointestinalnim ili intra-tumorskim krvarenjem barem u nekih od tih pacijenata. Neutropenija stupnja 3 i 4 opažena je u 7,5% odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija stupnja 3 u 0,7% pacijenata. Nijedan bolesnik nije razvio trombocitopeniju stupnja 4. Leukociti (leukociti) i broj neutrofila javljali su se uglavnom tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne. Biokemija Ozbiljno povišenje transaminaza stupnja 3 ili 4 (alanin aminotransferaza) i 4,8% povišenje aspartat aminotransferaze stupnja 3 ili 4 (AST) primijećeno je u pacijenata s CML -om. 3%. Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; u nekima od njih ishod je bio smrtonosan, uključujući jednog pacijenta koji se liječio visokim dozama paracetamola. Prijavljivanje sumnji na nuspojave Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja. Iskustvo s dozama većim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Izolirani slučajevi predoziranja Glivecom prijavljeni su spontano i u literaturi. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i dati mu odgovarajuće simptomatsko liječenje. Obično je prijavljeni ishod u ovim slučajevima slučajevi su "poboljšani" ili "popravljeni". U različitim intervalima doziranja zabilježeni su sljedeći događaji: Odrasla populacija 1200-1600 mg (trajanje liječenja u rasponu od 1 do 10 dana): Mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oteklina, umor, grčevi mišića, trombocitopenija, pancitopenija, bol u trbuhu, glavobolja, smanjen apetit. 1800-3200 mg (do 3200 mg dnevno tijekom 6 dana): Slabost, mijalgija, povećana kreatin fosfokinaza, povećani bilirubin, gastrointestinalna bol. 6400 mg (pojedinačna doza): U literaturi je zabilježen slučaj pacijenta s mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenjem broja neutrofila, povećanjem transaminaza. 8-10 g (pojedinačna doza): Prijavljeno je povraćanje i gastrointestinalna bol. Pedijatrijska populacija Jedno trogodišnje dijete izloženo jednoj dozi od 400 mg imalo je povraćanje, proljev i anoreksiju, a drugo trogodišnje dijete izloženo jednoj dozi od 980 mg imalo je smanjenje broja bijelih krvnih stanica i proljev. U slučaju predoziranja, bolesnika treba promatrati i dati mu odgovarajuću potpornu terapiju. Farmakoterapijska skupina: inhibitor proteinske tirozin kinaze, ATC oznaka: L01XE01 Mehanizam djelovanja Imatinib je mala molekula inhibitora protein-tirozin kinaze koja snažno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze, kao i nekoliko receptora za tirozin kinazu: Kit, receptor faktora matičnih stanica (SCF) kodiran proto-onkogenskim c-Kitom , receptore diskoidinske domene (DDR1 i DDR2), receptore faktora koji stimuliraju kolonije (CSF-1R) i alfa i beta receptore za faktor rasta izveden iz trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib također može inhibirati stanične događaje posredovane aktivacijom ovih receptora kinaze. Farmakodinamički učinci Imatinib je inhibitor proteinsko-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na razinama in vitro, na staničnoj razini e in vivo. Spoj selektivno inhibira proliferaciju i inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnih staničnih linija i svježih stanica leukemije u bolesnika s CML pozitivnom na kromosomu u Philadelphiji i u pacijenata s akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL). In vivo spoj pokazuje antitumorsko djelovanje kao jedno sredstvo u životinjskim modelima s Bcr-Abl pozitivnim tumorskim stanicama. Imatinib je također inhibitor receptora tirozin kinaze za faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), PDGF-R i faktor matičnih stanica (SCF), c-Kit, te inhibira stanične događaje posredovane PDGF-om i SCF-om. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i izaziva apoptozu u stanicama stromalnog tumora gastrointestinalnog trakta (GIST), koje izražavaju aktivnu mutaciju komplet. Konstitutivna aktivacija receptora PDGF ili Abl protein tirozin kinaze kao posljedica fuzije različitih partnerskih proteina ili konstitutivne proizvodnje PDGF -a uključena je u patogenezu MDS / MPD, HES / CLE i DFSP. Imatinib inhibira signaliziranje. deregulacijom PDGFR -a i djelovanjem Abl kinaze. Klinička ispitivanja kronične mijeloične leukemije Učinkovitost lijeka Glivec temelji se na ukupnim vrijednostima hematološkog i citogenetskog odgovora i preživljavanja bez progresije bolesti. S izuzetkom novo dijagnosticirane CML-e u kroničnoj fazi, nema kontroliranih kliničkih ispitivanja koja pokazuju kliničku korist, što znači poboljšanje simptomi povezani s bolešću ili povećano preživljavanje. Tri velike, otvorene, nekontrolirane, faze II međunarodne studije provedene su u Philadelphia kromosomsko pozitivnih (Ph +) CML pacijenata s uznapredovalom, ubrzanom ili blastnom kriznom bolešću. druge Ph + leukemije ili s kroničnim faza CML-a, ali koja nije imala koristi od prethodne terapije interferonom-alfa (IFN) .Velika, randomizirana, otvorena, međunarodna studija faze III provedena je na bolesnicima s novootkrivenom Ph + CML. Osim toga, pedijatrijski su bolesnici liječeni u dvije studije I. i jedne faze II. U svim kliničkim ispitivanjima 38-40% pacijenata imalo je ≥60 godina, a 10-12% pacijenata bilo je ≥70 godina. Kronična faza, nova dijagnoza: Ova faza III studije kod odraslih pacijenata uspoređivala je liječenje samo Glivecom i kombinacijom interferona-alfa (IFN) i citarabina (Ara-C). Pacijenti koji nisu odgovorili (bez potpunog hematološkog odgovora (REC) nakon 6 mjeseci, povećanje broja bijelih krvnih stanica (WBC), bez većeg citogenetskog odgovora (MCR) nakon 24 mjeseca), koji su doživjeli gubitak odgovora (gubitak REC i MCR) ili teške netolerancije na liječenje, bilo je dopušteno prijeći na alternativno liječenje. U skupini liječenoj lijekom Glivec, pacijenti su liječeni dnevnim dozama od 400 mg. U skupini koja je primala IFN, pacijentima su davani subkutano doze IFN-a od 5 MIU / m2 / dan u kombinaciji s Ara-C u dozi od 20 mg / m2 / dan 10 dana mjesečno. Ukupno je randomizirano 1.106 pacijenata, 553 za svaku ruku. Osnovne karakteristike dviju skupina bile su slične. Prosječna dob bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), s 21,9% pacijenata u dobi od ≥60 godina. 59% su bili muškarci i 41% žene; 89,9% bili su bijelci i 4,7% crnci. Sedam godina nakon upisa posljednjeg pacijenta, prosječno trajanje liječenja prve linije bilo je 82, odnosno 8 mjeseci u grupi Glivec, odnosno u skupini koja je primala IFN. Srednje trajanje liječenja drugom linijom lijekom Glivec bilo je 64 mjeseca. Sveukupno, u bolesnika koji su bili na prvoj liniji liječenja lijekom Glivec, srednja primijenjena dnevna doza bila je 406 ± 76 mg. Glavna krajnja točka učinkovitosti studije je preživljavanje bez progresije. Napredovanje je definirano kao jedno od sljedećeg: napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak potpunog hematološkog odgovora (REC) ili veliki citogenetski odgovor (MCR) ili, u pacijenata koji ne postižu REC, povećanje broja bijelih krvnih stanica usprkos odgovarajućoj terapijskoj terapiji. Glavne sekundarne krajnje točke su veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (preostali minimum procjene bolesti), vrijeme do ubrzane faze i blastna kriza i preživljavanje Rezultati su prikazani u tablici 3. Tablica 3 Odgovor u novodijagnosticiranoj studiji CML-a (podaci od 84 mjeseca) * str ** Stope molekularnog odgovora temelje se na dostupnim uzorcima Kriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori moraju biti potvrđeni nakon najmanje 4 tjedna): WBC Kriteriji citogenetskog odgovora: potpuni (0%Ph + metafaze), djelomični (1-35%), manji (36-65%) ili minimalni (66-95%). Glavni odgovor (0-35%) kombinira potpune i djelomične odgovore. Glavni kriteriji molekularnog odgovora: u perifernoj krvi ≥ 3 log smanjenje Bcr-Abl transkripta (mjereno kvantitativnom RT-PCR obrnutom transkriptazom) od standardizirane početne vrijednosti. Stope potpunog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i potpunog citogenetskog odgovora u liječenju prve linije izračunate su prema Kaplan-Meierovoj metodi, pri čemu su neodgovori skraćeni na datum posljednje procjene. S ovom metodom, kumulativni odgovor stope, procijenjene za liječenje prvom linijom lijeka Glivec, bile su bolje od 12 mjeseci do 84 mjeseca terapije, kako slijedi: CHR sa 96,4% na 98,4%, odnosno CCyR sa 69, 5% na 87,2%. Nakon 7 godina praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja progresije u kraku Glivec: 37 (6,7%) ubrzana faza progresije / blastna kriza, 31 (5,6%) gubitak MCyR-a, 15 (2,7%) gubitak CHR-a ili povećanje bijelih krvnih stanica, te 10 slučajeva (1,8%) smrti koja nije povezana s CML-om. U liječenju IFN + Ara-C bilo je 165 događaja (29,8%), od kojih se 130 dogodilo tijekom liječenja prvom linijom IFN-om + Ara-C. Procijenjena stopa pacijenata bez progresije do ubrzane faze ili blastne krize u 84 mjeseca bila je značajno veća u skupini liječenoj lijekom Glivec nego u skupini koja je primala IFN (92,5% vs 85,1%, p U krajevima Glivec, odnosno IFN + Ara-C, smrtno je stradao 71 (12,8%) odnosno 85 (15,4%). Procijenjeno ukupno preživljenje nakon 84 mjeseca iznosi 86,4% u grupi randomizacije Gliveca, odnosno 83,3% u grupi IFN + Ara-C (log-rank test p = 0,073). Na krajnju točku "vrijeme do događaja" uvelike utječe "visok postotak prijelaza iz kraka IFN + Ara-C u krak Glivec. Učinak liječenja lijekom Glivec na preživljavanje u novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi CML-a dodatno je procijenjen prema "retrospektivnom analizom gore navedenih podataka Gliveca i primarnih podataka iz druge studije III faze koja je koristila IFN + Ara-C (n = 325) s identičnim režimom doziranja. U ovoj retrospektivnoj analizi pokazana je superiornost. Glivec protiv IFN + Ara -C u smislu ukupnog preživljavanja (str Stupanj citogenetskog i molekularnog odgovora imao je očit učinak na dugoročne ishode u pacijenata koji su primali Glivec. Dok je procijenjeno da 96% (93%) pacijenata s CCyR (PCyR) u 12 mjeseci nije imalo napredovanje do ubrzane faze / blastne krize u 84 mjesecu, samo 81% pacijenata bez MCyR-a u 12 mjeseci nije imalo progresiju CML-a u uznapredovali stadij sa 84 mjeseca (globalna str U ovoj studiji, odobrena povećanja doze bila su sa 400 mg na 600 mg dnevno, zatim sa 600 mg na 800 mg na dan. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 pacijenata doživjelo je potvrđen gubitak (više od 4 tjedna) citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, 4 pacijenta su imala povećanje doze do 800 mg dnevno, 2 od njih s oporavkom citogenetskog odgovora (1 djelomičan i 1 potpuni, pri čemu je potonji također postigao molekularni odgovor), dok su od 7 pacijenata kojima je nije povećao dozu, samo je jedan oporavio potpuni citogenetski odgovor. Stopa nekih nuspojava bila je veća u 40 pacijenata kod kojih je dnevna doza povećana na 800 mg u usporedbi s populacijom pacijenata prije povećanja doze (n = 551). Najčešće nuspojave uključivale su gastrointestinalno krvarenje, konjunktivitis i povišene razine transaminaze ili bilirubin Druge nuspojave zabilježene su s jednakom ili manjom učestalošću. Kronična faza, neuspjeh terapije interferonom: 532 odrasla pacijenta liječena su početnom dozom od 400 mg.Bolesnici su podijeljeni u tri glavne kategorije: hematološka insuficijencija (29%), citogenetska insuficijencija (35%) ili intolerancija na interferon (36%). Pacijenti su prethodno primali medijanu od 14 mjeseci IFN terapije u dozama ≥ 25 x 106 IU / tjedan i svi su bili u kronično uznapredovaloj fazi, sa prosječnim vremenom od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla učinkovitosti studije bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (potpuni plus djelomični odgovor, Ph + metafaze od 0 do 35% u kosti srž). U ovom je istraživanju 65% pacijenata postiglo veliki citogenetski odgovor koji je bio potpun u 53% pacijenata (potvrđeno za 43%) (Tablica 4). Potpuni hematološki odgovor postignut je u 95% bolesnika. Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata s bolesti ubrzane faze bilo je uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je liječenje sa 400 mg, kasnije je protokol prilagođen tako da omogući veće doze, a preostalih 158 pacijenata započelo je liječenje sa 600 mg. Primarna varijabla učinkovitosti bila je stopa hematološkog odgovora, prijavljena kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. Uklanjanje blasta iz srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi, kao što je slučaj s potpunim odgovorima). Ili povratak u kroničnu fazu CML -a . Potvrđeni hematološki odgovor postignut je u 71,5% pacijenata (Tablica 4). Važno je da je relevantan citogenetski odgovor također postignut u 27,7% pacijenata, što je bilo potpuno u 20,4% pacijenata (potvrđeno za 16%). Za bolesnike liječene u dozi od 600 mg, trenutne srednje vrijednosti preživljenja bez progresije bolesti i ukupne procjene preživljenja bile su 22,9 odnosno 42,5 mjeseci. Kriza mijeloidne eksplozije: Upisano je 260 pacijenata s mijeloidnom blastnom krizom. 95 (37%) je prethodno prošlo kemoterapiju za liječenje bolesti ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno liječeni pacijenti"), dok 165 (63%) nije bilo liječeno ("nezdravljeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je liječenje s 400 mg, kasnije je protokol prilagođen tako da dopušta veće doze, a preostala 223 pacijenta započela su liječenje sa 600 mg. Primarna varijabla učinkovitosti bila je stopa hematološkog odgovora, prijavljena kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije ili povratak u kroničnu fazu CML -a, koristeći iste kriterije kao u studiji ubrzane faze. U ovom je istraživanju 31% pacijenata postiglo hematološki odgovor (36% u prethodno neliječenih pacijenata i 22% u prethodno liječenih pacijenata). Stoga je stopa odgovora bila veća u bolesnika liječenih sa 600 mg (33%) nego u bolesnika liječenih sa 400 mg (16%, p = 0,0220). Prosječna procjena preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih pacijenata bila je 7,7 odnosno 4,7 mjeseci. Kriza eksplozije limfoida: ograničen broj pacijenata bio je uključen u studije I. faze (n = 10). Vrijednost hematološkog odgovora bila je 70%, u trajanju od 2-3 mjeseca. Tablica 4 Odgovor u studijama CML -a za odrasle Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 starijih pedijatrijskih pacijenata Pacijenti su liječeni dozama Glivec od 260 mg / m2 / dan (n = 5), 340 mg / m2 / dan (n = 9), 440 mg / m2 / dan (n = 7) i 570 mg / m2 / dan. umrijeti (n = 5). Među 9 pacijenata s kroničnom fazom CML -a za koje su bili dostupni citogenetski podaci, 4 (44%) i 3 (33%) postigli su potpuni i djelomični citogenetski odgovor, za veću stopu citogenetskog odgovora (MCR) od 77%. Ukupno 51 pedijatrijski pacijent s nedavno dijagnosticiranom, neliječenom kroničnom fazom CML-a bio je uključen u otvorenu, jednokraku, multicentričnu, fazu II studije. Pacijenti su liječeni lijekom Glivec 340 mg / m2 / dan, bez prekida u odsutnosti toksičnosti koja ograničava dozu. U pedijatrijskih pacijenata s nedavno dijagnosticiranom KML, liječenje Glivecom izazvalo je brzi odgovor s potpunim hematološkim odgovorom (REC) od 78% nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa REC -a bila je povezana s razvojem potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65%, usporedivog s rezultatima opaženim kod odraslih. Osim toga, djelomični citogenetski odgovor (PCyR) primijećen je u 16% slučajeva za odgovor veća (MCyR) od 81%. U većine pacijenata koji su postigli potpuni citogenetski odgovor (CCyR), CCyR se dogodio između 3. i 10. mjeseca sa prosječnim vremenom do odgovora, prema Kaplan-Meierovoj procjeni, od 5,6 mjeseci. Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s lijekom Glivec u svim podskupinama pedijatrijske populacije u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji pozitivnoj na Philadelphia kromosome (bcr-abl translokacija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o uporabi u djece). Kliničke studije u Ph + ALL Nedavno dijagnosticiran Ph + ALL: U kontroliranoj studiji (ADE10) imatiniba u odnosu na indukcijsku kemoterapiju kod 55 novodijagnosticiranih pacijenata u dobi od 55 godina i starijih, imatinib koji se koristi kao pojedinačno sredstvo inducirao je značajno veću stopu potpunih hematoloških odgovora od kemoterapije (96,3% vs 50%; p = 0.0001) Kada je terapija spašavanja imatinibom dana pacijentima koji nisu reagirali ili su na kemoterapiju imali nedovoljan odgovor, opaženo je 9 pacijenata (81,8%) od 11 koji su postigli potpuni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak bio je povezan s većim smanjenjem bcr- abl transkripta u bolesnika liječenih imatinibom nego u bolesnika liječenih kemoterapijom nakon 2 tjedna terapije (p = 0,02) .Svi su bolesnici primili imatinib i kemoterapiju za konsolidaciju (vidi tablicu 5) nakon indukcijske faze i razine transkripta bcr-abl u tjednu 8 je bilo identično u obje ruke.Kako je predviđeno dizajnom studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, iako su pacijenti s potpunim molekularnim odgovorom i s minimalnom preostalom bolešću imali bolji ishod u smislu oba trajanja remisije ( p = 0,01) i preživljavanje bez bolesti (p = 0,02). Rezultati opaženi u populaciji od 211 novootkrivenih pacijenata sa Ph + ALL u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) u skladu su s gore opisanim rezultatima. Imatinib je u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidi Tablicu 5) postigao potpunu stopu hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 pacijenata koji se mogu ocijeniti) i stopu citogenetskog odgovora veću od 90% (19 od 21 pacijenta koji se može ocijeniti). Stopa potpunog molekularnog odgovora iznosio 48% (49 od 102 pacijenta koji se mogu ocijeniti). U dvije studije (AJP01 i AUS01) trajanje preživljenja bez bolesti (DFS) i ukupno preživljenje (OS) dosljedno je premašivalo godinu dana i bilo je superiornije u odnosu na povijesne kontrole (p DFS Tablica 5 Režimi kemoterapije koji se koriste u kombinaciji s Glivecom Pedijatrijski bolesnici: Ukupno 93 pedijatrijska, adolescentna i mlada odrasla pacijenta s Ph + ALL (u dobi od 1 do 22 godine) bila su uključena u fazu III I2301, multicentričnu, otvorenu, neslučajnu, sekvencijalnu kohortnu studiju i liječena su lijekom Glivec ( 340 mg / m2 / dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijske terapije. Glivec je davan s prekidima u kohortama 1-5, s povećanjem trajanja i ranijim početkom Gliveca iz kohorte u kohortu; kohorta 1 dobila je najniži intenzitet doze Gliveca, a kohorta 5 je dobila najveći intenzitet doze (najduže trajanje u danima liječenja Glivecom koje se primjenjuje kontinuirano dnevno tijekom prvih tečajeva kemoterapijskog liječenja). U bolesnika u skupini 5 (n = 50), kontinuirana dnevna izloženost Glivecu na početku tijeka liječenja u kombinaciji s kemoterapijom poboljšala je 4-godišnje preživljenje bez događaja (EFS). U usporedbi s povijesnim kontrolama (n = 120), koji su primili standardnu kemoterapiju bez Glivec (odnosno 69,6% prema 31,6%). Procijenjeni 4-godišnji OS u kohorti 5 iznosio je 83,6% naspram 44,8% u povijesnim kontrolama. 20 od 50 pacijenata (40%) u kohorti 5 primilo je transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica. Tablica 6 Režimi kemoterapije korišteni u kombinaciji s Glivecom u studiji I2301 G-CSF = faktor rasta granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravenozno, SC = potkožno, IT = intratekalno, PO = oralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = pegilirana asparaginaza, MESNA = natrij-2-merkaptoetan sulfonat, iii = ili više kada razina MTX -a je Studija AIT07 bila je faza II / III, multicentrična, otvorena, randomizirana studija koja je obuhvatila 128 pacijenata (1 do Ph + povratak / vatrostalno SVE: Kada se imatinib koristio kao jednokratno sredstvo u bolesnika s povratnim / refraktornim Ph + ALL, postojala je 30% (9% potpuna) hematološka reakcija i 23% veća stopa citogenetičkog odgovora u 53 bolesnika, od 411 koji su se mogli ocijeniti kao odgovor. (Točnije, od 411 pacijenata 353 je liječeno u "kontekstu proširenog programa pristupa koji nije predviđao prikupljanje podataka o primarnom odgovoru.) U cijeloj populaciji od 411 pacijenata s povratnim / refraktornim Ph + ALL, medijan vremena do progresije kretao se od 2,6 do 3,1 mjeseca, a u 401 ispitanog bolesnika medijan ukupnog preživljavanja kretao se od 4,9 do 9 mjeseci. Kliničke studije u MDS / MPD Iskustvo s lijekom Glivec u ovoj indikaciji vrlo je ograničeno i temelji se na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora.Ne postoje kontrolirane kliničke studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje. Otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) provedeno je za procjenu lijeka Glivec u različitim populacijama pacijenata s rizičnim bolestima povezanim s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U ovo je istraživanje bilo uključeno 7 pacijenata s MDS / MPD koji je bio liječen Glivecom 400 mg dnevno. Tri su pacijenta imala potpuni hematološki odgovor (CHR), a jedan je imao djelomični hematološki odgovor (PHR). U vrijeme izvorne analize, tri od četiri pacijenta s otkrivanjem preuređenja gena PDGFR razvili su hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Dob ovih pacijenata bila je u rasponu od 20 do 72 godine. Osim toga, u 13 publikacija prijavljena su dodatna 24 bolesnika s MDS -om / MPD -om. 21 pacijent liječen je Glivecom 400 mg dnevno, dok su druga 3 pacijenta primala manje doze. pronađeno je jedanaest pacijenata s preuređivanjem gena PDGFR, od kojih je 9 postiglo CHR, a 1 PHR. Dob ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji ažurirane informacije o 6 od ovih 11 pacijenata otkrile su da su svi pacijenti ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista je publikacija izvijestila o dugoročnim podacima praćenja od 12 pacijenata (uključujući 5 pacijenata iz studije B2225) s MDS / MPD s preustrojem gena PDGFR. Ti su pacijenti primali Glivec medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60 mjeseci). U 6 od ovih pacijenata, praćenje sada prelazi 4 godine. Jedanaest pacijenata brzo je postiglo CHR, deset je imalo potpuno uklanjanje citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripata mjerenih RT-PCR-om. Hematološki i citogenetski odgovori održavali su se medijanom od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci od postavljanja dijagnoze (raspon 25-234). Primjena lijeka Glivec pacijentima bez genetske translokacije općenito ne dovodi do poboljšanja. Nema kontroliranih studija u pedijatrijskih bolesnika s MDS / MPD. U 4 publikacije prijavljeno je pet pacijenata s MDS / MPD povezanim s preustrojem gena PDGFR. Dob ovih pacijenata bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg / m2 dnevno. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i / ili klinički odgovor. Kliničke studije u HES / CLE Provedena je otvorena multicentrična klinička studija faze II (studija B2225) za procjenu lijeka Glivec u različitim populacijama pacijenata s teškom bolešću povezanom s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama.U ovom istraživanju 14 pacijenata s HES / CEL -om liječeno je dnevnim dozama Gliveca u rasponu od 100 mg do 1.000 mg. Dodatna 162 pacijenta s HES / CEL -om prijavljena u 35 izvješća o slučajevima i objavljenim serijama slučajeva primala su Glivec u dnevnim dozama od 75 mg do 800 mg. Citogenetske abnormalnosti procijenjene su u 117 pacijenata od ukupne populacije od 176 pacijenata. Fuzijska kinaza FIP1L1-PDGFRα identificirana je u 61 od ovih 117 pacijenata. U 3 druga objavljena rada, dodatna četiri pacijenta s HES-om bila su pozitivna na fuzijsku kinazu FIP1L1-PDGFRα. Svih 65 pacijenata, pozitivnih na fuzijsku kinazu FIP1L1-PDGFRα, postigli su CHR održan mjesecima (raspon 1+ do 44+ mjeseci skraćen u vrijeme podnošenja izvješća). Kako je objavljeno u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata također je postiglo potpunu molekularnu remisiju sa medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Dob ovih pacijenata bila je u rasponu od 25 do 72. Uz to, istraživači su prijavili kliničke slučajeve poboljšanja simptoma i drugih abnormalnosti funkcionalnih organa. Zabilježena su poboljšanja rada srca, živčanog sustava, kože / potkožnog tkiva, dišnog / prsnog / medijastinalnog trakta, mišićno -koštanog / vezivnog / krvožilnog i gastrointestinalnog trakta. Nema kontroliranih studija u pedijatrijskih bolesnika s HES / CEL. Tri su bolesnika s HES -om i CLE -om povezana s preustrojem gena PDGFR prijavljena u 3 publikacije. Dob ovih pacijenata bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg / m2 dnevno ili u dozama od 200 do 400 mg dnevno.Svi su bolesnici postigli hematološki odgovor, potpuni citogenetski odgovor i / ili potpuni molekularni odgovor. Kliničke studije u neoperabilnom i / ili metastatskom GIST -u Međunarodno, randomizirano, nekontrolirano, otvoreno ispitivanje faze II provedeno je u bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U ovo je istraživanje uključeno i randomizirano 147 pacijenata koji su dobivali oralno 400 mg ili 600 mg jednom dnevno do 36 mjeseci. Ti su bolesnici bili stari od 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu neresektabilnih i / ili metastatskih malignih GIST -ova pozitivnih na komplet. Imunohistokemijska ispitivanja povremeno su provedena s Kit antitijelom (A-4502, poliklonirani antiserum zečeva, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) u skladu s analizom s kompleksom metode avidin-biotin-peroksidaze nakon oporavka antigena. Primarni dokazi o učinkovitosti temeljili su se na vrijednostima objektivnog odgovora. Tumori su morali biti mjerljivi u barem jednoj točki bolesti, a karakterizacija odgovora temelji se na kriterijima Jugozapadne onkološke skupine (SWOG). Rezultati su prikazani u tablici 7. Tablica 7 Najbolji tumorski odgovor u studiji STIB2222 (GIST) Nije bilo razlika u stopi odgovora između dvije tretirane skupine. Značajan broj pacijenata koji su imali stabilizaciju bolesti u vrijeme privremene analize postigli su djelomični odgovor s duljim liječenjem (medijan praćenja 31 mjesec). Medijan vremena do odgovora bio je 13 tjedana (95% CI 12-23). vrijeme do neuspjeha liječenja u pacijenata koji su odgovorili bilo je 122 tjedna (95% CI 106-147), dok je u ukupnoj populaciji ispitanika bilo 84 tjedna (95% CI 71-109). Medijan ukupnog preživljavanja nije dosegnut Kaplan-Meirova procjena preživljenja nakon 36 mjeseci praćenja je 68%. U dvije kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033) dnevna doza Gliveca povećana je do 800 mg u bolesnika koji su napredovali na niže dnevne doze od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza povećana je na 800 mg u ukupno 103 bolesnika; 6 pacijenata postiglo je djelomičan odgovor i 21 stabilizaciju bolesti nakon povećanja doze za ukupnu kliničku korist od 26%. Prema dostupnim podacima o sigurnosti, čini se da povećanje sigurnosti doze na Glivec ne utječe na sigurnosni profil. Do 800 mg u pacijenata napreduje do nižih dnevnih doza od 400 mg ili 600 mg. Kliničke studije za pomoćno liječenje GIST -a Adjuvantno liječenje lijekom Glivec procijenjeno je u multicentričnom, dvostruko slijepom, dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (Z9001) u koje je bilo uključeno 773 bolesnika. Dob ovih pacijenata bila je od 18 do 91. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološku dijagnozu, imunohistokemijom, primarnog GIST -a s ekspresijom Kit proteina i promjerom tumora većim od 3 cm, s potpunom resekcijom primarnog GIST. Unutar 14-70 dana prije upisa. Nakon resekcije primarnog GIST -a, bolesnici su randomizirani u jednu od dvije grupe liječenja: Glivec 400 mg / dan ili placebo tijekom jedne godine. Primarna krajnja točka učinkovitosti studije bilo je preživljavanje bez relapsa (RFS), definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti iz bilo kojeg uzroka. Glivec je značajno produžio RFS, pri čemu je 75% pacijenata bez recidiva u 38. mjesecu u skupini koja je primala Glivec u odnosu na 20 mjeseci u skupini koja je primala placebo (95% CI [30 - nije procjenjivo]; [14 - nije procjenjivo]]); (omjer opasnosti = 0,398 [0,259-0,610], str Rizik od recidiva u pacijenata nakon resekcije primarnog GIST -a retrospektivno je procijenjen na temelju sljedećih prognostičkih čimbenika: veličina tumora, mitotički indeks, mjesto tumora. Podaci o mitološkom indeksu bili su dostupni za 556 od 713 pacijenata [populacija s namjerom liječenja (ITT)]. Rezultati analiza podskupina, u skladu s klasifikacijama rizika Nacionalnih zdravstvenih ustanova Sjedinjenih Država (NIH) i Institutom za patologiju Oružanih snaga (AFIP) , prikazani su u tablici 8. Nije primijećena nikakva korist u skupinama s niskim i vrlo niskim rizikom. Nije opažena ukupna korist od preživljavanja. Tablica 8 Sažetak analiza RFS -a studije Z9001 prema klasifikacijama rizika NIH -a i AFIP -a * cijelo razdoblje praćenja; NS - Nije procjenjivo Druga faza III, otvorena multicentrična studija (SSG XVIII / AIO) uspoređivala je 12-mjesečno liječenje Glivecom 400 mg / dan u odnosu na 36 mjeseci liječenja u pacijenata nakon kirurške resekcije GIST-a i s jednim od sljedećih čimbenika: tumor > 5 cm i mitotički broj> 5/50 polja velike snage (HPF); o promjer tumora> 10 cm i bilo koji mitotički broj ili tumor bilo koje veličine s mitotičkim brojem> 10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnoj šupljini. Ukupno se složilo 397 pacijenata koji su bili randomizirani u studiji (199 pacijenata u 12-mjesečnoj i 198 pacijenata u 36-mjesečnoj skupini), srednja dob bila je 61 godina (raspon 22-84 godina). -up je trajalo 54 mjeseca (od datuma randomizacije do datuma presecanja podataka), s ukupno 83 mjeseca između prvog randomiziranog pacijenta i graničnog datuma. Primarni krajnji cilj studije bilo je preživljavanje bez recidiva (RFS), definirano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti iz bilo kojeg uzroka. Liječenje Glivecom trideset šest mjeseci značajno je produžilo RFS u usporedbi s liječenjem Glivecom 12 mjeseci (s ukupnim omjerom opasnosti (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], str Osim toga, liječenje Glivecom tijekom trideset šest mjeseci značajno je produljilo ukupno preživljenje (OS) u usporedbi s liječenjem Glivecom tijekom 12 mjeseci (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tablica 9). Dulje trajanje liječenja (> 36 mjeseci) može odgoditi početak daljnjih recidiva; međutim, utjecaj ovih dokaza na ukupno preživljenje ostaje nepoznat. Ukupan broj smrtnih slučajeva bio je 25 u 12-mjesečnoj skupini liječenja i 12 u 36-mjesečnoj skupini liječenja. U ITT analizi, tj. Uključujući svu ispitivanu populaciju, liječenje imatinibom 36 mjeseci bilo je superiornije liječenju 12 mjeseci. U planiranoj analizi podskupine prema tipu mutacije, u bolesnika s mutacijom povezanom s egzonom 11, HR za RFS tijekom 36 mjeseci liječenja bio 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Ne mogu se donijeti zaključci za druge manje uobičajene podskupine mutacija zbog malog broja promatranih događaja. Tablica 9 Liječenje Glivecom 12 mjeseci i 36 mjeseci (studija SSGXVIII / AIO) Nema kontroliranih studija na pedijatrijskim bolesnicima s c-Kit pozitivnim GIST-om. Sedamnaest pacijenata s GIST -om (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija) prijavljeno je u 7 publikacija. Dob ovih pacijenata bila je u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib se primjenjivao u adjuvantnim i metastatskim oblicima u dnevnim dozama u rasponu od 300 do 800 mg. Većina pedijatrijskih pacijenata liječenih od GIST-a nije imala potvrdne podatke za c-kit ili PDGFR mutacije što je moglo dovesti do oprečnih kliničkih rezultata. Kliničke studije u DFSP -u Provedena je otvorena multicentrična klinička studija II. Faze (studija B2225) koja je obuhvatila 12 pacijenata s DFSP-om liječenim Glivecom 800 mg dnevno. Dob pacijenata s DFSP-om bila je od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, s lokalnim recidivom nakon početne kirurške resekcije i smatralo se da se ne može dalje resecirati pri ulasku u studiju.Primarni dokazi učinkovitosti temeljili su se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 upisanih pacijenata, 9 je imalo odgovor, od kojih je jedan bio potpun, a 8 djelomičan. Tri od pacijenata s djelomičnim odgovorom kasnije su operacijom oslobođena od bolesti. Medijan trajanja terapije u studiji B2225 bio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. Dodatnih 6 pacijenata s DFSP -om liječenih lijekom Glivec prijavljeno je u 5 objavljenih kliničkih slučajeva, čija je dob bila od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli pacijenti opisani u objavljenoj literaturi liječeni su Glivecom 400 mg (4 slučaja) ili 800 mg dnevno (1 slučaj). Pet pacijenata imalo je odgovor, od kojih su 3 potpuna, a 2 djelomična. Medijan trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretao se od 4 tjedna do više od 20 mjeseci. Translokacija t (17:22) [(q22: q13)] ili njegov genski proizvod bila je prisutna u gotovo svih pacijenata koji su odgovorili na liječenje lijekom Glivec. Nema kontroliranih studija u pedijatrijskih bolesnika s DFSP -om. U tri publikacije prijavljeno je pet pacijenata s preuređenjem gena DFSP i PDGFR. Dob ovih pacijenata bila je u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg / m2 dnevno.Svi su bolesnici postigli djelomičan i / ili potpuni odgovor. Farmakokinetika Glivec Farmakokinetika lijeka Glivec ocijenjena je u rasponu doza od 25 do 1.000 mg. Farmakokinetički profili plazme analizirani su 1. i 7. dan ili 28. dan, do kada su koncentracije u plazmi dosegle ravnotežno stanje. Apsorpcija Prosječna apsolutna bioraspoloživost za formulu kapsule je 98%. Postoji velika varijabilnost razine AUC imatiniba u plazmi nakon oralne doze među pacijentima. Kada se daje s obrokom s visokim udjelom masti, stopa apsorpcije imatiniba minimalno je smanjena (smanjenje Cmax za 11% i produljenje Tmax za 1,5 h), s blago smanjenje AUC (7,4%) u odnosu na uvjete natašte. Učinak prethodne operacije na apsorpciju lijeka nije proučavan. Distribucija Pri klinički značajnim koncentracijama imatiniba, vezanje na proteine plazme, na temelju pokusa in vitro, bio je približno 95%, uglavnom za albumine i alfa-kisele glikoproteine, uz minimalno vezanje za lipoproteine. Biotransformacija Glavni metabolit u cirkulaciji kod ljudi je N-demetilirani derivat piperazina koji pokazuje in vitro aktivnost sličnu molekuli iz koje potječe. Utvrđeno je da je AUC ovog metabolita u plazmi samo 16% AUC imatiniba, a vezanje N-desmetilnog metabolita na proteine plazme slično je onom matičnog spoja. Imatinib i N-desmetil metabolit zajedno čine približno 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC (0-48h)). Ostatak cirkulirajuće radioaktivnosti bio je posljedica niza manjih metabolita. Rezultati in vitro pokazao je da je CYP3A4 glavni humani enzim P450 koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Od cijele skupine potencijalnih komedijacija (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V), samo su eritromicin (IC50 50 mcM) i flukonazol (IC50 118 mcM inhibicija inhibicija) mogao biti klinički relevantan. Imatinib in vitro pokazao se kao kompetitivni inhibitor supstrata označenih za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 / 5. Vrijednosti Ki u mikrosomima ljudske jetre bile su 27, 7,5 i 7,9 μmol / L.Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi u pacijenata su 2-4 μmol / l, pa je stoga moguća metabolička inhibicija istodobnih lijekova posredovana CYP2D6 i / ili CYP3A4 / 5. Imatinib nije utjecao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, kao posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Ta je vrijednost Ki mnogo veća od razine imatiniba u plazmi koja se očekuje u pacijenata, pa se stoga ne očekuje interakcija uz istodobnu primjenu 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba. Uklanjanje Na temelju oporavka spoja (spojeva) nakon oralne doze imatiniba označenog s 14C, približno 81% doze se oporavilo unutar 7 dana u izmetu (68% doze) i urinu (13% doze). 25% doza se sastojala od nepromijenjenog imatiniba (5% urina, 20% izmeta), a ostatak su metaboliti. Farmakokinetika plazme Nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ je iznosilo približno 18 sati, što ukazuje na to da je doziranje prikladno jednom dnevno. Prosječni porast AUC-a nakon povećanja doze bio je linearan i proporcionalan dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon oralne primjene, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta veća od one koja se dogodila u stanju dinamičke ravnoteže nakon doziranja jednom dnevno. Farmakokinetika u bolesnika s GIST -om U bolesnika s GIST-om, ravnotežna izloženost bila je 1,5 puta veća od one primijećene u bolesnika s KML-om u istoj dozi (400 mg dnevno). Na temelju preliminarnih populacijskih farmakokinetičkih analiza u pacijenata s GIST-om, postojale su tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) za koje se pokazalo da imaju statistički značajnu korelaciju s farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina uzrokovalo je smanjenje klirensa (CL / f); i veće razine WBC -a. dovele su do smanjenja CL / f. Međutim, te korelacije nisu dovoljno označeni da bi opravdali prilagodbu doze.U ovoj populaciji pacijenata prisutnost metastaza u jetri potencijalno može dovesti do zatajenja jetre i poremećaja metabolizma. Farmakokinetika stanovništva Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika s KML -om otkrila je ograničen učinak dobi na volumen distribucije (povećanje od 12% u bolesnika starijih od 65 godina). Ova se varijacija ne smatra klinički značajnom. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da je za pacijenta od 50 kg očekivani prosječni klirens 8,5 l / h, dok će se za pacijenta težine 100 kg klirens povećati do 11,8 l / h. Ove se varijacije ne smatraju dovoljnima za prilagodbu doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema utjecaja na kinetiku imatiniba. Farmakokinetika u djece Kao i u odraslih pacijenata, imatinib se brzo apsorbirao u pedijatrijskih bolesnika nakon oralne primjene u studijama I. i II. Faze. Davanjem djeci doza od 260 i 340 mg / m2 / dan postignuta je izloženost slična onoj dobivenoj u odraslih osoba liječenih dozama od 400 mg odnosno 600 mg. Usporedba AUC (0-24) s razinama 8. i 1. dana u dozi od 340 mg / m2 / dan pokazala je nakupljanje lijeka 1,7 puta više nego što se dogodilo nakon ponovljene primjene jednokratne doze dnevno. Na temelju kombinirane populacijske farmakokinetičke analize u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (CML, Ph + ALL ili drugi hematološki poremećaji liječeni imatinibom), klirens imatiniba raste s povećanjem tjelesne površine (BSA).). Nakon korekcije učinka BSA, drugi demografski čimbenici kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase nisu pokazali klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analiza je potvrdila da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih pacijenata koji su primali 260 mg / m2 jednom dnevno (ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg / m2 jednom dnevno (ne prelazi 600 mg jednom dnevno) slična onoj u odraslih pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno. Oštećena funkcija organa Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se značajno putem bubrega. Čini se da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega imaju veću izloženost plazmi nego što je primijećeno u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5 do 2 puta, što odgovara 1,5 puta povećanju AGP-a u plazmi, za koji se imatinib snažno veže. Očišćenje imatiniba kao slobodnog lijeka vjerojatno će biti slično među bolesnicima s oštećenom bubrežnom funkcijom. bubrežno izlučivanje predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Iako su rezultati farmakokinetičkih analiza pokazali da postoje značajne varijacije među subjektima, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima jetrene disfunkcije u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8). Pretklinički sigurnosni profil imatiniba procijenjen je kod miševa, pasa, majmuna i zečeva. Studije toksičnosti u više doza otkrile su blage do umjerene hematološke promjene kod miševa, pasa i majmuna, popraćene promjenama koštane srži kod miševa i pasa. Jetra je bila ciljni organ kod miševa i pasa. Blagi do umjereni porast razine transaminaza i blagi pad kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina primijećeni su u obje vrste. Nisu primijećene histopatološke promjene u jetri kod miševa. Uočena je histopatološka promjena u jetri. Teška razina jetrene toksičnosti u psi liječeni 2 tjedna, s povišenim vrijednostima enzima jetre, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih kanala. Pojava bubrežne toksičnosti pronađena je kod majmuna koji su bili na terapiji 2 tjedna, s žarišnom mineralizacijom i širenjem bubrežnih tubula i tubularnom nefropatijom. Povećane razine dušika uree u krvi (BUN) i kreatinina primijećene su u nekoliko ovih životinja. Prijelazna epitelna hiperplazija u bubrežnoj papili i mokraćnom mjehuru pronađena je u miševa u dozama ≥6 mg. / Kg u 13-tjednoj studiji, bez izvješća bilo kakve promjene parametara seruma i urina. Uz kronično liječenje imatinibom, uočava se povećanje stope oportunističkih infekcija. U 39-tjednoj studiji na majmunima nije utvrđen NOAEL (bez uočene razine štetnih učinaka) pri najnižoj dozi od 15 mg / kg, što odgovara približno jednoj trećini najveće ljudske doze od 800 mg. izračunati na temelju površine tijela.Terapija provedena na ovim životinjama rezultirala je pogoršanjem normalno potisnutih malarijskih infekcija. Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kada je testiran u testu na bakterijske stanice pozivam (Amesov test), s "analizom stanica sisavaca in vitro (mišji limfom) i s mikronukleusnim testom na mišu in vivo. Pozitivni genotoksični učinci dobiveni su za imatinib u testu stanica sisavaca in vitro (Jajnik kineskog hrčka) zbog klastogenosti (kromosomske aberacije) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva međuprodukta u procesu pripreme, koji su također prisutni u konačnom proizvodu, pokazala su se pozitivna na mutagenezu u Ames testu, a jedan od njih je također bio pozitivan u analizi limfoma miša. U studiji plodnosti provedenoj na mužjacima miševa, s dozama koje približno odgovaraju maksimalnoj dnevnoj kliničkoj dozi od 800 mg, određenoj na temelju tjelesne površine, primijenjene 70 dana prije parenja, težine testisa, težine epididimisa a postotak pokretnih spermija pao je na 60 mg / kg. Ovaj fenomen nije otkriven pri dozama ≤20 mg / kg. Blago do umjereno smanjenje spermatogeneze primijećeno je i kod pasa pri oralnim dozama ≥30 mg / kg. Kad su ženke miševa dozirane 14 dana, prije parenja i do šestog dana gestacije, nije bilo učinka na parenje ili broj trudnoća. U dozama od 60 mg / kg, miševi ženki pokazali su značajan post-implantacijski gubitak fetusa i manje živih fetusa, što se nije vidjelo pri dozama ≤20 mg / kg. U studiji o smetnjama u razvoju prije i poslije porođaja provedenoj na štakorima, uz oralnu primjenu, uočen je crveni iscjedak iz rodnice u skupini od 45 mg / kg / dan 14. dana ili 15. dana trudnoće. Pri istoj dozi, povećao se broj mrtvorođenih i subjekata koji su umrli između 0 i 4 dana nakon poroda. Na istoj razini doze, srednja tjelesna težina od rođenja do terminalnog žrtvovanja smanjila se u potomstvu F1, a broj ispitanika koji su zadovoljili kriterije odvajanja prepucija malo je smanjen. Na plodnost F1 generacije to nije utjecalo, dok je porast broja resorpcija i smanjenje broja održivih fetusa zabilježeno u dozi od 45 mg / kg / dan. I za majke i za generaciju F1, razina bez opaženog učinka (NOEL) bila je 15 mg / kg / dan (jedna četvrtina maksimalne ljudske doze od 800 mg). Imatinib je bio teratogen kod miševa kada se primjenjivao tijekom organogeneze u dozama ≥100 mg / kg, što je približno ekvivalent maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg / dan, kako je određeno površinom tijela. Teratogeni učinci uključivali su eksencefaliju ili encefalokelu, odsutnost / smanjenje frontalne kosti i odsutnost tjemenih kostiju Ovi učinci nisu primijećeni pri dozama ≤30 mg / kg. U razvojnoj toksikološkoj studiji na mladim štakorima (10. do 70. dan nakon poroda) nisu identificirani novi ciljni organi u usporedbi s poznatim ciljnim organima kod odraslih štakora. U toksikološkoj studiji na maloljetnim životinjama učinci na rast, odgođeno otvaranje rodnice i odvajanje prepucija uočeni su pri približno 0,3-2 puta većoj prosječnoj izloženosti djece pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 340 mg / m2. Osim toga, smrtnost je primijećena kod malodobnih životinja (oko odbića) pri približno 2 puta većoj prosječnoj izloženosti djece pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 340 mg / m2. Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na štakorima liječenim imatinibom u dozama od 15, 30 i 60 mg / kg / dan pokazalo je statistički značajno smanjenje dugovječnosti mužjaka liječenih 60 mg / kg / dan i ženki liječenih u dozama ≥30 mg / kg / dan. Histopatološki pregled leševa otkrio je kardiomiopatiju (oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (žene) i papilome prepucijale kao glavne uzroke smrti ili žrtvovanja. Ciljni organi za neoplastične promjene bili su bubrezi., Mokraćni mjehur, mokraćna cijev, prepucija i klitorisne žlijezde, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani dio želuca. Papilomi / karcinomi prepucija i klitorisa zabilježeni su u dozama od 30 mg / kg / dan nadalje što predstavlja otprilike 0,5 ili 0,3 puta veću dnevnu izloženost ljudi pri 400 mg / dan odnosno 800 mg / dan (na temelju AUC) i 0,4 puta veća dnevna izloženost u djece pri 340 mg / m2 / dan (na temelju AUC -a). Razina bez uočenog učinka (NOEL) bila je 15 mg / kg / dan. Bubrežni adenom / karcinom, papiloma mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi parotidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni tumori medularnog dijela nadbubrežnih žlijezda te papilomi / karcinomi nežljezdanog dijela želuca koji su primijećeni pri 60 mg / kg / dan predstavlja približno 1,7 ili 1 puta dnevnu izloženost ljudima pri 400 mg / dan odnosno 800 mg / dan (temeljeno na AUC -u). i 1,2 puta veću dnevnu izloženost kod djece pri 340 mg / m2 / dan (na temelju AUC -a). nije uočen učinak (NOEL) bio 30 mg / kg / dan. Za ljude, mehanizam i važnost ovih nalaza u studiji karcinogeneze štakora još nisu razjašnjeni. Ne-neoplastične lezije koje nisu identificirane u prethodnim pretkliničkim studijama uključivale su kardiovaskularni sustav, gušteraču, endokrine organe i zube. Najznačajnije promjene uključivale su hipertrofiju srca i proširenje koje je dovelo do znakova zatajenja srca kod nekih životinja. Djelatna tvar imatinib pokazuje ekološki rizik za sedimentne organizme. Sadržaj kapsule: Mikrokristalna celuloza Crospovidone Magnezijev stearat Koloidni silicijev dioksid, bezvodni Ljuska kapsule: želatina Žuti željezov oksid (E172) Titanov dioksid (E171) Tiskarska tinta: Crveni željezov oksid (E172) Šelak Sojin lecitin Nije bitno. 2 godine Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage. PVC / aluminijski blister Pakiranja od 30 kapsula. Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham Zapadni Sussex, RH12 5AB UK EU/1/01/198/001 035372010 Datum prve autorizacije: 07. studenog 2001 Datum posljednje obnove: 07. studenog 2006 Srpnja 2014
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Gliveca
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Glivec
Istek i zadržavanje
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije. 01.0 NAZIV LIJEKA
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
04.2 Doziranje i način primjene
HES / CEL (početna doza od 100 mg) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / L i trombocita ≥ 75 x 109 / L. 2. Nastavite liječenje Glivecom u prethodnoj dozi (npr. Prije ozbiljne nuspojave). Kronična faza CML, MDS / MPD i GIST (početna doza 400 mg) HES / CEL (doza 400 mg) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥1,5 x 109 / L i trombocita ≥75 x 109 / L. 2. Nastavite liječenje Glivecom u prethodnoj dozi (npr. Prije ozbiljne nuspojave). 3. U slučaju ponovnog pojavljivanja ANC-a Pedijatrijski CML u kroničnoj fazi (doza 340 mg / m2) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥1,5 x 109 / L i trombocita ≥75 x 109 / L. 2. Nastavite liječenje Glivecom u prethodnoj dozi (npr. Prije ozbiljne nuspojave). 3. U slučaju ponovnog pojavljivanja NCA 2. Ubrzana faza CML -a i kriza blasta te Ph + ALL (početna doza 600 mg) aANC 1. Provjerite je li citopenija povezana s leukemijom (aspiracija srži ili biopsija). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, smanjite dozu Gliveca na 400 mg. 3. Ako citopenija potraje 2 tjedna, dodatno smanjite na 300 mg. 4. Ako citopenija potraje 4 tjedna i još uvijek nije povezana s leukemijom, prekinite primjenu lijeka Glivec do ANC ≥1 x 109 / L i trombocita ≥20 x 109 / L, a zatim nastavite liječenje sa 300 mg. Pedijatrijska CML ubrzane faze i blastna kriza (početna doza 340 mg / m2) aANC 1. Provjerite je li citopenija povezana s leukemijom (aspiracija koštane srži ili biopsija). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, smanjite dozu Gliveca na 260 mg / m2. 3. Ako citopenija potraje 2 tjedna, dodatno smanjite na 200 mg / m2. 4. Ako citopenija potraje 4 tjedna i još uvijek nije povezana s leukemijom, prekinite primjenu lijeka Glivec do ANC ≥1 x 109 / L i trombocita ≥20 x 109 / L, a zatim nastavite liječenje sa 200 mg / m2. DFSP (doza 800 mg) ANC 1. Zadržite Glivec do ANC ≥1,5 x 109 / L i trombocita ≥75 x 109 / L. 2. Nastavite liječenje Glivecom u dozi od 600 mg. 3. U slučaju ponovnog pojavljivanja ANC-a ANC = apsolutni broj neutrofila
bol se javlja nakon najmanje 1 mjeseca liječenja Disfunkcija jetre Analiza funkcije jetre Blago Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN AST:> ULN (može biti normalno ili ULN) Umjereno Ukupni bilirubin:> 1,5-3,0 GGN AST: bilo koji Ozbiljan Ukupni bilirubin:> 3-10 GGN
AST: bilo koji
04.3 Kontraindikacije
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
04.6 Trudnoća i dojenje
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
04.8 Nuspojave
Infekcije i najezde Manje često: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis, celulitis, infekcija gornjih dišnih putova, gripa, infekcija mokraćnog sustava, gastroenteritis, sepsa Rijetko: Gljivična infekcija Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe) Rijetko: Sindrom lize tumora Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često: Neutropenija, trombocitopenija, anemija Uobičajen: Pancitopenija, febrilna neutropenija Manje često: Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija, limfadenopatija Rijetko: Hemolitička anemija Poremećaji metabolizma i prehrane Uobičajen: Anoreksija Manje često: Hipokalijemija, povećani apetit, hipofosfatemija, smanjeni apetit, dehidracija, giht, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatrijemija Rijetko: Hiperkalijemija, hipomagnezijemija Psihijatrijski poremećaji Uobičajen: Nesanica Manje često: Depresija, smanjeni libido, anksioznost Rijetko: Konfuzijsko stanje Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: Glavobolja 2 Uobičajen: Vrtoglavica, parestezija, poremećaji okusa, hipoestezija Manje često: Migrena, somnolencija, sinkopa, periferna neuropatija, oštećenje pamćenja, išijas, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje Rijetko: Povećan intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis Poremećaji oka Uobičajen: Edem kapka, pojačano suzenje, krvarenje u konjuktivi, konjunktivitis, suho oko, zamagljen vid Manje često: Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje sklere, krvarenje u mrežnici, blefaritis, makularni edem Rijetko: Katarakta, glaukom, edem papile Poremećaji uha i labirinta Manje često: Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha Srčane patologije Manje često: Palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem Rijetko: Aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardni izljev Vaskularni poremećaji 4 Uobičajen: Ispiranje, krvarenje Manje često: Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hlađenje ekstremiteta, hipotenzija, Raynaudov fenomen Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Uobičajen: Dispneja, epistaksa, kašalj Manje često: Pleuralni izljev5, faringolaringealna bol, faringitis Rijetko: Pleuritska bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje Gastrointestinalni poremećaji Vrlo često: Mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu 6 Uobičajen: Nadutost, nadutost trbuha, gastroezofagealni refluks, zatvor, suha usta, gastritis Manje često: Stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje, melaena, ezofagitis, ascites, čir na želucu, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis Rijetko: Kolitis, ileus, upalna bolest crijeva Hepatobiliarni poremećaji Uobičajen: Povećani jetreni enzimi Manje često: Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica Rijetko: Zatajenje jetre8, nekroza jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često: Periorbitalni edem, dermatitis / ekcem / osip Uobičajen: Pruritus, edem lica, suha koža, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcije fotoosjetljivosti Manje često: Pustularni osip, modrice, pojačano znojenje, košnica, ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklaza, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije Rijetko: Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje noktiju, angioneurotski edem, vezikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često: Grčevi i grčevi mišića, mišićno -koštana bol uključujući mialgiju, artralgija, bol u kostima9 Uobičajen: Oticanje zglobova Manje često: Ukočenost zglobova i mišića Rijetko: Mišićna slabost, artritis, rabdomioliza / miopatija Poremećaji bubrega i mokraće Manje često: Bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, polakiurija Bolesti reproduktivnog sustava i dojke Manje često: Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredovne menstruacije, seksualna disfunkcija, bol u bradavicama, povećanje grudi, edem skrotuma Rijetko: Hemoragično žuto tijelo / hemoragična cista jajnika Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene Vrlo često: Zadržavanje vode i edemi, umor Uobičajen: Slabost, groznica, anasarka, zimica, tremor Manje često: Bol u grudima, malaksalost Dijagnostički testovi Vrlo često: Debljanje Uobičajen: Gubitak težine Manje često: Povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin fosfokinaza, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi
Rijetko: Povećanje amilaze u krvi Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe) Nepoznato: Krvarenje tumora / nekroza tumora Poremećaji imunološkog sustava Nepoznato: Anafilaktički šok Poremećaji živčanog sustava Nepoznato: Edem mozga Poremećaji oka Nepoznato: Krvarenje u staklastom tijelu Srčane patologije Nepoznato: Perikarditis, srčana tamponada Vaskularne patologije Nepoznato: Tromboza / embolija Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Nepoznato: Akutna respiratorna insuficijencija1, intersticijska bolest pluća Gastrointestinalni poremećaji Nepoznato: Ileus / crijevna opstrukcija, gastrointestinalna perforacija, divertikulitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Nepoznato: Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije Nepoznato: Lichenoidna keratoza, lichen planus Nepoznato: Toksična epidermalna nekroliza Nepoznato: Reakcija kožnih lijekova s eozinofilijom i sustavnim simptomima (DRESS) Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Nepoznato: Avaskularna nekroza / nekroza kuka
Nepoznato: Retardacija rasta u djece
04.9 Predoziranje
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
(Najbolje stope odgovora) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hematološki odgovor REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Citogenetski odgovor Veliki odgovor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Potpuni CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Djelomični CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekularni odgovor ** Veliki odgovor nakon 12 mjeseci (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Veliki odgovor nakon 24 mjeseca (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Veliki odgovor nakon 84 mjeseca (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Studija 0110 37-mjesečni podaci Kronična faza, kvar IFN-a (n = 532) Podaci studije 0109 na 40,5 mjeseci Ubrzana faza (n = 235) Studija 0102 38-mjesečni podaci Mijeloidna eksplozivna kriza (n = 260) % pacijenata (95% CI) Hematološki odgovor 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Potpuni hematološki odgovor (REC) 95% 42% 8% Nema dokaza leukemije (NEL) Nije bitno 12% 5% Povratak u kroničnu fazu (RFC) Nije bitno 17% 18% Glavni citogenetski odgovor 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Potpuno 53% 20% 7% (Potvrđeno3) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Djelomično 12% 7% 8% 1 Kriteriji za hematološki odgovor (svi odgovori moraju biti potvrđeni nakon ≥4 tjedna): REC Studio 0110 [WBC NEL Isti kriteriji kao REC, ali ANC ≥1 x 109 / L i trombociti ≥20 x 109 / L (samo 0102 i 0109) RFC slezene i jetre (samo za 0102 i 0109). MO = koštana srž, SP = periferna krv 2 Kriteriji citogenetskog odgovora: Relevantan odgovor kombinira potpune i djelomične odgovore: potpune (0% P Ph + metafaze), djelomične (1-35%).
3 Potpuni citogenetski odgovor potvrđen drugim citogenetskim pregledom koštane srži obavljenim najmanje jednom mjesečno nakon početnog pregleda koštane srži. Proučite ADE10 Predtretman DEX 10 mg / m2 oralno, dani 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., 3, 4, 5 dana; MTX 12 mg intratekalno, 1. dan Indukcija DEX 10 mg / m2 oralno, dana 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dana 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 h) 1. dan; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dani 22-25, 29-32 Konsolidacija I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 oralno, dani 1-20 Konsolidacija II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dani 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 h), dani 1-5 Studija AAU02 Indukcija (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg / m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR ukupna doza 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22 dan; CP 750 mg / m2 i.v., 1., 8. dan; Prednizon 60 mg / m2 oralno, dani 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 oralno, 1-28. Dan; MTX 15 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan; Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan Konsolidacija (de novo Ph + ALL) Ara-C 1.000 mg / m2 / 12 h i.v. (3 h), dani 1-4; Mitoksantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 dana; MTX 15 mg intratekalno, 1. dan; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan Proučite ADE04 Predtretman DEX 10 mg / m2 oralno, dani 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., 3-5 dana; MTX 15 mg intratekalno, 1. dan Indukcija I DEX 10 mg / m2 oralno, dan 1-5; VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., dana 6-7, 13-14 Indukcija II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), dani 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oralno, dana 26-46 Konsolidacija DEX 10 mg / m2 oralno, dani 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., 1. dan; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), dan 1; Etopozid 250 mg / m2 i.v. (1 h) dana 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dan 5 Studija AJP01 Indukcija CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), dan 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), dani 1-3; Vincristin 1,3 mg / m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan; Prednizolon 60 mg / m2 / dan oralno Konsolidacija Alternativni tijek kemoterapije: kemoterapija visokim dozama MTX-a 1 g / m2 i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), 2-3 dana, tijekom 4 ciklusa Održavanje Videorekorder 1,3 g / m2 i.v., 1. dan; Prednizolon 60 mg / m2 oralno, dan 1-5 Studija AUS01 Indukcija-konsolidacija Raspored doziranja Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dani 1-3; Vincristine 2 mg i.v., 4., 11. dan; Doksorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 h), dan 4; DEX 40 mg / dan na dane 1-4 i 11-14, naizmjenično s MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), 2-3 dana (ukupno 8 ciklusa) Održavanje VCR 2 mg i.v. jednom mjesečno tijekom 13 mjeseci; Prednizolon 200 mg oralno, 5 dana u mjesecu tijekom 13 mjeseci Svi režimi liječenja uključuju primjenu steroida za profilaksu CNS -a.
Ara-C: citarabin; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM & SUP2; 6: tenipozid; Videorekorder: vinkristina; IDA: idarubicin; i.v.: intravenozno Konsolidacijski blok 1 (3 tjedna) VP-16 (100 mg / m2 / dan, IV): dani 1-5 Ifosfamid (1,8 g / m2 / dan, IV): dani 1-5 MESNA (360 mg / m2 / doza q3h, x 8 doza / dan, IV): dani 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dani 6-15 ili do ANC> 1500 nakon nadira Methotrexate IT (prilagođeno dobi): ON 1. dan Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 8., 15. dan Blok konsolidacije 2 (3 tjedna) Metotreksat (5 g / m2 tijekom 24 sata, IV): 1. dan Leucovorin (75 mg / m2 u 36 sati, IV; 15 mg / m2 IV ili PO q6h x 6 doza) iii: 2. i 3. dan Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 1. dan ARA-C (3 g / m2 / doza q 12 h x 4, IV): 2. i 3. dan G-CSF (5 mcg / kg, SC): dani 4-13 ili do ANC> 1500 nakon nadira Blok 1 reindukcije (3 tjedna) VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 8. i 15. dan DAUN (45 mg / m2 / dan bolus, IV): 1. i 2. dan CPM (250 mg / m2 / doza q12h x 4 doze, IV): 3. i 4. dan PEG-ASP (2500 jedinica / m2, IM): 4. dan G-CSF (5 mcg / kg, SC): dani 5-14 ili do ANC> 1500 nakon nadira Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 1. i 15. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dani 1-7 i 15-21 Blok 1 intenziviranja (9 tjedana) Metotreksat (5 g / m2 tijekom 24 sata, IV): 1. i 15. dan Leucovorin (75 mg / m2 u 36 sati, IV; 15 mg / m2 IV ili PO q6h x 6 doza) iii: 2., 3., 16. i 17. dan Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 1. i 22. dan VP-16 (100 mg / m2 / dan, IV): dani 22-26 CPM (300 mg / m2 / dan, IV): dani 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dan, IV): dani 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dana 27-36 ili do ANC> 1500 nakon nadira ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dani 43, 44 L-ASP (6000 jedinica / m2, IM): dan 44 Blok 2 reindukcije (3 tjedna) VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 8. i 15. dan DAUN (45 mg / m2 / dan bolus, IV): 1. i 2. dan CPM (250 mg / m2 / doza q12h x 4 doze, iv): 3. i 4. dan PEG-ASP (2500 jedinica / m2, IM): 4. dan G-CSF (5 mcg / kg, SC): dani 5-14 ili do ANC> 1500 nakon nadira Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 1. i 15. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dani 1-7 i 15-21 Blok 2 intenziviranja (9 tjedana) Metotreksat (5 g / m2 tijekom 24 sata, IV): 1. i 15. dan Leucovorin (75 mg / m2 u 36 sati, IV; 15 mg / m2 IV ili PO q6h x 6 doza) iii: 2., 3., 16. i 17. dan Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 1. i 22. dan VP-16 (100 mg / m2 / dan, IV): dani 22-26 CPM (300 mg / m2 / dan, IV): dani 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dan, IV): dani 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dana 27-36 ili do ANC> 1500 nakon nadira ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dani 43, 44 L-ASP (6000 jedinica / m2, IM): dan 44 Održavanje (ciklusi od 8 tjedana) Ciklusi 1-4 MTX (5 g / m2 tijekom 24 sata, IV): 1. dan Leucovorin (75 mg / m2 u 36 sati, IV; 15 mg / m2 IV ili PO q6h x 6 doza) iii: 2. i 3. dan Trostruka IT terapija (prilagođena dobi): 1., 29. dan VCR (1,5 mg / m2, IV): 1., 29. dan DEX (6 mg / m2 / dan PO): dani 1-5; 29-33 (prikaz, stručni) 6-MP (75 mg / m2 / dan, PO): dani 8-28 Metotreksat (20 mg / m2 / tjedan, PO): 8., 15., 22. dan VP-16 (100 mg / m2, IV): dana 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): dana 29-33 MJESEC IV dana 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dana 34-43 Održavanje (ciklusi od 8 tjedana) Ciklus 5 Zračenje lubanje (samo blok 5) 12 Gy u 8 frakcija za sve pacijente koji su CNS1 i CNS2 pri postavljanju dijagnoze 18 Gy u 10 frakcija za sve pacijente koji imaju CNS3 pri postavljanju dijagnoze VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 29. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dani 1-5; 29-33 (prikaz, stručni) 6 MP (75 mg / m2 dnevno kranijalno zračenje.) Metotreksat (20 mg / m2 / tjedno, PO): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Održavanje (ciklusi od 8 tjedana) Ciklusi 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / dan, IV): 1., 29. dan DEX (6 mg / m2 / dan, PO): dani 1-5; 29-33 (prikaz, stručni) 6-MP (75 mg / m2 / dan, PO): dani 1-56
Metotreksat (20 mg / m2 / tjedan, PO): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dan Najbolji odgovor Sve doze (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Potpuni odgovor 1 Djelomičan odgovor 98 Stabilna bolest 23 Napredovanje bolesti 18 Nije vrijedno procjene 5
Nepoznato 2 Kriteriji rizika Klasa rizika % pacijenata Br. Događaja / Br. pacijenata Omjer ukupne opasnosti (95% CI) * RFS vrijednosti (%) 12 mjeseci 24 mjeseca Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo nih Bas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95.5 Srednji 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Visok 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46.6 AFIP Vrlo nisko 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98.1 100 vs. 93,0 Bas 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Umjereno 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90.8 97,9 vs. 73.3
Visok 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41.5 RFS Grupa liječenja od 12 mjeseci% (CI) 36-mjesečna grupa liječenja% (CI) 12 mjeseci 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 mjeseca 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 mjeseci 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 mjeseci 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 mjeseci 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Opstanak 36 mjeseci 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 mjeseci 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 mjeseci 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetička svojstva
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
06.2 Nekompatibilnost
06.3 Razdoblje valjanosti
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
11.0 ZA RADIO -LIJEKOVE POTPUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O PRIMJERNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE
