Aktivni sastojci: Lenalidomid
Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule
Revlimid 5 mg tvrde kapsule
Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule
Revlimid 10 mg tvrde kapsule
Revlimid 15 mg tvrde kapsule
Revlimid 20 mg tvrde kapsule
Revlimid 25 mg tvrde kapsule
Zašto se koristi Revlimid? Čemu služi?
Revlimid sadrži djelatnu tvar "lenalidomid". Ovaj lijek pripada skupini lijekova koji utječu na rad imunološkog sustava.
Revlimid se koristi u odraslih za:
- Multipli mijelom
- Mijelodisplastični sindromi
- Limfom stanica plašta
Multipli mijelom i Revlimid
Višestruki mijelom je vrsta raka koja utječe na određenu vrstu bijelih krvnih stanica, koja se naziva plazma stanica. Te se stanice skupljaju u koštanoj srži i nekontrolirano dijele. To može oštetiti kosti i bubrege.
Višestruki mijelom je tipično neizlječiv. Međutim, znakovi i simptomi mogu se uvelike smanjiti ili nestati na neko vrijeme. Taj se rezultat naziva "odgovor".
U liječenju multiplog mijeloma Revlimid se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima.
Revlimid u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom
Revlimid se koristi samo u novootkrivenih pacijenata kada ne mogu imati transplantaciju koštane srži.
Ako imate 75 godina ili više ili imate umjerene do teške probleme s bubrezima, liječnik će vas pažljivo pregledati prije početka liječenja.
Postoje dvije vrste liječenja kod novootkrivenih pacijenata:
- Revlimid zajedno s protuupalnim lijekom koji se naziva 'deksametazon'.
- Revlimid zajedno s lijekom za kemoterapiju pod nazivom „melfalan“ i imunosupresivnim lijekom pod nazivom „prednizon“. Ove ćete druge lijekove uzimati na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti uzimati sam Revlimid.
Revlimid u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prije imali barem jednu drugu vrstu liječenja
- Revlimid se uzima zajedno s protuupalnim lijekom koji se naziva 'deksametazon'.
Revlimid može spriječiti pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Također je pokazano da odgađa povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.
Mijelodisplastični sindromi i Revlimid
Mijelodisplastični sindromi (MDS) skup su mnogih različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne stanice postaju abnormalne i ne rade ispravno. Pacijenti mogu imati različite znakove i simptome, uključujući nizak broj crvenih krvnih stanica (anemiju), potrebu za transfuzijom krvi i rizik od infekcije.
Revlimid se sam koristi za liječenje odraslih pacijenata s dijagnosticiranim mijelodisplastičnim sindromom koji imaju sva sljedeća stanja:
- ako trebate redovite transfuzije krvi za liječenje niske razine crvenih krvnih stanica ("anemija ovisna o transfuziji")
- ako imate "abnormalnost stanica koštane srži koja se naziva" izolirana citogenetska abnormalnost delecije 5q. "To znači da vaše tijelo ne proizvodi dovoljno zdravih krvnih stanica
- ako su drugi prethodno korišteni tretmani neprikladni ili nedovoljno učinkoviti.
Revlimid može povećati broj zdravih crvenih krvnih stanica koje tijelo proizvodi smanjenjem broja abnormalnih stanica:
- To može smanjiti broj potrebnih transfuzija krvi. Možda neće biti potrebna transfuzija.
Limfom stanica plašta i Revlimid
Limfom plašt stanica je rak limfnog tkiva (dio imunološkog sustava), koji utječe na vrstu bijelih krvnih stanica zvanih limfociti B. U limfomu stanica plašta B limfociti rastu izvan kontrole i nakupljaju se u limfnom tkivu, koštanoj srži , ili krv.
Revlimid se samostalno koristi za liječenje odraslih pacijenata kod kojih je dijagnosticiran prethodno neliječeni limfom plašt.
Kako Revlimid djeluje
Revlimid djeluje na imunološki sustav tijela i izravno na tumor na nekoliko načina:
- zaustavljanje razvoja stanica raka
- zaustavljanje rasta krvnih žila koje nose krv do stanica tumora
- poticanjem dijela imunološkog sustava na napad na stanice raka.
Kontraindikacije Kada se Revlimid ne smije koristiti
Nemojte uzimati Revlimid
- Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, ili planirate trudnoću, jer se očekuje da će Revlimid biti štetan za nerođeno dijete (vidjeti dio 2, "Upozorenja i mjere opreza" i "Trudnoća i dojenje").
- Ako postoji mogućnost da zatrudnite ako ne poduzmete sve potrebne mjere za izbjegavanje trudnoće (vidjeti dio 2 "Upozorenja i mjere opreza" i "Trudnoća i dojenje"). Ako postoji mogućnost da zatrudnite, vaš će liječnik zabilježiti i potvrditi svaki recept da su poduzete potrebne mjere za izbjegavanje trudnoće.
- Ako ste alergični na lenalidomid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako mislite da ste alergični, pitajte svog liječnika za savjet.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, nemojte uzimati Revlimid. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Revlimid
Prije početka liječenja obavijestite svog liječnika ako:
- ako ste u prošlosti imali epizode krvnih ugrušaka jer se tijekom liječenja povećava rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama i arterijama
- imate znakove infekcije, poput kašlja ili groznice
- ako imate problema s bubrezima - liječnik će vam možda promijeniti dozu Revlimida
- ste imali srčani udar, imali ste krvni ugrušak ili ako pušite, imate visok krvni tlak ili visoku razinu kolesterola
- ima veliko opterećenje tumorom u cijelom tijelu, uključujući i u koštanoj srži. To bi moglo dovesti do bolesti u kojoj se tumori razgrađuju i uzrokovati neuobičajenu razinu kemikalija u krvi, što može dovesti do zatajenja bubrega (ova se bolest naziva "tumor" sindrom lize ")
- ste imali alergijsku reakciju tijekom liječenja talidomidom, poput osipa, svrbeža, oteklina, omaglice ili poteškoća s disanjem
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika prije početka liječenja.
Ako imate mijelodisplastične sindrome, veća je vjerojatnost da ćete razviti napredniju bolest koja se naziva akutna mijeloična leukemija (AML). Nadalje, uloga Revlimida u vjerojatnosti razvoja AML -a nije poznata. Vaš će liječnik možda zatražiti neke pretrage kako bi provjerio ima li znakova koji bi mogli preciznije predvidjeti vjerojatnost razvoja AML -a tijekom liječenja Revlimidom.
Analize i kontrole
Prije i tijekom liječenja Revlimidom ćete imati redovne krvne pretrage jer Revlimid može uzrokovati smanjenje krvnih stanica koje vas štite od infekcija (bijelih krvnih stanica) i onih koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti). Liječnik će od vas zatražiti da napravite krvni test:
- prije liječenja
- svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana liječenja (za pacijente s limfomom plaštnih stanica to će se događati svaka 2 tjedna u ciklusima 3 i 4, a zatim na početku svakog ciklusa)
- najmanje jednom mjesečno nakon toga.
Vaš liječnik može provjeriti ima li promjena na koži, poput crvenih mrlja ili osipa.
Vaš liječnik može odlučiti prilagoditi dozu Revlimida ili prekinuti liječenje ovisno o rezultatima krvnih pretraga i vašem općem stanju. Ako ste tek dijagnosticirani pacijent, vaš liječnik može također procijeniti liječenje na temelju vaše dobi i svih drugih stanja koja bi već mogla biti prisutna.
Donacija krvi
Ne smijete davati krv tijekom terapije lenalidomidom i tjedan dana nakon prestanka liječenja.
Djeca i adolescenti
Revlimid se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Revlimida
Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta i biljne lijekove. To je zato što Revlimid može utjecati na djelovanje nekih drugih lijekova, a neki drugi lijekovi mogu utjecati na način na koji Revlimid djeluje ...
Konkretno, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
- neki lijekovi koji se koriste za sprječavanje trudnoće, poput oralnih kontraceptiva, jer možda više nisu učinkoviti
- neki lijekovi koji se koriste za srčane probleme, poput digoksina
- neki lijekovi za razrjeđivanje krvi, poput varfarina
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce
Trudnoća
Za žene koje uzimaju Revlimid
- Ne biste trebali uzimati Revlimid ako ste trudni jer se očekuje da će ovaj lijek biti štetan za nerođenu bebu.
- Ne smijete zatrudnjeti dok se liječite Revlimidom. Ako postoji mogućnost trudnoće, morate koristiti učinkovite metode kontracepcije (vidjeti dio "Kontracepcija").
- Ako zatrudnite tijekom uzimanja Revlimida, morate odmah prekinuti liječenje i obavijestiti svog liječnika.
Za muškarce koji uzimaju Revlimid
- Ako vaš partner zatrudni dok uzimate Revlimid, odmah obavijestite svog liječnika. Također se preporučuje da se vaš partner obrati svom liječniku.
- Osim toga, morate koristiti učinkovite metode kontracepcije (vidi odjeljak "Kontracepcija").
Vrijeme za hranjenje
Ne smijete dojiti dok uzimate Revlimid, jer nije poznato prelazi li ovaj lijek u majčino mlijeko.
Kontracepcija
Za žene koje uzimaju Revlimid
Prije početka liječenja trebate pitati svog liječnika postoji li mogućnost da zatrudnite, čak i ako mislite da je to malo vjerojatno.
Ako postoji mogućnost da zatrudnite
- morat ćete podvrgnuti testovima trudnoće pod nadzorom liječnika (prije svakog tretmana, svaka 4 tjedna tijekom liječenja i 4 tjedna nakon završetka liječenja), osim u slučajevima kada je potvrđeno da su jajovodi prerezani i zatvoreni, kako bi se spriječilo jajašca nisu dospjela u maternicu (sterilizacija vezanjem cijevi)
- morate koristiti učinkovite metode kontracepcije 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja i do 4 tjedna nakon prestanka liječenja. Vaš liječnik će vas savjetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.
Za muškarce koji uzimaju Revlimid
Revlimid prelazi u ljudsko sjeme. Ako postoji mogućnost da je vaša partnerica trudna ili zatrudni, a ne koristi učinkovite metode kontracepcije, trebali biste koristiti kondome tijekom liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja, čak i ako ste imali vazektomiju..
Upravljanje vozilima i strojevima
Nemojte upravljati vozilima i strojevima ako osjećate vrtoglavicu, umor, pospanost, omaglicu ili zamagljen vid.
Revlimid sadrži laktozu
Revlimid sadrži laktozu. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije nego uzmete Revlimid.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Revlimid: Doziranje
Revlimid bi trebali primjenjivati zdravstveni radnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma ili mijelodisplastičnih sindroma i limfoma plašt stanica.
- Kada se koristi za liječenje multiplog mijeloma, Revlimid se uzima u kombinaciji s drugim lijekovima (vidjeti dio 1 "Što je" Revlimid i za što se koristi ").
- Kada se koristi za liječenje mijelodisplastičnih sindroma i limfoma stanica plašta, Revlimid se uzima sam.
Uvijek uzimajte Revlimid sam ili Revlimid u kombinaciji s drugim lijekovima, uvijek točno slijedeći upute liječnika. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako uzimate Revlimid u kombinaciji s drugim lijekovima, za više informacija o njihovoj uporabi i učincima pogledajte upute za uporabu tih lijekova.
Ciklus liječenja
- Revlimid i lijekovi koje trebate uzimati u kombinaciji s Revlimidom uzimaju se nekoliko dana u razdoblju od 4 tjedna (28 dana).
- Svaki period od 28 dana naziva se "ciklus liječenja".
- Ovisno o danu menstruacije, uzet ćete jedan ili više lijekova. Međutim, u nekim danima nećete uzimati nikakve lijekove.
- Nakon što je svaki 28-dnevni ciklus dovršen, novi "ciklus" mora započeti u sljedećih 28 dana.
Doza Revlimida za uzimanje
Prije početka liječenja liječnik će vam reći:
- dozu Revlimida koju trebate uzeti
- doza drugih lijekova koja se uzima u kombinaciji s Revlimidom, ako je propisana
- u koje dane ciklusa liječenja uzimate svaki lijek.
Liječnik može primijetiti promjene na koži, poput crvenih mrlja ili osipa.
Vaš liječnik može također odlučiti promijeniti dozu Revlimida ili drugih lijekova tijekom liječenja, na temelju rezultata krvnih pretraga i vašeg općeg stanja (vidjeti dio 2, "Što morate znati prije nego što uzmete Revlimid").
Kako i kada uzimati Revlimid
- Kapsule treba progutati cijele, najbolje s vodom.
- Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule.
- Kapsule se mogu uzimati sa ili bez hrane.
- Revlimid biste trebali uzeti određenim danima približno u isto vrijeme.
Da biste izvadili kapsulu iz blistera, pritisnite samo s jedne strane kapsule, gurajući je kroz aluminijsku foliju. Nemojte pritiskati središte kapsule, jer se u protivnom može slomiti.
Trajanje liječenja Revlimidom
Revlimid se uzima u ciklusima liječenja, od kojih svaki traje 28 dana (vidi gore navedeni 'Ciklus liječenja'). Tečajeve liječenja morate nastaviti sve dok vam liječnik ne kaže da prekinete liječenje.
Ako ste zaboravili uzeti Revlimid
Ako ste zaboravili uzeti Revlimid u uobičajeno vrijeme e
- nije prošlo manje od 12 sati: odmah uzmite kapsulu
- prošlo je više od 12 sati: nemojte uzeti zaboravljenu kapsulu, već sljedeću kapsulu uzmite sljedećeg dana u uobičajeno vrijeme.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Revlimida
Ako ste uzeli više Revlimida nego što Vam je rečeno, odmah obavijestite svog liječnika.
Nuspojave Koje su nuspojave Revlimida
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ozbiljne nuspojave koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba
Revlimid može smanjiti broj bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcija i krvnih stanica koje potiču zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja, npr. krvarenje iz nosa i modrice. Revlimid također može uzrokovati krvne ugruške u venama (tromboza).
Stoga morate odmah potražiti liječničku pomoć ako osjetite bilo koju od sljedećih nuspojava:
- groznica, zimica, grlobolja, kašalj, čirevi u ustima ili bilo koji drugi simptomi infekcije (uključujući u krvotoku (sepsa))
- krvarenje ili modrice u nedostatku rana
- bol u prsima ili nogama
- otežano disanje.
Ako osjetite bilo koju od gore navedenih nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika.
Ostale nuspojave navedene su u nastavku
Važno je napomenuti da mali broj pacijenata može razviti druge vrste raka te je moguće da se taj rizik može povećati tijekom liječenja Revlimidom; stoga vaš liječnik mora pažljivo odmjeriti korist i rizik kada vam propisuje Revlimid.
Vrlo česte nuspojave mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:
- Smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija), što može uzrokovati umor i slabost
- Zatvor, proljev, mučnina, crvenilo kože, osip, povraćanje, grčevi u mišićima, bolovi u mišićima, bolovi u kostima, bolovi u zglobovima, umor, općenito oticanje, uključujući oticanje ruku i nogu
- Simptomi groznice i gripe, uključujući groznicu, bolove u mišićima, glavobolju, bol u uhu i zimicu
- Utrnulost, trnci ili peckanje na koži, bol u rukama ili stopalima, omaglica, tremor, promjena okusa
- Bol u prsima zrači u ruke, vrat, čeljust, leđa ili trbuh, s osjećajem znojenja i nedostatka daha, mučninom ili povraćanjem, što može biti simptom srčanog udara (infarkt miokarda)
- Smanjenje apetita
- Niska razina kalija u krvi
- Bol u nogama (što može biti simptom tromboze), bol u prsima ili nedostatak daha (što mogu biti simptomi krvnih ugrušaka u plućima, koji se nazivaju plućna embolija)
- Infekcije bilo koje vrste
- Infekcija pluća i gornjih dišnih putova, otežano disanje
- Zamagljen vid
- Zamagljen vid (katarakta)
- Problemi s bubrezima
- Promjene proteina u krvi koje mogu uzrokovati oticanje arterija (vaskulitis)
- Povećanje šećera u krvi (dijabetes)
- Glavobolja
- Suha koža
- Bol u želucu
- Promjena raspoloženja, poteškoće sa spavanjem
Uobičajene nuspojave mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:
- Infekcija sinusa koji okružuju nos
- Krvarenje iz desni, želuca ili crijeva
- Povećana bol, veličina tumora, crvenilo oko tumora
- Povećanje ili smanjenje krvnog tlaka, usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca
- Zatamnjenje kože
- Osip, pucanje kože, ljuštenje ili ljuštenje
- Koprivnjača, svrbež, pojačano znojenje, dehidracija
- Bol u ustima s ulkusima, suha usta, otežano gutanje
- Bolovi u trbuhu
- Proizvodnja mokraće daleko više ili manje nego inače (što može biti simptom zatajenja bubrega), krv u urinu
- Kratkoća daha, osobito u ležećem položaju (što može biti simptom zatajenja srca)
- Poteškoće s postizanjem erekcije
- Moždani udar, nesvjestica
- Slabost mišića
- Oticanje zglobova
- Promjene u hormonu štitnjače u krvi, niske razine kalcija, fosfata ili magnezija u krvi
- Depresija
- Gluhoća
- Abnormalni testovi funkcije jetre
- Poremećaji ravnoteže, poteškoće u kretanju
- Zujanje u ušima (tinitus)
- Preopterećenje željezom
- Žeđ
- Zbunjenost
- Zubobolja
- Gubitak težine.
Manje česte nuspojave mogu se javiti u do 1 na 100 osoba:
- Krvarenje unutar lubanje
- Problemi s cirkulacijom
- Gubitak vida
- Gubitak spolnog nagona (libido)
- Obilni protok urina s bolovima i slabostima u kostima, što može biti simptom bubrežnog poremećaja (Fanconijev sindrom)
- Bol u trbuhu, nadutost ili proljev, koji mogu biti simptomi upale debelog crijeva (naziva se kolitis ili tiflitis)
- Proizvodnja mnogo više ili manje urina nego inače, što može biti simptom neke vrste bubrežnog problema (naziva se bubrežna tubularna nekroza)
- Promjena boje kože, osjetljivost na sunčevu svjetlost
- Neke vrste raka kože
- Koprivnjača, osip, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrbež, što može biti simptom alergijske reakcije.
Rijetke nuspojave mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba:
- Teška alergijska reakcija, koja može započeti kao osip na jednom području, ali se proširiti s velikim gubitkom kože po cijelom tijelu (Stevens-Johnsonov sindrom i / ili toksična epidermalna nekroliza).
- Sindrom lize tumora - metaboličke komplikacije koje se mogu pojaviti tijekom liječenja tumora, a ponekad čak i bez liječenja. Ove komplikacije uzrokuju produkti razgradnje umirućih stanica raka i mogu uključivati sljedeće komplikacije: promjene hematoloških parametara; visoke vrijednosti kalija, fosfora i mokraćne kiseline; i niske vrijednosti kalcija koje posljedično dovode do promjena u radu bubrega, otkucaja srca, konvulzija i, ponekad, smrti.
Učestalost nije poznata: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka:
- Iznenadna ili blaga, ali pogoršava se bol u gornjem dijelu trbuha i / ili leđima koja traje nekoliko dana, moguće s mučninom, povraćanjem, groznicom i ubrzanim pulsom. Ovi simptomi mogu biti posljedica upale gušterače.
- Zviždanje u disanju, otežano disanje ili suhi kašalj, koji mogu biti simptomi uzrokovani upalom plućnog tkiva.
- Žućkasto obojenje kože, sluznice ili očiju (žutica), svijetla stolica, tamno obojena mokraća, svrbež kože, osip, bol ili oticanje trbuha. To mogu biti simptomi oštećenja jetre (bolesti jetre).
- Zabilježeni su rijetki slučajevi sloma mišića (bol, slabost ili oticanje mišića), koji mogu uzrokovati bubrežne probleme (rabdomioliza), od kojih neki kada se Revlimid daje sa statinom (vrstom lijeka za snižavanje kolesterola).
- Bolest koja zahvaća kožu i uzrokovana je upalom malih krvnih žila, s bolovima u zglobovima i povišenom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis).
- Pogoršanje želučane ili crijevne stjenke, što može dovesti do vrlo ozbiljnih infekcija.Obavijestite svog liječnika ako imate jake bolove u trbuhu, vrućicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u navikama crijeva.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza "EXP". Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
- Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
- Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite oštećena pakiranja ili pokazuju znakove neovlaštenog rukovanja.
- Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Rok "> Ostale informacije
Što Revlimid sadrži
Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 2,5 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza i magnezijev stearat
- ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), indigo karmin (E132) i žuti željezov oksid (E172)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Revlimid 5 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrij i magnezijev stearat
- omotač kapsule: želatina i titanijev dioksid (E171)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 7,5 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza i magnezijev stearat
- ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Revlimid 10 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza i magnezijev stearat
- pripravak kapsula: želatina, titanijev dioksid (E171), indigo karmin (E132) i žuti željezov oksid (E172)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Revlimid 15 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrij i magnezijev stearat
- ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171) i indigo karmin (E132)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Revlimid 20 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 20 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza i magnezijev stearat
- ljuska kapsule: želatina, titanijev dioksid (E171), indigo karmin (E132) i žuti željezov oksid (E172)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Revlimid 25 mg tvrde kapsule:
- Aktivni sastojak je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
- Ostali sastojci su:
- sadržaj kapsula: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrij i magnezijev stearat
- omotač kapsule: želatina i titanijev dioksid (E171)
- tinta s natpisima: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E172).
Kako Revlimid izgleda i sadržaj pakiranja
Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule su plavo-zelene / bijele, s oznakom "REV 2,5 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima, od kojih svaka sadrži jedan ili tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 7 ili 21 kapsula po pakiranju.
Revlimid 5 mg tvrde kapsule su bijele boje, s oznakom "REV 5 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima, od kojih svaka sadrži jedan ili tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 7 ili 21 kapsula po pakiranju.
Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule su blijedožute / bijele boje s oznakom "REV 7,5 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima, od kojih svaka sadrži tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 21 kapsula po pakiranju.
Revlimid 10 mg tvrde kapsule su plavo-zelene / svijetložute, s oznakom "REV 10 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima od kojih svaka sadrži tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 21 kapsula po pakiranju.
Revlimid 15 mg tvrde kapsule su svijetloplave / bijele, s oznakom "REV 15 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima, od kojih svaka sadrži tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 21 kapsula po pakiranju.
Revlimid 20 mg tvrde kapsule su plavo-zelene / svijetloplave, s oznakom "REV 20 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima od kojih svaka sadrži tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 21 kapsula po pakiranju.
Revlimid 25 mg tvrde kapsule su bijele, s oznakom "REV 25 mg".
Kapsule se isporučuju u pakiranjima, od kojih svaka sadrži tri blistera. Svaki blister sadrži sedam kapsula, ukupno 21 kapsula po pakiranju.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
REVLIMID 10 MG Tvrdi kapsuli
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Svaka kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
Pomoćne tvari s poznatim učincima:
Svaka kapsula sadrži 294 mg bezvodne laktoze.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Tvrda kapsula.
Plavo-zelene / svijetložute kapsule, veličine 0,21,7 mm, s oznakom "REV 10 mg".
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
Multipli mijelom
Revlimid je indiciran za liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji nisu podobni za transplantaciju (vidjeti dio 4.2).
Revlimid, u kombinaciji s deksametazonom, indiciran je za liječenje odraslih pacijenata s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.
Mijelodisplastični sindromi
Revlimid je indiciran za liječenje bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg rizika (MDS) povezanih s izoliranom citogenetskom abnormalnošću delecije 5q, kada su druge mogućnosti liječenja nedostatne ili neodgovarajuće.
Limfom stanica plašta
Revlimid je indiciran za liječenje odraslih pacijenata s recidivom ili refraktornim limfomom plašt (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene -
Liječenje Revlimidom mora nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni terapija raka (vidjeti dio 4.4, kariotip).
Doziranje
Nedavno dijagnosticiran multipli mijelom
Lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do progresije bolesti, u pacijenata koji nisu bolesnici podobni za transplantaciju
Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (Apsolutno
Grof neutrofila, ANC) je
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno jednom dnevno u danima 1-21 ponovljenih ciklusa od 28 dana. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom sve dok se ne razvije progresija bolesti ili netolerancija.
Doziranje se može nastaviti ili izmijeniti na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4). Za bolesnike starije od 75 godina, početna doza deksametazona je 20 mg / dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. Preporučena doza lenalidomida za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega je 10 mg jednom dnevno.
Preporučene prilagodbe doze tijekom liječenja i nakon nastavka liječenja
Kako je sažeto prikazano u donjim tablicama, preporučuje se prilagodba doze za liječenje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stupnja ili za liječenje bilo koje druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se vjeruje da je povezana s lenalidomidom.
• Razine smanjenja doze
• Trombocitopenija
a Ako dođe do toksičnosti koja ograničava dozu (Ograničavanje doze toksičnosti, DLT)> 15. dana ciklusa, doziranje lenalidomida bit će prekinuto barem preostali dio trenutnog ciklusa od 28 dana.
• Neutropenija
U slučaju neutropenije, liječnik bi trebao razmotriti uporabu čimbenika rasta u liječenju pacijenata.
Ako je doza lenalidomida smanjena zbog hematološke DLT, doza lenalidomida može se ponovno uvesti na sljedećoj višoj razini doze (do početne doze), prema nahođenju liječnika, ako je nastavak terapije lenalidomidom / deksametazonom doveo do poboljšanja koštane srži funkcija (odsutnost DLT -a tijekom najmanje 2 uzastopna ciklusa i ANC ≥ 1500 / mcl, s brojem trombocita ≥ 100 000 / mcl, na početku novog ciklusa pri trenutnoj dozi).
Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom, nakon čega slijedi monoterapija održavanja, u pacijenti koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju
Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ANC
Preporučena doza
Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg / dan oralno u danima 1-21 ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg / kg oralno u danima 1-4 ponovljenih ciklusa od 28 dana, prednizon 2 mg / dan kg oralno 1-4 dana ponavljanih ciklusa od 28 dana. Pacijente koji su završili 9 ciklusa ili ne mogu završiti kombiniranu terapiju zbog netolerancije, treba liječiti monoterapijom lenalidomidom, 10 mg / dan oralno, 1-21. Dan ponovljenih ciklusa.28 dana do progresije bolesti. Doziranje se može nastaviti ili izmijeniti na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).
Preporučene prilagodbe doze tijekom liječenja i nakon nastavka liječenja
Kako je sažeto prikazano u donjim tablicama, preporučuje se prilagodba doze za liječenje trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4. stupnja ili za liječenje bilo koje druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se smatra da je povezana s lenalidomidom.
• Razine smanjenja doze
Ako je neutropenija jedina toksičnost u bilo kojoj dozi, dodajte faktor stimuliranja kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida..
• Trombocitopenija
• Neutropenija
a Ako ispitanik nije primio terapiju G-CSF-om, započnite terapiju G-CSF-om. Prvog dana sljedećeg ciklusa nastavite s GCSF -om prema potrebi i održavajte dozu melfalana ako je neutropenija bila jedina DLT. U protivnom smanjite jednu razinu doze na početku sljedećeg ciklusa.
U slučaju neutropenije, treba razmotriti uporabu čimbenika rasta u liječenju pacijenata.
Višestruki mijelom s barem jednom prethodnom terapijom
Preporučena doza
Preporučena početna doza je 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno u danima 1-21 ponovljenih ciklusa od 28 dana. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno u danima 1-4, 9-12 i 17-20 svakog 28-dnevnog ciklusa za prva 4 ciklusa terapije i 40 mg jednom dnevno nakon toga. Dan u danima 1-4 svakih 28 dana.
Doziranje se može nastaviti ili promijeniti na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4). Liječnici bi trebali pažljivo procijeniti dozu deksametazona za uporabu, uzimajući u obzir stanje pacijenta i stanje bolesti.
Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ANC koštana srž pomoću plazma stanica, ako je broj trombocita
Preporučene prilagodbe doze tijekom liječenja i nakon nastavka liječenja
Kako je sažeto prikazano u donjim tablicama, preporučuje se prilagodba doze za liječenje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili za liječenje bilo koje toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se smatra da je povezana s lenalidomidom.
• Razine smanjenja doze
• Trombocitopenija
• Neutropenija
U slučaju neutropenije, treba razmotriti uporabu čimbenika rasta u liječenju pacijenata.
Mijelodisplastični sindromi
Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ANC
Preporučena doza
Preporučena početna doza je 10 mg lenalidomida oralno jednom dnevno u danima 1-21 ponovljenih ciklusa od 28 dana. Doziranje se može nastaviti ili promijeniti na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).
Preporučene prilagodbe doze tijekom liječenja i nakon nastavka liječenja
Kako je sažeto prikazano u donjim tablicama, preporučuje se prilagodba doze za liječenje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili za liječenje bilo koje toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se smatra da je povezana s lenalidomidom.
• Razine smanjenja doze
Za pacijente koji počinju s dozom od 10 mg i imaju trombocitopeniju ili neutropeniju:
• Trombocitopenija
• Neutropenija
Suspenzija lenalidomida
Pacijenti koji nemaju barem blagi odgovor eritroida unutar 4 mjeseca od početka terapije, što se pokazalo smanjenjem za najmanje 50% potreba za transfuzijom ili, ako ne primaju transfuzije, povećanjem hemoglobina za 1 g / dl, trebali bi prestati uzimati lenalidomid liječenje.
Limfom stanica plašta
Preporučena doza
Preporučena početna doza je 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno u danima 1-21 ponovljenih ciklusa od 28 dana.
Test se nastavlja ili mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).
Preporučene prilagodbe doze tijekom liječenja i nakon nastavka liječenja
Kako je sažeto prikazano u donjim tablicama, preporučuje se prilagodba doze za liječenje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili za liječenje bilo koje toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se smatra da je povezana s lenalidomidom.
• Razine smanjenja doze
1 - U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 2,5 mg.
• Trombocitopenija
• Neutropenija
• Reakcija tumora
Liječenje lenalidomidom može se nastaviti u bolesnika s Reakcija tumora, Otpremnina 1 ili 2 stupnja, bez prekida ili izmjena, prema nahođenju liječnika. U bolesnika s TFR -om 3. ili 4. stupnja, liječenje lenalidomidom treba obustaviti sve dok se TFR ne smanji na ≤ 1. stupanj; Za upravljanje simptomima, pacijenti se mogu liječiti prema smjernicama TFR -a stupnja 1 i 2 (vidjeti dio 4.4).
Svi pacijenti
Za ostale toksične učinke stupnja 3 ili 4 za koje se vjeruje da su povezani s lenalidomidom, liječenje treba prekinuti i nastaviti sa sljedećom nižom dozom samo ako se toksičnost smanjila na ≤ stupanj 2 po nahođenju liječnika.
U slučaju osipa na koži 2. ili 3. stupnja treba razmotriti prekid ili prekid lenalidomida. Liječenje lenalidomidom treba prekinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnsonov (SSJ) ili toksični epidermalni nekrolize (NET), te se ne smiju nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Revlimid se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata od rođenja do 18 godina zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odjeljku 5.2. Lenalidomid se koristio u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom do 91 godine starosti, u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima do 95 godina starosti i u bolesnika s limfomom stanica plašta do 88 godina (vidjeti dio 5.1).
U novo dijagnosticiranih pacijenata s multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starijih liječenih lenalidomidom, bila je veća učestalost ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). pažljivo razmotriti prije razmatranja liječenja (vidjeti dio 4.4).
• Novo dijagnosticirani multipli mijelom
Za bolesnike starije od 75 godina koji se liječe lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona je 20 mg / dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Ne predlažu se prilagodbe doze za bolesnike starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.
U kliničkim ispitivanjima novo dijagnosticiranog multiplog mijeloma u bolesnika koji nisu ispunjavali uvjete za transplantaciju, kombinirana terapija lenalidomidom manje se podnosila u bolesnika starijih od 75 godina nego u mlađoj populaciji. Među tim je pacijentima postotak koji je prekinuo liječenje zbog netolerancije (nuspojave 3. ili 4. stupnja i ozbiljni nuspojave) bio veći nego u bolesnika u dobi
• Višestruki mijelom prethodno liječen s najmanje jednom terapijom
Postotak pacijenata s multiplim mijelomom u dobi od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između skupina lenalidomid / deksametazon i placebo / deksametazon. Općenito, nisu uočene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, iako se ne može isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.
• Mijelodisplastični sindromi
Za bolesnike s mijelodisplastičnim sindromima liječene lenalidomidom nisu uočene sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.
• Limfom stanica plašta
Za bolesnike s limfomom stanica plašt liječene lenalidomidom nisu uočene sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata mlađih od 65 godina.
Kako je vjerojatnije da će stariji bolesnici imati oštećenu bubrežnu funkciju, treba biti posebno oprezan pri odabiru doze i kao mjeru opreza potrebno je pratiti bubrežnu funkciju.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
Lenalidomid se značajno izlučuje putem bubrega; u pacijenata s višim stupnjem bubrežne insuficijencije može se promijeniti podnošljivost liječenja (vidjeti dio 4.4). Posebnu pozornost treba posvetiti odabiru doze i preporuča se praćenje bubrežne funkcije.
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom bubrežnom insuficijencijom i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom plaštnih stanica. U bolesnika s umjerenom ili teškom bubrežnom insuficijencijom ili u završnom stadiju bubrežne bolesti, na početku terapije i tijekom cijelog liječenja preporučuju se sljedeće prilagodbe doze: Nema iskustva u kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s krajnjom fazom bubrežne bolesti (ESRD) ) (CLcr dijaliza).
• Multipli mijelom
1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne reagira na liječenje, ali podnosi lijek.
2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.
• Mijelodisplastični sindromi
* Preporučene razine smanjenja doze tijekom liječenja i nakon nastavka liječenja, za suzbijanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se smatra da je povezana s lenalidomidom, kako je gore opisano.
• Limfom stanica plašta
1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne reagira na liječenje, ali podnosi lijek.
2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.
Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadna prilagodba doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom trebala bi se temeljiti na podnošljivosti liječenja za pojedinog bolesnika, kako je gore opisano.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Lenalidomid nije službeno ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.
Način primjene
Oralna upotreba.
Revlimid kapsule treba uzeti u određene dane, otprilike u isto vrijeme. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cijele, najbolje s vodom, sa ili bez hrane. Pacijent može uzeti propuštenu dozu ako je prošlo manje od 12 sati nakon predviđenog vremena uzimanja. Ako je pak više od 12 sati, pacijent ne smije uzeti propuštenu dozu, već pričekati uobičajenu vrijeme sljedećeg dana za uzimanje sljedeće doze.
Preporuča se pritisnuti samo jednu stranu kapsule kako bi se uklonila iz blistera, čime se smanjuje rizik od njenog deformiranja ili loma.
04.3 Kontraindikacije -
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Trudna žena.
• Žene reproduktivne dobi, osim ako su ispunjeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Mjere opreza u slučaju trudnoće
Lenalidomid je strukturno povezan s talidomidom, aktivnom tvari s poznatim teratogenim učinkom na ljude, koji uzrokuje teške urođene mane opasne po život. Lenalidomid je izazvao malformacije kod majmuna slične onima opisanim za talidomid (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Teratogeni učinak lenalidomida očekuje se kod ljudi tijekom trudnoće.
Uvjeti Programa prevencije trudnoće moraju biti ispunjeni za sve pacijentice, osim ako postoje čvrsti dokazi da pacijentica ne može zatrudnjeti.
Kriteriji za utvrđivanje da žena nije rodna
Pacijentica ili partner pacijenta smatra se sposobnim za začeće, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:
• Starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja * ≥ 1 godina
• Prerano zatajenje jajnika potvrđeno od strane ginekologa
• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
• XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.
* Amenoreja nakon terapije protiv raka ili tijekom dojenja ne isključuje moguću plodnost.
Orijentacija
Lenalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi ako nisu ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
• Pacijentica je svjesna da se očekuje teratogeni rizik za fetus
• Pacijent je svjestan potrebe korištenja učinkovitih metoda kontracepcije, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom cijelog trajanja liječenja i do 4 tjedna nakon završetka liječenja.
• Čak i u prisutnosti amenoreje, pacijent reproduktivne dobi mora slijediti sve preporuke za učinkovitu kontracepciju
• Pacijent mora biti sposoban pridržavati se učinkovitih mjera kontracepcije
• Pacijentica je informirana i svjesna potencijalnih posljedica trudnoće i potrebe da odmah potraži liječničku pomoć ako postoji rizik od trudnoće
• Pacijentica je svjesna potrebe za liječenjem čim se lenalidomid izda nakon negativnog testa trudnoće
• Pacijentica je svjesna potrebe i pristaje na podvrgavanje testovima trudnoće svaka 4 tjedna, osim u slučajevima potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda
• Pacijentica priznaje da je svjesna rizika i potrebnih mjera opreza povezanih s primjenom lenalidomida
Za muške pacijente koji su uzimali lenalidomid, farmakokinetička su ispitivanja pokazala da je tijekom liječenja lenalidomid prisutan u iznimno niskim razinama u sjemenu te da se ne može otkriti u sjemenu zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja tvari (vidjeti odlomak 5.2). Kao mjera opreza, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid moraju ispunjavati sljedeće uvjete:
• Budite svjesni očekivanog teratogenog rizika u slučaju spolne aktivnosti sa ženom koja je trudna ili ima rodnu sposobnost
• Budite svjesni potrebe korištenja kondoma u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili potencijalno plodnom ženom koja ne koristi učinkovitu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju) tijekom liječenja i 1 tjedan nakon suspenzije doze i / ili liječenja prekid.
• Imajte na umu da ako partner zatrudni dok pacijent uzima Revlimid ili nedugo nakon prestanka liječenja Revlimidom, treba o tome odmah obavijestiti liječnika i uputiti partnera specijalistu ili teratologu koji može procijeniti situaciju i dati mišljenje.
U slučaju žena reproduktivne dobi, liječnik mora osigurati da:
• Pacijentica ispunjava zahtjeve Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da ima odgovarajuću razinu razumijevanja
• Pacijent je prihvatio gore navedene uvjete
Kontracepcija
Žene u reproduktivnoj dobi trebale bi koristiti učinkovitu kontracepciju 4 tjedna prije terapije, tijekom terapije i do 4 tjedna nakon terapije lenalidomidom, kao i u slučaju prekida doze, osim ako se pacijentica ne obveže promatrati "apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju, potvrđen mjesec dana" mjesečno. Ako učinkovita kontracepcijska terapija još nije započela, pacijenta treba uputiti liječniku specijalistu kako bi se uspostavila učinkovita metoda kontracepcije.
Ispod su primjeri metoda kontracepcije koje se smatraju primjerenim:
• Biljka
• intrauterini sustav koji oslobađa levonorgestrel (IUS)
• Depo skladišta medroksiprogesterona acetata
• sterilizacija cjevčica
• Spolni odnos samo s vazektomiziranim muškim partnerom; vazektomija se mora potvrditi s dvije negativne analize sjemena
• pilule samo za progestin za sprječavanje ovulacije (npr. Desogestrel)
Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombiniranim režimima, te u manjoj mjeri u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštnih stanica koji uzimaju samo lenalidomid, ne preporučuje se uporaba oralnih kontraceptiva. također odjeljak 4.5). Ako pacijentica trenutno uzima kombinirani oralni kontraceptiv, trebala bi zamijeniti metodu kontrole rađanja jednom od gore navedenih. Rizik od venske tromboembolije ostaje 4-6 tjedana nakon prestanka primjene kombinirane oralne kontracepcije. Učinkovitost kontracepcijskih steroida može se smanjiti tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).
Intrauterini implantati i sustavi koji oslobađaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije nakon umetanja, kao i s nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti antibiotsku profilaksu, osobito u bolesnika s neutropenijom.
Intrauterini uređaji koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog potencijalnog rizika od infekcije od trenutka umetanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može negativno utjecati na pacijente s neutropenijom ili trombocitopenijom.
Test za trudnoću
U skladu s lokalnom praksom, u bolesnica u reproduktivnoj dobi testove trudnoće s minimalnom osjetljivošću od 25 mIU / ml treba provesti pod liječničkim nadzorom, kako je dolje opisano. Ova obveza vrijedi i za pacijente reproduktivne dobi koji prakticiraju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju, test trudnoće, recept i izdavanje lijeka trebali bi se dogoditi istog dana. Lenalidomid se mora dati pacijentima u reproduktivnoj dobi u roku od 7 dana od datuma recepta.
Prije početka liječenja
Nakon što je pacijentica koristila učinkovitu kontracepciju najmanje 4 tjedna, tijekom konzultacija u kojima je propisan lenalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku potrebno je obaviti medicinski nadzirani test trudnoće. Test mora osigurati da pacijentica nije trudna prije početka liječenja lenalidomidom.
Praćenje i završetak liječenja
Test trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučajevima potvrđene tubalne sterilizacije. Ove testove na trudnoću treba obaviti isti dan kad je liječnik prepisao recept ili 3 dana prije njegova posjeta.
Muški pacijenti
Tijekom liječenja, lenalidomid je prisutan u iznimno niskim razinama u sjemenu te se ne može otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije pacijenata s produljenim vremenom eliminacije, kao što su bolesnici s oštećenjem bubrega, svi pacijenti muškog spola koji uzimaju lenalidomid trebaju koristiti kondome tijekom cijelog trajanja liječenja, uz prekid liječenja, dozu i do tjedan dana nakon prestanka liječenja. terapiju, ako je vaš partner trudna ili ima rodnu sposobnost i ne koristi učinkovitu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju).
Dodatne mjere opreza pri uporabi
Pacijente treba uputiti da ovaj lijek ne smiju davati drugim ljudima i da neiskorištene kapsule vraćaju ljekarniku na kraju liječenja.
Pacijenti ne bi trebali davati krv tijekom terapije lenalidomidom i najmanje tjedan dana nakon prestanka liječenja.
Ograničenja obrazovnog materijala, recepta i izdavanja
Kako bi pacijentima pomogao izbjeći fetalnu izloženost lenalidomidu, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet pružit će obrazovne materijale medicinskom osoblju kako bi pojačao upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, savjetovao ih o kontracepciji prije početka terapije i dao smjernice o potrebi testiranja na trudnoću . Liječnik mora obavijestiti pacijente i pacijentice o teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće, kako je navedeno u Programu prevencije trudnoće, te pacijentima dostaviti odgovarajuću obrazovnu knjižicu, karton pacijenta i / ili ekvivalentni instrument, u skladu s mjerama provedenim na nacionalna razina. Nacionalni sustav kontrole distribucije proveden je u suradnji sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. Ovaj sustav predviđa upotrebu kartice pacijenta i / ili ekvivalentnog instrumenta, za kontrolu recepta i izdavanja te prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, kako bi se pažljivo kontrolirala uporaba izvan etikete lijeka unutar nacionalnog teritorija. Idealno bi bilo da se test trudnoće, izdavanje recepta i izdavanje lijeka održe istog dana. Lenalidomid bi se trebao dati pacijentima u reproduktivnoj dobi u roku od 7 dana od datuma propisivanja lijeka i nakon "negativnog ishoda testa trudnoće provedenog pod liječničkim nadzorom.
Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Kardiovaskularni poremećaji
Infarkt miokarda
Slučajevi infarkta miokarda zabilježeni su u pacijenata koji su primali lenalidomid, osobito u onih s poznatim čimbenicima rizika, te unutar prvih 12 mjeseci kada su davani u kombinaciji s deksametazonom. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika, uključujući i one s prethodnom trombozom, treba pomno pratiti i potrebno je poduzeti mjere kako bi se pokušali smanjiti svi čimbenici rizika koji se mogu promijeniti (npr. Pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).
Venski i arterijski tromboembolijski događaji
U bolesnika s multiplim mijelomom kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (uglavnom duboke venske tromboze i plućne embolije) i arterijske tromboembolije (uglavnom infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaj). Venija tromboembolija opažena je manje s lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom u novo dijagnosticiranog multiplog mijeloma te kao monoterapija u mijelodisplastičnim sindromima Vidi dijelove 4.5 i 4.8.
U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima i limfomom stanica plašta, liječenje samo lenalidomidom također je bilo povezano s rizikom od venske tromboembolije (uglavnom duboke venske tromboze i plućne embolije), ali u manjoj mjeri nego u bolesnika s multiplim mijelomom - vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8.
Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu. Treba poduzeti mjere kako bi se pokušali umanjiti svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. Pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). U ovih bolesnika, istodobna primjena eritropoetskih sredstava ili prethodna tromboembolijska zbivanja u povijesti također mogu povećati rizik od tromboze. Stoga se preporučuje, u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid i deksametazon, da koriste eritropoetska sredstva ili druga sredstva koja mogu povećati rizik od tromboze, kao što je npr. nadomjesna hormonska terapija. Ako se koncentracija hemoglobina poveća za više od 12 g / dl, potrebno je prekinuti uporabu eritropoetskih sredstava.
Pacijenti i liječnici trebaju biti svjesni potrebe da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Pacijenti bi trebali potražiti liječničku pomoć ako se pojave simptomi poput otežanog disanja, boli u prsima, oticanja donjih ili gornjih udova. U profilaktičke svrhe treba preporučiti unos antitrombotičkih lijekova, osobito u bolesnika s dodatnim trombotičkim čimbenicima rizika.Odluku o donošenju profilaktičkih antitrombotičkih mjera treba donijeti nakon pomnog razmatranja čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika.
Ako pacijent doživi bilo koji tromboembolijski događaj, liječenje treba prekinuti i započeti standardnu antikoagulantnu terapiju. Nakon što se bolesnik stabilizirao na antikoagulaciju i kada su se riješile sve komplikacije tromboembolijskog događaja, liječenje lenalidomidom može se nastaviti u izvornoj dozi nakon procjene koristi i rizika. Pacijent bi trebao nastaviti antikoagulacijsku terapiju tijekom liječenja lenalidomidom.
Neutropenija i trombocitopenija
Glavne toksičnosti lenalidomida koje ograničavaju dozu uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Kako bi se pratila moguća pojava citopenije, potrebno je tijekom prvih 8 tjedana liječenja provesti kompletnu krvnu sliku, uključujući broj bijelih krvnih stanica, uključujući razliku, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit, na početku, jednom tjedno. lenalidomidom, a nakon toga jednom mjesečno.U bolesnika s limfomom stanica plašta, raspored praćenja trebao bi biti svaka 2 tjedna u ciklusima 3 i 4, a zatim na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). U slučaju neutropenije, liječnik bi trebao razmotriti korištenje čimbenika rasta u liječenju pacijenata. Pacijente treba savjetovati da odmah prijave epizode febrilnosti. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni lenalidomida s drugim mijelosupresivnim lijekovima.
• Novo dijagnosticirani multipli mijelom u pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinaciji s niskim dozama deksametazona
Neutropenija 4. stupnja primijećena je u manjoj mjeri u lenalidomidu u kombinaciji s malim dozama deksametazona u usporedbi s grupom za usporedbu (8,5% u Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tijekom 18 ciklusa od četiri tjedna], u usporedbi sa 15 % u kraku melfalan / prednizon / talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja bile su u skladu s usporednom grupom (0,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom / deksametazonom Rd i Rd18, u usporedbi s 0,7% u bolesnika u skupini s melfalanom / prednizonom / talidomidom, vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da odmah prijave epizode febrilnosti i može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).
Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je u manjoj mjeri u skupinama Rd i Rd18 nego u usporednoj skupini (8,1% vs 11,1%, respektivno). Pacijenti i liječnici trebali bi promatrati znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksiju, osobito u bolesnika koji se podvrgavaju istodobnom liječenju koje bi moglo izazvati krvarenje (vidjeti dio 4.8, Poremećaji krvarenja).
• Novo dijagnosticirani multipli mijelom u pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja (34,1% u bolesnika u skupini s melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega slijedi lenalidomid [MPR + R] i melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega slijedi placebo [MPR + p], u usporedbi sa 7,8% pacijenata liječenih s MPp + p; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja nisu primijećene često (1,7% u bolesnika liječenih s MPR + R / MPR + p, u usporedbi s 0,0% u bolesnika liječenih s MPp + p; vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja (40,4% u bolesnika liječenih MMR + R / MMR + p, u usporedbi s 13,7% u bolesnika liječenih s MPp + p; vidjeti dio 4.8) Pacijenti i liječnici trebaju biti oprezni zbog znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistaksiju, osobito u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima koji povećavaju sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8, Poremećaji krvarenja).
• Višestruki mijelom s barem jednom prethodnom terapijom
U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali barem jednu prethodnu terapiju, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja (5.1% pacijenata liječenih lenalidomidom / deksametazonom u usporedbi s 0.6% pacijenata liječenih placebom / deksametazonom; Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja zabilježene su rijetko (u 0,6% pacijenata liječenih lenalidomidom / deksametazonom u usporedbi s 0,0% pacijenata liječenih placebom / deksametazonom; vidjeti dio 4.8) Pacijente treba upozoriti da odmah prijave epizode febrilnosti Možda će biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2) .U slučaju neutropenije, liječnici bi trebali razmotriti korištenje čimbenika rasta u liječenju pacijenata.
U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja (9.9% odnosno 1.4%, veća incidencija trombocitopenije 3. stupnja) .3 i 4. stupnja (9.9%) i 1,4% pacijenata liječenih lenalidomidom / deksametazonom, u usporedbi s 2,3% i 0,0% pacijenata liječenih placebom / deksametazonom; vidjeti dio 4.8) Pacijenti i liječnici trebali bi pratiti znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksiju, osobito u bolesnika istodobno liječeni lijekovima koji mogu izazvati krvarenje (vidjeti dio 4.8, Poremećaji krvarenja).
• Mijelodisplastični sindromi
U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima, liječenje lenalidomidom povezano je s većom učestalošću neutropenije i trombocitopenije 3. i 4. stupnja nego u bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.8).
• Limfom stanica plašta
U bolesnika s limfomom stanica plašt, liječenje lenalidomidom povezano je s većom učestalošću neutropenije 3. i 4. stupnja nego u bolesnika u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.8).
Infekcija sa ili bez neutropenije
Bolesnici s više mijeloma skloni su razvoju infekcija, uključujući upalu pluća. Tijekom liječenja lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom primijećena je veća stopa infekcija nego s MPT -om. Infekcije stupnja ≥ 3 dogodile su se u kontekstu neutropenije u manje od jedne trećine pacijenata. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika od infekcija treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da se odmah jave svom liječniku na prve znakove infekcije (npr. Kašalj, groznica itd.), Kako bi se omogućila brza intervencija kako bi se smanjila ozbiljnost.
Zatajenja bubrega
Lenalidomid se značajno izlučuje putem bubrega. Stoga u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom treba biti posebno oprezan pri odabiru doze i preporuča se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji štitnjače
Uočeni su slučajevi hipotireoze i hipertireoze. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola komorbiditeta koji utječu na funkciju štitnjače. Preporučuje se praćenje funkcije štitnjače na početku i tijekom liječenja.
Periferna neuropatija
Lenalidomid je strukturno povezan s talidomidom, za koji je poznato da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. Nije primijećen porast periferne neuropatije kod dugotrajne primjene lenalidomida za liječenje novo dijagnosticiranog multiplog mijeloma.
Reakcija bakterijske tumore i sindrom tumorske lize
Budući da lenalidomid pokazuje antineoplastično djelovanje, komplikacije sindroma tumorske lize (Sindrom tumorske lize, TLS). TLS i Reakcija tumora (TFR) obično su promatrani u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL), a rijetko u bolesnika s limfomima liječenim lenalidomidom. Tijekom liječenja lenalidomidom zabilježeni su slučajevi TLS -a sa smrtnim ishodom. Pacijenti u opasnosti od TLS -a i TFR -a su oni s visokim tumorskim opterećenjem prije liječenja. Potreban je oprez pri započinjanju liječenja lenalidomidom u ovih bolesnika. Preporučuje se da se takvi bolesnici pažljivo prate, osobito tijekom prvog ciklusa ili povećanja doze, te da se poduzmu odgovarajuće mjere opreza. Bilo je rijetkih prijava TLS -a u bolesnika s MM liječenih lenalidomidom, dok nisu zabilježeni slučajevi u bolesnika s MDS tretiran lenalidomidom.
Masa tumora
• Limfom stanica plašta
Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje pacijenata s visokim tumorskim opterećenjem ako su dostupne alternativne mogućnosti liječenja.
Rana smrt
U studiji MCL-002 došlo je do općenito evidentnog porasta rane smrti (unutar 20 tjedana). Pacijenti s visokim početnim opterećenjem tumorom imaju veći rizik od rane smrti: bilo je 16/81 (20%) ranih smrti u skupini lenalidomida, a 2/28 (7%) ranih smrti u kontrolnoj skupini. Do 52 tjedna odgovarajuće su brojke bile 32/81 (40%) i 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).
Neželjeni događaji
U studiji MCL-002 tijekom ciklusa liječenja 1, 11/81 (14%) pacijenata s visokim tumorskim opterećenjem povučeno je s terapije lenalidomidom, u usporedbi s 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog za prekid liječenja pacijenata s visokim tumorskim opterećenjem tijekom ciklusa liječenja 1 u kraku lenalidomida bio je posljedica nuspojava, 7/11 (64%).
Pacijente s visokim tumorskim opterećenjem treba stoga pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.8), uključujući sve znakove Reakcija tumora (TFR). Za prilagodbe doze u slučaju TFR -a vidjeti dio 4.2.
Povišena tumorska masa definirana je kao najmanje jedna lezija promjera ≥ 5 cm ili 3 lezije ≥ 3 cm.
Reakcija tumora
• Limfom stanica plašta
Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR -a. Pacijenti s povišenim MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Međunarodni prognostički indeks) pri dijagnozi ili bolesti koju karakteriziraju velike tumorske mase (barem jedna lezija koja je ≥ 7 cm u najdužem promjeru) na početku može biti u opasnosti za TFR. Tamo Reakcija tumora može simulirati progresiju bolesti (PD). Pacijenti u studijama MCL-002 i MCL-001 koji su doživjeli TFR stupnjeva 1 i 2 bili su liječeni kortikosteroidima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID) i / ili opojnim analgeticima za ublažavanje simptoma TFR-a. Odluka o usvajanju terapijskih mjera za TFR mora se donijeti nakon "pažljive kliničke procjene pojedinačnog pacijenta (vidjeti dio 4.2).
Alergijske reakcije
U bolesnika liječenih lenalidomidom zabilježeni su slučajevi alergijskih / reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata koji su već imali alergijske reakcije na talidomid jer je u literaturi zabilježena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida.
Teške kožne reakcije
Prijavljeni su slučajevi SSJ -a i NET -a. Liječenje lenalidomidom treba prekinuti u slučaju eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako se sumnja na SSJ ili NET, te ga ne treba nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija. Za druge oblike kožnih reakcija potrebno je razmotriti prekid ili prekid lenalidomida, ovisno o njihovoj težini. Pacijenti s prethodnom anamnezom teškog osipa povezanog s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.
Intolerancija na laktozu
Revlimid kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Neiskorištene kapsule
Pacijente treba savjetovati da nikada ne daju ovaj lijek drugim ljudima i da neiskorištene kapsule vrate ljekarniku na kraju liječenja.
Drugi primarni tumori
Povećanje drugog primarnog tumora (Drugo osnovno Zloćudnost, SPM) u pacijenata s mijelomom koji su prethodno bili liječeni lenalidomidom / deksametazonom (3,98 na 100 osoba-godina) u odnosu na kontrole (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM-i sastoje se od karcinoma bazalnih stanica ili pločastih stanica.
Većina invazivnih SPM -ova bili su solidni tumori.
U kliničkim ispitivanjima kod novootkrivenih pacijenata s multiplim mijelomom koji nisu podobni za transplantaciju, primijećeno je 4,9 puta povećanje učestalosti hematološkog PMS-a (slučajevi AML, MDS) u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 po 100 osoba-godina), u usporedbi s melfalanom u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 po osobi-godini).
U bolesnika liječenih lenalidomidom (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) primijećeno je 2,12 puta povećanje učestalosti solidnog SPM-a u usporedbi s melfalanom u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 po 100 osoba-godina).
U bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom do progresije ili tijekom 18 mjeseci, učestalost hematološkog PMS-a (0,16 na 100 osoba-godina) nije povećana u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina) .
Primijećeno je 1,3 puta povećanje incidencije čvrstog PMS-a u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom do progresije ili 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina) u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).
U kliničkim ispitivanjima na novo dijagnosticiranim pacijentima s multiplim mijelomom koji ispunjavaju uvjete za transplantaciju, uočena je povećana incidencija hematološkog PMS-a u bolesnika liječenih lenalidomidom neposredno nakon visokih doza melfalana i autologne transplantacije matičnih stanica (Autologna transplantacija matičnih stanica, ASCT), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,27 do 1,56, odnosno 0,46 do 0,53 na 100 osoba-godina). Slučajevi malignih tumora B stanica (uključujući Hodgkinov limfom) zabilježeni u kliničkim ispitivanjima bili su u bolesnika liječenih lenalidomidom u post-ASCT okruženju.
Prije početka liječenja Revlimidom u kombinaciji s melfalanom ili u razdoblju neposredno nakon visokih doza melfalana i ASCT-a treba razmotriti rizik od hematološkog PMS-a. Liječnici bi trebali pažljivo procijeniti pacijente prije i tijekom liječenja, koristeći standardni pregled za otkrivanje PMS -a i započeti liječenje prema uputama.
Ugrožen progresija do akutne mijeloične leukemije (AML) u mijelodisplastičnom sindromu (MDS) niska ili srednja-1
• Kariotip
Osnovne varijable, uključujući složene citogenetske abnormalnosti, povezane su s progresijom na AML kod subjekata ovisnih o transfuziji s izoliranom abnormalnošću delecije 5q. U kombiniranoj analizi dviju kliničkih studija provedenih s Revlimidom u MDS-u niskog ili srednjeg rizika 1, subjekti sa složenim citogenetskim abnormalnostima imali su najveći kumulativni rizik od progresije u AML procijenjen na 2 godine (38,6%). Procijenjena dvogodišnja stopa progresije na AML u bolesnika s izoliranom abnormalnošću delecije 5q bilo je 13,8%, u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s izoliranom abnormalnošću delecije 5q i jednom "dodatnom citogenetskom abnormalnošću.
Posljedično, omjer koristi i rizika za Revlimid nije poznat kada je MDS povezan s izoliranom abnormalnošću delecije 5q i složenim citogenetskim abnormalnostima.
• status TP53
Mutacija TP53 prisutna je u 20-25% pacijenata s MDS-om s niskorizičnom 5q izoliranom anomalijom delecije i povezana je s većim rizikom od progresije u AML. U "post-hoc analizi kliničke studije (MDS-004) provedenoj s Revlimidom u MDS-u niskog ili srednjeg rizika 1, procijenjena dvogodišnja stopa progresije u AML bila je 27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 (1 % prekid jakog nuklearnog bojenja, koristeći imunohistokemijsku procjenu proteina p53 kao surogata za status mutacije TP53) i 3,6% u bolesnika s IHC-p53 negativnim (p = 0,0038) (vidjeti dio 4.8).
Progresija u druge maligne bolesti kod limfoma stanica plašta
Kod limfoma stanica plašta, AML, maligni tumori B stanica i nemelanomski rak kože (NMSC) potencijalni su rizici.
Poremećaji jetre
U bolesnika liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji zabilježeni su slučajevi zatajenja jetre, uključujući i smrtonosni ishod: akutno zatajenje jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis i mješoviti citolitički / kolestatski hepatitis. Mehanizmi teške hepatotoksičnosti uzrokovane lijekovima ostaju nepoznati, iako u nekim slučajevima čimbenici rizika mogu biti već postojeća virusna bolest jetre, povišeni početni jetreni enzimi i moguće liječenje antibioticima.
Obično su uočene abnormalnosti u testovima funkcije jetre, koje su općenito bile asimptomatske i reverzibilne po prestanku liječenja. Nakon što se parametri vrate na početne vrijednosti, može se razmotriti nastavak liječenja s nižom dozom.
Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom kako bi se izbjeglo dostizanje razine u plazmi što bi moglo povećati rizik od važnijih hematoloških nuspojava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, osobito u slučaju prethodne ili popratne virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid primjenjuje u kombinaciji s lijekovima za koje je poznato da su povezani s disfunkcijom jetre.
Pacijenti s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom
Postojala je veća stopa netolerancije (nuspojave 3. ili 4. stupnja, ozbiljni nuspojave, prekid liječenja) u bolesnika starijih od 75 godina, stupanj ISS -a (Međunarodni scenski sustav) III, status izvedbe (PS) ≤ 2 procijenjen prema ECOG kriterijima (Istočna zadružna onkološka grupa) ili CLcr
Katarakta
Katarakta je češće opažena u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, osobito ako se koristi dulje vrijeme. Preporuča se povremeno pratiti vizualne sposobnosti.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Eritropoetska sredstva ili druga sredstva koja mogu povećati rizik od tromboze, kao što je nadomjesna hormonska terapija, trebaju se koristiti oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid i deksametazon (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). uzimanje lenalidomida i deksametazona (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Oralni kontraceptivi
Nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U studiju in vitro provedeno s ljudskim hepatocitima, lenalidomid, testiran u različitim koncentracijama, nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 / 5. Stoga, ako se lenalidomid primjenjuje sam, ne očekuje se indukcija koja dovodi do smanjene učinkovitosti lijekova, uključujući hormonske kontraceptive. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umjeren induktor CYP3A4 i da vjerojatno utječe na druge enzime i transportne proteine. Nije isključeno da se učinkovitost oralnih kontraceptiva može smanjiti tijekom liječenja.
Moraju se poduzeti učinkovite mjere kako bi se izbjegla trudnoća (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
Varfarin
Istodobna primjena 10 mg ponovljenih doza lenalidomida nije imala utjecaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istodobna primjena jedne doze varfarina od 25 mg nije imala utjecaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato postoji li "interakcija tijekom" kliničke uporabe (istodobno liječenje deksametazonom). Deksametazon je slab do umjeren induktor enzima i njegovi učinci na varfarin nisu poznati. Tijekom liječenja savjetuje se pomno praćenje koncentracije varfarina.
Digoksin
Istodobna primjena 10 mg / dan lenalidomida povećala je koncentraciju digoksina u plazmi za 14% (0,5 mg, pojedinačna doza) s CI (interval pouzdanosti) od 90% [0,52% -28,2%]. Nije poznato bi li se učinak razlikovao u terapijskoj situaciji (veće doze lenalidomida i istodobno liječenje deksametazonom). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tijekom liječenja lenalidomidom.
Statini
Kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, postoji povećan rizik od rabdomiolize, koja jednostavno može biti aditivna. Opravdano je pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje, osobito tijekom prvih tjedana liječenja.
Deksametazon
Istodobna primjena jedne ili više doza deksametazona (40 mg / dan) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida u višestrukim dozama (25 mg / dan).
Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)
In vitro, Lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istodobna primjena više doza snažnog inhibitora P-gp, kinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umjereno djelujućeg inhibitora P-gp / supstrata temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg) Istodobna primjena lenalidomida ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Ako tijekom liječenja lenalidomidom dođe do trudnoće, terapiju treba prekinuti, a pacijentica bi trebala otići specijalistu ili iskusnom teratologu koji može procijeniti situaciju i dati mišljenje. Ako je partnerica muškog pacijenta koji uzima lenalidomid trudna, treba ga savjetovati da ode liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji koji može procijeniti situaciju i dati mišljenje.
Tijekom liječenja, lenalidomid je prisutan u iznimno niskim razinama u sjemenu te se ne može otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije pacijenata s produljenim vremenom eliminacije, kao što su bolesnici s oštećenjem bubrega, svi muškarci koji uzimaju lenalidomid trebaju koristiti kondome tijekom cijelog liječenja, tijekom suspenzije doze i do tjedan dana nakon prestanka terapije ako vaš partner je trudna ili ima rodnu sposobnost i ne koristi nikakve metode kontracepcije.
Trudnoća
Lenalidomid je strukturno povezan s talidomidom, aktivnom tvari s poznatim teratogenim učinkom na ljude, koja uzrokuje teške urođene mane opasne po život.
Lenalidomid je izazvao malformacije kod majmuna slične onima opisanim za talidomid (vidjeti dio 5.3). Stoga se očekuje teratogeni učinak lenalidomida, a lenalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Vrijeme za hranjenje
Budući da nije poznato izlučuje li se lenalidomid u majčino mlijeko u ljudi, preporučuje se prekid dojenja tijekom terapije lenalidomidom.
Plodnost
Studija plodnosti provedena na štakorima s dozama lenalidomida do 500 mg / kg (otprilike 200 do 500 puta veće od doza od 25 mg i 10 mg, respektivno, korištenih na ljudima i izračunate na temelju tjelesne površine), nije pokazala štetne učinke na plodnosti ili toksičnosti za majku.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
Lenalidomid ima blagi ili umjereni učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja lenalidomidom zabilježeni su umor, omaglica, somnolencija, omaglica i zamagljen vid. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Novo dijagnosticirani multipli mijelom u pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinaciji s niskim dozama deksametazona
Najčešće primijećene (≥ 5%) ozbiljne nuspojave s lenalidomidom u kombinaciji s niskim dozama deksametazona (Rd i Rd18), u usporedbi s melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT), bile su:
• Upala pluća (9,8%)
• Bubrežna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)
Nuspojave koje su primijećene češće s Rd ili Rd18 nego s MPT bile su: proljev (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%) , smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i grčevi mišića (20,5%).
Novo dijagnosticirani pacijenti s multiplim mijelomom liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
Najčešće uočene ozbiljne nuspojave (≥ 5%) s melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega slijedi terapija održavanja lenalidomidom (MPR + R) ili melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega slijedi placebo (MPR + p), u usporedbi s melfalanom, prednizonom i placebo, a zatim placebo (MPp + p), bili su:
• Febrilna neutropenija (6,0%)
• Anemija (5,3%)
Nuspojave zabilježene češće s MPR + R ili MPR + p nego s MPp + p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38, 8%), zatvor (34,0 %), proljev (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni apetit (23,7%) i astenija (22,0%).
Višestruki mijelom s barem jednom prethodnom terapijom
U dvije faze III placebom kontrolirane studije, 353 bolesnika s multiplim mijelomom bila su izložena kombiniranom liječenju lenalidomidom / deksametazonom, a 351 kombiniranom liječenju placebom / deksametazonom.
Najozbiljnije nuspojave zabilježene češće u kombinaciji lenalidomid / deksametazon nego u kombinaciji s placebom / deksametazonom bile su:
• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)
• neutropenija 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).
Nuspojave koje su se češće javljale s lenalidomidom i deksametazonom, u usporedbi s placebom i deksametazonom, pri kombiniranju kliničkih ispitivanja multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010), bile su umor (43,9%), neutropenija, (42,2%), zatvor ( 40,5%), proljev (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21, 2%).
Mijelodisplastični sindromi
Cjelokupni sigurnosni profil Revlimida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima temelji se na podacima od ukupno 286 pacijenata uključenih u studiju II i III faze (vidjeti dio 5.1). U II fazi, svih 148 pacijenata je bilo na liječenju lenalidomidom. U studiji faze III, 69 pacijenata liječeno je lenalidomidom u dozi od 5 mg, 69 pacijenata liječeno je lenalidomidom u dozi od 10 mg, a 67 bolesnika primalo je placebo tijekom dvostruko slijepe faze ispitivanja.
Većina nuspojava se obično javljala tijekom prvih 16 tjedana terapije lenalidomidom.
Ozbiljne nuspojave uključuju:
• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)
• neutropenija stupnja 3 ili 4, febrilna neutropenija i trombocitopenija stupnja 3 ili 4 (vidjeti dio 4.4).
Najčešće opažene nuspojave koje su se češće javljale u skupinama lenalidomida nego u kontrolnoj (placebo) skupini u studiji faze III bile su neutropenija, (76,8%), trombocitopenija (46,4%)., Proljev (34,8%), zatvor ( 19,6%), mučnina (19,6%), svrbež (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).
Limfom stanica plašta
Cjelokupni sigurnosni profil Revlimida u bolesnika s limfomom stanica plašt temelji se na podacima od 254 pacijenata uključenih u randomiziranu, kontroliranu studiju faze II, MCL-002 (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, nuspojave lijekova (nuspojave) uočene u popratnoj studiji MCL-001 uključene su u tablicu 3.
Najčešće uočene ozbiljne nuspojave u ispitivanju MCL-002 (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi lenalidomida u odnosu na kontrolnu grupu bile su:
• Neutropenija (3,6%)
• Plućna embolija (3,6%)
• Proljev (3,6%)
Najčešće opažene nuspojave koje su se češće javljale u skupini s lenalidomidom nego u kontrolnoj skupini u ispitivanju MCL-002 bile su neutropenija, (50,9%), anemija (28,7%), proljev (22, 8%), umor (21,0%) , zatvor (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).
U studiji MCL-002 došlo je do općenito evidentnog porasta rane smrti (unutar 20 tjedana). Pacijenti s visokim početnim opterećenjem tumorom imaju veći rizik od rane smrti: 16/81 (20%) ranih smrti u skupini lenalidomida i 2/28 (7%) ranih smrti u kontrolnoj skupini. Do 52 tjedna odgovarajuće su brojke bile 32/81 (39,5%) i 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).
Tijekom ciklusa liječenja 1, 11/81 (14%) pacijenata s visokim tumorskim opterećenjem povučeno je s terapije lenalidomidom, u usporedbi s 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog za prekid liječenja pacijenata s visokim tumorskim opterećenjem tijekom ciklusa liječenja 1 u kraku lenalidomida bio je posljedica nuspojava, 7/11 (64%).
Povišena tumorska masa definirana je kao najmanje jedna lezija promjera ≥ 5 cm ili 3 lezije ≥ 3 cm.
Sažeti popis nuspojava
Zbirna tablica za kombiniranu terapiju
Nuspojave uočene u bolesnika liječenih od multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake klase učestalosti nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Sljedeća tablica sastavljena je na temelju podataka prikupljenih tijekom studija multiplog mijeloma s kombiniranom terapijom. Podaci nisu ažurirani uzimajući u obzir dulje trajanje liječenja u grupama koje su sadržavale lenalidomid i nastavilo se do progresije bolesti, u usporedbi s usporednim krakovima u ključnim studijama multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).
Nuspojave su svrstane u odgovarajuću kategoriju u donjoj tablici, prema najvećoj učestalosti uočenoj u bilo kojoj od ključnih kliničkih studija.
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom ili s melfalanom i prednizonom
^ Vidjeti odjeljak 4.8 Opis odabranih nuspojava
* Pločasti karcinom kože primijećen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s mijelomom koji su prethodno bili liječeni lenalidomidom / deksametazonom u usporedbi s kontrolom
** Pločasti stanični karcinom kože opažen je u kliničkom ispitivanju kod novootkrivenih pacijenata s mijelomom s lenalidomidom / deksametazonom u usporedbi s kontrolom
Zbirna tablica za monoterapiju
Nuspojave uočene u pacijenata liječenih od mijelodisplastičnih sindroma i limfoma stanica plašta navedene su u nastavku prema organskim sustavima i učestalosti.
Unutar svake klase učestalosti, nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Sljedeće tablice sastavljene su na temelju podataka prikupljenih tijekom glavnih studija monoterapije za mijelodisplastične sindrome i limfom plašta.
Nuspojave su stavljene u odgovarajuću kategoriju u sljedećim tablicama, prema najvećoj učestalosti uočenoj u bilo kojoj od ključnih kliničkih studija.
Tablica 2: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom
^ Vidjeti odjeljak 4.8 Opis odabranih nuspojava
♦ Nuspojave uočene kao ozbiljne u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.
≈ Promjena raspoloženja uočena je kao uobičajen ozbiljan štetni događaj u studiji mijelodisplastičnih sindroma III. Faze; nije prijavljen kao nuspojava 3. ili 4. stupnja.
Primijenjeni algoritam za unos SmPC -a: Sve nuspojave lijekova (ADR) zabilježene algoritmom studije III faze uključene su u europski SmPC. Za ove neželjene učinke provedena je dodatna kontrola učestalosti nuspojava stečenih algoritmom studije faze II, a ako je učestalost neželjenih reakcija u studiji faze II veća od one zabilježene u studiji faze III, događaj je uključen u europski CPR na učestalosti uočenoj u fazi II studije.
Algoritam primijenjen za mijelodisplastične sindrome:
• Studija III. Faze kod mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slijepa sigurnosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba za početni režim doziranja s pojavom u najmanje 2 ispitanika))
o Svi nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u ≥ 5% ispitanika liječenih lenalidomidom i razlika od najmanje 2% u postotku između lenalidomida i placeba
o Svi nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se dogodile tijekom liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom i razlika od najmanje 1% u postotku između lenalidomida i placeba
o Svi ozbiljni nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom i razlika od najmanje 1% u postotku između lenalidomida i placeba
• Faza II studija o mijelodisplastičnim sindromima
o Svi nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u ≥ 5% ispitanika liječenih lenalidomidom o Svi nuspojave stupnja 3 ili 4 koje su se javile tijekom liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom o Svi ozbiljni nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomid
Tablica 3: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s limfomom stanica plašt liječenih lenalidomidom
^ Vidjeti odjeljak 4.8 Opis odabranih nuspojava
♦ Nuspojave koje su uočene kao ozbiljne u kliničkim ispitivanjima limfoma stanica plašta.
Primijenjeni algoritam za limfom staničnih ćelija:
• Faza II kontrolirano ispitivanje limfoma stanica plašta
o Svi nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u ≥ 5% ispitanika u skupini lenalidomida i razlika od najmanje 2% u postotku između lenalidomida i kontrolne skupine
o Svi nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se dogodile tijekom liječenja u ≥ 1% ispitanika u skupini lenalidomida i razlika od najmanje 1,0% u postotku između lenalidomida i kontrolne skupine
o Svi ozbiljni nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u ≥ 1% ispitanika u skupini lenalidomida i razlika od najmanje 1,0% u postotku između lenalidomida i kontrolne skupine
• Faza II studija s jednom rukom kod limfoma stanica plašta
o Svi nuspojave koje su se javile tijekom liječenja u ≥ 5% ispitanika
o Svi nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se javile tijekom liječenja prijavljene u 2 ili više ispitanika
Sažeta tablica postmarketinških nuspojava
Uz gore navedene nuspojave utvrđene u ključnim kliničkim studijama, sljedeća je tablica sastavljena na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.
Tablica 4: Nuspojave zabilježene u postmarketinškoj uporabi u bolesnika liječenih lenalidomidom
^ Vidjeti odjeljak 4.8 Opis odabranih nuspojava
Opis odabranih nuspojava
Teratogenost
Lenalidomid je strukturno povezan s talidomidom, aktivnom tvari s poznatim teratogenim učinkom na ljude, koji uzrokuje teške urođene mane opasne po život. Lenalidomid je izazvao malformacije kod majmuna slične onima opisanim za talidomid (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Teratogeni učinak lenalidomida očekuje se kod ljudi tijekom trudnoće.
Neutropenija i trombocitopenija
• Novo dijagnosticirani bolesnici s multiplim mijelomom liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskim dozama deksametazona
U bolesnika s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s niskim dozama deksametazona povezana je sa smanjenom učestalošću neutropenije 4. stupnja (8,5% u Rd i Rd18, u usporedbi sa 15% u MPT). Febrilna neutropenija 4. stupnja primijećena je rijetko (0,6%, u usporedbi s 0,7% u MPT -u).
U bolesnika s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s niskim dozama deksametazona povezana je sa smanjenom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja (8,1% u Rd i Rd18, u usporedbi s 11% u MPT).
• Novo dijagnosticirani pacijenti s multiplim mijelomom liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom
U pacijenata s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja (34,1% u MMR + R / MPR + p, u usporedbi sa 7,8% u MPp + p) Veća incidencija febrilne neutropenije stupnja 4 opažena je (1,7% u MPR + R / MPR + p, u usporedbi s 0,0% u MPp + p).
U bolesnika s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja (40,4% u bolesnika liječenih MMR + R / MMR + p, u usporedbi s 13,7% u bolesnika tretirano s MPp + p).
• Višestruki mijelom s barem jednom prethodnom terapijom
U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja (5,1% pacijenata liječenih lenalidomidom / deksametazonom u odnosu na 0,6% pacijenata koji su primali placebo / deksametazon Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja zabilježene su rijetko ( u 0,6% pacijenata liječenih lenalidomidom / deksametazonom u odnosu na 0,0% pacijenata liječenih placebom / deksametazonom).
U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja (u 9,9% odnosno 1,4% bolesnika liječenih lenalidomidom / deksametazonom, u usporedbi s 2,3% odnosno 0,0% bolesnici liječeni placebom / deksametazonom).
• Mijelodisplastični sindromi
U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan s većom učestalošću neutropenije 3. ili 4. stupnja (74,6% pacijenata liječenih lenalidomidom u odnosu na 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji III. Faze). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja opažene su u 2,2% pacijenata liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0,0% bolesnika liječenih placebom. Lenalidomid je povezan s većom učestalošću trombocitopenije 3. ili 4. stupnja (37% u bolesnika liječenih lenalidomidom naspram 1,5% u bolesnika liječenih placebom u studiji III. Faze).
• Limfom stanica plašta
U bolesnika s limfomom stanica plašt, lenalidomid je povezan s većom učestalošću neutropenije 3. ili 4. stupnja (43,7% pacijenata liječenih lenalidomidom u usporedbi s 33,7% pacijenata u kontrolnoj skupini u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja opažene su u 6,0% pacijenata liječenih lenalidomidom u usporedbi s 2,4% pacijenata u kontrolnoj skupini.
Venska tromboembolija
Povećani rizik od duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) povezan je s upotrebom lenalidomida i deksametazona u bolesnika s multiplim mijelomom te, u manjoj mjeri, u bolesnika liječenih melfalanom i prednizonom ili kao monoterapija u bolesnika s sindromi mijelodisplastični i limfom staničnih ćelija liječeni lenalidomidom (vidjeti dio 4.5) U ovih bolesnika, istodobna primjena eritropoetskih sredstava ili prethodna DVT u anamnezi također mogu povećati rizik od tromboze.
Infarkt miokarda
U bolesnika koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda, osobito u onih s poznatim čimbenicima rizika.
Poremećaji krvarenja
Poremećaji krvarenja navedeni su u različitim klasifikacijama na temelju zahvaćenih organa: patologije krvi i limfnog sustava; patologije živčanog sustava (intrakranijalno krvarenje); respiratorne, torakalne i medijastinalne patologije (epistaksa); gastrointestinalne patologije (krvarenje iz gingive, krvarenje iz krvi, rektalno krvarenje); patologije bubrega i mokraćnog sustava (hematurija); traume, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija); vaskularne patologije (ekhimoza).
Alergijske reakcije
Prijavljeni su slučajevi alergijskih / reakcija preosjetljivosti. U literaturi je zabilježena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida.
Teške kožne reakcije
Prijavljeni su slučajevi SSJ i NTE. Pacijenti s prethodnom anamnezom teškog osipa povezanog s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.
Drugi primarni tumori
* U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s mijelomom koji su prethodno liječeni lenalidomidom / deksametazonom u odnosu na kontrole, koje se sastoje uglavnom od karcinoma kože bazalnih stanica ili pločastih stanica.
Akutna mijeloična leukemija
• Multipli mijelom
U kliničkim ispitivanjima novo dijagnosticiranog multiplog mijeloma zabilježeni su slučajevi AML -a u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom, ili nedugo nakon visokih doza melfalana i ASCT -a (vidjeti dio 4.4). Ovo povećanje nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima kod novootkrivenih pacijenata s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s niskim dozama deksametazona, u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.
• Mijelodisplastični sindromi
Osnovne varijable, uključujući složene citogenetske abnormalnosti i mutaciju TP53, povezane su s progresijom u AML kod subjekata ovisnih o transfuziji s izoliranom abnormalnošću delecije 5q (vidjeti dio 4.4). Kumulativni rizik progresije u AML procijenjen na 2 godine bio je 13,8% u bolesnika s izoliranom abnormalnošću delecije 5q, u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s izoliranom abnormalnošću delecije 5q i jednom "dodatnom citogenetskom abnormalnošću.", A 38,6% u bolesnika sa složenim kariotipom.
U "post-hoc analizi kliničke studije provedene s Revlimidom u mijelodisplastičnim sindromima, procijenjena dvogodišnja stopa progresije na AML bila je 27,5% u IHC-p53-pozitivnih pacijenata i 3,6% u IHC-p53-pozitivnih pacijenata. IHC- p53-negativan (p = 0,0038). U IHC-p53-pozitivnih pacijenata opažena je niža stopa progresije u AML među onima koji su postigli odgovor na neovisnost o transfuziji (11,1%), u usporedbi s onima koji nisu odgovorili (34,8%).
Poremećaji jetre
Opažene su sljedeće postmarketinške nuspojave (učestalost nije poznata): akutno zatajenje jetre i kolestaza (obje opasne po život), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, miješani citolitički / kolestatski hepatitis.
Rabdomioliza
Zabilježeni su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kada se lenalidomid primjenjivao sa statinom.
Poremećaji štitnjače
Opaženi su slučajevi hipotireoze i hipertireoze (vidjeti dio 4.4. Poremećaji štitnjače).
Reakcija bakterijske tumore i sindrom tumorske lize
U studiji MCL-002, približno 10% pacijenata liječenih lenalidomidom doživjelo je TFR, u usporedbi s 0% u kontrolnoj skupini. Većina događaja dogodila se u ciklusu 1, svi su procijenjeni kao povezani s liječenjem, a većina izvještaja bila je stupnja 1 ili 2. Pacijenti s visokim MIPI pri dijagnozi i bolesti koju karakteriziraju velike tumorske mase (najmanje jedna lezija koja je ≥ 7 cm u najduljem promjeru ) na početku može biti u opasnosti za TFR. U studiji MCL-002, TLS je prijavljen za jednog pacijenta u svakoj od dvije grupe liječenja. U studiji podrške MCL-001, približno 10% ispitanika doživjelo je TFR; svi su izvještaji bili ozbiljnosti 1. ili 2. stupnja i ocijenjeno je da su svi povezani s liječenjem. Većina događaja dogodila se u ciklusu 1. Nije bilo izvješća o TLS-u u studiji MCL-001 (vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalni poremećaji
Tijekom liječenja lenalidomidom primijećene su perforacije probavnog sustava, koje mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtonosnim ishodom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja. U "Prilogu V. .
04.9 Predoziranje -
Nema specifičnog iskustva u liječenju predoziranja lenalidomidom u bolesnika, iako su u ispitivanjima postavljanja doze neki bolesnici bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačnih doza neki su bolesnici bili izloženi dozama do 400. mg. U tim je studijama toksičnost koja ograničava dozu u biti bila hematološke prirode. U slučaju predoziranja preporučuje se suportivna terapija.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: drugi imunosupresivi.
ATC oznaka: L04 AX04.
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja lenalidomida uključuje antineoplastična, antiangiogena, proeritropoetska i imunomodulacijska svojstva. Konkretno, lenalidomid inhibira proliferaciju specifičnih hematopoetskih tumorskih stanica (uključujući plazma stanice raka MM i one s delecijom kromosoma 5)., pojačava imunost posredovana T stanicama i stanice prirodnih ubojica (NK) i povećava broj NKT stanica; inhibira angiogenezu blokirajući migraciju i adheziju endotelnih stanica i stvaranje mikro posuda; povećava proizvodnju fetalnog hemoglobina hematopoetskim matičnim stanicama CD34 + i inhibira proizvodnju proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) monocitima.
U MDS -u s izoliranom anomalijom delecije 5q, pokazalo se da lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon, povećavajući apoptozu stanica Del (5q).
Lenalidomid se veže izravno na cereblon, komponentu kompleksa enzima ubikvitin ligaze cullin-RING E3, koji uključuje protein 1 za vezivanje oštećenja deoksiribonukleinske kiseline (DNA),Protein-1 za vezanje oštećenja DNA), cullin 4 (CUL4) i regulator odbacivanja 1 (Roc1). U prisutnosti lenalidomida, cereblon se veže na supstratne proteine Aiolos i Ikaros, koji su limfoidni transkripcijski čimbenici, uzrokujući njihovu sveprisutnu i kasniju razgradnju, s posljedičnim citotoksičnim i imunomodulacijskim učincima.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Lenalidomid je evaluiran u dvije studije III faze kod novo dijagnosticiranog multiplog mijeloma i u dvije studije III faze u relapsiranom refraktornom multiplom mijelomu, kako je dolje opisano.
Mi I L ili m novo dijagnosticirani višestruki
Lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom u pacijenata koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju matičnih stanica
Učinkovitost i sigurnost lenalidomida procijenjeni su u multicentričnoj, randomiziranoj, otvorenoj, trokrakoj studiji faze III (MM-020) u pacijenata starijih od 65 godina ili, ako su u dobi ispod 65 godina, koji nisu bili prihvatljivi za transplantaciju matičnih stanica zbog odluke pacijenta ili nedostupnosti transplantacije matičnih stanica zbog troškova ili drugih razloga. Studija (MM-020) uspoređivala je lenalidomid i deksametazon (Rd) primijenjena tijekom 2 različita trajanja liječenja (npr. Do progresije bolesti [Rd krak] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 tjedna, Rd18 ruka]) s melfalanom, prednizonom i talidomid (MPT) za do dvanaest 42-dnevnih (72-tjednih) ciklusa. Pacijenti su randomizirani (1: 1: 1) u jednu od 3 grupe liječenja. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 godina u odnosu na> 75 godina), stadiju (faze I i II ISS -a prema stadiju III) i zemlji.
Pacijenti u skupinama Rd i Rd18 primali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno na 1. do 21. dan 28-dnevnih ciklusa, u skladu s protokolom. Deksametazon 40 mg primijenjen je jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dan svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. Početna doza i režim za Rd i Rd18 prilagođeni su dobi i bubrežnoj funkciji (vidjeti dio 4.2.) Pacijenti stariji od 75 godina primali su dozu deksametazona od 20 mg jednom dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan svakog 28-dnevnog dana ciklus liječenja Svi su bolesnici tijekom ispitivanja bili podvrgnuti antikoagulantnoj profilaksi (heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, niske doze aspirina).
Primarni krajnji cilj učinkovitosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije (Napredovanje Besplatno preživljavanje, PFS). Ukupno je u istraživanje bilo uključeno 1623 pacijenata: 535 bolesnika randomiziranih na Rd, 541 bolesnik randomiziran na Rd18 i 547 pacijenata randomiziranih na MPT. Demografske karakteristike i bolesti povezane s pacijentima na početku su bile dobro uravnotežene u sve tri skupine.Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovalu bolest: od ukupne populacije ispitanika, 41% je bilo u fazi III ISS -a, 9% je imalo teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina [CLcr]
U ažuriranoj analizi PFS-a, PFS2 i ukupnog preživljavanja (OS) pomoću graničnog datuma 3. ožujka 2014., gdje je medijan vremena praćenja svih preživjelih ispitanika bio 45,5 mjeseci, rezultati studije prikazani su u Tablica 5.
Tablica 5: Sažetak ukupnih podataka o učinkovitosti
AMT = terapija protiv mijeloma; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; d = niske doze deksametazona; HR = omjer opasnosti; IMWG = Međunarodna radna skupina za mijelom; IRAC = Nezavisno povjerenstvo za donošenje odluka; M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NS = nije procjenjivo; OS = ukupni opstanak; P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije; PR = djelomični odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd primijenjen do dokumentirane progresije bolesti; Rd18 = Rd primijenjen ≥ 18 ciklusa; SE = standardna pogreška; T = talidomid; VGPR = optimalni djelomični odziv; vs = naspram.
a Medijana se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.
b 95% CI o medijani.
c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih opasnosti koji uspoređuje funkcije opasnosti povezane s navedenim rukavima za liječenje.
d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu razlika u Kaplan-Meierovim krivuljama između naznačenih krakova liječenja.
e Istraživačka krajnja točka (PFS2)
f Medijan je univarijantna statistika bez korekcije krnja.
g Poboljšana procjena dosuđenog odgovora tijekom faze liječenja studije (za definicije svake kategorije odgovora Datum preseka podataka = 24. svibnja 2013.).
h Granični datum = 24. svibnja 2013
Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom, nakon čega slijedi monoterapija održavanja, u pacijenti koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju
Sigurnost i djelotvornost lenalidomida (MPR) procijenjeni su u multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, III-fazi ispitivanja faze III (MM-015) u 3 kraka kod pacijenata starijih od 65 godina i sa serumskim kreatininom. 75 godina) i stadiju (ISS faze I i II u odnosu na fazu III).
Ovo istraživanje je ispitivalo uporabu kombinirane MMR terapije (melfalan 0,18 mg / kg oralno 1-4 dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa; prednizon 2 mg / kg oralno 1-4 dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa; i lenalidomid 10 mg / dan oralno 1-2-21 dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa), za indukcijsku terapiju, do najviše 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nisu mogli dovršiti 9 ciklusa zbog netolerancije, prešli su na monoterapija održavanja, započeta s 10 mg lenalidomida oralno 1-21. dan ponavljanih ciklusa od 28 dana, sve do progresije bolesti
Primarni krajnji cilj učinkovitosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti. Ukupno je u studiju bilo uključeno 459 pacijenata: 152 bolesnika randomizirano na MMR + R, 153 bolesnika randomizirano na MMR + p i 154 bolesnika randomizirano na MPp + p Demografske karakteristike i bolesti povezane s pacijentom na početku su bile dobro uravnotežene u sve tri skupine; osobito je približno 50% pacijenata uključenih u svaku ruku imalo sljedeće karakteristike: ISS stadij III i klirens kreatinina
U "analizi PFS-a, PFS2 i OS-a korištenjem graničnog datuma travnja 2013., za koje je medijan vremena praćenja svih preživjelih ispitanika bio 62,4 mjeseca, rezultati studije prikazani su u tablici 6..
Tablica 6: Sažetak ukupnih podataka o učinkovitosti
CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer opasnosti; M = melfalan; NS = nije procjenjivo; OS = ukupni opstanak; p = placebo; P = prednizon;
PD = progresivna bolest; PR = djelomični odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = optimalni djelomični odziv.
a Medijana se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.
¤ PFS2 (istraživačka krajnja točka) definiran je za sve pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka terapije protiv mieloma treće linije ili smrti iz bilo kojeg uzroka, za sve randomizirane pacijente
Suportivne studije u nedavno dijagnosticiranom multiplom mijelomu
Otvorena, randomizirana, multicentrična studija III. Faze (ECOG E4A03) provedena je na 445 pacijenata s nedavno dijagnosticiranim multiplim mijelomom; 222 bolesnika randomizirano je u skupinu lenalidomid / niska doza deksametazona, a 223 randomizirano u skupinu lenalidomid / standardna doza deksametazona. Pacijenti randomizirani u grupi lenalidomid / standardna doza deksametazona primali su lenalidomid 25 mg / dan 1. do 21. dana svakih 28 dana, plus deksametazon 40 mg / dan 1. do 4., 9. do 12. i 17. dana u 20, svakih 28 dana, za prva četiri ciklusa. Pacijenti randomizirani u grupu lenalidomid / niske doze deksametazona primali su lenalidomid 25 mg / dan 1. do 21. dana svakih 28 dana, plus male doze deksametazona 40 mg / dan 1., 8., 15. i 22. dan, svakih 28 dana . U skupini lenalidomida / niske doze deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) doživjelo je barem jedan prekid doze u usporedbi sa 65 pacijenata (29,3%) u skupini koja je primala lenalidomid / standardnu dozu deksametazona.
U post-hoc analizi, najniži mortalitet opažen je u skupini liječenoj lenalidomidom / niskom dozom deksametazona 6,8% (15/220), u usporedbi s grupom lenalidomid / standardna doza deksametazona 19,3% (43/223), u nedavno dijagnosticiranom višestrukom populacija pacijenata s mijelomom, sa medijanom praćenja 72,3 tjedna.
Međutim, s produljenim praćenjem, razlika u ukupnom preživljavanju u korist niskih doza lenalidomida / deksametazona ima tendenciju smanjenja.
Višestruki mijelom s barem jednom prethodnom terapijom
Učinkovitost i sigurnost lenalidomida procjenjivane su u dvije faze III multicentrične, randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, paralelne skupine studija (MM-009 i MM-010) ispitivanja lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom u odnosu na monoterapiju deksametazonom u prethodno liječenih pacijenata s multipli mijelom. Od 353 bolesnika uključena u studije MM-009 i MM-010 liječene lenalidomidom / deksametazonom, 45,6% je bilo 65 godina ili starijih. Od 704 pacijenata ocijenjenih u studijama MM-009 i MM-010, 44,6% imali 65 godina ili više.
U obje studije, pacijenti u skupini lenalidomid / deksametazon (len / des) primali su lenalidomid 25 mg oralno jednom dnevno 1. do 21. dana i identičnu placebo kapsulu jednom dnevno. 22. do 28. dana svakog 28-dnevnog ciklusa Pacijenti u skupina koja je primala placebo / deksametazon (placebo / des) uzimala je 1 kapsulu placeba 1. do 28. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti u obje skupine uzimali su 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno u danima 1 do 4, 9 do 12 i
17 do 20 svakog 28-dnevnog ciklusa, za prva 4 ciklusa terapije. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg oralno jednom dnevno u danima 1 do 4 svakog 28-dnevnog ciklusa. U obje studije, liječenje se moralo nastaviti do progresije bolesti Dopuštanja su dopuštena u obje studije na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza.
Primarni krajnji cilj učinkovitosti u obje studije bilo je vrijeme do progresije bolesti (TTP, vrijeme do progresije). Ukupno 353 bolesnika ocijenjeno je u studiji MM-009: 177 u skupini lenalidomid / deksametazon i 176 u skupini koja je primala placebo / deksametazon. Ukupno 351 pacijent je procijenjen u studiji MM-010: 176 u skupini lenalidomid / deksametazon i 175 u skupini koja je primala placebo / deksametazon.
U obje studije, skupine lenalidomida / deksametazona i placeba / deksametazona imale su usporedive početne demografske karakteristike i bolesti povezane. Obje populacije pacijenata imale su srednju dob od 63 godine, s usporedivim omjerom između muških i ženskih pacijenata.Istočna zadružna onkološka grupa), i broj i vrsta prethodnih terapija bili su usporedivi u obje skupine.
Analize privremeni unaprijed zakazane za obje studije pokazale su da je kombinirana terapija lenalidomidom / deksametazonom pokazala statistički značajno poboljšanje (p
Proširena naknadna analiza učinkovitosti provedena je za medijanu od 130,7 tjedana.Tablica 7 prikazuje rezultate naknadnih analiza učinkovitosti-zajedničke studije MM-009 i MM-010.
U ovoj objedinjenoj analizi daljnjeg praćenja, srednji TTP iznosio je 60,1 tjedan (95% CI: 44,3, 73,1) u bolesnika liječenih lenalidomidom / deksametazonom (N = 353) u usporedbi s medijanom od 20, 1 tjedan (95% CI: 17.7, 20.3) u bolesnika liječenih placebom / deksametazonom (N = 351). Srednje preživljenje bez progresije bilo je 48,1 tjedan (95% CI: 36,4, 62,1) u bolesnika liječenih lenalidomidom / deksametazonom u usporedbi s medijanom od 20,0 tjedana (95% CI: 16, 1, 20,1) u bolesnika liječenih placebom / deksametazonom . Prosječno trajanje liječenja bilo je 44,0 tjedana (min: 0,1, max: 254,9) za lenalidomid / deksametazon i 23,1 tjedan (min: 0,3, max: 238,1) za placebo / deksametazon. U obje studije ukupna stopa odgovora (CR, potpuni odgovor), djelomični odgovor (PR, djelomičan odgovor) i ukupni odgovor (CR + PR) u skupini lenalidomid / deksametazon ostali su značajno veći nego u skupini s deksametazonom / placebom. Prosječno ukupno preživljenje u produženoj analizi praćenja zajedničkih studija iznosi 164,3 tjedna (95% CI: 145,1, 192,6) u bolesnika liječenih lenalidomidom / deksametazonom u usporedbi sa 136,4 tjedna (95% CI: 113,1, 161,7) u bolesnika liječenih s placebo / deksametazon. Unatoč činjenici da je 170 od 351 bolesnika randomiziranih na placebo / deksametazon primalo terapiju lenalidomidom nakon progresije bolesti ili nakon sljepoće, zbirna analiza ukupnog preživljavanja pokazala je statistički značajnu prednost preživljavanja u skupini lenalidomid / deksametazon u usporedbi s placebom / skupina deksametazona (omjer opasnosti = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tablica 7: Sažetak rezultata analiza učinkovitosti na granični datum za produženo praćenje-Zajedničke studije MM-009 i MM-010 (odgovarajući granični datumi: 23. srpnja 2008. i 2. ožujka 2008)
a: Dvostrana univarijantna analiza koja uspoređuje krivulje preživljavanja između tretiranih skupina. b: Dvostrani hi-kvadrat test s korekcijom kontinuiteta.
Mijelodisplastični sindromi
Učinkovitost i sigurnost lenalidomida procijenjena je u bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg rizika 1 povezanih s citogenetskom abnormalnošću delecije 5q, sa ili bez drugih citogenetskih abnormalnosti, u dvije glavne studije.: Faza III, višecentrična , randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, oralno lenalidomid, s 3 ruke, u dvije doze (10 mg i 5 mg) u usporedbi s placebom (MDS-004); i Faza II, multicentrična, jednokraka, s otvorenom oznakom, lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Rezultati u nastavku predstavljaju populaciju namjere liječenja proučavanu u MDS-003 i MDS-004; rezultati za subpopulaciju s izoliranim brisanjem 5q prikazani su zasebno (za odobrene indikacije pogledajte odjeljak 4.1).
U studiji MDS-004, u kojoj je 205 pacijenata podjednako randomizirano na liječenje lenalidomidom od 10 mg, 5 mg ili placebom, primarna se analiza učinkovitosti sastojala od usporedbe stopa odgovora na neovisnost o transfuziji u grupama s 10 mg lenalidomida i 5 mg u usporedbi s placebom ruku (dvostruko slijepa faza od 16 do 52 tjedna i otvorena faza do ukupno 156 tjedana). U pacijenata koji nisu pokazali barem blagi odgovor eritroida nakon 16 tjedana, liječenje je prekinuto. pacijenti koji su imali dokaze barem blagi odgovor eritroida mogao bi nastaviti terapiju sve do recidiva eritroida, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. nakon 16 tjedana liječenja bilo im je dopušteno prijeći s placeba na 5 mg lenalidomida ili nastaviti liječenje lenalidomidom u većoj dozi (5 mg do 10 mg).
U studiji MDS-003, u kojoj je 148 pacijenata liječeno lenalidomidom u dozi od 10 mg, primarna analiza učinkovitosti sastojala se od procjene učinkovitosti liječenja lenalidomidom u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod osoba s mijelodisplastičnim sindromima, niskim ili srednjim rizikom- 1.
Tablica 8: Sažetak rezultata učinkovitosti-MDS-004 (dvostruko slijepa faza) i MDS-003, populacija namjera liječenja
† Ispitanici liječeni lenalidomidom 10 mg 21. ciklusa od 28 dana
† ** Ispitanici liječeni lenalidomidom od 5 mg 28. dana 28-dnevnog ciklusa
* Većina pacijenata u placebo skupini prekinula je dvostruko slijepo liječenje zbog nedostatka učinkovitosti nakon 16 tjedana liječenja, prije ulaska u otvorenu fazu
#Povezano s povećanjem Hgb za ≥ 1 g / dL
∞ Nije dosegnuto (medijana nije dosegnuta)
U studiji MDS-004, značajno veći udio pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima postigao je primarnu krajnju točku neovisnosti o transfuziji (> 182 dana) s lenalidomidom 10 mg, u usporedbi s placebom (55,1% naspram 6,0%) Među 47 pacijenata s citogenetskim abnormalnostima .
Del (5q) izoliranog i tretiranog s 10 mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) postiglo je neovisnost od transfuzije eritrocita.
Prosječno vrijeme do neovisnosti o transfuziji u skupini koja je uzimala lenalidomid 10 mg bilo je 4,6 tjedana. Srednje trajanje neovisnosti o transfuziji nije postignuto ni u jednoj od grupa liječenja, ali se očekuje da će premašiti 2 godine za liječene ispitanike. S lenalidomidom. Srednje povećanje hemoglobin (Hgb) od početne vrijednosti u grupi od 10 mg bio je 6,4 g / dL.
Dodatne krajnje točke ispitivanja uključivale su citogenetski odgovor (veliki i manji citogenetski odgovori opaženi su u 30,0%, odnosno 24,0% ispitanika u skupini od 10 mg), procjenu kvalitete života (HRQoL) povezanu sa zdravljem i progresiju u akutnu mijeloičnu leukemiju. Rezultati citogenetskog odgovora i HRQoL bili su u skladu s rezultatima primarne krajnje točke te su išli u prilog liječenju lenalidomidom u odnosu na placebo.
U studiji MDS-003, visok postotak pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima postigao je neovisnost o transfuziji (> 182 dana) s 10 mg lenalidomida (58,1%). Medijan vremena do neovisnosti o transfuziji bio je 4,1 tjedan. Medijan trajanja neovisnosti o transfuziji bio je 114,4 tjedna. Medijan porasta hemoglobina (Hgb) iznosio je 5,6 g / dl.
Veliki i manji citogenetski odgovori opaženi su u 40,9% odnosno 30,7% ispitanika.
Veliki postotak ispitanika upisanih na MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) prethodno je bio liječen sredstvima za stimulaciju eritropoeze.
Limfom stanica plašta
Učinkovitost i sigurnost lenalidomida u bolesnika s limfomom stanica plašt ocijenjene su u fazi II, multicentričnoj, randomiziranoj, otvorenoj studiji u odnosu na izbor monoterapije istražitelja u pacijenata koji su bili refraktorni na posljednji režim ili koji su imali jedan do tri recidiva ( Studija MCL-002).
Upisani su bolesnici u dobi od najmanje 18 godina s histološki potvrđenim limfomom stanica plašta i mjerljivom bolešću na CT -u. Pacijenti su morali biti podvrgnuti odgovarajućem prethodnom liječenju s najmanje jednim prethodnim kombiniranim režimom kemoterapije. Osim toga, pacijenti su morali biti uključeni u ispitivanje da ne ispunjavaju uvjete za intenzivnu kemoterapiju i / ili transplantaciju. Pacijenti su randomizirani 2: 1 u lenalidomid ili kontrolnu ruku. Odabir liječenja istražitelja odlučen je ranije. Randomizacije i sastojao se od monoterapije s klorambucilom, citarabin, rituksimab, fludarabin ili gemcitabin.
Lenalidomid se primjenjivao oralno, u dozi od 25 mg jednom dnevno tijekom prvih 21 dan (G1 do G21) ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do progresije ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega trebali su primati nižu početnu dozu lenalidomida (10 mg dnevno) prema istom rasporedu.
Osnovni demografski podaci bili su usporedivi između lenalidomida i kontrolnih skupina. Obje populacije pacijenata imale su srednju dob od 68,5 godina, s usporedivim omjerom muških i ženskih pacijenata. I učinak i ECOG učinak i broj prethodnih terapija bili su usporedivi u obje skupine.
Primarna krajnja točka učinkovitosti u MCL-002 bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Nezavisno povjerenstvo za reviziju procijenilo je rezultate učinkovitosti za populaciju namjere liječenja (ITT) (Nezavisno revizijsko povjerenstvo, IRC) i prikazani su u donjoj tablici.
Tablica 9: Sažetak rezultata učinkovitosti-studija MCL-002, populacija namjera liječenja
CI = interval pouzdanosti; CRR = potpuna stopa odgovora; CR = potpuni odgovor; CRu = potpuni odgovor nije potvrđen; DMC = odbor za praćenje podataka; ITT = namjera liječenja; HR = omjer opasnosti; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Međunarodni prognostički indeks limfoma ćelije plašta; NP = nije relevantno; ORR = ukupna stopa odgovora; PD = progresivna bolest; PFS = preživljavanje bez progresije; PR = djelomični odgovor; SCT = transplantacija matičnih stanica; SD = stabilna bolest; SE = standardna pogreška.
a Medijan se temelji na procjeni KM.
b Raspon je izračunat kao 95% CI s obzirom na medijan vremena preživljavanja.
e Prosječna i srednja vrijednost su univarijantne statistike bez ispravka skraćivanja.
d Varijable stratifikacije uključivale su vrijeme od dijagnoze do prve doze (
e Sekvencijalno ispitivanje temeljilo se na ponderiranom prosjeku statistike testa ranga dnevnika, koristeći nestratificirani test ranga dnevnika za povećanje veličine uzorka i nestratificirani test ranga log iz primarne analize. Ponderi se temelje na događajima uočenim na datum trećeg sastanka RCD -a i temelje se na razlici između promatranih događaja i događaja koji se očekuju u vrijeme primarne analize.
Prikazani su pridruženi sekvencijalni HR i odgovarajući 95% CI.
U studiji MCL-002 u populaciji ITT-a, došlo je do općeg prividnog povećanja smrtnosti unutar 20 tjedana u skupini lenalidomida, 22/170 (13%), u usporedbi sa 6/84 (7%) u kontrolnoj skupini. U bolesnika s visokim opterećenjem tumorom, odgovarajuće brojke bile su 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Revlimidom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u vezi s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom stanica plašta (vidjeti dio 4.2 za informacije o "uporabi u djece").
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Lenalidomid ima asimetrični atom ugljika; stoga njegova molekula postoji u optički aktivnim oblicima S (-) i R (+). Lenalidomid se proizvodi kao racemična smjesa. Lenalidomid je općenito topljiviji u organskim otapalima, ali pokazuje najveću topljivost u 0,1N otopini HCl.
Apsorpcija
Lenalidomid se brzo apsorbira nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca, natašte, dostižući maksimalne koncentracije u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon doziranja. I u bolesnika i u zdravih dobrovoljaca maksimalna koncentracija (Cmax) i l "područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme ( AUC) raste proporcionalno s povećanjem doze.Opetovane doze ne uzrokuju značajnu akumulaciju lijeka.U plazmi je relativna koncentracija S- i R-enantiomera lenalidomida približno 56%, odnosno 44%.
Istodobna primjena visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masti u zdravih dobrovoljaca smanjuje opseg apsorpcije, što rezultira smanjenjem područja ispod AUC-a za približno 20% i smanjenjem Cmax u plazmi za 50%. Međutim, u ključnim studijama registracije multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u kojima je utvrđena sigurnost i djelotvornost lenalidomida, lijek se primjenjivao bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primijeniti sa ili bez hrane.
Populacijske farmakokinetičke analize pokazuju da je brzina apsorpcije oralnog lenalidomida slična među bolesnicima s multiplim mijelomom, bolesnicima s mijelodisplastičnim sindromima i bolesnicima s limfomom stanica plašta.
Distribucija
In vitro, Lenalidomid označen sa 14C slabo se veže za proteine plazme, sa prosječnom vrijednošću od 23% odnosno 29%, u bolesnika s multiplim mijelomom i zdravih dobrovoljaca.
Lenalidomid je prisutan u sjemenu (
Biotransformacija i eliminacija
Rezultati provedenih studija metabolizma ljudi in vitro ukazuju na to da se lenalidomid ne metabolizira enzimima citokrom P450, što sugerira da primjena lenalidomida zajedno s lijekovima koji inhibiraju enzime citokroma P450 vjerojatno neće izazvati metaboličke interakcije lijekova u ljudi. in vitro ukazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije vjerojatno da će lenalidomid uzrokovati klinički značajne interakcije s lijekovima ako se daje istodobno sa supstratima ovih enzima.
Obrazovanje in vitro ukazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina otpornog na rak dojke (BCRP), transportera proteina otpornog na više lijekova (MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskih aniona (OAT) OAT1 i OAT3, transportera organskih aniona polipeptida (OATP) OATP1B1, organskih kationskih transportera (OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstrudiranje lijekova i toksina (MATE) MATE1 i novih transportera organskih kationa (OCTN) OCTN1 i OCTN2.
Obrazovanje in vitro pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na pumpu za izvoz humane žučne soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.
Većina lenalidomida se eliminira urinom. Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom bio je 90%, dok je 4% lenalidomida izlučeno fecesom.
Lenalidomid se slabo metabolizira pa se 82% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid čine 4,59% i 1,83% izlučene doze. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje brzinu glomerularne filtracije, pa se barem donekle aktivno izlučuje.
U dozama od 5 do 25 mg / dan, poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 3 sata u zdravih dobrovoljaca i kreće se od 3 do 5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom stanica plašta.
Stariji pacijenti
Nisu provedena posebna klinička ispitivanja za procjenu farmakokinetike lenalidomida u starijih pacijenata. Populacijske farmakokinetičke analize uključivale su bolesnike u dobi od 39 do 85 godina i pokazale su da dob ne utječe na klirens (koncentraciju u plazmi) lenalidomida. Budući da je vjerojatnije da će stariji bolesnici imati smanjenu bubrežnu funkciju, preporučuje se oprez pri odabiru doze i Kao mjera opreza savjetuje se praćenje bubrežne funkcije.
Zatajenja bubrega
Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika s bubrežnom insuficijencijom uzrokovanom nemalignim bolestima. U ovoj studiji korištene su dvije metode za klasifikaciju bubrežne funkcije: klirens kreatinina u urinu izmjeren tijekom 24 sata i klirens kreatinina procijenjen prema Cockcroft-Gaultovoj formuli. Rezultati pokazuju da se s smanjenjem bubrežne funkcije (poluvrijeme lenalidomida povećava približno 3,5 sata u ispitanika s klirensom kreatinina> 50 ml / min do više od 9 sati u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom
Hepatična insuficijencija
Populacijske farmakokinetičke analize uključivale su bolesnike s blagom jetrenom insuficijencijom (N = 16, ukupni bilirubin> 1 do ≤ 1,5 x GGN (gornja granica normale) ili AST> GGN) i ukazuju da "blaga jetrena insuficijencija ne utječe na klirens (koncentracija u plazmi) lenalidomida Nema podataka o bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem jetre.
Ostali intrinzični čimbenici
Populacijske farmakokinetičke analize ukazuju da tjelesna težina (33-135 kg), spol, rasa i vrsta hematološkog maligniteta (MM, MDS ili MCL) nemaju klinički značajan učinak na klirens lenalidomida u odraslih pacijenata.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
Studija razvoja embrija i fetusa provedena je na majmunima liječenim lenalidomidom u dozama u rasponu od 0,5 do 4 mg / kg / dan. Rezultati ove studije pokazali su da lenalidomid uzrokuje vanjske malformacije, uključujući nepatentirani analni otvor i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (dijelovi ekstremiteta koji su zakrivljeni, skraćeni, nepravilno oblikovani, malrotirani i / ili odsutni, oligo i / ili polidaktilija) u potomstvu. ženki majmuna koje su primile lijek tijekom gestacije.
Različiti visceralni učinci također su uočeni kod pojedinih fetusa (promjena boje, crvena žarišta u raznim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog ventila, mali žučni mjehur, nepravilno oblikovana dijafragma).
Lenalidomid pokazuje potencijalni rizik od akutne toksičnosti; u glodavaca minimalne smrtonosne doze nakon oralne primjene bile su> 2.000 mg / kg / dan. Ponovljena oralna primjena od 75, 150 i 300 mg / kg / dan tijekom 26 tjedana rezultirala je reverzibilnim povećanjem mineralizacije zdjelične zdjelice povezanom s liječenjem kod štakora, uglavnom ženki, pri svim razinama doza. Razina bez vidljivih štetnih učinaka (NOAEL, nema uočene razine štetnih učinaka) smatralo se da je manje od 75 mg / kg / dan, te je približno 25 puta veće od dnevne izloženosti ljudi na temelju vrijednosti AUC. Kod majmuna, opetovana oralna primjena od 4 i 6 mg / kg / dan u razdobljima do 20 tjedana proizvela je značajnu smrtnost i toksičnost (izražen gubitak težine, smanjenje bijelih krvnih stanica, broj crvenih krvnih stanica i trombocita, krvarenja u nekoliko organa, upala gastrointestinalnog trakta, atrofija limfnog tkiva i koštane srži). Također kod majmuna, ponovljena oralna primjena od 1 i 2 mg / kg / dan, u razdobljima do 1 godine, dovela je do reverzibilnih promjena u staničnosti koštane srži, blagog smanjenja omjera mijelo-eritroidnih stanica i atrofije timusa. Na temelju usporedbe AUC -a primijećeno je blago smanjenje broja bijelih krvnih stanica na 1 mg / kg / dan, što odgovara približno istoj dozi kod ljudi.
Provedene studije mutagenosti in vitro (mutacija bakterija, ljudski limfociti, mišji limfom, transformacija u embrionalne stanice sirijskog hrčka) i in vivo (test mikronukleusa štakora) nije otkrio nikakve učinke povezane s lijekovima niti na razini gena niti na razini kromosoma. Studije karcinogenosti nisu provedene s lenalidomidom.
Toksičnost u razvoju prethodno je proučavana kod kunića. U tim je studijama zečevima oralno davano 3, 10 i 20 mg / kg / dan lenalidomida. Odsutnost međusloma pluća uočena je u dozi od 10 i 20 mg / kg / dan, s korelacijom s dozom, a ektopični bubreg u dozi od 20 mg / kg / dan. Iako su ta stanja uočena u dozi doze od 20 mg / kg / dan. Toksične za majku, mogu se pripisati izravnom učinku. U dozama od 10 i 20 mg / kg / dan, promjene u mekom tkivu i kosturu također su primijećene u fetusa.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Sadržaj kapsule
Bezvodna laktoza
Mikrokristalna celuloza
Kroskarmeloza natrij
Magnezijev stearat
Ljuska kapsule
Žele
Titanov dioksid (E171)
Indigo karmin (E132)
Žuti željezov oksid (E172)
Tinta teksta
Šelak
Propilen glikol
Crni željezov oksid (E172)
Kalij hidroksid
06.2 Inkompatibilnost "-
Nije bitno.
06.3 Rok valjanosti "-
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
Blister od polivinil klorida (PVC) / polihlortrifluoroetilena (PCTFE) / aluminijske folije koji sadrži 7 tvrdih kapsula.
Pakiranje od 21 kapsule.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: 14. lipnja 2007
Datum posljednje obnove: 14. lipnja 2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
D.CCE rujan 2016
11.0 ZA RADIOParmaceuti, CJELOVITI PODACI O DOSIMETRIJI INTERNOG ZRAČENJA -
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DALJE DETALJNE UPUTE O VANREDNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE -