Aktivni sastojci: Rituksimab
MabThera 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Ulošci za paket Mabthera dostupni su za veličine pakiranja:- MabThera 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju
- MabThera 500 mg koncentrat za otopinu za infuziju
- MabThera 1400 mg otopina za potkožnu injekciju
Indikacije Zašto se koristi Mabthera? Čemu služi?
Što je MabThera
MabThera sadrži djelatnu tvar "rituksimab", vrstu proteina zvanu "monoklonsko protutijelo" koje se veže na površinu određenih bijelih krvnih stanica, zvanih limfociti B. Kad se rituksimab veže na površinu tih stanica, on ih ubija.
Za što se koristi MabThera
MabThera se može koristiti za liječenje mnogih različitih stanja kod odraslih. Vaš liječnik može propisati MabTheru za liječenje:
a) Ne-Hodgkinov limfom
Ne-Hodgkinov limfom je bolest limfnog tkiva (dio imunološkog sustava) koja uključuje B limfocite, posebnu vrstu bijelih krvnih stanica.
MabThera se može davati kao monoterapija (sama) ili s drugim lijekovima koji se zajednički nazivaju "kemoterapija".
U pacijenata čiji se tretman pokazao učinkovitim, MabThera se može koristiti kao terapija održavanja 2 godine nakon završetka početnog liječenja.
b) Kronična limfna leukemija
Kronična limfocitna leukemija (CLL) najčešći je oblik leukemije odraslih osoba. CLL uključuje određeni limfocit, B stanicu, koja potječe iz koštane srži i sazrijeva u limfnim čvorovima. Pacijenti s CLL imaju previše abnormalnih limfocita, koji postaju oni nakupljaju se uglavnom u koštanoj srži i krvi. Proliferacija ovih abnormalnih B limfocita uzrok je simptoma koje možete imati. MabThera u kombinaciji s kemoterapijom uništava te stanice koje se postupno uklanjaju iz tijela biološkim procesima.
c) Reumatoidni artritis
MabThera se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa.Reumatoidni artritis je bolest koja pogađa zglobove. B limfociti su odgovorni za neke od simptoma koje imate. MabThera se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su probali druge lijekove, ali su prestali djelovati, nisu radili dovoljno dobro ili su izazvali nuspojave. MabThera se obično uzima s drugim lijekom koji se naziva metotreksat. MabThera usporava oštećenja zglobova uzrokovana reumatoidnim artritisom te povećava sposobnost obavljanja normalnih dnevnih aktivnosti.
Najbolji odgovor na MabTheru viđen je kod osoba koje su imale pozitivan krvni test na reumatoidni faktor (RF) i / ili anticiklički citrulinirani peptid (anti-CCP). Oba su testa obično pozitivna kod reumatoidnog artritisa i pomažu u potvrđivanju dijagnoze.
d) Granulomatoza s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom
MabThera se koristi za izazivanje remisije granulomatoze s poliangiitisom (formalno nazvanim Wegenerova bolest) ili mikroskopskim poliangiitisom, zajedno s glukokortikoidima. Granulomatoza s poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis dva su oblika upale krvnih žila koja uglavnom zahvaćaju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe.B -limfociti su uključeni u uzrok ovih stanja.
Kontraindikacije Kada se Mabthera ne smije koristiti
Nemojte uzimati MabTheru:
- ako ste alergični na rituksimab, druge proteine slične rituksimabu ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6);
- ako trenutno imate „tešku aktivnu infekciju;
- ako je vaš imunološki sustav slab;
- ako imate teško zatajenje srca ili tešku nekontroliranu bolest srca i imate reumatoidni artritis, granulomatozu s poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis.
Nemojte uzimati MabTheru ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego što primite MabTheru.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Mabtheru
Prije nego što primite MabTheru, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom:
- ako ste ranije imali infekciju hepatitisom ili je imate sada, jer je u malom broju slučajeva MabThera mogla uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B, što u vrlo rijetkim slučajevima može biti smrtonosno. Pacijente s poviješću infekcije hepatitisom B liječnik će pomno pratiti radi otkrivanja bilo kakvih znakova ove infekcije;
- ako ste ikada imali srčanih problema (poput angine, palpitacija ili zatajenja srca) ili ste imali problema s disanjem.
Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego što primite MabTheru. Vaš liječnik će vam možda morati posvetiti posebnu pozornost tijekom uzimanja MabThere.
Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu s poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis razgovarajte sa svojim liječnikom
- ako mislite da imate infekciju, čak i blagu poput prehlade.Stanice na koje utječe MabThera koriste se za borbu protiv infekcija i morate pričekati da se infekcija izliječi prije nego uzmete MabTheru. Također, obavijestite svog liječnika ako ste u prošlosti imali mnogo infekcija ili patite od teških infekcija;
- ako mislite da su vam potrebna cijepljenja u bliskoj budućnosti, uključujući cijepljenja potrebna za putovanje u druge zemlje. Neka se cjepiva ne smiju dati istovremeno s MabTherom ili u mjesecima nakon uzimanja MabThere. Vaš liječnik će prije uzimanja lijeka MabThera razmotriti možete li se cijepiti.
Djeca i adolescenti
Razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego što date ovaj lijek ako ste vi ili vaše dijete mlađi od 18 godina, jer trenutno nema mnogo podataka o uporabi MabThere u djece i adolescenata.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Mabthere
Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove bez recepta i biljne pripravke, jer MabThera može utjecati na djelovanje nekih lijekova i obrnuto.
Posebno recite svom liječniku:
- ako uzimate lijekove za liječenje hipertenzije. Možda će se od vas tražiti da prestanete uzimati ove lijekove 12 sati prije nego što uzmete MabTheru, jer neki ljudi dožive pad krvnog tlaka tijekom uzimanja MabThere;
- ako ste u prošlosti uzimali lijekove koji utječu na imunološki sustav - poput kemoterapije ili imunosupresivnih lijekova.
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego što primite MabTheru.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća, dojenje i plodnost
Morate obavijestiti svog liječnika ili medicinsku sestru ako ste trudni, sumnjate ili planirate trudnoću, jer MabThera može prijeći placentu i utjecati na dijete.
Ako postoji mogućnost da zatrudnite, vi i vaš partner morat ćete koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom MabThera i unutar 12 mjeseci od primanja posljednjeg lijeka MabThera.
MabThera može prijeći u majčino mlijeko, stoga ne smijete dojiti tijekom terapije ovim lijekom, niti 12 mjeseci nakon posljednjeg liječenja MabTherom.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nije poznato utječe li MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rada s alatima ili strojevima.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Mabthera: Doziranje
Uprava
MabTheru će vam dati liječnik ili medicinska sestra s iskustvom u primjeni ovog lijeka. Oni će vas pomno pratiti tijekom primjene ovog lijeka kako bi otkrili sve nuspojave.
MabThera će se uvijek davati kao kap po kap infuzija u venu (intravenska infuzija).
Lijekovi koji se daju prije svake infuzije MabThere
Prije infuzije MabThere dat će vam se drugi lijekovi (premedikacija) kako biste izbjegli ili smanjili pojavu mogućih nuspojava.
Koliko ćete i koliko često primati terapiju
a) Ako se liječite od ne-Hodgkinovog limfoma
- Ako ste dobili samo MabTheru
MabThera će vam se davati jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Mogući su ponovljeni tečajevi liječenja MabTherom.
- Ako primate MabTheru u kombinaciji s kemoterapijom
MabTheru ćete primiti isti dan kada dobijete kemoterapiju; njihova se primjena općenito odvija svaka 3 tjedna najviše 8 puta
- Ako dobro reagirate na liječenje, MabThera vam se može dati kao terapija održavanja svaka 2 do 3 mjeseca tijekom dvije godine. Na temelju vašeg odgovora na lijek, vaš liječnik može promijeniti ovaj režim primjene.
b) Ako se liječite od kronične limfocitne leukemije
Ako se liječite MabTherom u kombinaciji s kemoterapijom, primit ćete infuzije MabThere prvog dana ciklusa 1, zatim prvog dana svakog ciklusa ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Nakon infuzije MabThere potrebno je dati kemoterapiju. Vaš će liječnik odlučiti trebate li primati istodobnu potpornu terapiju.
c) Ako se liječite od reumatoidnog artritisa
Svaki ciklus liječenja sastoji se od dvije odvojene infuzije koje se primjenjuju u razmaku od 2 tjedna. Mogući su ponovljeni tečajevi liječenja MabTherom. Na temelju znakova i simptoma vaše bolesti, vaš će liječnik odlučiti kada će vam proći daljnje tečajeve. To bi se moglo dogoditi za nekoliko mjeseci.
d) Ako se liječite od granulomatoze s poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom
Liječenje MabTherom uključuje četiri odvojene infuzije koje se daju u tjednim intervalima. Kortikosteroidi će se dati injekcijom prije početka liječenja lijekom MabThera. Liječnik može u bilo koje vrijeme započeti oralnu primjenu kortikosteroida radi liječenja vašeg stanja.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Nuspojave Koje su nuspojave Mabthere
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Većina nuspojava su blage ili umjerene, ali u nekim slučajevima mogu biti ozbiljne i zahtijevati liječenje. Rijetko su neke od ovih reakcija bile fatalne.
Reakcije na infuziju
Tijekom ili unutar prva 2 sata nakon prve infuzije možete razviti groznicu, zimicu i tremor. Rjeđe, neki pacijenti mogu imati bol na mjestu infuzije, stvaranje mjehurića, svrbež kože, nelagodu, umor, glavobolju, otežano disanje, otečeni jezik ili grlo, iritaciju ili curenje iz nosa, povraćanje, osjećaj topline ili topline. Palpitacije, srčani udar ili smanjenje u broju trombocita. Ako imate srčanu bolest ili anginu, ove reakcije se mogu pogoršati. Ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, odmah obavijestite osobu koja vam daje infuziju jer će brzinu infuzije možda trebati usporiti ili zaustaviti. Možda će biti potrebno dodatno liječenje, na primjer s antihistaminom ili paracetamolom. Kad se ti simptomi povuku ili poboljšati, infuzija se može nastaviti. Manje je vjerojatno da će se te reakcije pojaviti nakon druge infuzije. Vaš liječnik može odlučiti prekinuti liječenje lijekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.
Infekcije
Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakve znakove infekcije, uključujući:
- groznica, kašalj, grlobolja, peckanje pri mokrenju, osjećaj slabosti ili općenito loše stanje;
- gubitak pamćenja, problematično razmišljanje, poteškoće pri hodanju ili gubitak vida - to može biti posljedica vrlo rijetke "ozbiljne infekcije koja se pokazala fatalnom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).Tijekom liječenja lijekom MabThera možete lakše razviti infekcije.
- To su često prehlade, ali bilo je slučajeva upale pluća ili infekcija mokraćnog sustava. Ta su stanja navedena na "popisu pod" Ostali neželjeni učinci "u nastavku.
Ako se liječite od reumatoidnog artritisa, te ćete podatke pronaći i u kartici za upozorenje pacijenata koju će vam dati vaš liječnik. Važno je da ovu karticu upozorenja nosite sa sobom i pokažete članu svoje obitelji ili bilo kome inače se pobrini za nju.
Reakcije na koži
Vrlo rijetko se mogu javiti ozbiljne kožne reakcije s mjehurićima, koje mogu biti opasne po život. Crvenilo, često povezano s mjehurićima, može se pojaviti na koži ili sluznici, poput usta, genitalija ili kapka, a može biti prisutna i groznica. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.
Ostale nuspojave
a) Ako se liječite od ne-Hodgkinovog limfoma ili kronične limfocitne leukemije
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
- bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis
- nizak broj bijelih krvnih stanica, sa ili bez temperature, ili trombocita (krvna zrnca)
- mučnina
- područja ćelavosti na tjemenu, zimica, glavobolja
- snižavanje imunološkog sustava - zbog smanjenja količine određenih antitijela koja se nazivaju 'imunoglobulini' (IgG) u krvi i koja pomažu tijelu da se zaštiti od infekcija.
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- infekcije krvi (sepsa), upala pluća, herpes zoster, prehlada, bronhijalna infekcija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog podrijetla, sinusitis, hepatitis B
- nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija), nizak broj svih krvnih stanica
- alergijske reakcije (preosjetljivost)
- visok šećer u krvi, gubitak težine, oticanje lica i tijela, visoka razina "enzima" LDH "u krvi, niska razina kalcija u krvi
- nenormalni osjećaji na koži - kao što su utrnulost, trnci, trnci, peckanje, osjećaj rastegnute kože, smanjen osjećaj dodira
- osjećaj nemira, poteškoće s zaspanjem
- izraženo crvenilo lica i drugih područja kože kao posljedica širenja krvnih žila
- omaglica ili tjeskoba
- pojačano suzenje, problemi sa suznim kanalom, upala oka (konjunktivitis)
- neprestano zvonjenje u ušima, bol u uhu
- srčani problemi - poput srčanog udara, nepravilan ili ubrzan rad srca
- povišen ili nizak krvni tlak (pad krvnog tlaka, posebno kada stojite)
- kontrakcija mišića u dišnim putovima uzrokujući piskanje (bronhospazam), upalu, iritaciju u plućima, grlu i sinusima, otežano disanje, curenje iz nosa
- povraćanje, proljev, bol u trbuhu, iritacija grla i usta ili ulceracije, problemi s gutanjem, zatvor, probavne smetnje
- poremećaji prehrane: nedovoljan unos hrane koji rezultira gubitkom težine
- košnica, pojačano znojenje, noćno znojenje
- mišićni problemi - poput ukočenosti mišića, bolova u zglobovima ili mišićima, bolova u leđima i vratu
- opća slabost, nemir ili umor, drhtavica, znakovi gripe
- zatajenje više organa.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- problemi sa zgrušavanjem, smanjena proizvodnja crvenih krvnih stanica i povećano uništavanje crvenih krvnih stanica (hemolitička i aplastična anemija), oticanje ili povećanje limfnih čvorova
- loše raspoloženje i gubitak interesa ili užitka u obavljanju aktivnosti, nervoza
- problemi povezani s okusom - poput promjena osjeta okusa
- srčani problemi - poput usporenog rada srca ili boli u prsima (angina)
- astma, nedovoljna količina kisika koja dopire do tjelesnih organa
- nadutost želuca.
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):
- kratkotrajno povećanje količine određenih vrsta antitijela (imunoglobulini - IgM) u krvi, kemijske promjene u krvi zbog razgradnje umirućih stanica raka
- oštećenje živaca ruku i nogu, paraliza lica
- zastoj srca
- upala krvnih žila, uključujući i one koje izazivaju kožne simptome
- zatajenje disanja
- oštećenje crijevne stjenke (perforacija)
- teški kožni problemi s mjehurićima, potencijalno smrtonosni. Crvenilo, često povezano s mjehurićima, može se pojaviti na koži ili sluznici, poput usta, genitalija ili kapaka, a može biti prisutna i groznica.
- zatajenja bubrega
- ozbiljan gubitak vida.
Nije poznato (učestalost pojavljivanja ovih nuspojava nije poznata):
- trenutno smanjenje bijelih krvnih stanica
- smanjenje broja trombocita ubrzo nakon infuzije - reverzibilno stanje, ali u rijetkim slučajevima opasno po život
- gubitak sluha, gubitak drugih osjetila.
b) Ako se liječite od reumatoidnog artritisa
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
- infekcije poput upale pluća (bakterijske)
- bol prilikom mokrenja (infekcija mokraćnog sustava)
- alergijske reakcije koje će se vjerojatno pojaviti tijekom infuzije, ali se mogu pojaviti do 24 sata nakon infuzije
- promjene krvnog tlaka, mučnina, osip, groznica, osjećaj svrbeža, curenje ili začepljen nos, kihanje, drhtanje, ubrzan rad srca i umor
- glavobolja
- promjene u laboratorijskim pretragama koje zahtijeva liječnik. To uključuje smanjenje količine određenih specifičnih proteina u krvi (imunoglobulini) koji pomažu u zaštiti od infekcije.
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- infekcije kao što je upala bronha (bronhitis)
- osjećaj boli i punoće iza nosa, obraza i očiju (sinusitis), bol u trbuhu, povraćanje i proljev, otežano disanje
- gljivična infekcija stopala (atletsko stopalo)
- visoka razina kolesterola u krvi
- nenormalni osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnci, trnci ili peckanje, išijas, migrena, vrtoglavica
- gubitak kose
- anksioznost, depresija
- probavne smetnje, proljev, refluks kiseline, iritacija i / ili ulceracija grla i usta
- bol u trbuhu, leđima, mišićima i / ili zglobovima.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- prekomjerno zadržavanje tekućine u licu i tijelu
- upala, iritacija i / ili napetost u plućima, grlu, kašalj
- kožne reakcije, uključujući osip, svrbež i osip
- alergijske reakcije uključujući piskanje ili otežano disanje, oticanje lica i jezika, kolaps.
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):
- kompleks simptoma koji se javljaju unutar nekoliko tjedana nakon infuzije MabThere, uključujući reakcije alergijskog tipa poput osipa, svrbeža, bolnih zglobova, natečenih limfnih žlijezda i groznice
- teške kožne reakcije s mjehurićima koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često povezano s mjehurićima, može se pojaviti na koži ili sluznici, poput usta, genitalija ili kapka, a može biti prisutna i groznica.
Ostale rijetko prijavljene nuspojave liječenja MabTherom uključuju smanjenje broja bijelih krvnih stanica (neutrofila) koje se koriste za borbu protiv infekcija. Neke infekcije mogu biti ozbiljne (pogledajte informacije o infekcijama u ovom odjeljku).
c) Ako se liječite od granulomatoze s poliangiitisom ili zbog mikroskopskog poliangiitisa
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
- infekcije, poput infekcija pluća, infekcija mokraćnog sustava (bolno mokrenje), prehlade i infekcije herpesom
- alergijske reakcije koje će se vjerojatno pojaviti tijekom infuzije, ali se mogu pojaviti do 24 sata nakon infuzije
- proljev
- kašalj ili otežano disanje
- krvarenje iz nosa
- povišen krvni tlak
- bolovi u zglobovima ili leđima
- trzanje ili drhtanje mišića
- osjećaj vrtoglavice
- podrhtavanje (drhtanje, često u rukama)
- poremećaji spavanja (nesanica)
- oticanje šaka i gležnjeva.
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- probavne smetnje
- zatvor
- kožni osip, uključujući akne ili mrlje
- ispiranje ili crvenilo kože
- Začepljen nos
- ukočenost mišića ili bolovi u mišićima
- bol u mišićima ili rukama ili stopalima
- nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
- nizak broj trombocita u krvi povećanje količine kalija u krvi
- promjene srčanog ritma ili otkucaja srca brže od normalnog.
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):
- teške kožne reakcije s mjehurićima koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često povezano s mjehurićima, može se pojaviti na koži ili sluznici, poput usta, genitalija ili kapaka, a može biti prisutna i groznica.
- recidiv prethodne infekcije hepatitisom B.
MabThera također može uzrokovati promjene u laboratorijskim pretragama koje zahtijeva vaš liječnik.
Ako uzimate MabTheru u kombinaciji s drugim lijekovima, neke nuspojave koje osjetite mogu biti posljedica drugih lijekova.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C). Spremite spremnik u vanjsko pakiranje radi zaštite od svjetlosti.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što MabThera sadrži
- Djelatna tvar u lijeku MabThera je rituksimab. Bočica sadrži 100 mg rituksimaba (10 mg / ml).
- Pomoćni sastojci su natrijev citrat, polisorbat 80, natrijev klorid, natrijev hidroksid, klorovodična kiselina i voda za injekcije.
Kako MabThera izgleda i sadržaj pakiranja
MabThera je bistra i bezbojna otopina, isporučuje se kao koncentrat za otopinu za infuziju. Bočice od 10 ml dostupne su u pakiranjima od 2 bočice.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
MABTHERA 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaki ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Svaka bočica sadrži 100 mg rituksimaba.
Rituksimab je genetski modificirano himerno mišje / humano monoklonsko protutijelo koje se sastoji od glikoziliranog imunoglobulina s konstantnim regijama humanog IgG1 i sekvencama varijabilnih regija lakih lanaca i teških lanaca.
Protutijelo se proizvodi pomoću suspenzijske kulture stanica sisavaca (jajnik kineskog hrčka) i pročišćava se afinskom kromatografijom i ionskom izmjenom, uključujući specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za otopinu za infuziju.
Bistra i bezbojna tekućina.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
MabThera je indicirana kod odraslih zbog sljedećih indikacija:
Ne-Hodgkinov limfom (NHL)
MabThera je indicirana za liječenje prethodno neliječenih pacijenata s folikularnim limfomom stadija III-IV u kombinaciji s kemoterapijom.
MabThera terapija održavanja indicirana je za liječenje pacijenata s folikularnim limfomom koji reagiraju na indukcijsku terapiju.
Monoterapija MabTherom indicirana je za liječenje pacijenata s folikularnim limfomom stadija III-IV koji su kemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem recidivu nakon kemoterapije.
MabThera je indicirana za liječenje bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim ne-Hodgkinovim limfomom velikih B stanica u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon).
Kronična limfocitna leukemija (CLL)
MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana za liječenje pacijenata s prethodno neliječenom i relapsnom / refraktornom kroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o učinkovitosti i sigurnosti za pacijente koji su prethodno bili liječeni monoklonskim protutijelima, uključujući MabTheru, ili za bolesnike koji su bili neodgovorni na prethodno liječenje MabTherom plus kemoterapiju.
Za dodatne informacije pogledajte odjeljak 5.1.
Reumatoidni artritis
MabThera u kombinaciji s metotreksatom indicirana je za liječenje teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji su pokazali "neadekvatan odgovor ili" netoleranciju na druge antireumatske lijekove koji mijenjaju bolest (DMARD), uključujući jedan ili više inhibitora faktora tumorske nekroze (TNF).
Pokazalo se da MabThera smanjuje brzinu napredovanja oštećenja zglobova prema RTG-u i poboljšava fizičku funkciju kada se daje u kombinaciji s metotreksatom.
Granulomatoza s poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
MabThera u kombinaciji s glukokortikoidima indicirana je za izazivanje remisije u odraslih pacijenata s granulomatozom s (Wegenerovim) poliangiitisom (GPA) i teškim aktivnim mikroskopskim poliangiitisom (MPA).
04.2 Doziranje i način primjene
MabTheru treba primjenjivati pod pomnim nadzorom iskusnog zdravstvenog djelatnika i u okruženju s neposrednom dostupnošću opreme za oživljavanje (vidjeti dio 4.4).
Prije svake primjene lijeka MabThera uvijek je potrebno uzeti premedikaciju s antipiretikom i antihistaminicima, na primjer paracetamolom i difenhidraminom.
U bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom i kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se MabThera ne daje u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.
U bolesnika s reumatoidnim artritisom potrebno je dovršiti premedikaciju intravenskim 100 mg metilprednizolona 30 minuta prije infuzije MabThere kako bi se smanjila učestalost i težina reakcija povezanih s infuzijom (IRR).
U bolesnika koji boluju od granulomatoze s poliangiitisom (Wegener -ovim) ili mikroskopskim poliangiitisom, preporučuje se intravenski unos metilprednizolona u dozi od 1000 mg / dan 1 do 3 dana prije prve infuzije lijeka MabThera (posljednja doza metilprednizolona može se primijeniti isti dan kao prva infuzija lijeka MabThera) Nakon toga treba uslijediti oralni prednizon u dozi od 1 mg / kg / danu (ne smije se prekoračiti 80 mg / dan, a sužavanje treba učiniti što je brže moguće, ovisno o kliničkom stanju) tijekom i nakon liječenja MabTherom.
Doziranje
& EGRAVE; Važno je provjeriti naljepnicu lijeka kako biste bili sigurni da se odgovarajuća formulacija (intravenozna ili potkožna) daje pacijentu kako je propisano.
Ne-Hodgkinov limfom
Folikularni ne-Hodgkinov limfom
Terapija udruživanja
Preporučena doza MabThere u kombinaciji s kemoterapijom za indukcijsko liječenje prethodno neliječenih ili recidiviranih / refraktornih pacijenata s folikularnim limfomom je 375 mg / m2 tjelesne površine po ciklusu, do 8 ciklusa.
MabTheru treba primijeniti 1. dan svakog ciklusa kemoterapije, nakon i.v. glukokortikoidnu komponentu kemoterapije, ako je primjenjiva.
Terapija održavanja
• Prethodno neliječeni folikularni limfom
Preporučena doza MabThere koja se koristi kao liječenje održavanja za prethodno neliječene pacijente s folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcijsko liječenje je: 375 mg / m2 tjelesne površine jednom svaka dva mjeseca (počevši od 2 mjeseca nakon posljednje doze terapije). Indukcija) do bolesti progresije ili najduže dvije godine.
• Relaksirani / vatrostalni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka MabThera koja se koristi kao tretman održavanja za pacijente s recidivom / rezistentnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcijsko liječenje je 375 mg / m2 tjelesne površine jednom svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze terapije). Indukcija) do progresije bolesti ili najduže dvije godine.
Monoterapija
• Relaksirani / vatrostalni folikularni limfom
Preporučena doza monoterapije MabThera koja se koristi kao indukcijsko liječenje za odrasle pacijente s folikularnim limfomom stadija III-IV koji su kemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem recidivu nakon kemoterapije je 375 mg / m2 tjelesne površine, primijenjena kao intravenska infuzija. jednom tjedno tijekom četiri tjedna.
Za ponovljeno liječenje monoterapijom MabTherom za pacijente koji su odgovorili na prethodno liječenje monoterapijom MabTherom za recidiv / refraktorni folikularni limfom, preporučena doza je 375 mg / m2 tjelesne površine, primijenjena kao intravenska infuzija jednom tjedno tijekom četiri tjedna. (Vidjeti dio 5.1 ).
Difuzni veliki B-stanični ne-Hodgkinov limfom
MabThera se mora koristiti u kombinaciji s CHOP kemoterapijom. Preporučena doza je 375 mg / m2 tjelesne površine, primijenjena 1. dana svakog ciklusa kemoterapije tijekom 8 ciklusa nakon intravenozne infuzije glukokortikoidne komponente CHOP -a. Sigurnost i djelotvornost MabThere u kombinaciji s drugim kemoterapijama u difuznom velikom B-staničnom ne-Hodgkinovom limfomu još nisu utvrđene.
Prilagođavanje doze tijekom liječenja
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka MabThera. Kada se MabThera daje u kombinaciji s kemoterapijom, potrebno je primijeniti standardno smanjenje doze za lijekove za kemoterapiju.
Kronična limfocitna leukemija
Profilaksa s odgovarajućom hidratacijom i primjenom uricostata počevši 48 sati prije početka terapije preporučuje se pacijentima s KLL -om kako bi se smanjio rizik od sindroma tumorske lize. Za bolesnike s CLL -om čiji je broj limfocita> 25 x 109 / L preporučuje se davanje prednizona / prednizolona 100 mg intravenozno neposredno prije infuzije MabThere kako bi se smanjila brzina i težina akutnih infuzijskih reakcija i / ili sindroma oslobađanja citokina.
Preporučena doza MabThere u kombinaciji s kemoterapijom u prethodno neliječenih i recidiviranih / refraktornih pacijenata iznosi 375 mg / m2 tjelesne površine dana 0. dana prvog ciklusa liječenja, nakon čega slijedi 500 mg / m2 tjelesne površine date prvog dana svakog sljedećeg ciklus za 6 ukupnih ciklusa. Kemoterapiju je potrebno primijeniti nakon infuzije MabThere.
Reumatoidni artritis
Pacijentima koji primaju MabTheru treba dati karton upozorenja pacijenta pri svakoj infuziji.
Tečaj MabThere sastoji se od dvije intravenozne infuzije od po 1000 mg.Preporučena doza MabThere je 1000 mg intravenskom infuzijom, nakon čega slijedi druga intravenska infuzija od 1000 mg dva tjedna kasnije.
Potrebu za daljnjim liječenjem treba procijeniti 24 tjedna nakon prethodnog ciklusa. Ponovno liječenje treba obaviti u to vrijeme ako preostala aktivnost zaostale bolesti ostane, u protivnom bi se liječenje trebalo odgoditi dok se zaostala aktivnost bolesti ponovno ne pojavi.
Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 16 do 24 tjedna nakon početnog tečaja liječenja. U pacijenata koji ne vide terapijsku korist u tom vremenskom razdoblju, potrebno je pažljivo razmotriti hoće li se nastaviti s terapijom.
Granulomatoza s poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
Pacijentima koji se liječe lijekom MabThera treba dati karton upozorenja pacijenta pri svakoj infuziji.
Preporučena doza MabThere za indukcijsku terapiju remisije granulomatoze s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom je 375 mg / m2 tjelesne površine, primijenjena intravenskom infuzijom jednom tjedno tijekom 4 tjedna (4 ukupne infuzije).
Za bolesnike s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, tijekom i nakon liječenja MabTherom, preporučuje se profilaksa protiv upale pluća. Pneumocystis jiroveci, (PCP), prema potrebi.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih pacijenata (u dobi> 65 godina).
Način primjene
Pripremljenu otopinu MabThere treba primijeniti intravenoznom infuzijom kroz posebnu liniju. Ne smije se davati kao intravenozni potisak ili bolus. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog pojave sindroma oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4.) Pacijentima koji razviju teške reakcije, osobito tešku dispneju, bronhospazam ili hipoksiju, treba odmah prekinuti infuziju. Bolesnike s ne-Hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti na prisutnost sindroma tumorske lize provođenjem odgovarajućih laboratorijskih pretraga i na prisutnost plućne infiltracije pomoću RTG snimke prsnog koša. U svih se bolesnika infuzija ne smije nastaviti sve dok se potpuno ne okonča simptomi i normalizacija laboratorijskih vrijednosti i RTG pluća. Tek tada se infuzija može nastaviti početnom brzinom koja se smanjuje za polovicu od prethodno korištene. U slučaju ponavljanja istih ozbiljnih nuspojava, odluku o prekidu liječenja treba pažljivo razmotriti od slučaja do slučaja.
Blage ili umjerene reakcije povezane s infuzijom (IRR) (vidjeti dio 4.8) općenito reagiraju na smanjenje brzine infuzije. Kako se simptomi poboljšavaju, brzina infuzije se može povećati.
Prva infuzija
Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg / h; nakon prvih 30 minuta može se povećavati u koracima od 50 mg / h svakih 30 minuta, do najviše 400 mg / h.
Naknadne infuzije
Za sve indikacije
Naknadne doze MabThere mogu se primijeniti pri početnoj brzini infuzije od 100 mg / h i povećati za 100 mg / h u intervalima od 30 minuta, do najviše 400 mg / h.
Samo za reumatoidni artritis
Alternativna shema za brže davanje naknadnih infuzija
Ako s prvom ili sljedećim infuzijama u dozi od 1000 mg MabThere prema standardnom rasporedu infuzije, pacijenti nisu doživjeli ozbiljnu reakciju povezanu s infuzijom, druga i sljedeće infuzije mogu se davati bržim tempom, istom brzinom koncentracija prethodnih infuzija (4 mg / ml za volumen od 250 ml).
Infuziju započnite brzinom od 250 mg / h prvih 30 minuta, a zatim 600 mg / h sljedećih 90 minuta. Ako se brža infuzija dobro podnosi, isti raspored infuzije može se koristiti za primjenu sljedećih infuzija.
Bržu infuziju ne smiju se davati pacijentima s klinički značajnim kardiovaskularnim bolestima, uključujući aritmije, ili koji su u prošlosti doživjeli teške reakcije na infuziju rituksimaba ili bilo koju prethodnu biološku terapiju.
04.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije za uporabu kod ne-Hodgkinovog limfoma i kronične limfocitne leukemije
Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine ili bilo koju drugu pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunološkom stanju.
Kontraindikacije za uporabu kod reumatoidnog artritisa, kod granulomatoze s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom
Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine ili bilo koju drugu pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunološkom stanju.
Teško zatajenje srca (IV klasa New York Heart Association) ili teška, nekontrolirana srčana bolest (vidjeti dio 4.4 za ostale srčane poremećaje).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv lijeka MabThera trebao bi biti jasno zabilježen u kartonu pacijenata.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Svim pacijentima koji se liječe MabTherom zbog reumatoidnog artritisa, granulomatoze s poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa potrebno je uz svaku infuziju dati karticu upozorenja pacijenta. Kartica upozorenja sadrži važne sigurnosne informacije za pacijente u vezi s potencijalno velikim infekcijama, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).
Vrlo rijetki smrtni slučajevi PML -a zabilježeni su nakon primjene MabThere. Pacijente je potrebno redovito nadzirati radi otkrivanja novih ili pogoršanja neuroloških simptoma ili zbog znakova koji ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti daljnju primjenu lijeka. dijagnoza PML -a je isključena. Liječnik bi trebao procijeniti pacijenta kako bi utvrdio jesu li simptomi indikativni za neurološku disfunkciju i, ako je tako, jesu li ti simptomi možda sugerirajući PML. Treba potražiti neurološko savjetovanje ako je klinički indicirano.
Ako ste u nedoumici, potrebno je razmotriti daljnju evaluaciju, uključujući testove kao što je MRI po mogućnosti s kontrastom, testiranje cerebrospinalne tekućine (CSF) za procjenu DNK virusa JC i ponovljene neurološke procjene.
Liječnici bi trebali biti posebno oprezni na simptome koji ukazuju na PML koje pacijent možda neće primijetiti (na primjer, kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Pacijenta također treba savjetovati da obavijesti svog partnera ili njegovatelja o liječenju jer mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.
Ako se kod pacijenta razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno prekinuti.
Nakon rekonstitucije imunološkog sustava u imunokompromitiranih pacijenata s PML -om, zabilježena je stabilizacija ili poboljšanje. Nije poznato hoće li rano otkrivanje PML -a i prekid terapije MabTherom dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja.
Ne-Hodgkinov limfom i kronična limfocitna leukemija
Reakcije povezane s infuzijom
MabThera je povezana s reakcijama povezanim s infuzijom, koje su potencijalno povezane s oslobađanjem citokina i / ili drugih kemijskih medijatora.Sindrom oslobađanja citokina može se klinički razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.
Ovaj niz reakcija, koji uključuje sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora te anafilaktičke i reakcije preosjetljivosti, opisan je u nastavku. Ove reakcije nisu specifično povezane s načinom primjene MabThere i mogu se promatrati s obje formulacije.
Ozbiljne i smrtonosne reakcije povezane s infuzijom zabilježene su tijekom postmarketinške primjene intravenske formulacije MabThera, s početkom u roku od 30 minuta do 2 sata nakon početka prve. IV infuziju MabThere. Ove su reakcije karakterizirale plućni događaji, a u nekim slučajevima slučajevi su uključivali brzu lizu tumora i simptome sindroma tumorske lize, kao i groznicu, zimicu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).
Sindrom teškog oslobađanja citokina karakterizira teška dispneja, često popraćena bronhospazmom i hipoksijom, kao i groznica, zimica, drhtavica, košnica i angioedem. Ovaj sindrom može biti povezan s nekim značajkama sindroma lize tumora, poput hiperurikemije, hiperkalijemije, hipokalcemije, hiperfosfatemije, akutnog zatajenja bubrega, povišene koncentracije laktat dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan s akutnim zatajenjem disanja i smrću. Akutno respiratorno zatajenje može biti popraćeno događajima kao što je plućna intersticijska infiltracija ili plućni edem, vidljivi na RTG snimci prsnog koša. Sindrom se često javlja unutar jednog do dva sata od početka prve infuzije. Bolesnici s anamnezom plućne insuficijencije ili infiltracije tumora pluća mogu biti izloženi povećanom riziku od loših ishoda te ih treba liječiti s većim oprezom. Pacijentima koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah prekinuti infuziju (vidjeti dio 4.2.) Te im treba dati agresivno simptomatsko liječenje. Budući da početno poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, te bolesnike treba pažljivo pratiti sve do sindroma lize tumora i plućna infiltracija se rješava ili isključuje.
Daljnje liječenje pacijenata nakon potpunog povlačenja simptoma i znakova rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog sindroma oslobađanja citokina.
Bolesnike s visokim tumorskim opterećenjem ili s velikim brojem (≥ 25 x 109 / L) cirkulirajućih neoplastičnih stanica, poput pacijenata s CLL -om, koji mogu imati povećan rizik od osobito teškog sindroma oslobađanja citokina, treba liječiti s izuzetnim oprezom. Te je bolesnike potrebno pažljivo pratiti tijekom prve infuzije. U takvih pacijenata treba razmisliti o upotrebi smanjene brzine infuzije za prvu infuziju ili podijeljenoj dozi tijekom dva dana tijekom prvog ciklusa i svakog sljedećeg ciklusa ako je broj limfocita još uvijek> 25 x. 109 / l.
Sve vrste nuspojava povezanih s infuzijom (uključujući sindrom oslobađanja citokina popraćen hipotenzijom i bronhospazmom u 10% pacijenata) opažene su u 77% pacijenata liječenih MabTherom (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi općenito reverzibilni s prekidom infuzije MabThere i uz primjenu antipiretičkih lijekova, antihistaminika i, povremeno, kisika, intravenoznih fizioloških otopina ili lijekova za bronhodilataciju te po potrebi glukokortikoida. Za teške reakcije vidjeti gore opisani sindrom oslobađanja citokina.
Anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti zabilježene su u bolesnika nakon intravenske primjene proteina. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, reakcije preosjetljivosti obično se javljaju unutar nekoliko minuta od početka infuzije. U slučaju alergijske reakcije tijekom primjene MabThere, lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi trebali bi biti dostupni za neposrednu uporabu. Kliničke manifestacije anafilaksije mogu izgledati slično kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (gore opisano). Reakcije pripisane preosjetljivosti zabilježene su rjeđe od onih koje se pripisuju otpuštanju citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Tijekom primjene MabThere može se pojaviti hipotenzija, stoga treba razmotriti prekid antihipertenzivnih lijekova 12 sati prije infuzije MabThere.
Srčani poremećaji
U bolesnika liječenih lijekom MabThera dogodili su se slučajevi angine pektoris, srčane aritmije, poput treperenja i fibrilacije atrija, zatajenja srca i / ili infarkta miokarda. Stoga je potrebno pažljivo pratiti bolesnike s poviješću srčanih bolesti i / ili kardiotoksičnom kemoterapijom.
Hematološka toksičnost
Iako MabThera sama po sebi nije mijelosupresivna, treba biti posebno oprezan pri razmatranju liječenja pacijenata s autolognim neutrofilima trombocita koštane srži i drugih rizičnih skupina s vjerojatno poremećenom funkcijom koštane srži bez izazivanja mijelotoksičnosti.
Tijekom terapije lijekom MabThera potrebno je redovito provoditi potpunu krvnu sliku, uključujući neutrofile i trombocite.
Infekcije
Tijekom terapije lijekom MabThera mogu se pojaviti ozbiljne infekcije, uključujući i smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8).
MabThera se ne smije koristiti u bolesnika s teškim aktivnim infekcijama (npr. Tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).
Liječnici trebaju biti oprezni pri razmatranju uporabe MabThere u bolesnika s poviješću ponavljajućih ili kroničnih infekcija ili s temeljnim stanjima koja mogu dodatno predisponirati pacijente na ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod ispitanika koji su primali MabTheru, uključujući izvještaje o fulminantnom hepatitisu sa smrtnim ishodom. Većina ovih ispitanika također je primila citotoksičnu kemoterapiju. Ograničeni podaci iz studije provedene na bolesnicima s povratnom / refraktornom CLL upućuju na to da liječenje MabTherom može pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B.Skrining na virus hepatitisa B (HBV) trebao bi se provesti kod svih pacijenata prije početka liječenja MabTherom i trebao bi uključivati barem testiranje na HBsAg i HBcAb. Ti se testovi tada mogu nadopuniti drugim odgovarajućim oznakama prema lokalnim smjernicama. Pacijenti s aktivnom infekcijom hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom MabThera. Pacijente s pozitivnom serologijom hepatitisa B (i HBsAg i HBcAb) treba pregledati liječnik hepatolog prije početka liječenja, te ih treba pratiti i pratiti prema lokalnim kliničkim standardima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.
Vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježeni su tijekom postmarketinške uporabe MabThere u NHL-u i CLL-u (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata je primala MabTheru u kombinaciji s kemoterapijom ili kao dio programa transplantacije krvotvornih matičnih stanica.
Imunizacija
Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon terapije MabTherom nije proučavana za bolesnike s NHL-om i CLL-om, a cijepljenje živim cjepivima protiv virusa se ne preporučuje. Pacijenti liječeni MabTherom mogu primiti cijepljenja protiv virusa. Međutim, stopa odgovora na neživi virus U ne-randomiziranoj studiji pacijenti s recidivom NHL-a niskog stupnja koji su primali monoterapiju MabTherom u usporedbi s neliječenim zdravim kontrolama dobrovoljaca imali su nižu stopu odgovora na cijepljenje antigenima za povišenje tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% naspram 76% kada se procjenjuje> 2-struko povećanje titra antitijela). Očekuje se da će CLL imati slične rezultate s obzirom na sličnosti između dviju bolesti, međutim to nije procijenjeno kliničkim studijama . predterapijska antitijela protiv antigenske ploče (Streptococcus pneumoniae, gripa A, zaušnjaci, rubeola, vodene kozice) održavana je najmanje 6 mjeseci nakon liječenja MabTherom.
Reakcije na koži
Zabilježene su ozbiljne kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnsonovog sindroma, neke sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvih događaja, ako se sumnja na vezu s lijekom MabThera, liječenje treba trajno prekinuti. Reumatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis.
Populacije s reumatoidnim artritisom nisu prešle na metotreksat (MTX)
Primjena MabThere se ne preporučuje u pacijenata koji nisu liječeni MTX-om jer nije utvrđen povoljan omjer koristi i rizika.
Reakcije povezane s infuzijom
MabThera je povezana s reakcijama povezanim s infuzijom (IRR), koje mogu biti povezane s oslobađanjem citokina i / ili drugih kemijskih posrednika. Prije svake infuzije lijeka MabThera uvijek treba primijeniti premedikaciju analgetskim / antipiretičkim lijekovima i antihistaminskim lijekom s reumatoidnim artritisom, uvijek se mora primijeniti premedikacija glukokortikoidima prije svake infuzije MabThere kako bi se smanjila učestalost i ozbiljnost IRR -a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Ozbiljni slučajevi IRR -a sa smrtnim ishodom zabilježeni su u bolesnika s reumatoidnim artritisom u postmarketinškom okruženju.
U liječenju reumatoidnog artritisa, većina reakcija povezanih s infuzijom u kliničkim ispitivanjima bila je blagog do umjerenog intenziteta. Najčešći simptomi bili su alergijske reakcije poput glavobolje, svrbeža, iritacije grla, crvenila, osipa, osipa, hipertenzije i pireksije. Općenito, udio pacijenata koji su doživjeli neku infuzijsku reakciju bio je veći nakon prve infuzije nego nakon druge u bilo kojem ciklusu liječenja.Učestalost IRR se smanjila u sljedećim tijekovima (vidjeti dio 4.8). Prijavljene reakcije općenito su bile reverzibilne sa smanjenjem brzine infuzije ili prekidom primjene MabThere te uzimanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kisika, intravenozne fiziološke otopine ili bronhodilatatora te glukokortikoida, ako je potrebno. Pažljivo pratite bolesnike s već postojećim srčanim bolestima stanja i onih koji su imali prethodne kardiopulmonalne nuspojave. Ovisno o ozbiljnosti IRR -a i potrebnoj intervenciji, privremeno ili trajno prekinuti primjenu MabThere. U većini slučajeva infuzija se može nastaviti smanjenjem brzine na 50% (npr. Sa 100 mg / h na 50 mg / h) kada se simptomi potpuno povuku.
Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, trebali bi biti dostupni za neposrednu uporabu, u slučaju alergijskih reakcija tijekom primjene MabThere.
Nema podataka o sigurnosti lijeka MabThera u bolesnika s umjerenim zatajenjem srca (NYHA klasa III) ili teškom, nekontroliranom bolešću srca. U bolesnika liječenih lijekom MabThera uočeno je da su već postojeća stanja srčane ishemije, poput angine pektoris, postala simptomatska, kao i fibrilacija i treperenje atrija. Stoga su u bolesnika s poviješću srčanih bolesti i u onih koji su imali prethodne reakcije kardiopulmonalni nuspojave, rizik od kardiovaskularnih komplikacija koje su posljedica infuzijskih reakcija treba razmotriti prije početka liječenja lijekom MabThera, a bolesnike je potrebno pomno pratiti tijekom primjene. Tijekom infuzije MabThere može se pojaviti hipotenzija, stoga se 12 sati prije lijeka mora prekinuti s primjenom antihipertenziva Infuzija MabThere.
IRR za bolesnike s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bili su slični onima primijećenima u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.8).
Srčani poremećaji
U bolesnika liječenih lijekom MabThera dogodili su se slučajevi angine pektoris, srčane aritmije, poput treperenja i fibrilacije atrija, zatajenja srca i / ili infarkta miokarda. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike s poviješću srčanih bolesti (vidi gore navedene "Reakcije povezane s infuzijom").
Infekcije
Na temelju mehanizma djelovanja MabThere i saznanja da B stanice imaju važnu ulogu u održavanju normalnog imunološkog odgovora, pacijenti imaju povećan rizik od infekcija nakon terapije MabTherom (vidjeti dio 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući i fatalne događaje, mogu se pojaviti tijekom Terapija MabTherom (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije davati pacijentima s teškom aktivnom infekcijom (npr. Tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili bolesnicima s teškim imunodeficijencijom.
(npr. gdje su vrijednosti CD4 ili CD8 vrlo niske). Liječnici trebaju biti oprezni kada razmatraju primjenu MabThere u bolesnika s poviješću ponavljajućih ili kroničnih infekcija ili s temeljnim stanjima koja mogu dodatno predisponirati pacijente na ozbiljne infekcije, npr. Hipogamaglobulinemiju (vidjeti dio 4.8).Preporučuje se određivanje razine imunoglobulina prije početka liječenja MabTherom.
Pacijente koji imaju znakove i simptome infekcije nakon liječenja lijekom MabThera potrebno je odmah pregledati i adekvatno liječiti. Prije početka sljedećeg tijeka liječenja MabTherom, pacijente je potrebno ponovno ispitati na mogući rizik od infekcija.
Vrlo rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježeni su nakon upotrebe MabThere za liječenje reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti, uključujući sistemski eritematozni lupus (SLE) i vaskulitis.
Infekcija hepatitisom B
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući one sa smrtnim ishodom, u bolesnika s reumatoidnim artritisom, granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali MabTheru.
Skrining na virus hepatitisa B (HBV) trebao bi se provesti kod svih pacijenata prije početka liječenja lijekom MabThera i trebao bi uključivati barem ispitivanje HBsAg i HBcAb. Ti se testovi tada mogu nadopuniti drugim odgovarajućim biljezima prema lokalnim smjernicama. Pacijenti s aktivnim hepatitisom Infekciju B ne treba liječiti lijekom MabThera. Pacijente s pozitivnom serologijom hepatitisa B (i HBsAg i HBcAb) treba pregledati liječnik hepatolog te ih treba pratiti i pratiti prema lokalnim kliničkim standardima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.
Neutropenija s kasnim početkom
Izmjerite neutrofile prije svakog tečaja lijeka MabThera i u redovitim razmacima do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja te u slučaju znakova ili simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).
Reakcije na koži
Zabilježene su ozbiljne kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnsonovog sindroma, neke sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvih događaja, ako se sumnja na vezu s lijekom MabThera, liječenje treba trajno prekinuti.
Imunizacija
Prije liječenja MabTherom liječnici bi trebali pregledati stanje cijepljenja pacijenta i slijediti aktualne smjernice imunizacije .. Cijepljenje bi trebalo biti dovršeno najmanje 4 tjedna prije prve primjene MabThere.
Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon terapije MabTherom nije proučavana pa se cijepljenje živim cjepivima protiv virusa ne preporučuje tijekom terapije MabTherom ili tijekom razdoblja iscrpljivanja perifernih B stanica.
Pacijenti liječeni MabTherom mogu primiti cijepljenje protiv živih virusa. Međutim, stope odgovora na cjepiva protiv živih virusa mogu se smanjiti. U randomiziranoj studiji, bolesnici s reumatoidnim artritisom liječeni MabTherom i metotreksatom imali su slične stope odgovora kao oni pacijenata koji su primali samo metotreksat na povišene antigene tetanusa (39% naspram 42%), snižene stope na polisaharidno cjepivo. Pneumokok (43% u odnosu na 82% do najmanje 2 anti-pneumokokna serotipa protutijela) i neoantigena KLH (47% naspram 93%), ako se daju 6 mjeseci nakon MabThere. Ako su tijekom cijepljenja MabTherom potrebna cijepljenja protiv živih virusa, potrebno ih je dovršiti najmanje 4 tjedna prije početka sljedećeg tečaja MabThere.
U "globalnom iskustvu ponovljenog liječenja MabTherom u jednoj godini u" okruženju reumatoidnog artritisa, postoci pacijenata s pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae, gripa, zaušnjaci, rubeola, vodene kozice i toksin tetanusa općenito su bili slični početnim stopama.
Istodobna / uzastopna primjena drugih DMARD -a u liječenju reumatoidnog artritisa
Ne preporučuje se istodobna primjena MabThere i antireumatskih terapija osim onih navedenih u indikacijama i doziranju za reumatoidni artritis.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja koji u potpunosti procjenjuju sigurnost uzastopne primjene nakon MabThere drugih DMARD -ova (uključujući inhibitore TNF -a i druge biološke lijekove) (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromijenjena kada se primjenjuju ove terapije koji se koriste u pacijenata koji su prethodno bili liječeni lijekom MabThera; međutim, pacijente je potrebno pomno promatrati zbog znakova infekcije ako se nakon terapije MabTherom koriste biološki agensi i / ili DMARD.
Neoplazme
Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od raka. Na temelju ograničenog iskustva s lijekom MabThera u bolesnika s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.8), čini se da trenutni podaci ne ukazuju na povećan rizik od malignosti. Međutim, mogući rizik od razvoja solidnih tumora trenutno se ne može isključiti.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Trenutno postoje ograničeni podaci o mogućim interakcijama lijekova s MabTherom.
Čini se da u bolesnika s CLL-om istodobna primjena s MabTherom nema učinka na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Osim toga, nema očitog učinka fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku lijeka MabThera.
Istodobna primjena s metotreksatom nije imala utjecaja na farmakokinetiku lijeka MabThera u bolesnika s reumatoidnim artritisom.
Pacijenti koji su razvili antimiševska ili anti-himerna protutijela (HAMA / HACA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se liječe drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim protutijelima.
U bolesnika s reumatoidnim artritisom, 283 bolesnika nakon toga su primila biološku DMARD terapiju nakon MabThere. U tih je pacijenata stopa klinički značajnih infekcija tijekom terapije MabTherom bila 6,01 na 100 bolesničkih godina u usporedbi s 4,97 na 100 bolesničkih godina nakon biološkog liječenja DMARD-om.
04.6 Trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Budući da rituksimab ima dugo vrijeme zadržavanja u bolesnika s iscrpljenim B-stanicama, žene u reproduktivnoj dobi trebale bi koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i do 12 mjeseci nakon završetka terapije MabTherom.
Trudnoća
Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.
Razine B stanica u dojenčadi nakon izloženosti majke MabTheri nisu procjenjivane u kliničkim ispitivanjima. Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih podataka iz studija na trudnicama, međutim prijavljeno je prolazno iscrpljivanje B-stanica i limfocitopenija u dojenčadi rođene od majki izloženih MabTheri tijekom trudnoće. Slični učinci primijećeni su u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Iz tog razloga, MabTheru se ne smije davati trudnicama, osim ako moguća korist nadilazi mogući rizik.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se rituksimab u majčino mlijeko. Međutim, budući da se majčinski IgG izlučuje u majčino mlijeko, a rituksimab je otkriven u mlijeku majmuna u laktaciji, žene ne bi trebale dojiti tijekom liječenja MabTherom i 12 mjeseci nakon liječenja MabTherom.
Plodnost
Studije na životinjama nisu otkrile štetne učinke rituksimaba na reproduktivne organe.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, iako do sada prijavljene farmakološke aktivnosti i nuspojave ukazuju na to da MabThera nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Iskustvo s ne-Hodgkinovim limfomom i kroničnom limfocitnom leukemijom
Sažetak sigurnosnog profila
Cjelokupni sigurnosni profil lijeka MabThera kod ne-Hodgkinovog limfoma i kronične limfocitne leukemije temelji se na podacima pacijenata u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom nadzoru. Ti su bolesnici liječeni MabTherom kao monoterapija (kao indukcijski tretman ili kao postindukcijski tretman održavanja) ili u kombinaciji s kemoterapijom.
Najčešće opažene nuspojave (ADR) u bolesnika koji su primali MabTheru bile su IRR koje su se javile kod većine pacijenata tijekom prve infuzije. Učestalost simptoma povezanih s infuzijom značajno se smanjuje s naknadnim infuzijama i manja je od 1% nakon osam doza MabThere.
Zarazni događaji (uglavnom bakterijski i virusni) dogodili su se u približno 30-55% bolesnika s NHL-om liječenih u kliničkim ispitivanjima i približno 30-50% pacijenata s KLL liječenih u kliničkim ispitivanjima. Najčešće prijavljene ili uočene ozbiljne nuspojave na lijekove bile su:
• IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina i sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
• Infekcije, vidjeti dio 4.4.
• Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.
Drugi prijavljeni ozbiljni neželjeni učinci uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4).
Popis nuspojava u obliku tablice
Učestalosti nuspojava prijavljenih uz samo MabTheru ili u kombinaciji s kemoterapijom sažete su u Tablici 1. Unutar svake učestalosti učestalosti, nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo česta (≥ 1 /10), česta ( ≥ 1/100 do
Nuspojave identificirane samo tijekom postmarketinškog nadzora i za koje se učestalost ne može procijeniti navedene su pod "nepoznato".
Tablica 1 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom postmarketinškog nadzora u bolesnika s NHL i KLL liječenih MabTherom kao monoterapija / održavanje ili u kombinaciji s kemoterapijom
Sljedeći izrazi prijavljeni su kao nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja; međutim, prijavljena je hematološka toksičnost, neutropenična infekcija, infekcija mokraćnog sustava, senzorni poremećaji, pireksija sa sličnom ili manjom učestalošću u kracima MabThere u usporedbi s kontrolnim skupinama.
Karakteristični znakovi i simptomi reakcije povezane s infuzijom prijavljeni su u više od 50% pacijenata u kliničkim ispitivanjima, a primijećeni su uglavnom tijekom prve infuzije, obično u prva dva sata. Ti simptomi uglavnom uključuju groznicu, zimicu i ukočenost. Ostali simptomi uključuju crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju / osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju i simptome sindroma lize tumora. Teška infuzija -reakcije povezane (poput bronhospazma, hipotenzije) dogodile su se u do 12% slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanje već postojećih srčanih stanja kao što su angina pektoris ili kongestivno zatajenje srca ili teška bolest srca (zatajenje srca, infarkt miokarda, fibrilacija atrija), plućni edem, zatajenje više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, zatajenje bubrega i disanje prijavljen je kvar s manjom ili nepoznatom učestalošću. Učestalost simptoma povezanih s infuzijom značajno se smanjila s kasnijim infuzijama i iznosi
Opis odabira nuspojava
Infekcije
MabThera izaziva iscrpljivanje B stanica u približno 70-80% pacijenata, no ovaj je događaj povezan s smanjenjem serumskog imunoglobulina u samo manjine pacijenata.
U randomiziranim ispitivanjima lokalizirane infekcije kandidom, kao što je herpes zoster, zabilježene su s većom učestalošću u kraku MabThere. Ozbiljne infekcije zabilježene su u približno 4% pacijenata liječenih monoterapijom MabTherom. Veće stope svih infekcija, uključujući infekcije 3. ili 4. stupnja, opažene su tijekom dvogodišnjeg održavanja lijekom MabTherom u usporedbi s opažanjem. Nije bilo kumulativne toksičnosti u smislu infekcija prijavljenih u dvogodišnjem razdoblju liječenja. Osim toga, tijekom liječenja lijekom MabThera zabilježene su i druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina pacijenata primila je MabTheru u kombinaciji s kemoterapijom ili kao dio transplantacije krvotvornih matičnih stanica. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpetičkim virusima (citomegalovirus, Varicella Zoster virus i Herpes Simplex), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)) i virusnim hepatitisom C. Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeni su i slučajevi fatalnog PML -a ti nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih se većina dogodila u bolesnika koji su primali MabTheru u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. U bolesnika s povratnim / refraktornim KLL-om, učestalost infekcije hepatitisom B stupnja 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) bila je 2% u R-FC naspram 0% u FC. Uočena je progresija Kaposijevog sarkoma. U bolesnika izloženih MabTheri već postojeći Kaposijev sarkom Ovi su se slučajevi javljali s neodobrenim indikacijama, a većina pacijenata bila je HIV pozitivna.
Hematološke nuspojave
U kliničkim ispitivanjima koja su koristila MabTheru kao monoterapiju primijenjenu tijekom 4 tjedna, hematološke abnormalnosti dogodile su se u manjine pacijenata i bile su općenito blage i reverzibilne. Teška neutropenija (stupanj 3/4) zabilježena je u 4,2% pacijenata, anemija u 1,1% i trombocitopenija u 1,7% bolesnika. Tijekom dvogodišnjeg održavanja lijekom MabThera, leukopenija (5% vs 2%, stupanj 3/4) i neutropenija (10% vs 4%, stupanj 3/4) zabilježeno je s većom učestalošću u usporedbi s opažanjem. Učestalost trombocitopenije bila je niska (u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% u prethodno neliječenoj KLL), pancitopenija (R-FC 3% vs CF 1% u prethodno neliječenoj KLL), općenito su zabilježene s većom učestalošću u usporedbi s samom kemoterapijom. Međutim, veća incidencija neutropenije u bolesnika liječenih lijekom MabThera i kemoterapije nije bila povezana s većom učestalošću infekcija i infestacija u usporedbi s bolesnicima liječenima samo kemoterapijom. Prethodno neliječena i relapsna / refraktorna CLL ispitivanja pokazala su da je u 25% liječenih pacijenata s R-FC-om neutropenija je bila produljena (definirana kao broj neutrofilnih granulocita manja od 1x109 / l između 24. dana i 42. dana nakon posljednje doze) ili se pojavila sa kasnim početkom (definirana kao broj neutrofilnih granulocita manja od 1x109 / l nakon 42. dana nakon posljednje doze u bolesnika koji nisu imali prethodnu produljenu neutropeniju ili su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja MabTherom i CF.
Nisu zabilježene razlike u učestalosti anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva kasne neutropenije koja se dogodila više od četiri tjedna nakon posljednje infuzije MabThere. U CLL studiji prve linije, pacijenti s Binet stadijem C imali su više nuspojava u skupini koja je primala R-FC nego u skupini koja je primala FC (R-FC 83% vs HR 71%). U relapsiranoj / vatrostalnoj CLL studiji trombocitopenija stupnja 3/4 prijavljena je u 11% pacijenata u RFC skupini naspram 9% bolesnika u skupini s CF.
U studijama s MabTherom u bolesnika s Waldestromovom makroglobulinemijom primijećeno je prolazno povećanje razine IgM u serumu nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i povezanim simptomima. Prolazno povećanje IgM općenito se vraća na barem početnu razinu unutar 4 mjeseci.
Kardiovaskularne nuspojave
U kliničkim ispitivanjima samo s lijekom MabThera, kardiovaskularne reakcije zabilježene su u 18,8% pacijenata s hipotenzijom i hipertenzijom kao najčešće prijavljeni događaji. Tijekom infuzije zabilježeni su slučajevi aritmija 3. ili 4. stupnja (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i anginu pektoris. Tijekom liječenja održavanjem, incidencija srčanih poremećaja stupnja 3/4 bila je usporediva među liječenim bolesnicima. S MabTherom i opažanjem. Srčani događaji bili su prijavljeni kao ozbiljni nuspojave (uključujući fibrilaciju atrija, infarkt miokarda, zatajenje lijeve klijetke, ishemiju miokarda) u 3% pacijenata liječenih MabTherom u usporedbi sa srčanim aritmijama 3. i 4. stupnja, posebno supraventrikularnim aritmijama, poput tahikardije i treperenja / fibrilacije atrija, veći u skupini RCHOP (14 pacijenata, 6,9%) u usporedbi s grupom CHOP (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije dogodile su se u kontekstu infuzije MabThere ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili već postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti.Nije uočena razlika između skupina R-CHOP i CHOP u pogledu učestalosti drugih srčanih događaja stupnja 3 i 4, uključujući zatajenje srca, bolest miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U KLL-u, l "Ukupna incidencija stupnja 3 ili 4 srčana poremećaja bila su niska i u studiji prve linije (4% R-FC, 3% FC) i u relapsno / vatrostalnoj studiji (4% R-FC, 4% FC).
Dišni sustav
Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.
Neurološke patologije
Tijekom razdoblja liječenja (faza indukcijske terapije koja se sastoji od R-CHOP-a do osam ciklusa) četiri pacijenta (2%) liječena R-CHOP-om, svi sa kardiovaskularnim čimbenicima rizika, doživjeli su cerebrovaskularne tromboembolične nesreće tijekom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlike između liječenih skupina u pogledu učestalosti drugih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u skupini CHOP, a svi su se oni dogodili tijekom razdoblja praćenja. KLL, ukupna incidencija poremećaja živčanog sustava 3. ili 4. stupnja bila je niska i u studiji prve linije (4% R-FC, 4% FC) i u studiji relapsa / vatrostalnosti (3% R-FC, 3% FC) .
Prijavljeni su slučajevi sindroma stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Znakovi i simptomi uključivali su poremećaje vida, glavobolju, napadaje i promjene u mentalnom statusu, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES / RPLS zahtijeva potvrdu sa slikanje cerebralne. Prijavljeni slučajevi prepoznali su čimbenike rizika za PRES / RPLS, uključujući status popratne bolesti pacijenta, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i / ili kemoterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Uočena je perforacija probavnog sustava koja je u nekim slučajevima dovela do smrti u pacijenata koji su primali MabTheru za liječenje ne-Hodgkinovog limfoma. U većini tih slučajeva MabThera je primijenjena uz kemoterapiju.
Razina IgG
U kliničkoj studiji koja je procjenjivala MabTheru u terapiji održavanja kod recidiva / refraktornog folikularnog limfoma, medijane razine IgG bile su ispod donje granice normale (LLN) (
Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva povezanih s hipogamaglobulinemijom, u nekim slučajevima teškim i koji zahtijevaju dugotrajnu nadomjesnu terapiju imunoglobulinom, primijećen je u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom MabThera. Posljedice dugotrajnog iscrpljivanja B stanica u pedijatrijskih pacijenata nisu poznate.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnsonovog sindroma, neki sa smrtnim ishodom.
Subpopulacije pacijenata - MabThera monoterapija
Stariji pacijenti (≥ 65 godina):
Učestalost svih neželjenih reakcija stupnja i stupnja 3/4 bila je slična u starijih u odnosu na mlađe bolesnike (
Glomazna bolest
Postojala je "veća incidencija ADR -a stupnja 3/4 u bolesnika s glomaznom bolešću nego u pacijenata bez glomazne bolesti (25,6% vs 15,4%). Učestalost svih nuspojava svih razreda bila je slična u ove dvije skupine.
Povlačenje
Udio pacijenata koji su prijavili nuspojave tijekom ponovnog liječenja s daljnjim lijekovima MabThere bio je sličan udjelu pacijenata koji su prijavili nuspojave tijekom početne izloženosti (svi nuspojave svih stupnjeva i stupnja 3/4).
Subpopulacije pacijenata - Kombinirana terapija s MabTherom
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Učestalost nuspojava stupnja 3/4 u krvi i limfnom sustavu bila je veća u starijih bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima (
Iskustvo u reumatoidnom artritisu
Sažetak sigurnosnog profila
Cjelokupni sigurnosni profil lijeka MabThera kod reumatoidnog artritisa temelji se na podacima pacijenata liječenih u kliničkim ispitivanjima i na temelju postmarketinškog nadzora.
Sigurnosni profil lijeka MabThera u bolesnika s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom sažet je u donjim odjeljcima. U kliničkim studijama više od 3.100 pacijenata dobilo je barem jedan tijek liječenja i praćeno je u razdoblju od 6 mjeseci do više od 5 godina; približno 2400 pacijenata dobilo je dva ili više tijekova liječenja, a preko 1000 pacijenata prošlo je 5 ili više tečajeva. Sigurnosne informacije prikupljene iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet odražavaju profil očekivanih nuspojava koje su već uočene u kliničkim studijama za MabTheru (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti su primali 2 doze MabThere od 1000 mg, odvojene razmakom od dva tjedna, u kombinaciji s metotreksatom (10-25 mg / tjedan). Infuzije MabThere primijenjene su nakon intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona; bolesnici su također primali oralni prednizon tijekom 15 dana.
Popis nuspojava u obliku tablice
Nuspojave su navedene u tablici 2. Učestalost je definirana kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥1 / 100 do
Najčešće nuspojave za koje se vjeruje da su posljedica uzimanja lijeka MabThera bile su IRR -i. Ukupna incidencija IRR -a u kliničkim ispitivanjima bila je 23% s prvom infuzijom, a smanjila se s kasnijim infuzijama. Ozbiljne IRR bile su rijetke (0,5% pacijenata) i uglavnom su se javljale tijekom početnog ciklusa. Uz nuspojave uočene u kliničkim studijama o reumatoidnom artritisu provedenim s MabTherom, tijekom postmarketinškog iskustva zabilježene su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) i reakcija nalik serumskoj bolesti.
Tablica 2 Sažetak nuspojava zabilježenih u kliničkim ispitivanjima ili tijekom postmarketinškog nadzora do kojih je došlo u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali MabTheru.
Ponovljeni ciklusi
Ponovljeni tijekovi liječenja povezani su sa profilom nuspojava sličnim onom primijećenom nakon prve izloženosti. Stopa svih nuspojava nakon prve izloženosti MabTheri bila je najveća tijekom prvih 6 mjeseci, a nakon toga se smanjila. To je uglavnom bio slučaj s IRR -ovima (najčešće tijekom prvog liječenja), pogoršanjem reumatoidnog artritisa i infekcijama; sve je to bilo češće u prvih 6 mjeseci liječenja.
Reakcije povezane s infuzijom
U kliničkim studijama najčešće nuspojave nakon liječenja MabTherom bile su IRR (vidjeti tablicu 2). Među 3189 pacijenata liječenih lijekom MabThera, 1135 (36%) imalo je barem jedan IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata imalo je IRR nakon prve infuzije prvog liječenja MabTherom. Učestalost IRR -a smanjuje se s naknadnim infuzijama. U kliničkim ispitivanjima manje od 1% (17/3189) pacijenata doživjelo je ozbiljnu IRR. U kliničkim ispitivanjima nije bilo zajedničkih kriterija toksičnosti (CTC) stupnja 4 i nije bilo smrtnih slučajeva zbog IRR -a. Udio događaja CTC 3. stupnja i IRR -a koji su doveli do prekida liječenja smanjivao se tijekom liječenja i bili su rijetki od 3. ciklusa nadalje. Intravenozna premedikacija glukokortikoidima značajno je smanjila učestalost i težinu IRR-a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ozbiljni slučajevi IRR-a sa smrtnim ishodom prijavljeni su u postmarketinškom okruženju.
U studiji osmišljenoj za procjenu sigurnosti "brže infuzije MabThere u pacijenata s reumatoidnim artritisom, pacijentima s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu doživjeli ozbiljnu IRR tijekom ili unutar 24 sata nakon prve proučene infuzije, dopušteno je podvrgnuti 2-satnoj intravenskoj infuziji lijeka MabThera. Pacijenti s anamnezom teške infuzijske reakcije na biološku terapiju za reumatoidni artritis nisu bili uključeni u ispitivanje. Učestalost, vrste i ozbiljnost IRR -a bili su u skladu s povijesnim podacima. Nisu primijećene ozbiljne IRR -ove.
Opis odabira nuspojava
Infekcije
Ukupna učestalost infekcija bila je približno 94 na 100 bolesničkih godina u skupini koja je primala MabTheru. Infekcije su bile uglavnom blage do umjerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjih dišnih putova i mokraćnih putova. Bili su potrebni IV antibiotici bilo je to oko 4 od 100 pacijenata-godina. Učestalost ozbiljnih infekcija nije pokazala značajno povećanje nakon ponovljenih tečajeva lijekom MabThera. U kliničkim ispitivanjima zabilježene su infekcije donjih dišnih putova (uključujući upalu pluća), sa sličnom učestalošću u skupinama MabThere u odnosu na skupine MabThere. Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon upotrebe MabThere za liječenje autoimunih bolesti. To uključuje reumatoidni artritis i autoimuna stanja izvan indikacije, poput sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) i vaskulitisa. Reaktivacija hepatitisa B prijavljena je u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom koji su primali MabTheru u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. (Vidjeti ne-Hodgkinov limfom .) Također je vrlo rijetko zabilježena reaktivacija infekcije hepatitisom B u pacijenata s RA koji su primali MabTheru (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularne nuspojave
Ozbiljne srčane reakcije opažene su s "učestalošću od 1,3 na 100 bolesničkih godina među onima liječenima MabTherom i 1,3 na 100 bolesničkih godina u bolesnika liječenih placebom. Udio pacijenata sa srčanim reakcijama (svi ili teški) nije se povećao u raznih ciklusa.
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Znakovi i simptomi uključivali su poremećaje vida, glavobolje, napadaje i promijenjeni mentalni status, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES / RPLS zahtijeva potvrdu snimanjem mozga. Opisani slučajevi imali su poznate čimbenike rizika za PRES / RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i / ili kemoterapiju.
Neutropenija
Nakon liječenja MabTherom uočeni su slučajevi neutropenije, od kojih je većina bila prolazna i blagog ili umjerenog intenziteta. Neutropenija se može pojaviti nekoliko mjeseci nakon primjene MabThere (vidjeti dio 4.4).
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima 0,94% (13/382) pacijenata liječenih MabTherom i 0,27% (2/731) pacijenata liječenih placebom razvilo je tešku neutropeniju.
Neutropenični događaji, uključujući tešku i trajnu neutropeniju s kasnim početkom, od kojih su neki bili povezani sa smrtonosnim infekcijama, rijetko su prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnsonovog sindroma, neki sa smrtnim ishodom.
Laboratorijske anomalije
Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normale) opažena je u bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih MabTherom. Nije došlo do povećanja stope općih ili teških infekcija nakon niske razine IgG ili IgM (vidjeti dio 4.4).
Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva povezanih s hipogamaglobulinemijom, u nekim slučajevima teškim i koji zahtijevaju dugotrajnu nadomjesnu terapiju imunoglobulinom, primijećen je u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom MabThera. Posljedice dugotrajnog iscrpljivanja B stanica u pedijatrijskih pacijenata nisu poznate.
Iskustvo u granulomatozi s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom
U kliničkom ispitivanju granulomatoze s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 99 pacijenata je liječeno MabTherom (375 mg / m2, jednom tjedno tijekom 4 tjedna) i glukokortikoidima (vidjeti dio 5.1).
Popis nuspojava u obliku tablice
Nuspojave navedene u tablici 3 predstavljaju sve nuspojave koje su se dogodile s incidencijom ≥ 5% u skupini MabThera.
Tablica 3. Nuspojave lijeka koje se javljaju u ≥ 5% pacijenata koji su primali MabTheru i u većoj učestalosti od usporedne skupine u 6-mjesečnoj ključnoj kliničkoj studiji.
Izbor nuspojava lijeka
Reakcije povezane s infuzijom
IRR -ovi u kliničkim ispitivanjima koji se odnose na granulomatozu s poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis definirani su kao bilo koji štetni događaj koji se dogodio unutar 24 sata od infuzije i smatrani su da je ispitivač povezan s infuzijom u sigurnosnoj populaciji. 99 pacijenata liječeno je MabTherom, a 12% je imalo barem jedan IRR. Svi IRR -i bili su ocjene 1 ili 2 prema CTC -u. Najčešći IRR uključivao je sindrom oslobađanja citokina, navale vrućine, iritaciju grla i tremor. MabThera se davala u kombinaciji s intravenoznim glukokortikoidima koji mogu smanjiti učestalost i težinu ovih događaja.
Infekcije
U 99 pacijenata liječenih lijekom MabThera, ukupna stopa infekcija bila je približno 237 na 100 bolesničkih godina (95% CI 197-285) u šestomjesečnoj primarnoj ciljnoj točki. Infekcije su bile uglavnom blage do umjerene i sastojale su se uglavnom od infekcija. infekcije trakta, herpes zostera i urinarnog trakta. Stopa ozbiljnih infekcija bila je približno 25 na 100 bolesničkih godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u skupini koja je primala MabTheru bila je upala pluća s učestalošću od 4%.
Neoplazme
Učestalost zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih lijekom MabThera u kliničkim studijama koje se odnose na granulomatozu s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bila je 2,00 na 100 bolesničkih godina na datum završetka zajedničke studije (kada je posljednji pacijent završio razdoblje praćenja).-Gore). Na temelju standardiziranog omjera incidencije, čini se da je incidencija malignih bolesti slična onoj koja je prethodno prijavljena u bolesnika s vaskulitisom povezanim s ANCA -om.
Kardiovaskularne nuspojave
Srčani događaji dogodili su se sa stopom od približno 273 na 100 bolesničkih godina (95 % CI 149-470) u šestomjesečnoj primarnoj krajnjoj točki. Ozbiljna učestalost srčanih događaja bila je 2,2 na 100 bolesničkih godina (95 % CI 3-15) Najčešće prijavljivan nuspojava bila je tahikardija (4%) i fibrilacija atrija (3%) (vidjeti dio 4.4).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Znakovi i simptomi uključivali su poremećaje vida, glavobolje, napadaje i promijenjeni mentalni status, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES / RPLS zahtijeva potvrdu snimanjem mozga. Opisani slučajevi imali su poznate čimbenike rizika za PRES / RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i / ili kemoterapiju.
Reaktivacija hepatitisa B
Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, neki sa smrtnim ishodom, zabilježen je u bolesnika s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom liječenih MabTherom u postmarketinškom okruženju.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) opažena je u bolesnika s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom liječenim MabTherom. U šestomjesečnoj, višecentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji o inferiornosti u skupini koja je primala MabTheru, 27%, 58%i 51%pacijenata s normalnom početnom razinom imunoglobulina imalo je niske razine IgA, IgG odnosno IgM, u usporedbi s 25%, 50% i 46% skupine ciklofosfamida. Povećana stopa ukupnih infekcija ili ozbiljnih infekcija nije primijećena u bolesnika s niskim razinama IgA, IgG ili IgM.
Neutropenija
U višecentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji neinferiornosti kontrolirane MabThere za granulomatozu s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u skupini koja je primala MabTheru (pojedinačni ciklus) i 23% pacijenata u skupini s ciklofosfamidom razvili su neutropeniju CTC stupnja 3 ili više. Neutropenija nije bila povezana s opaženim porastom ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih MabTherom. Učinak višestrukih tečajeva lijeka MabThera na razvoj neutropenije u bolesnika s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije proučavan u kliničkim studijama.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Vrlo rijetko su zabilježene epizode toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnsonovog sindroma, od kojih su neke imale smrtni ishod.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
04.9 Predoziranje
Postoji ograničeno iskustvo iz kliničkih ispitivanja na ljudima s dozama većim od onih odobrenih za intravenoznu formulaciju MabThere. Najviša intravenska doza MabThere testirana na ljudima do sada je 5000 mg (2250 mg / m2), u studiji povećanja doze u bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu identificirani daljnji sigurnosni znakovi.
Pacijenti koji dožive predoziranje trebaju odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih pratiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je pet slučajeva predoziranja MabTherom. Tri od ovih slučajeva nisu prijavili nuspojave. Dva prijavljena nuspojava bili su simptomi slični gripi s dozom od 1,8 g rituksimaba i smrtonosno zatajenje disanja s dozom od 2 g rituksimaba.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva, monoklonska protutijela, ATC oznaka: L01X C02.
Rituksimab se specifično veže na CD20 transmembranski antigen, ne-glikozilirani fosfoprotein, koji se nalazi na limfocitima pre-B i na zrelim limfocitima B. Antigen je izražen na više od 95% svih ne-Hodgkinovih limfoma B (NHL).
CD20 se nalazi u normalnim i neoplastičnim B stanicama, ali ne i u hematopoetskim matičnim stanicama, pro-B stanicama, normalnim plazma stanicama ili drugim normalnim tkivima. Antigen nije internaliziran nakon vezanja protutijela i ne diseminira se sa stanične površine CD20 ne cirkulira u krvi kao slobodni antigen pa se stoga ne natječe s vezanjem na antitijela. Fab domena rituksimaba veže se na antigen CD20 na limfocitima B . i Fc domena mogu aktivirati efektorske funkcije imunološkog sustava s ciljem izazivanja lize stanica B. Mogući mehanizmi efekta posredovane lize stanica uključuju komplement-ovisnu citotoksičnost (CDC) vezanjem na C1q i staničnu citotoksičnost ovisnu o antitijelima (ADCC ) posredovani jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK stanica. Također je pokazano da vezanje rituksimaba na antigen CD20 na limfocitima B također izaziva staničnu smrt apoptozom.
Broj perifernih B stanica pao je ispod normalnog nakon primjene prve doze MabThere. U pacijenata liječenih od hematoloških karcinoma oporavak B stanica započinje unutar 6 mjeseci od liječenja i općenito se vraća na normalnu razinu unutar 12 mjeseci nakon završetka terapije, iako oporavak može biti dulji u nekih pacijenata (s medijanom oporavka od 23 mjeseca nakon indukcije terapija). U bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je neposredno iscrpljivanje B stanica periferne krvi nakon dvije infuzije od po 1000 mg MabThere, odvojene razmakom od 14 dana. Broj perifernih B stanica počinje se povećavati od 24. tjedna, a znakovi oporavka vide se kod većine pacijenata od 40. tjedna, i kada se MabThera daje kao monoterapija i kada se daje u kombinaciji s metotreksatom. Mali postotak pacijenata doživio je produljeno iscrpljivanje perifernih B stanica 2 godine ili više nakon posljednje doze MabThere. U bolesnika s granulomatozom s poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom, broj B stanica periferne krvi smanjio se na 2, te je ostao na ovoj razini u većina pacijenata do vremenska točka 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) pokazala je znakove rekonstitucije B stanica s brojem> 10 stanica / μl unutar 12 mjeseci, dosegavši 87% pacijenata do 18. mjeseca.
Kliničko iskustvo s ne-Hodgkinovim limfomom i kroničnom limfocitnom leukemijom
Folikularni limfom
Monoterapija
Početno liječenje, tjedno za 4 doze
U ključnoj studiji, 166 pacijenata s recidivom ili kemootpornom NHL niskog stupnja ili folikularnih B-stanica primilo je 375 mg / m2 MabThere kao intravensku infuziju jednom tjedno tijekom četiri tjedna. Postotak ukupnih odgovora (ORR) u populaciji procijenjen prema "namjera liječenja analizom (ITT) bio je 48% (95% CI 41% - 56%) sa 6% potpunih odgovora (CR) i 42% djelomičnih odgovora (PR). Prosječna projekcija vremena do progresije (TTP) za pacijente koji su odgovorili bila je 13,0 mjeseci. U analizi podskupina, ORR je bio veći u bolesnika s IWF histološkim podtipovima B, C i D u usporedbi s onima s histološkim podtipom A IWF (58% vs 12%), u bolesnika s većim promjerom lezije 7 cm (53% vs 38% ) i u bolesnika s kemoosjetljivim relapsom u odnosu na one s kemorezistentnim recidivom (definirano kao trajanje odgovora
ORR u pacijenata koji su prethodno liječeni autolognom transplantacijom koštane srži (ABMT) iznosio je 78% u odnosu na 43% u pacijenata koji prethodno nisu liječeni ABMT -om. Dob, spol, stupanj limfoma, početna dijagnoza, prisutnost ili odsutnost glomazne bolesti, Normalni ili povišeni LDH , prisutnost ekstranodalne bolesti nije imala statistički značajan učinak (Fisherov egzaktni test) na odgovor na MabTheru. Statistički značajna povezanost je utvrđena između stope odgovora i zahvaćenosti koštane srži. 40% pacijenata s zahvaćenom koštanom srži odgovorilo je naspram 59% pacijenata bez zahvaćenosti koštane srži (p = 0,0186). Ovaj nalaz nije podržan takozvanom analizom "stepenaste logističke regresije" u kojoj su sljedeći čimbenici identificirani kao prognostički čimbenici: histološki tip, početna pozitivnost bcl-2, rezistencija na posljednju kemoterapiju i glomazna bolest.
Početno liječenje, tjedno za 8 doza
U multicentričnoj studiji s jednom rukom, 37 pacijenata s povratnom ili kemorezistentnom, niskokvalitetnom ili folikularnom B-staničnom NHL dobilo je MabTheru 375 mg / m2 kao tjednu intravenoznu infuziju za osam doza. ORR je bio 57% (95% interval povjerenja (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) s prosječnom projekcijom TTP -a za ispitanike od 19,4 mjeseca (raspon od 5,3 do 38,9 mjeseci).
Početno liječenje, glomazna bolest, tjedno za 4 doze
U zbirci podataka iz 3 studije, 39 pacijenata s recidivom ili kemorezistentnom NHL, glomaznom bolešću (pojedinačna lezija ≥ 10 cm u promjeru), niskim stupnjem ili folikularnom B-staničnom bolešću, primalo je MabTheru 375 mg / m2 kao tjednu intravensku infuziju tijekom četiri dozama. ORR je bio 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) s medijanom TTP -a za pacijente koji su reagirali na 9,6 mjeseci (raspon 4,5 - 26,8 mjeseci).
Ponavljanje, tjedno za 4 doze
U multicentričnoj studiji s jednom rukom, 58 pacijenata s recidivom ili kemorezistentnom NHL niskog stupnja ili folikularnih B-stanica koji su postigli objektivni klinički odgovor na prethodni tijek liječenja MabTherom, povučeno je s 375 mg / m2 MabThere kao tjednu intravensku infuziju za četiri doze. Tri su od tih pacijenata prije upisa prošla dva tečaja MabThere i tako su dobila treći tečaj u studiji. Dva su pacijenta u studiji dva puta povučena. Za 60 ponovljenih liječenja u studiji, ORR je bio 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) s prosječnom projekcijom TTP -a za pacijente s odzivom od 17,8 mjeseci (raspon 5, 4-26,6) . Ti su podaci bolji od TTP -a dobivenog nakon prvog tečaja MabThere (12,4 mjeseca).
Početno liječenje, u kombinaciji s kemoterapijom
U randomiziranom otvorenom kliničkom ispitivanju, ukupno 322 prethodno neliječena pacijenta s folikularnim limfomom randomizirano je na CVP kemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 do najviše 2 mg prvog dana i prednizolon 40 mg / m2 / dan od 1. do 5. dana) svaka 3 tjedna tijekom 8 ciklusa ili MabThera 375 mg / m2 u kombinaciji s CVP-om (R-CVP). MabThera je primijenjena prvog dana svakog ciklusa liječenja. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) primilo je terapiju i analizirano je na učinkovitost. Medijan praćenja pacijenata bio je 53 mjeseca. R-CVP je rezultirao značajnom koristi u odnosu na CVP za primarnu krajnju točku, tj. Vrijeme do neuspjeha liječenja (27 mjeseci u odnosu na 6,6 mjeseci, str
Razlika između skupina liječenja u ukupnom preživljavanju pokazala je značajnu kliničku razliku (p = 0,029, log-rank test stratificiran po centru): stopa preživljavanja od 53 mjeseca bila je 80,9% za bolesnike u R-skupini. CVP u usporedbi sa 71,1% za bolesnika u skupini s CVP -om.
Rezultati tri druga randomizirana ispitivanja koja su koristila MabTheru u kombinaciji s režimima kemoterapije bez CVP-a (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) također su pokazala značajna poboljšanja u stopama odgovora, vremenski ovisnim parametrima i ukupnom preživljavanju. Najvažniji rezultati iz sve četiri studije sažeti su u tablici 4.
Tablica 4 Sažetak ključnih nalaza iz četiri randomizirana ispitivanja faze III koja je procjenjivala dobrobit lijeka MabThera s različitim shemama kemoterapije u folikularnom limfomu.
EFS - Opstanak bez događaja
TTP - Vrijeme do progresije ili smrti
PFS - Progression Free Survival
TTF - Vrijeme do neuspjeha liječenja
Postoci OS - stope preživljavanja u vrijeme analize
Terapija održavanja
Prethodno neliječeni folikularni limfom
U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III. 1193 bolesnika s prethodno nezdravljenim uznapredovalim folikularnim limfomom primilo je indukcijsku terapiju s R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ili R-FCM (n = 44), na temelju izbora istražitelja. Na indukcijsku terapiju odgovorilo je ukupno 1078 pacijenata, od kojih je 1018 randomizirano na održavanje MabThere (n = 505) ili promatranje (n = 513). Dvije su liječene skupine bile dobro uravnotežene s obzirom na osnovne karakteristike i status bolesti. Liječenje održavanja s MabTherom sastojalo se od jedne infuzije MabThere primijenjene u dozi od 375 mg / m2 tjelesne površine svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili do 2 godine.
Nakon medijana vremena promatranja od 25 mjeseci nakon randomizacije, terapija održavanja s MabTherom donijela je klinički značajno i statistički značajno poboljšanje u primarnoj krajnjoj točki preživljenja bez progresije bolesti (PFS) koju je ispitao istraživač u usporedbi s promatranjem u bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom (tablica 5).
Značajna korist od održavanja MabTherom primijećena je i za sekundarne krajnje točke preživljavanja bez događaja (EFS), vrijeme do sljedećeg liječenja anti-limfoma (TNLT), vrijeme do sljedeće kemoterapije (TNCT) i ukupnu stopu odgovora (ORR) (tablica 5) . Rezultati primarne analize potvrđeni su duljim praćenjem (medijan vremena promatranja: 48 mjeseci i 73 mjeseca), a ažurirani rezultati dodani su u tablicu 5 radi ilustracije usporedbe između razdoblja praćenja od 25, 48 i 73 mjeseci.
Tablica 5 Faza održavanja: Sažetak rezultata učinkovitosti MabThere vs. promatranje nakon 73 mjeseca srednjeg vremena promatranja (u usporedbi s rezultatima primarne analize na temelju medijana vremena promatranja od 25 mjeseci i ažurirane analize na temelju medijana vremena promatranja od 48 mjeseci)
* Na kraju održavanja / promatranja; # p-vrijednosti iz hi-kvadrat testa.
Glavne vrijednosti odgovaraju medijanu vremena promatranja od 73 mjeseca, vrijednosti u kurzivu u zagradama odgovaraju 48 mjeseci medijana vremena promatranja, a vrijednosti u zagradama odgovaraju srednjem vremenu promatranja od 25 mjeseci (primarno analiza).
PFS: preživljavanje bez progresije; EFS: preživljavanje bez događaja; OS: opće preživljavanje; TNLT: vrijeme do sljedećeg liječenja protiv limfoma; TNCT: vrijeme do sljedećeg kemoterapijskog tretmana; ORR: ukupna stopa odgovora: NR: nedostižan u vrijeme odrezati klinički; ILI: omjer izgledi.
Terapija održavanja s MabTherom dala je dosljednu korist u svim testiranim podgrupama: spol (muški, ženski), dob (= 60 godina), FLIPI rezultat (= 3), indukcijska terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i bez obzira na to kvalitete odgovora na indukcijsku terapiju (CR, CRu ili PR). Istraživačke analize koristi od održavanja pokazale su manje izražen učinak kod starijih pacijenata (> 70 godina), međutim veličina uzorka bila je mala.
Relaksirani / vatrostalni folikularni limfom
U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata s recidivom / rezistentnim folikularnim limfomom randomizirano je u prvoj fazi na indukcijsku terapiju CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Dvije su liječene skupine bile dobro uravnotežene s obzirom na osnovne karakteristike i status bolesti. Ukupno 334 bolesnika koji su postigli potpunu ili djelomičnu remisiju nakon indukcijske terapije randomizirano je u drugu fazu na terapiju održavanja MabThere (n = 167) ili promatranje (n = 167). Liječenje održavanja MabTherom sastojalo se od jedne infuzije MabThere pri 375 mg / m2 tjelesne površine primijenjene svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili do dvije godine.
Konačna analiza učinkovitosti uključivala je sve pacijente randomizirane u oba dijela studije. Nakon medijana vremena promatranja od 31 mjeseca za pacijente randomizirane u indukcijskoj fazi, R-CHOP je značajno poboljšao prognozu pacijenata s limfomom. Folikularni relaps / otporan u usporedbi s CHOP (vidi tablicu 6).
Tablica 6 Faza indukcije: popis rezultata učinkovitosti CHOP-a u usporedbi s R-CHOP-om (medijan vremena promatranja 31 mjesec).
1) Procjena je izračunata s relativnim rizikom.
2) Najnoviji odgovor tumora prema procjeni istraživača. "Primarni" statistički test za "odgovor" bio je test trenda CR u odnosu na PR u odnosu na neodziv (str
Kratice: NA, nije dostupno; ORR: postotak globalnih odgovora; CR: potpuni odgovor; PR: djelomičan odgovor.
Za pacijente randomizirane u fazu održavanja studije, medijan vremena promatranja bio je 28 mjeseci od randomizacije do održavanja. Liječenje održavanjem lijekom MabThera rezultiralo je klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem primarne krajnje točke, PFS -a (vrijeme od randomizacije za održavanje do relapsa, progresije bolesti ili smrti), u usporedbi sa samim promatranjem (str.
Tablica 7 Faza održavanja: popis rezultata učinkovitosti MabThere u odnosu na promatranje (28 mjeseci prosječnog vremena promatranja).
NR: nije dosegnuto; a: Primjenjivo samo na pacijente koji postignu CR.
Korist liječenja održavanjem MabThere potvrđena je u svim analiziranim podskupinama bez obzira na režim indukcije (CHOP ili R-CHOP) ili kvalitetu odgovora na indukcijsko liječenje (CR ili PR) (tablica 7). Liječenje održavanjem lijekom MabThera značajno je produljilo medijanu PFS -a u pacijenata koji su odgovorili na indukcijsku terapiju s CHOP -om (medijan PFS -a 37,5 mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, str
Difuzni veliki B-stanični ne-Hodgkinov limfom
U randomiziranoj, otvorenoj studiji, ukupno 399 prethodno neliječenih starijih pacijenata (u dobi od 60 do 80 godina) s difuznim velikim B-staničnim limfomom prošlo je standardne tečajeve CHOP kemoterapije (ciklofosfamid 750 mg / m2, doksorubicin 50 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 do najviše 2 mg dat 1. dana, a prednizolon 40 mg / m2 / dan dat od 1. do 5. dana) svaka 3 tjedna tijekom osam ciklusa, ili MabThera 375 mg / m2 u kombinaciji s CHOP (R -CHOP).
MabThera je primijenjena prvog dana ciklusa liječenja.
Konačna analiza podataka o učinkovitosti obuhvatila je sve randomizirane bolesnike (197 CHOP, 202 R-CHOP) i predstavila je medijan trajanja praćenja od približno 31 mjesec. Dvije su liječene skupine bile dobro uravnotežene s obzirom na karakteristike bolesti i status na početku. Konačna analiza potvrdila je da je liječenje R-CHOP-om povezano s klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem u trajanju preživljavanja bez događaja (primarni parametar učinkovitosti; događaji su bili smrt, recidiv ili progresija limfoma ili prelazak na novu terapiju protiv liječenje limfoma) (p = 0,0001). Kaplan-Meierova procjena medijana trajanja preživljenja bez događaja bila je 35 mjeseci u skupini koja je primala R-CHOP naspram 13 mjeseci u skupini koja je primala CHOP, što predstavlja smanjenje rizika za 41%. Nakon 24 mjeseca, ukupna procjena preživljenja bila je 68,2% u skupini koja je primala R-CHOP nasuprot 57,4% u skupini koja je primala CHOP. Naknadna analiza ukupnog trajanja preživljavanja, provedena uz medijan trajanja praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je korist liječenja R-CHOP-om u odnosu na CHOP (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika za 32%.
Analizom svih sekundarnih parametara (stopa odgovora, preživljavanje bez progresije bolesti, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrđena je učinkovitost liječenja R-CHOP-om u usporedbi s CHOP-om. Ukupna stopa odgovora nakon 8 ciklusa iznosila je 76,2% u skupini s R-CHOP i 62,4% u skupini CHOP (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.
U svim podskupinama pacijenata (spol, dob, IPI prilagođen dobi, stupanj Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, simptomi B, glomazna bolest, ekstranodalna mjesta, zahvaćenost koštane srži), omjeri rizika preživljavanja bez događaja i ukupno preživljenje (RCHOP u odnosu na CHOP) bilo je manje od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan s poboljšanom prognozom i kod pacijenata visokog i niskog rizika prema IPI prilagođenom dobi.
Klinički laboratorijski podaci
Nisu primijećeni odgovori od 67 pacijenata koji su podvrgnuti testu humanih antitijela na miša (HAMA) .Od 356 pacijenata koji su podvrgnuti HACA testu, 1,1% (4 pacijenta) je pozitivno.
Kronična limfocitna leukemija
U dvije randomizirane otvorene studije, ukupno 817 prethodno neliječenih pacijenata s KLL-om i 552 bolesnika s relapsnom / refraktornom KLL-om randomizirano je za primanje kemoterapije CF (fludarabin 25 mg / m2, ciklofosfamid 250 mg / m2, dana 1-3) svaki 4 tjedna tijekom 6 ciklusa ili MabThera u kombinaciji s FC (R-FC). MabThera je primijenjena u dozi od 375 mg / m2 tijekom prvog ciklusa, jedan dan prije kemoterapije, te u dozi od 500 mg / m2 1. dana svakog sljedećeg ciklusa liječenja. Bolesnici su isključeni iz studije relapsa / refraktorne CLL ako su prethodno bili liječeni monoklonskim protutijelima ili su bili refraktorni (definirano kao neuspjeh u postizanju djelomične remisije tijekom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) za ispitivanje prve linije (tablica 8a i tablica 8b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) za ispitivanje relapsa / vatrostalnosti (tablica 9), analizirana je djelotvornost.
U studiji prve linije, nakon medijana vremena promatranja od 48,1 mjeseca, medijana PFS-a bila je 55 mjeseci u R-FC skupini i 33 mjeseca u FC skupini (p
Sveukupna analiza preživljenja pokazala je značajnu korist liječenja RFC-om u odnosu na samo kemoterapiju CF (p = 0,0319, log-rank test) (tablica 8a). Korist od PFS-a dosljedno je opažena u većini podskupina pacijenata analiziranih prema osnovnom riziku od bolesti (posebno Binet AC faze ) (tablica 8b).
Tablica 8a. Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije Opis rezultata učinkovitosti MabThere plus CF vs. Samo HR - prosječno vrijeme promatranja 48,1 mjeseci.
Postotak odgovora i postotak CR analiziranih prema hi-kvadrat testu. NR: nije dosegnuto; n.a.: ne
primjenjiv.
*: Primjenjivo samo na pacijente koji dobiju CR, nPR, PR.
**: Primjenjivo samo na pacijente koji postignu CR.
Tablica 8b Liječenje prve linije kronične limfocitne leukemije Omjer opasnosti preživljavanja bez progresije prema Binetovom stadiju (ITT)-48,1 mjeseci medijan vremena promatranja
CI: Interval povjerenja.
U studiji relapsa / refraktornosti, medijan preživljenja bez progresije bolesti (primarna krajnja točka) bilo je 30,6 mjeseci u skupini s R-FC i 20,6 mjeseci u skupini s FC (p = 0,0002, log-rank test).
Korist od PFS -a uočena je u gotovo svim podskupinama pacijenata analiziranih prema osnovnom riziku od bolesti. U skupini koja je primala R-FC zabilježeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u usporedbi s grupom FC.
Tablica 9 Liječenje recidivirajuće / refraktorne kronične limfocitne leukemije - opis rezultata učinkovitosti MabThere plus samo HR u odnosu na HR (medijan vremena promatranja 25,3 mjeseca).
Postotak odgovora i postotak CR analiziranih prema hi-kvadrat testu.
*: primjenjivo samo na pacijente koji dobiju CR, nPR, PR; NR = nije dosegnuto; n.a. = nije primjenjivo.
**: Primjenjivo samo na pacijente koji postignu CR.
Također su rezultati drugih potpornih studija koji su koristili MabTheru u kombinaciji s drugim režimima kemoterapije (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) za liječenje prethodno neliječenih i / ili recidiviranih pacijenata s KLL / refraktornom, pokazali "visok postotak" globalnih odgovora s koristima u postotcima PFS -a, iako s nešto većom toksičnošću (osobito mijelotoksičnošću). Ove studije podržavaju uporabu MabThere s bilo kojom kemoterapijom.
Podaci približno 180 pacijenata koji su prethodno bili liječeni MabTherom pokazali su kliničku korist (uključujući CR) i podržavaju ponovno liječenje MabTherom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s MabTherom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u folikularnom limfomu i kroničnoj limfocitnoj leukemiji. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o uporabi u djece.
Kliničko iskustvo s reumatoidnim artritisom
Učinkovitost i sigurnost lijeka MabThera u ublažavanju simptoma i znakova reumatoidnog artritisa u bolesnika s neadekvatnim odgovorom na inhibitore TNF-a dokazana je u ključnoj, randomiziranoj, kontroliranoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji (Studija 1).
Studija 1 je procijenila 517 pacijenata s neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na jedan ili više lijekova inhibitora TNF -a. Prihvatljivi pacijenti imali su "aktivni reumatoidni artritis, dijagnosticiran prema kriterijima American College of Reumatology (ACR)". MabThera je primijenjena kao 2 i.v. infuzije. odvojene razmakom od 15 dana. Pacijenti su primali 2 x 1000 mg intravenske infuzije MabThere ili placeba u kombinaciji s MTX -om. Svi su bolesnici istodobno oralno dobivali 60 mg prednizolona 2-7. Dana i 30 mg 8. do 14. dana nakon prve infuzije. Primarni krajnji cilj bio je udio pacijenata koji su postigli odgovor na ACR20 u 24. tjednu. Pacijente su pratili nakon 24 tjedna radi postizanja dugoročnih ciljeva, što je uključivalo radiografsku procjenu u 56. i 104. tjednu. Tijekom tog razdoblja, "81% pacijenata iz izvorne placebo skupine koja je primala MabTheru između 24. i 56. tjedna, u sklopu "otvorene" produžene studije protokola.
Studije s MabTherom u bolesnika s artritisom stadija rano (bolesnici koji prethodno nisu liječeni metotreksatom i bolesnici s neadekvatnim odgovorom na metotreksat, ali još nisu liječeni inhibitorima TNF-alfa) postigli su svoje primarne krajnje točke. MabThera nije indicirana za ove bolesnike jer su sigurnosni podaci o dugotrajnom liječenju MabTherom nedostatni, osobito u pogledu rizika od razvoja raka ili PML-a.
Rezultati aktivnosti bolesti
MabThera u kombinaciji s metotreksatom značajno je povećala udio pacijenata koji su postigli barem 20% poboljšanje ACR odgovora u usporedbi s bolesnicima liječenima samo metotreksatom (tablica 10). U svim ključnim studijama, korist od liječenja bila je slična kod pacijenata bez obzira na dob, spol, tjelesnu površinu, rasu, broj prethodnih tretmana ili status bolesti.
Klinički i statistički značajna poboljšanja također su primijećena u svim pojedinačnim komponentama odgovora na ACR (broj bolnih i natečenih zglobova, ukupna procjena pacijenata i liječnika, indeks invaliditeta (HAQ), procjena boli i C reaktivni protein (mg / dl)).
Tablica 10 Rezultati kliničkog odgovora u ispitivanju 1 primarne krajnje točke (ITT populacija).
† Rezultat nakon 24 tjedna.
Značajna razlika u odnosu na placebo + MTX al vremenska točka primarni: *** p ≤ 0,0001.
Pacijenti liječeni MabTherom u kombinaciji s metotreksatom imali su značajno veće smanjenje DAS28 (Ocjena aktivnosti bolesti) u usporedbi s pacijentima koji su liječeni samo metotreksatom (tablica 9). Slično, u svim studijama odgovor EULAR -a (Europska liga protiv reumatizma) dobro do umjereno postiglo je značajno više pacijenata liječenih MabTherom i metotreksatom nego pacijenata liječenih samo metotreksatom (Tablica 10).
Radiološki odgovor
Radiološki je utvrđeno oštećenje strukturnih zglobova i izraženo kao promjena u modificiranom ukupnom oštrom rezultatu (mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu erozije i ocjeni smanjenja zglobova.
U studiji 1, provedenoj kod ispitanika s neodgovarajućim odgovorom ili netolerancijom na terapije s jednim ili više TNF antagonista koji su primali MabTheru u kombinaciji s metotreksatom, pacijenti su imali 56. radiografsku progresiju u 56. tjednu od onih koji su izvorno primali samo metotreksat. Od pacijenata koji su se prvotno liječili samo metotreksatom, 81% je primalo MabTheru kao spasilačku terapiju između 16. i 24. tjedna ili kao produžetak studije prije 56. tjedna. Osim toga, veći udio pacijenata koji su primili "izvorni tretman s MabTherom" / MTX nije pokazao progresiju erozivnih lezija tijekom 56 tjedana (tablica 11).
Tablica 11 Radiološki rezultati nakon 1 godine (mITT populacija)
150 pacijenata koji su prvotno randomizirani u studiji 1 za placebo + MTX primili su najmanje jedan tijek RTX + MTX
u godini.
* str
Inhibicija brzine progresije oštećenja zglobova također je dugoročno opažena.2-godišnja radiografska analiza u Studiji 1 pokazala je značajno smanjenje progresije strukturnih oštećenja zglobova u pacijenata koji su primali MabTheru u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s onima koji su uzimali samo metotreksat i značajno veći postotak pacijenata bez progresije oštećenja zglobova nakon 2 godine.
Tjelesna funkcija i rezultati kvalitete života
U bolesnika liječenih MabTherom primijećeno je značajno smanjenje indeksa invaliditeta (HAQ-DI) i astenije (FACIT-umor) u odnosu na bolesnike liječene samo metotreksatom. Udio pacijenata liječenih lijekom MabThera koji su pokazali klinički važnu minimalnu razliku (MCID) u HAQ-DI (definiranom kao smanjenje individualnog ukupnog skora> 0,22) također je bio veći od onog u pacijenata koji su primali samo metotreksat. (Tablica 12) .
Značajno poboljšanje zdravlja u smislu kvalitete života pokazano je značajnim poboljšanjem i ocjene fizičkog zdravlja (PHS) i ocjene mentalnog zdravlja (MHS) SF-36. Osim toga, značajno veći postotak pacijenata postigao MCID za ove rezultate (Tablica 12).
Tablica 12 Fizička funkcija i ishodi kvalitete života u 24. tjednu u Studiji 1.
† Rezultati u 24. tjednu.
Značajna razlika u odnosu na placebo vremenska točka primarno: * str
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Učinkovitost kod seropozitivnih pacijenata s autoantitijelima (RF i ili anti-CCP)
Reumatoidni faktor (RF) i / ili ciklički peptid citrulinat (anti-CCP) seropozitivni pacijenti koji su liječeni MabTherom u kombinaciji s metotreksatom pokazali su bolji odgovor od pacijenata negativnih na oboje.
Rezultati učinkovitosti u bolesnika liječenih lijekom MabThera analizirani su na temelju statusa autoantitijela prije početka liječenja. U 24. tjednu pacijenti koji su na početku bili seropozitivni na RF i / ili anti-CCP imali su značajno veće rezultate u postizanju ACR20 i 50 odgovora od seronegativnih pacijenata (p = 0,0312 i p = 0,0096) (tablica 13). Ovi su rezultati ponovljeni u 48. tjednu, gdje je seropozitivnost autoantitijela značajno povećala vjerojatnost postizanja ACR70. U 48. tjednu, seropozitivni pacijenti imaju 2-3 puta veću vjerojatnost da će postići ACR odgovor od seronegativnih pacijenata. Seropozitivni su također imali značajno veće smanjenje DAS28 -ESR od seronegativnih pacijenata.
Tablica 13 Sažetak učinkovitosti na temelju statusa autoantitijela na početku.
Značajne razine definirane su kao * str
Dugotrajna učinkovitost s ponovljenim tijekovima terapije
Liječenje MabTherom u kombinaciji s metotreksatom tijekom više ciklusa rezultiralo je dramatičnim poboljšanjem kliničkih znakova i simptoma reumatoidnog artritisa, na što su ukazali odgovori ACR-a, DAS28-VES-a i EULAR-a koji su bili evidentni u svim ispitivanim populacijama. Opažena su značajna poboljšanja u fizičke funkcije kako je pokazano rezultatom HAQ-DI i postotkom pacijenata koji su postigli MCID za HAQ-DI.
Rezultati iz kliničkog laboratorija
U kliničkim studijama, ukupno 392 od 3095 (12,7%) pacijenata s reumatoidnim artritisom bilo je pozitivno na HACA nakon liječenja MabTherom. U većine pacijenata početak HACA -e nije bio povezan s kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na sljedeće infuzije. Prisutnost HACA -e može biti povezana s pogoršanjem infuzionih ili alergijskih reakcija nakon druge infuzije sljedećih tečajeva..
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s MabTherom u svim podskupinama pedijatrijske populacije s autoimunim artritisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
Kliničko iskustvo u granulomatozi s poliangiitisom (Wegener's) i u mikroskopskom poliangiitisu Ukupno 197 pacijenata u dobi od 15 godina i starijih s aktivnim i teškim poliangiitisom s poliangiitisom (75%) i mikroskopskim poliangiitisom (24%) bilo je upisano i liječeno u multicentričnom centru, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivna usporedna studija inferiornosti.
Pacijenti su randomizirani u omjeru 1: 1 da primaju oralni ciklofosfamid dnevno (2 mg / kg / dan) tijekom 3-6 mjeseci ili MabTheru (375 mg / m2) jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Svi su bolesnici u kraku ciklofosfamida tijekom praćenja primali terapiju održavanja azatioprinom. Pacijenti na obje ruke primali su 1000 mg intravenskog bolusnog metilprednizolona (ili druge ekvivalentne doze glukokortikoida) dnevno tijekom 1 do 3 dana, nakon čega je slijedila oralna primjena prednizona (1 mg / kg / dan, ne više od 80 mg / dan). Smanjenje prednizona završeno je unutar 6 mjeseci od početka studijskog liječenja. Primarna mjera krajnje točke bila je postizanje potpune remisije nakon 6 mjeseci definirano kao Aktivnost vaskulitisa u Birminghamu za Wegenerovu granulomatozu (BVAS / WG) 0, i odsustvo terapije glukokortikoidima. Zadana granica neinferiornosti za razliku između tretmana bila je 20%. Studija je pokazala neinferiornost MabThere prema ciklofosfamidu za potpunu remisiju (CR) nakon 6 mjeseci (tablica 14). Učinkovitost je uočena i kod novo dijagnosticiranih pacijenata i kod pacijenata s recidivom (tablica 15).
Tablica 14 Postotak pacijenata koji su postigli potpunu remisiju nakon 6 mjeseci (populacija koja se namjerava liječiti *).
Tablica 15. Potpuna remisija nakon 6 mjeseci prema statusu bolesti.
Najgori slučaj pripisuje se pacijentima s podacima koji nedostaju.
Potpuna remisija s 12 i 18 mjeseci
U skupini koja je primala MabTheru 48% pacijenata postiglo je CR u 12 mjeseci, a 39% pacijenata u 18 mjeseci. U bolesnika liječenih ciklofosfamidom (nakon čega slijedi azatioprin za održavanje potpune remisije), 39% pacijenata postiglo je CR u 12 mjeseci, a 33% pacijenata u 18 mjeseci. Od 12. do 18. mjeseca opaženo je 8 recidiva u skupini koja je primala MabTheru u usporedbi s 4 u skupini s ciklofosfamidom.
Povlačenje uz MabTheru
Na temelju prosudbe istraživača, 15 pacijenata je dobilo drugi tijek terapije MabTherom za liječenje relapsa bolesti koja se dogodila između 6 i 18 mjeseci nakon prvog tečaja MabThere. Ograničeni podaci iz trenutne studije isključuju bilo kakve zaključke o učinkovitosti naknadni tečajevi MabThere u bolesnika s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom.
Kontinuirana imunosupresivna terapija može biti osobito prikladna u bolesnika s rizikom od recidiva (npr. S anamnezom prethodnih relapsa i granulomatoze s poliangiitisom, ili bolesnika s rekonstitucijom B-stanica uz PR3-ANCA tijekom praćenja). Kad se postigne remisija s lijekom MabThera, može se razmotriti nastavak imunosupresivne terapije kako bi se spriječio relaps. Učinkovitost i sigurnost lijeka MabThera u terapiji održavanja nisu utvrđene.
Laboratorijski testovi
Ukupno je 23/99 (23%) pacijenata liječenih MabTherom u studiji bilo pozitivno na HACA u roku od 18 mjeseci. Nijedan od 99 pacijenata liječenih lijekom MabThera nije bio HACA pozitivan na pregledu. Klinički značaj razvoja HACA u bolesnika liječenih MabTherom nije jasan.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Ne-Hodgkinov limfom
Na temelju "populacijske farmakokinetičke analize 298 pacijenata s NHL -om koji su primili" jednokratnu ili višekratnu infuziju MabThere kao pojedinačnog lijeka ili u kombinaciji s CHOP terapijom (korištene doze MabThere u rasponu od 100 do 500 mg / m2), tipične procjene populacije za nespecifični klirens (CL1), specifični klirens (CL2) s vjerojatnim doprinosom B stanica ili tumorske mase i volumen distribucije središnjeg odjeljka (V1) iznosili su 0,14 l / dan, 0,59 L / dan i 2,7 L, respektivno. Medijan procijenjenog poluvremena eliminacije MabThere bio je 22 dana (raspon: 6,1-52 dana). Osnovni broj CD19-pozitivnih stanica i promjer mjerljivih tumorskih lezija djelomično su pridonijeli varijabilnosti CL2 MabThere, što se vidi iz podataka iz 161 pacijenti koji su uzimali 375 mg / m2 kao intravensku infuziju tijekom 4 tjedne doze.Pacijenti s većim brojem stanica pozitivnim na CD19 ili većim tumorskim lezijama imali su veći CL2. Međutim, velika komponenta međuindividualne varijabilnosti ostala je za CL2 nakon korekcije za CD19 -pozitivan broj stanica i promjer tumorske lezije. V1 je varirao ovisno o površini tijela (Površina tijela, BSA) i CHOP terapiju. Ova varijabilnost u V1 (27,1% i 19,0%) određena rasponom BSA (1,53 do 2,32 m2) i istovremenom terapijom CHOP -om bila je relativno mala. Dob, spol i učinak Status WHO -a nije imao utjecaja na farmakokinetiku lijeka MabThera. analiza sugerira da prilagodba doze MabThere s bilo kojom od procijenjenih kovarijata vjerojatno neće rezultirati značajnim smanjenjem njegove farmakokinetičke varijabilnosti.
MabThera, primijenjena kao intravenska infuzija u dozi od 375 mg / m2 u tjednim intervalima za 4 doze do 203 bolesnika s NHL -om koji nisu bili na terapiji MabTherom, rezultirala je srednjom Cmax nakon četvrte infuzije od 486 mcg / ml (raspon: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). Rituksimab se mogao detektirati u serumu pacijenata 3 - 6 mjeseci nakon završetka posljednjeg liječenja.
Nakon primjene MabThere u dozi od 375 mg / m2 kao i.v. u tjednim intervalima za 8 doza do 37 pacijenata s NHL -om, srednji C povećavao se sa svakom sljedećom infuzijom, u rasponu od prosjeka od 243 mcg / mL (raspon: 16 - 582 mcg / mL) nakon prve infuzije do 550 mcg / mL (raspon : 171 - 1177 mcg / ml) nakon osme infuzije.
Farmakokinetički profil lijeka MabThera, kada se primjenjuje u 6 infuzija od 375 mg / m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa kemoterapije CHOP, bio je sličan onom koji se primjenjivao samo s lijekom MabThera.
Kronična limfocitna leukemija
MabThera je primijenjena intravenoznom infuzijom s dozom prvog ciklusa od 375 mg / m2 povećanom na 500 mg / m2 za svaki sljedeći ciklus, za 5 doza, u kombinaciji s fludarabinom i ciklofosfamidom u bolesnika s KLL -om. Prosječni Cmax (N = 15) nakon pete infuzije od 500 mg / m2 bio je 408 mcg / ml (raspon 97-764 mcg / ml), a srednji terminalni poluživot bio je 32 dana (raspon 14-62 dana).
Reumatoidni artritis
Nakon dvije intravenske infuzije MabThere u dozi od 1000 mg, u razmaku od dva tjedna, prosječni terminalni poluživot bio je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens bio je 0,23 L / dan (raspon 0,091 do 0,67 L / dan), a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 L (raspon 1,7 do 7,51 L). Populacija istih podataka dala je slične srednje vrijednosti za sistemski klirens i poluvrijeme, od 0,26 l / dan i 20,4 dana, odnosno. Populacijske farmakokinetičke analize otkrile su da su BSA i spol najznačajnije kovarijante za objašnjenje međuindividualne varijabilnosti farmakokinetičkih parametara. Nakon prilagodbe na BSA, muški ispitanici imali su veći volumen distribucije i brži klirens od ženskih ispitanika. Farmakokinetičke razlike povezane sa spolom nisu smatrane klinički značajnim i nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom.
Farmakokinetika rituksimaba procijenjena je nakon dvije intravenozne (i.v.) doze od 500 mg i 1000 mg 1. i 15. dana u četiri studije. U svim tim ispitivanjima farmakokinetika rituksimaba bila je proporcionalna dozi u ograničenom rasponu doziranja. Srednja serumska Cmax rituksimaba nakon prve infuzije kretala se od 157 do 171 mcg / mL za dozu od 2 x 500 mg i između 298 i 341 mcg / mL za dozu 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednja vrijednost Cmax bila je između 183 i 198 mcg / mL za dozu 2 ù 500 mg i između 355 i 404 mcg / ml za drugu dozu je 1000 mg. Prosječni poluživot terminalnog izlučivanja bio je između 15 i 16 dana za dozu 2 x 500 mg i između 17 i 21 dan za 2 dozu je 1000 mg. Cmax je bio između 16 i 19%, veći nakon druge infuzije u usporedbi s prvom infuzijom za obje doze.
Farmakokinetika rituksimaba ocijenjena je nakon dva i.v. 500 mg i 1000 mg nakon ponovne obrade u drugom ciklusu. Prosječna serumska Cmax rituksimaba nakon prve infuzije kretala se od 170 do 175 mcg / mL za dozu 2 x 500 mg i između 317 do 370 mcg / mL za dozu 2 x 1000 mg.Nakon druge infuzije, srednja vrijednost Cmax bila je 207 mcg / mL za dozu 2 x 500 mg i između 377 i 386 mcg / mL za dozu 2 x 1000 mg. Prosječni terminalni poluvijek eliminacije nakon druge infuzije, nakon drugog ciklusa, bio je 19 dana za dozu 2 x 500 mg i između 21 i 22 dana za dozu 2 x 1000 mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su usporedivi tijekom dva tijeka liječenja.
Farmakokinetički parametri u populaciji ispitanika s neadekvatnim odgovorom na protutijela na TNF, podvrgnuti istom režimu doziranja (2 x 1000 mg iv, u razmaku od 2 tjedna), bili su slični sa prosječnom maksimalnom serumskom koncentracijom od 369 mcg / ml i "pola život "prosječan terminal od 19,2 dana.
Granulomatoza s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka 97 pacijenata s granulomatozom s poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali 375 mg / m2 lijeka MabThera jednom tjedno tijekom četiri tjedna, prosječno procijenjeno poluvrijeme eliminacije bilo je 23 dana (raspon 9 do 49 dana). Prosječni klirens i volumen distribucije rituksimaba bili su 0,313 l / dan (raspon 0,116 do 0,726 l / dan) i 4,50 l (raspon 2,25 do 7,39 l). Čini se da su farmakokinetički parametri rituksimaba u ovih pacijenata slični onima koji se vide u bolesnika s reumatoidnim artritisom.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Rituksimab je bio visoko specifičan za CD20 antigen na stanicama B. Studije toksičnosti na majmunima cynomolgus nisu otkrili nikakve učinke osim očekivanog farmakološkog iscrpljivanja B stanica u perifernoj krvi i tkivu limfnih čvorova.
Evolucijske studije toksičnosti provedene su na majmunima cynomolgus s dozama do 100 mg / kg (liječenje u gestacijskim danima 20-50) i pokazali su da nema dokaza o fetalnoj toksičnosti zbog rituksimaba. Međutim, primijećeno je iscrpljivanje u limfoidnim organima fetusa ovisne o dozi B stanica farmakologije, koja se zadržala do nakon rođenja, a bila je povezana sa smanjenjem razine IgG -a u zahvaćenih novorođenih životinja. Broj B stanica vratio se u normalu u ovih životinja unutar 6 mjeseci od rođenja i nije umanjio reakcije imunizacije.
Standardni testovi za ispitivanje mutagenosti nisu provedeni, jer ti testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Dugotrajna ispitivanja na životinjama nisu provedena kako bi se utvrdio kancerogeni potencijal rituksimaba.
Nisu provedena posebna istraživanja kako bi se utvrdili učinci rituksimaba na plodnost. Općenito u studijama toksičnosti za majmunecynomolgus nisu uočeni nikakvi štetni učinci na muške ili ženske reproduktivne organe.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Natrijev citrat
Polisorbat 80
Natrijev klorid
Natrijev hidroksid
Klorovodična kiselina
Voda za injekcije
06.2 Nekompatibilnost
Nisu uočene nekompatibilnosti između MabThere i polivinil kloridnih ili polietilenskih vrećica ili opreme za infuziju.
06.3 Razdoblje valjanosti
30 mjeseci
Otopina MabThere pripremljena za infuziju fizički je i kemijski stabilna 24 sata na temperaturi između 2 ° C i 8 ° C, a zatim 12 sati na sobnoj temperaturi.
S mikrobiološkog gledišta, pripremljenu otopinu za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne koristi odmah, vrijeme skladištenja i uvjeti skladištenja prije uporabe odgovornost su korisnika i obično se ne bi prekoračili. 24 sata na temperaturi između 2 ° C i 8 ° C, osim ako se razrjeđivanje dogodilo u kontroliranim i potvrđenim aseptičnim uvjetima.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C). Spremite spremnik u vanjsko pakiranje radi zaštite od svjetlosti.
Za uvjete skladištenja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Prozirne staklene bočice tipa I s čepom od butilne gume koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml. Pakiranja od 2 bočice.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
MabThera se isporučuje u sterilnim bočicama za jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervanse.
Aspirirajte, u sterilnim uvjetima, potrebnu količinu MabThere i razrijedite do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg / ml rituksimaba u infuzijsku vrećicu koja sadrži sterilnu, nepirogenu otopinu natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekciju. ), ili 5% D-glukoze u vodi. Za miješanje otopine polako preokrenite vrećicu kako biste izbjegli pjenjenje. Mora se voditi računa o osiguravanju sterilnosti pripremljenih otopina. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse ili bakteriostatska sredstva, treba se pridržavati aseptičkih tehnika. Prije primjene, parenteralne lijekove treba vizualno provjeriti na čestice ili promjenu boje.
Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Roche Registration Limited
6 Sokolov put
Park Shire
Vrtni grad Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 2. lipnja 1998
Datum posljednje obnove: 2. lipnja 2008
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
11.0 ZA RADIO -LIJEKOVE POTPUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O PRIMJERNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE