Aktivni sastojci: klopidogrel, acetilsalicilna kiselina
DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmom obložene tablete
Ulošci za paket Duoplavin dostupni su za veličine pakiranja:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmom obložene tablete
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmom obložene tablete
Indikacije Zašto se koristi Duoplavin? Čemu služi?
DuoPlavin sadrži klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu (ASA), a pripada skupini lijekova koji se zovu trombocitni agensi. Trombociti su elementi krvi mikroskopske veličine koji se skupljaju tijekom zgrušavanja krvi. Sprječavajući to nakupljanje u određenim vrstama krvnih žila (koje se nazivaju arterije), trombocitna sredstva smanjuju mogućnost stvaranja krvnih ugrušaka (fenomen koji se naziva aterotromboza).
DuoPlavin uzimaju odrasle osobe kako bi spriječile stvaranje krvnih ugrušaka u otvrdnutim arterijama koje mogu uzrokovati aterotrombotične događaje (poput moždanog udara, srčanog udara ili smrti).
DuoPlavin vam je propisan umjesto dva odvojena lijeka, klopidogrela i ASA, za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka jer ste prethodno patili od teške vrste boli u prsima poznate kao "nestabilna angina pektoris" ili srčani udar (srčani udar miokarda). Za liječenje ovog stanja, vaš liječnik je možda stavio stent u vašu blokiranu ili suženu arteriju kako bi vratio protok krvi.
Kontraindikacije Kada se Duoplavin ne smije koristiti
Nemojte uzimati DuoPlavin
- Ako ste alergični na klopidogrel, acetilsalicilnu kiselinu (ASA) ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- Ako ste alergični na druge lijekove koji se nazivaju nesteroidni protuupalni lijekovi, općenito se koriste za liječenje bolnih i / ili upalnih stanja mišića ili zglobova.
- Ako imate zdravstveno stanje koje uključuje kombinaciju astme, iscjedak iz nosa (curenje iz nosa) i nosne polipe (vrsta izrasline u nosu).
- Ako imate aktivno krvarenje, poput čira na želucu ili krvarenje u području mozga.
- Ako imate tešku bolest jetre.
- Ako imate tešku bubrežnu bolest.
- Ako ste u posljednjem tromjesečju trudnoće
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Duoplavin
Ako se dogodi bilo koja od dolje navedenih situacija, obavijestite svog liječnika prije nego uzmete DuoPlavin:
ako imate rizik od krvarenja, kao što su:
- zdravstveno stanje koje vas dovodi u opasnost od unutarnjeg krvarenja (poput "čira na želucu")
- poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutarnjem krvarenju (krvarenje iz bilo kojeg tkiva, organa ili zgloba u tijelu)
- nedavna teška ozljeda
- nedavna operacija (uključujući stomatološku kirurgiju)
- zakazana operacija (uključujući stomatološku operaciju) u sljedećih 7 dana ako ste imali ugrušak u „arteriji mozga (ishemijski moždani udar) koji se dogodio u posljednjih 7 dana
- ako imate bolest bubrega ili jetre
- ako ste prethodno bolovali od astme ili ste imali alergijske reakcije, uključujući reakciju na bilo koji lijek koji se koristi za liječenje vaše bolesti
- ako imate giht,
- ako imate stanje poznato kao nedostatak glukoze-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), zbog rizika od određenog oblika anemije (nizak broj crvenih krvnih stanica).
Dok uzimate DuoPlavin:
Morate obavijestiti svog liječnika
- u slučaju da trebate na operaciju (uključujući stomatološku operaciju)
- ako patite od bolova u trbuhu ili trbuhu ili "krvarenja u želucu ili crijevima" (crvena ili crna stolica)
- Morate odmah obavijestiti svog liječnika ako razvijete zdravstveno stanje poznato kao trombotična trombocitopenična purpura ili PTT, koje uključuje povišenu temperaturu i modrice ispod kože koje se pojavljuju kao crvene točkice, sa ili bez neobjašnjivog ekstremnog umora, zbunjenosti, žutilo kože ili očiju (žutica ).
- Ako se porežete ili ozlijedite, može proći dulje nego inače da prestane krvarenje. To je zbog načina na koji lijek djeluje jer sprječava stvaranje krvnih ugrušaka. Za manje posjekotine i ozljede, poput rezanja ili brijanja, to obično ne predstavlja problem. Međutim, ako ste zabrinuti zbog krvarenja, trebate se odmah obratiti liječniku (vidjeti dio "Moguće nuspojave").
- Vaš liječnik može odrediti krvne pretrage.
Djeca i adolescenti
Primjena DuoPlavina ne preporučuje se u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Postoji moguća povezanost između acetilsalicilne kiseline (ASA) i Reyevog sindroma kada lijekove koji sadrže ASA uzimaju djeca ili adolescenti s virusnom infekcijom. Reyeov sindrom je vrlo rijetka bolest koja može biti smrtonosna.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Duoplavina
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Neki lijekovi mogu utjecati na upotrebu DuoPlavina ili obrnuto.
Posebno biste trebali obavijestiti svog liječnika ako uzimate:
- oralni antikoagulansi, lijekovi za smanjenje zgrušavanja krvi
- ASA ili drugi nesteroidni protuupalni lijek, koji se obično koristi za liječenje bolnih i / ili upalnih stanja mišića ili zglobova
- heparin ili bilo koji drugi lijek za injekcije koji se koristi za smanjenje zgrušavanja krvi
- omeprazol, esomeprazol ili cimetidin, lijekovi za liječenje želučanih tegoba metotreksat, lijek za liječenje teških bolesti zglobova (reumatoidni artritis) ili kožnih bolesti (psorijaza)
- probenecid, benzbromaron ili sulfinpirazon, lijekovi koji se koriste za liječenje gihta
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ili kloramfenikol, lijekovi za borbu protiv bakterijskih i gljivičnih infekcija
- karbamazepin ili okskarbazepin, lijekovi za liječenje nekih oblika epilepsije
- tiklopidin, druga antitrombocitna sredstva,
- selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (uključujući, ali bez ograničenja, fluoksetin ili fluvoksamin), lijekove koji se obično koriste za liječenje depresije,
- moklobemid, lijek za liječenje depresije.
Dok uzimate DuoPlavin, trebate prekinuti bilo koji drugi tretman klopidogrelom.
Povremena uporaba ASA (ne veća od 1.000 mg u 24 sata) općenito ne bi trebala uzrokovati probleme, ali o produljenoj uporabi ASA u drugim okolnostima treba razgovarati sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte koristiti ovaj lijek tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Poželjno je ne koristiti ovaj lijek tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće.
Ako ste trudni ili sumnjate da ste trudni, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete DuoPlavin.Ako zatrudnite tijekom uzimanja DuoPlavina, odmah se obratite svom liječniku, jer se preporučuje da ne uzimate DuoPlavin tijekom trudnoće.
Ne smijete dojiti dok koristite ovaj lijek.
Ako dojite ili planirate dojiti, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nije vjerojatno da će DuoPlavin utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
DuoPlavin sadrži laktozu
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere (npr. Laktozu), posavjetujte se sa svojim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.
DuoPlavin sadrži hidrogenirano ricinusovo ulje
To može uzrokovati želučane tegobe i proljev.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Duoplavin: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza je jedna tableta DuoPlavina dnevno, koja se uzima oralno s čašom vode tijekom ili između obroka.
Lijek morate uzimati svaki dan u isto vrijeme.
Na temelju vašeg stanja, liječnik će odrediti trajanje liječenja DuoPlavinom. Ako ste imali srčani udar, ovaj lijek treba propisati najmanje 4 tjedna. U svakom slučaju, DuoPlavin se mora uzimati onoliko koliko liječnik smatra potrebnim.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Duoplavina
Ako ste uzeli više DuoPlavina nego što ste trebali
Obratite se svom liječniku ili hitnoj službi najbliže bolnice radi povećanog rizika od krvarenja.
Ako ste zaboravili uzeti DuoPlavin
Ako ste zaboravili uzeti dozu, ali zapamtite u roku od 12 sati od uobičajenog vremena, odmah uzmite jednu tabletu, a zatim uzmite sljedeću u uobičajeno vrijeme.
Ako je prošlo više od 12 sati, jednostavno uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.
Za pakiranja od 14, 28 i 84 tablete možete provjeriti dan na koji je posljednja tableta DuoPlavin uzeta provjerom kalendara ispisanog na blisteru.
Ako prestanete uzimati DuoPlavin
Nemojte prekidati liječenje osim ako to od vas ne zatraži liječnik. Prije prekida ili ponovnog početka liječenja, obratite se svom liječniku.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Duoplavina
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah se obratite svom liječniku ako:
- groznica, znakovi infekcije ili teška slabost. Ovi učinci mogu biti posljedica rijetkog smanjenja nekih krvnih stanica
- znakovi problema s jetrom, kao što je žutilo kože i / ili očiju (žutica), sa ili bez krvarenja koje se pojavljuje pod kožom kao crvene točkice, i / ili zbunjenost (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza")
- oticanje u ustima ili kožni poremećaji poput osipa, svrbeža, žuljeva. To mogu biti znakovi alergijske reakcije
Najčešća nuspojava prijavljena kod lijeka DuoPlavin je krvarenje. Krvarenje se može manifestirati kao krvarenje u želucu ili crijevima, modrice, modrice (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenje iz nosa, krv u mokraći. U nekoliko slučajeva zabilježeno je i krvarenje u oku, intrakranijalno (osobito u starijih osoba), u plućima i zglobovima.
Ako doživite dugotrajno krvarenje tijekom uzimanja lijeka DuoPlavin
Ako se porežete ili ozlijedite, može proći dulje nego inače da prestane krvarenje. To je zbog načina na koji lijek djeluje jer sprječava stvaranje krvnih ugrušaka. Za manje posjekotine i ozljede, poput rezanja ili brijanja, to obično ne predstavlja problem. Međutim, ako ste zabrinuti zbog krvarenja, trebate se odmah obratiti svom liječniku (vidjeti dio 2 "Upozorenja i mjere opreza").
Ostale nuspojave uključuju:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata):
Proljev, bolovi u trbuhu, probavne smetnje i žgaravica.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata):
Glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, zatvor, višak plina u želucu ili crijevima, osip, svrbež, omaglica, trnci i utrnulost.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 pacijenata):
Vrtoglavica
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 pacijenata):
Žutica (žutilo kože i / ili očiju); žgaravica i / ili jednjak (grlo), jaki bolovi u trbuhu sa ili bez bolova u leđima; groznica, otežano disanje ponekad povezano s kašljem; generalizirane alergijske reakcije (na primjer; raširen osjećaj topline s iznenadnom općom slabošću do nesvjestice); oticanje usta; mjehurići na koži; alergija na koži; pečenje u ustima (stomatitis); smanjenje krvnog tlaka; zbunjenost; halucinacije; bol u zglobovima; bol u mišićima; promjene okusa, upala malih arterijskih žila.
Nuspojave s učestalošću nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
Perforirani čir, zujanje u ušima, gubitak sluha, iznenadne alergijske reakcije opasne po život, bolesti bubrega, hipoglikemija, giht (stanje karakterizirano bolovima u zglobovima i oticanjem uzrokovano kristalima mokraćne kiseline), pogoršanje alergija na hranu i određeni oblik anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica) (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza").
Također, vaš liječnik može utvrditi promjene u pretragama krvi ili urina.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Čuvati na temperaturi ispod 25 ° C.
Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve vidljive znakove pogoršanja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što DuoPlavin sadrži
Aktivni sastojci su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASA). Svaka tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku sumporovodika) i 75 mg acetilsalicilne kiseline. Ostali sastojci su:
- jezgra tablete: manitol (E421), makrogol 6000, mikrokristalna celuloza, nisko supstituirana hidroksipropil celuloza, kukuruzni škrob, hidrogenirano ricinusovo ulje (vidi odjeljak "DuoPlavin sadrži hidrogenirano ricinusovo ulje"), stearinska kiselina i bezvodni koloidni silicijev dioksid
- prevlaka tablete: laktoza monohidrat (vidi dio "DuoPlavin sadrži laktozu"), hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin (E1518), žuti željezov oksid (E172)
- sredstvo za poliranje: karnauba vosak
Kako DuoPlavin izgleda i sadržaj pakiranja
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tablete su ovalne, blago bikonveksne, žute, filmom obložene, s utisnutom oznakom "C75" na jednoj strani i "A75" na drugoj strani. DuoPlavin se isporučuje u kutijama koje sadrže:
- 14, 28, 30 i 84 tablete u aluminijskim / aluminijskim blisterima
- 30x1, 50x1, 90x1 i 100x1 tableta u jednokratnim perforiranim aluminijskim / aluminijskim blisterima.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku sumporovodika) i 75 mg acetilsalicilne kiseline (ASA).
Pomoćne tvari s poznatim učincima:
Svaka filmom obložena tableta sadrži 7 mg laktoze i 3,3 mg hidrogeniranog ricinusovog ulja.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Žuta, ovalna, blago bikonveksna, s ugraviranim "C75" s jedne strane i "A75" s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
DuoPlavin je indiciran za sprječavanje aterotrombotičnih događaja kod odraslih pacijenata koji se već liječe klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom (ASA).
DuoPlavin je lijek sastavljen od kombinacije fiksnih doza naznačenih za nastavak terapije u:
• akutni koronarni sindrom bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q valova), uključujući pacijente koji se podvrgavaju postavljanju stenta nakon perkutane koronarne intervencije
• akutni koronarni sindrom s povišenjem segmenta ST u bolesnika na terapiji lijekovima koji su kandidati za trombolitičku terapiju.
Za dodatne informacije vidjeti odjeljak 5.1.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i starije osobe
DuoPlavin se daje kao pojedinačna dnevna doza od 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin se uzima nakon početka liječenja klopidogrelom i ASA koji se daju zasebno.
- U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q valova): Optimalno trajanje liječenja nije službeno utvrđeno. Podaci kliničkih ispitivanja podržavaju korištenje do 12 mjeseci, a najveća korist vidljiva je nakon 3 mjeseca (vidjeti dio 5.1). Ako se DuoPlavin prekine, pacijenti bi mogli imati koristi od nastavka liječenja jednim antiagregacijskim lijekom.
- U bolesnika s akutnim infarktom miokarda s povišenjem segmenta ST: Terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je najmanje 4 tjedna. U ovoj situaciji nije proučavana korist kombiniranja klopidogrela s ASA nakon četiri tjedna (vidjeti dio 5.1). Ako se DuoPlavin prekine, pacijenti bi mogli imati koristi od nastavka liječenja jednim antiagregacijskim lijekom.
Ako ste propustili uzeti dozu:
• unutar 12 sati od uobičajenog predviđenog vremena: pacijenti bi trebali uzeti dozu odmah, a sljedeću uzeti u uobičajeno zakazano vrijeme.
• nakon 12 sati: pacijenti bi trebali uzimati svoju dozu u uobičajeno zakazano vrijeme, a ne uzimati dvije doze istovremeno.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost DuoPlavina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđeni. DuoPlavin se ne preporučuje u ovoj populaciji.
Zatajenja bubrega
DuoPlavin se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3).
Terapeutsko iskustvo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez pri uporabi DuoPlavina u tih bolesnika.
Hepatična insuficijencija
DuoPlavin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).
Terapeutsko iskustvo u bolesnika s umjerenom disfunkcijom jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez pri uporabi DuoPlavina u tih bolesnika.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Može se davati sa ili bez obroka.
04.3 Kontraindikacije
Zbog prisutnosti obje komponente u lijeku, DuoPlavin je kontraindiciran u slučajevima:
• Preosjetljivost na djelatne tvari ili na jednu od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Teška insuficijencija jetre.
• U tijeku je patološko krvarenje, npr. u prisutnosti peptičkog ulkusa ili krvarenja
intrakranijalni.
Nadalje, zbog prisutnosti ASA, njegova je uporaba također kontraindicirana u slučajevima:
• Preosjetljivost na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i astmatični sindrom, rinitis i nosne polipe. Bolesnici s već postojećom mastocitozom, u kojih uporaba acetilsalicilne kiseline može izazvati ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući cirkulacijski šok s ispiranjem, hipotenziju, tahikardiju i povraćanje).
• Teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina
• Treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Krvarenje i hematološki poremećaji
Zbog rizika od krvarenja i hematoloških nuspojava, potrebno je razmotriti kompletnu krvnu sliku i / ili druge odgovarajuće pretrage kad god se tijekom liječenja pojave klinički simptomi koji ukazuju na krvarenje (vidjeti dio 4.8). Kao kombinacija dva trombocitna lijeka, DuoPlavin bi trebao primjenjuju se s oprezom u bolesnika koji mogu biti izloženi riziku od pojačanog krvarenja nakon traume, operacije ili drugih patoloških stanja te u bolesnika koji se liječe drugim NSAID-ima, uključujući inhibitore COX-2. heparin, inhibitori glikoproteina IIb / IIIa, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI ), ili trombolitike. Pacijente treba pomno pratiti zbog bilo kakvih znakova krvarenja, uključujući okultno krvarenje, osobito tijekom prvih tjedana liječenja i / ili nakon invazivnih srčanih zahvata ili operacija. Istodobna primjena DuoPlavina i oralnih antikoagulansa ne preporučuje se jer može dovesti do povećanog intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Prije bilo kakve operacije i prije uzimanja novog lijeka, pacijenti bi trebali reći svom liječniku i stomatologu da se liječe DuoPlavinom. Ako se pacijent podvrgava izbornoj operaciji, potrebno je preispitati potrebu za terapijom s dva antitrombocitna lijeka i razmotriti mogućnost korištenja samo jednog trombocitnog lijeka. Ako bolesnici trebaju privremeno prekinuti terapiju trombocitima, primjenu DuoPlavina treba prekinuti 7 dana prije operacije.
DuoPlavin produljuje vrijeme krvarenja i treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s lezijama sklonim krvarenju (osobito gastrointestinalnim i intraokularnim).
Pacijente također treba upozoriti da bi uporaba DuoPlavina mogla produljiti krvarenje te da o tome moraju obavijestiti svog liječnika u slučaju abnormalnog krvarenja (prema mjestu ili trajanju).
Trombotična trombocitopenična purpura (PTT)
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) zabilježena je vrlo rijetko nakon primjene klopidogrela, ponekad i nakon kratke izloženosti. Obilježena je trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom povezanom ili s neurološkim problemima, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom.
TTP je potencijalno smrtonosno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući plazmaferezu.
Stečena hemofilija
Prijavljena je stečena hemofilija nakon primjene klopidogrela. U slučaju izoliranog produljenja djelomičnog djelomičnog tromboplastinskog vremena (aPTT) sa ili bez krvarenja, potrebno je razmotriti stečenu hemofiliju. Bolesnike s potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije trebaju liječiti i liječiti liječnici. Liječenje klopidogrelom treba prekinuti.
Nedavni prolazni ishemijski napad ili moždani udar
Kombinacija ASA s klopidogrelom pokazala je povećano veliko krvarenje u pacijenata s nedavnim prolaznim ishemijskim napadom ili moždanim udarom koji su u velikom riziku od ponavljanja ishemijskih događaja. Ovu kombinaciju stoga treba primjenjivati s oprezom izvan kliničkih situacija u kojima je povezanost pokazala dobrobit.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Kada se klopidogrel primjenjuje u preporučenoj dozi u bolesnika sa slabim metabolizatorima CYP2C19, smanjuje se stvaranje aktivnog metabolita klopidogrela, a učinak na funkciju trombocita je manji. Dostupni su testovi za identifikaciju pacijentovog genotipa CYP2C19.
Budući da se klopidogrel djelomično pretvara u aktivni metabolit pomoću CYP2C19, očekuje se da će upotreba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja farmakološke razine aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije je neizvjestan. Kao mjeru opreza, istodobnu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP2C19 treba obeshrabriti (vidjeti dio 4.5 za popis inhibitora CYP2C19; vidjeti također dio 5.2).
Unakrsne reakcije između tienopiridina
Bolesnike treba ispitati u kliničkoj anamnezi preosjetljivosti na tienopiridine (poput klopidogrela, tiklopidina, prasugrela) jer je među tienopiridinima zabilježena unakrsna reaktivnost (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu izazvati umjerene do teške alergijske reakcije poput osipa, angioedema ili hematološke unakrsne reakcije poput trombocitopenije i neutropenije. Pacijenti koji su prethodno imali alergijsku i / ili hematološku reakciju na jedan tienopiridin mogu imati povećan rizik od razvoja iste ili "druge reakcije na" drugi tienopiridin. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti u bolesnika s poznatom alergijom na tienopiridine.
Oprez se preporučuje zbog prisutnosti ASA
• u bolesnika s anamnezom astme ili alergijskih poremećaja, zbog povećanog rizika od reakcija preosjetljivosti
• u bolesnika s gihtom jer niske doze ASA povećavaju koncentracije urata
• u djece i mladih mlađih od 18 godina, jer postoji moguća povezanost između ASA i Reyevog sindroma. Reyeov sindrom je vrlo rijetka bolest koja može biti smrtonosna.
• Ovaj lijek treba primjenjivati pod pomnim liječničkim nadzorom u pacijenata s nedostatkom glukoze 6 fosfat dehidrogenaze (G6PD), zbog rizika od hemolize (vidjeti dio 4.8).
Gastrointestinalni (GI) sustav
DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s anamnezom peptičkog ulkusa ili gastroduodenalnog krvarenja ili s manjim poremećajima gornjeg dijela probavnog sustava jer mogu biti uzrokovani ulkusom želuca koji može dovesti do želučanog krvarenja. Zabilježene su nuspojave probavnog trakta (GI), uključujući bol u želucu, peckanje, mučninu, povraćanje i gastrointestinalno krvarenje. Manji poremećaji gastrointestinalnog trakta, poput dispepsije, česti su i mogu se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom terapije. Nadgledajte znakove ulkusa u probavnom sustavu i krvarenje, čak i u nedostatku prethodnih gastrointestinalnih smetnji Pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima gastrointestinalnih nuspojava i koje mjere treba poduzeti ako se pojave (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
DuoPlavin sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati lijek. Ovaj lijek sadrži hidrogenirano ricinusovo ulje koje može uzrokovati želučane tegobe i proljev.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Oralni antikoagulansi
Istodobna primjena DuoPlavina i oralnih antikoagulansa ne preporučuje se jer može dovesti do povećanog intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako, primjena klopidogrela 75 mg / dan nije promijenila farmakokinetiku S-varfarina ili međunarodni normalizirani omjer (INR) u bolesnika na dugotrajnom liječenju varfarinom, istodobna primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog učinaka neovisno o hemostazi.
Inhibitori glikoproteina IIb / IIIa
DuoPlavin se mora koristiti s oprezom u bolesnika koji istodobno uzimaju inhibitore glikoproteina IIb / IIIa (vidjeti dio 4.4).
Heparin
U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima, nakon primjene klopidogrela nije bila potrebna promjena doze heparina niti je utjecaj heparina na koagulaciju promijenjen. Istodobna primjena heparina nije imala učinka na inhibiciju agregacije trombocita induciranu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamička interakcija između DuoPlavina i heparina, s povećanim rizikom od krvarenja. Stoga istodobnu primjenu treba provoditi s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Trombolitici
Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrina ili nefibrin specifičnih trombolitičkih lijekova i heparina ispitivana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj primijećenoj kada su se trombolitički lijekovi i heparin davali zajedno s ASA (vidjeti dio 4.8). Sigurnost istodobne primjene DuoPlavina i drugih trombolitičkih lijekova nije službeno utvrđena, pa se mora provoditi s oprezom ( vidjeti dio 4.4).
NSAR
U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanog okultnog gastrointestinalnog krvarenja. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući inhibitore COX-2 (vidjeti dio 4.4).
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da ibuprofen može istodobno inhibirati učinak niskih doza aspirina na agregaciju trombocita. Međutim, ograničenja ovih podataka i neizvjesnosti oko ekstrapolacije podataka ex vivo iz kliničke situacije implicira da se ne mogu izvesti čvrsti zaključci o redovitoj primjeni ibuprofena i da se ne smatraju klinički značajni učinci vjerojatnim za povremenu uporabu ibuprofena (vidjeti dio 5.1).
Metamizol
Metamizol može smanjiti učinak ASA na agregaciju trombocita ako se uzima istodobno. Stoga se ovu kombinaciju treba koristiti s oprezom u bolesnika koji uzimaju niske doze ASA za kardioprotekciju.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)
Budući da SSRI utječu na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istodobnu primjenu SSRI s klopidogrelom treba provoditi s oprezom.
Druga istodobna terapija klopidogrelom
Budući da se klopidogrel djelomično pretvara u aktivni metabolit pomoću CYP2C19, očekuje se da će upotreba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja farmakoloških razina aktivnog metabolita klopidogrela. Klinička važnost ove interakcije je nije sigurno. Kao mjeru opreza, istodobnu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP2C19 treba spriječiti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Lijekovi koji inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i kloramfenikol.
Inhibitori protonske pumpe (PPI):
Primjena omeprazola, pojedinačne doze od 80 mg / dan, i klopidogrela, istodobno i u razmaku od 12 sati, smanjila je izloženost aktivnom metabolitu za 45% (opterećujuća doza) i za 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano sa smanjenjem u inhibiciji agregacije trombocita za 39% (opterećujuća doza) i 21% (doza održavanja). slična interakcija. U kliničkim i opservacijskim studijama zabilježeni su kontradiktorni podaci o kliničkim implikacijama ove farmakokinetičke (PK) / farmakodinamičke (PD) interakcije u smislu velikih kardiovaskularnih događaja. Kao mjeru opreza, istodobnu primjenu omeprazola ili esomeprazola treba spriječiti (vidjeti dio 4.4).
Manje izraženo smanjenje izloženosti metabolitima opaženo je kod pantoprazola i lansoprazola.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi smanjene su za 20% (opterećujuća doza) i 14% (doza održavanja) tijekom istodobnog liječenja pantoprazolom 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem srednje inhibicije agregacije trombocita za 15% odnosno 11%. Ovi rezultati pokazuju da se klopidogrel može primijeniti s pantoprazolom.
Nema dokaza da drugi lijekovi za snižavanje želučane kiseline, poput blokatora H2 (osim cimetidina koji je inhibitor CYP2C19) ili antacidi, ometaju antiagregacijsko djelovanje klopidogrela.
Ostali lijekovi
Mnoga druga klinička ispitivanja provedena su s klopidogrelom i drugim istodobnim terapijama radi ispitivanja mogućih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih interakcija. Nisu primijećene relevantne farmakodinamičke interakcije kada se klopidogrel primjenjivao s atenololom ili nifedipinom sam ili u kombinaciji. Nadalje, istodobna primjena fenobarbitala ili estrogena nije značajno utjecala na farmakodinamičku aktivnost klopidogrela.
Istodobna primjena s klopidogrelom nije utjecala na farmakokinetiku digoksina i teofilina. Antacidi nisu promijenili apsorpciju klopidogrela.
Podaci iz studije CAPRIE ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9 mogu sigurno primjenjivati istodobno s klopidogrelom.
Druge popratne terapije s ASK -om
S ASA -om su zabilježene interakcije sa sljedećim lijekovima:
Urikozurici (benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon)
Savjetuje se oprez jer ASA može inhibirati učinak urikozuričnih lijekova konkurentnim uklanjanjem mokraćne kiseline.
Metotreksat
Zbog prisutnosti ASA, metotreksat koji se koristi u dozama većim od 20 mg / tjedan treba davati s oprezom istodobno s DuoPlavinom jer potonji može inhibirati bubrežnu eliminaciju metotreksata, što može dovesti do toksičnosti za koštanu srž.
Ostale interakcije s ASA -om
Zabilježene su i interakcije između sljedećih lijekova i većih (protuupalnih) doza ASA: inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), acetazolamida, antiepileptika (fenitoin i valproična kiselina), beta blokatora, diuretika i oralnih hipoglikemika.
Druge interakcije s klopidogrelom i ASA
Više od 30.000 pacijenata uključeno je u klinička ispitivanja s klopidogrelom + ASA u dozama održavanja manjim ili jednakim 325 mg i primalo je različite istodobne lijekove uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, blokatore kalcijevih kanala, lijekove za snižavanje kolesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući inzulin), antiepileptici i antagonisti glikoproteina IIb / IIIa bez dokaza o klinički značajnim negativnim interakcijama.
Osim gore opisanih informacija o interakcijama sa specifičnim lijekovima, nisu provedena ispitivanja interakcija s DuoPlavinom i nekim lijekovima koji se obično primjenjuju kod pacijenata s aterotrombotičnom bolešću.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti DuoPlavinu tijekom trudnoće. DuoPlavin se ne smije koristiti tijekom prva dva tromjesečja trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje klopidogrelom / ASA.
Zbog prisutnosti ASA, DuoPlavin je kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Klopidogrel:
Budući da nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti klopidogrelu tijekom trudnoće, poželjno je izbjegavati uporabu diklopidogrela tijekom trudnoće kao mjeru opreza.
Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
KAO:
Niske doze (do 100 mg / dan):
Kliničke studije pokazuju da se doze do 100 mg / dan, ograničene na akušersku uporabu, koje zahtijevaju specijalistički nadzor, čine sigurnima.
Doze od 100-500 mg / dan:
Nema dovoljno kliničkog iskustva o primjeni doza iznad 100 mg / dan do 500 mg / dan.
Stoga donje preporuke za doze od 500 mg / dan i više vrijede i za ovaj raspon doza.
Doze od 500 mg / dan i više:
Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno utjecati na trudnoću i / ili razvoj embriofetona. Podaci epidemioloških studija ukazuju na to da postoji povećani rizik od pobačaja, srčanih malformacija i gastrošize nakon upotrebe inhibitora sinteze. Prostaglandini u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik za srce malformacije se povećavaju s manje od 1% na približno 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava s dozom i trajanjem terapije.
U životinja je pokazano da primjena inhibitora sinteze prostaglandina izaziva reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Do 24. tjedna amenoreje (5. mjesec trudnoće) ne smije se davati acetilsalicilna kiselina osim ako je to krajnje potrebno. U slučaju primjene acetilsalicilne kiseline ženi koja pokušava zatrudnjeti ili do 24. tjedna amenoreje (5. mjesec trudnoće) ), doza treba biti što je moguće niža, a trajanje liječenja što je moguće kraće.
Od početka šestog mjeseca trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti plod:
• kardiopulmonalna toksičnost (s prijevremenim zatvaranjem arterijskog kanala i plućnom hipertenzijom);
• bubrežna disfunkcija, koja se može razviti u zatajenje bubrega s oligo-hidroamniom;
majku i novorođenče, na kraju trudnoće:
• moguće produljenje vremena krvarenja, učinak protiv trombocita koji se može pojaviti čak i pri vrlo malim dozama;
• inhibicija kontrakcija maternice s posljedičnim odgađanjem ili produljenjem poroda.
Trudnoća
Nije poznato izlučuje li se klopidogrel u majčino mlijeko. Studije na životinjama pokazale su da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Poznato je da se ASA izlučuje u ograničenim količinama u majčino mlijeko.
Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja DuoPlavinom.
Plodnost
Nema poznatih podataka o plodnosti s DuoPlavinom. U studijama na životinjama nije pokazano da klopidogrel mijenja plodnost. Nije poznato mijenja li doza ASA u DuoPlavinu plodnost.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
DuoPlavin nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost klopidogrela procijenjena je u više od 42.000 pacijenata koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući više od 30.000 pacijenata liječenih klopidogrelom + ASA i više od 9.000 pacijenata liječenih 1 godinu ili više. U nastavku se razmatraju klinički relevantne nuspojave uočene u četiri glavne studije, studiji CAPRIE (usporedna studija između klopidogrela i ASA) te studijama CURE, CLARITY i COMMIT (studije koje uspoređuju klopidogrel u kombinaciji samo s ASA nasuprot ASA). U studiji CAPRIE, klopidogrel 75 mg / dan bio je općenito usporediv sa ASA 325 mg / dan bez obzira na dob, spol i rasu pacijenata. Osim iskustva u kliničkim ispitivanjima, spontano su zabilježene i druge nuspojave.
Krvarenje je najčešće prijavljena reakcija i u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, gdje se uglavnom javljalo tijekom prvog mjeseca liječenja. U studiji CAPRIE u bolesnika liječenih klopidogrelom i ASA, "ukupna incidencija bilo koje vrste krvarenje je bilo 9,3%. Učestalost teških slučajeva bila je slična za klopidogrel i ASA.
U studiji CURE nije bilo prekomjernog velikog krvarenja klopidogrelom + ASA u 7 dana nakon premosnice koronarne arterije u pacijenata koji su prekinuli terapiju više od 5 dana prije operacije. Dana prije operacije premosnice, incidencija je bila 9,6% za klopidogrel + ASA i 6,3% samo za ASA.
U studiji CLARITY došlo je do sveukupnog povećanja krvarenja u skupini koja je primala klopidogrel + ASA u usporedbi s grupom koja je primala samo ASA. Učestalost velikog krvarenja bila je slična u grupama. Ovaj je nalaz bio dosljedan u svim podskupinama pacijenata definiranim osnovnim karakteristikama i prema vrsti terapije fibrinolitikom ili heparinom. U studiji COMMIT, ukupna stopa ne-cerebralnog ili ne-cerebralnog velikog krvarenja mozga Krvarenje je bilo slabo i slično u dvije skupine.
Tablica nuspojava
U donjoj tablici navedene su klinički značajne nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima ili koje su spontano prijavljene samo uz klopidogrel, samo s ASA ili s klopidogrelom u kombinaciji s ASA. Njihova učestalost definirana je sljedećim konvencijama: uobičajene (≥1 / 100,
* Podaci objavljeni u literaturi za ASA s učestalošću "nepoznati".
** Podaci u vezi s klopipdogrelom s učestalošću "nepoznato".
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je. Omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje.
04.9 Predoziranje
Klopidogrel
Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produljenja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. Ako se uoči krvarenje, potrebno je razmotriti odgovarajuću terapiju.
Nema poznatih protuotrova za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ako je potrebna brza korekcija produljenog vremena krvarenja, transfuzijom trombocita može se preokrenuti učinak klopidogrela.
KAO
Sljedeći simptomi povezani su s umjerenom opijenošću: omaglica, glavobolja, tinitus, zbunjenost i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u trbuhu).
U slučaju teške opijenosti dolazi do ozbiljnih poremećaja acido-bazne ravnoteže.Inicijalna hiperventilacija uzrokuje respiratornu alkalozu. Tada dolazi do respiratorne acidoze zbog depresivnog učinka na dišni centar. Metabolička acidoza također je uzrokovana prisutnošću salicilata. Kako se djeca i dojenčad često vide samo u uznapredovaloj fazi opijenosti, obično su već dosegli fazu acidoze.
Mogu se pojaviti i sljedeći simptomi: hipertermija i znojenje, što dovodi do dehidracije, nemira, napadaja, halucinacija i hipoglikemije. Depresija živčanog sustava može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa i zastoja disanja. Smrtonosna doza acetilsalicilne kiseline je 25-30 g. Koncentracije salicilata u plazmi iznad 300 mg / l (1,67 mmol / l) ukazuju na intoksikaciju.
Predoziranje kombinacije fiksnih doza klopidogrela / ASA može biti povezano s povećanim krvarenjem i posljedičnim komplikacijama krvarenja zbog farmakološke aktivnosti klopidogrela i ASA.
Ne-kardiogeni plućni edem može se pojaviti kod akutnog i kroničnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8).
Ako je progutana toksična doza, potrebna je hospitalizacija. U slučaju umjerene opijenosti, može se pokušati izazvati povraćanje; u slučaju neuspjeha, indicirano je ispiranje želuca. Zatim se primjenjuje aktivni ugljen (adsorbent) i natrijev sulfat (laksativ). Indicirana je alkalizacija urina (250 mmol natrijevog bikarbonata tijekom 3 sata) uz praćenje pH urina. U slučaju teške opijenosti poželjno je liječenje hemodijalizom. Ostale znakove opijenosti treba liječiti na temelju simptoma.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, trombocitni agensi isključujući heparin, ATC oznaka: B01AC30.
Mehanizam djelovanja
Klopidogrel je prolijek, jedan od njegovih metabolita je inhibitor agregacije trombocita.Klopidogrel se mora metabolizirati pomoću enzima CYP450 kako bi se proizveo aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezanje adenozin difosfata (ADP) na njegov receptor za trombocite P2Y12, pa posljedično inhibira ADP-posredovanu aktivaciju kompleksa glikoproteina GPIIb-IIIa, pa se inhibira agregacija trombocita. Zbog ireverzibilnog vezanja, trombociti izloženi klopidogrelu utječu na ostatak svog života (približno 7-10 dana), a oporavak normalne funkcije trombocita događa se ovisno o protoku trombocita. Agregacija trombocita inducirana agonistima osim ADP -a također je inhibirana blokiranjem amplifikacije aktivacije trombocita zbog oslobođenog ADP -a.
Budući da se aktivni metabolit proizvodi djelovanjem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji drugih lijekova, neće svi pacijenti imati odgovarajuću inhibiciju trombocita.
Farmakodinamička svojstva
Ponovljene doze od 75 mg klopidogrela dnevno uzrokovale su izrazitu inhibiciju agregacije trombocita inducirane ADP-om od prvog dana; inhibicija se postupno povećavala kako bi se stabilizirala između trećeg i sedmog dana. U ovom stanju ravnoteže prosječna razina inhibicije opažena pri dozi od 75 mg dnevno kretala se od 40 do 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postupno su se vraćali na početnu vrijednost obično unutar 5 dana nakon prestanka liječenja.
Acetilsalicilna kiselina inhibira agregaciju trombocita nepovratnom blokadom prostaglandin ciklooksigenaze i tako inhibira sintezu tromboksana A2, induktora agregacije trombocita i vazokonstrikcije.Ovaj učinak traje tijekom cijelog životnog ciklusa trombocita.
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da ibuprofen može istodobno inhibirati učinak niskih doza aspirina na agregaciju trombocita. Studija je pokazala da je, kada je jedna doza od 400 mg ibuprofena uzeta unutar 8 sati prije ili 30 minuta nakon aspirina s trenutnim oslobađanjem (81 mg), došlo do smanjenja učinka ASA na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. ograničenja ovih podataka i nesigurnosti u vezi s ekstrapolacijom podataka ex vivo kliničkoj situaciji impliciraju da se ne mogu izvesti čvrsti zaključci o redovitoj uporabi ibuprofena i da se ne smatraju učinci od kliničke važnosti za povremenu uporabu ibuprofena.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost klopidogrela + ASA procijenjene su u tri dvostruko slijepa ispitivanja u kojima je sudjelovalo više od 61.900 pacijenata: studija CURE, CLARITY i COMMIT, uspoređujući samo klopidogrel + ASA i ASA, oba se primjenjuju u kombinaciji s drugim standardnim terapijama. studija je provedena na 12.562 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez zupčanika Q), koji su u posljednja 24 sata doživjeli početak posljednje epizode boli u prsima ili simptoma u skladu s ishemijom. Pacijenti su morali imati ili promjene EKG -a u skladu s novom ishemijom ili povišenje srčanih enzima ili troponin I ili T najmanje 2 puta iznad gornje granice normale. Bolesnici su randomizirani na klopidogrel (300 mg učitavajuće doze nakon čega slijedi 75 mg / dan, N = 6,259) + ASA (75-325 mg jednom dnevno) ili samo ASA (N = 6,303) (75- 325 mg jednom dnevno), i druge standardne terapije. Pacijenti su se liječili do godinu dana. U studiji CURE 823 bolesnika (6,6%) primalo je istodobnu terapiju antagonistima GPIIb / IIIa receptora. Heparin je primijenjen u više od 90% pacijenata, a istodobna terapija heparinom nije značajno utjecala na relativnu stopu krvarenja za klopidogrel + ASA i samo ASA.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarnu krajnju točku [kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] iznosio je 582 (9,3%) u skupini koja je primala klopidogrel + ASA, a 719 (11,4%) u skupini koja je primala samo ASA, s 20 % smanjenje relativnog rizika (RRR) (95% CI 10% do 28%; p = 0,00009) za skupinu klopidogrela + ASA (17% relativno smanjenje rizika kada su se pacijenti liječili konzervativno, 29% kada su bili na perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA) sa ili bez stenta, i 10% pri podvrgavanju premosnice koronarne arterije (CABG). Novi su događaji spriječeni. kardiovaskularni (primarni krajnji cilj) s relativnim smanjenjem rizika za 22% (CI: 8,6 do 33,4), 32% (CI: 12,8 do 46,4), 4% (CI: -26, 9 do 26,7), 6% (CI: -33,5 do 34,3) i 14% (CI: -31,6 do 44,2), tijekom intervala ispitivanja 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 i 9-12 mjeseci, dakle. Osim 3 mjeseca od liječenja, primijećena korist u skupini koja je primala klopidogrel + ASA nije se dodatno povećavala dok je rizik od krvarenja i dalje postojao (vidjeti dio 4.4).
Primjena klopidogrela u CURE bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkim liječenjem (RRR = 43,3%; CI: 24,3%do 57,5%) i inhibitorima GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Broj pacijenata koji su doživjeli ko-primarnu krajnju točku (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) iznosio je 1.035 (16,5%) u skupini koja je primala klopidogrel + ASA, a 1.187 (18,8%)) u skupini liječenoj samo ASA, uz relativno smanjenje rizika od 14% (95% CI 6% do 21%, p = 0,0005) za skupinu liječenu klopidogrelom + ASA. Ova je korist uglavnom određena statistički značajnim smanjenjem učestalosti infarkta miokarda [287 (4,6 %) u skupini liječenoj klopidogrelom + ASA i 363 (5.8%) u skupini liječenoj samo ASA]. Nije primijećen nikakav učinak na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.
Utvrđeno je da su rezultati dobiveni u populacijama s različitim karakteristikama (npr. Nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q valova, niske ili visoke razine rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, dob, spol itd.) U skladu s rezultatima Konkretno, u post-hoc analizi kod 2.172 pacijenata (17 % ukupne populacije studije CURE) koji su podvrgnuti postavljanju stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali značajan RRR od 26,2 % u korist klopidogrela za ko-primarnu krajnju točku (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) i značajan RRR od 23,9% za drugu ko-primarnu krajnju točku (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili vatrostalna ishemija). Nadalje, sigurnosni profil klopidogrela u ova podskupina pacijenata nije otkrila nikakve posebne probleme i stoga su rezultati dobiveni ovom podskupinom u skladu s ukupnim rezultatima studije.
U bolesnika s akutnim IM-om elevacije ST-segmenta, sigurnost i djelotvornost klopidogrela ocijenjeni su u 2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, CLARITY i COMMIT.
Studija CLARITY obuhvatila je 3.491 bolesnika koji su se javili u roku od 12 sati od početka IM povišenog segmenta ST i bili kandidati za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (300 mg utovarne doze, nakon čega slijedi 75 mg / dan)., N = 1.752) + ASA ili samo ASA (n = 1.739) (150 do 325 mg učitavajuća doza, nakon čega slijedi 75-162 mg / dan), fibrinolitički lijek i, prema potrebi, heparin. od sljedećih događaja: začepljenje arterija povezano s infarktom, pronađeno na angiografiji prije otpusta, ili smrt, ili recidiv MI prije koronarne angiografije. Za pacijente koji nisu bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji, primarni krajnji cilj bila je smrt ili ponovni infarkt MI do 8. dana Populacijom pacijenata obuhvaćeno je 19,7% žena i 29,2% pacijenata u dobi ≥ 65 godina . Ukupno je 99,7% pacijenata primalo fibrinolitike (specifični fibrin: 68,7%, nespecifični fibrin: 31,1%), 89,5% heparina, 78,7% beta blokatora, 54,7% ACE inhibitora i 63% statina. Učestalost primarne krajnje točke bila je 15,0% u bolesnika u skupini koja je primala klopidogrel + ASA i 21,7% u bolesnika samo u skupini koja je primala ASA, uz apsolutno smanjenje od 6,7% i smanjenje rizika za 36% u korist klopidogrela (95% CI: 24, 47%; parterije povezane sa srčanim udarom. korist je bila dosljedna za sve unaprijed određene podgrupe, uključujući podgrupe povezane s dobi, te spol, mjesto srčanog udara i vrstu korištenog fibrinolitika ili heparina.
Studija COMMIT s faktorskim dizajnom 2x2 obuhvatila je 45.852 pacijenata koji su se javili u roku od 24 sata od pojave sumnjivih simptoma MI, uz podršku za EKG abnormalnosti (npr.povišenje ST segmenta, spuštanje ST segmenta ili blok lijeve grane). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg / dan, n = 22.961) u kombinaciji s ASA (162 mg / dan), ili samo s ASA (162 mg / dan) (n = 22.891) 28 dana ili do otpusta iz bolnice. primarne krajnje točke bile su smrt iz bilo kojeg uzroka i prva pojava reinfarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata ≥ 60 godina (26% ≥ 70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali fibrinolitike.
Klopidogrel + ASA značajno su smanjili relativni rizik smrti od bilo kojeg uzroka za 7% (p = 0,029), a relativni rizik kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p = 0,002), s apsolutnim smanjenjem od 0,5% odnosno 0,9%. Ova je korist bila u skladu s dobi, spolom i upotrebom ili na drugi način fibrinolitika, a vidjela se već u prva 24 sata.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s DuoPlavinom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju koronarne ateroskleroze (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o uporabi u djece).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Klopidogrel:
Apsorpcija
Nakon jednokratnih i ponovljenih oralnih doza od 75 mg / dan, klopidogrel se brzo apsorbira. Vršne srednje razine nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (približno 2,2-2,5 ng / ml nakon jednokratne oralne doze od 75 mg) javljaju se približno 45 minuta nakon doziranja. Apsorpcija je najmanje 50% na temelju izlučivanja metabolita klopidogrela urinom.
Distribucija:
U vitrili, klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) metabolit reverzibilno se vežu za proteine humane plazme (98% odnosno 94%). Obveznica nije zasićena in vitro u širokom rasponu koncentracija.
Biotransformacija
Klopidogrel se uglavnom metabolizira u jetri. In vitro I in vivo, klopidogrel se metabolizira putem dva glavna metabolička puta: jedan posreduje esteraza koja dovodi do hidrolize do njegovog neaktivnog derivata karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita), a drugi posreduje više citokroma P450. -klopidogrel Naknadna transformacija 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiol derivata klopidogrela. In vitro ovaj metabolički put posreduju CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izolirani aktivni metabolit tiola u vitrili se brzo i nepovratno veže na receptore trombocita, što posljedično inhibira agregaciju trombocita.
Nakon primjene pojedinačne 300 mg učitavajuće doze klopidogrela, Cmax aktivnog metabolita bila je dvostruko veća nego nakon primjene doze održavanja od 75 mg tijekom 4 dana. Cmax se opaža otprilike 30 do 60 minuta nakon primjene.
Uklanjanje
U ljudi se nakon oralne doze klopidogrela označenog s 14C približno 50% izlučuje urinom, a približno 46% stolicom unutar 120 sati od doziranja. Nakon jedne doze od 75 mg, klopidogrel ima poluvrijeme eliminacije od približno 6 Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita je 8 sati nakon primjene pojedinačne i ponovljene doze.
Farmakogenetika
CYP2C19 sudjeluje u stvaranju aktivnog metabolita i 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita. Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela i učinci trombocita, mjereno metodama agregacije trombocita ex vivo, variraju ovisno o genotipu CYP2C19.
Alel CYP2C19 * 1 odgovoran je za potpuno funkcionalan metabolizam, dok aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 odgovaraju nefunkcionalnom metabolizmu. Aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 čine većinu oštećenih alela u metabolizatorima bijele rase (85%) i Azijci (99%). Ostali aleli povezani s odsutnim ili smanjenim metabolizmom rjeđi su i uključuju CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8. Loš metabolizator imat će dva nefunkcionalna alela kako je gore navedeno. Objavljene učestalosti za genotipove CYP2C19 koji pripadaju slabim metabolizatorima približno je 2% za bijelce, 4% za crnce i 14% za Kineze. Dostupni su testovi za identifikaciju CYP2C19 genotipa pacijenta.
Ukršteno istraživanje na 40 zdravih ispitanika, 10 ispitanika za svaku od 4 metaboličke skupine CYP2C19 (ultrabrzi, opsežni, srednji i spori), ocijenilo je farmakokinetički i antiagregacijski odgovor primjenom klopidogrela 300 mg, nakon čega slijedi 75 mg / dan i 600 mg, nakon čega slijedi 150 mg / dan u trajanju od 5 dana (ravnotežno stanje) za svaku skupinu. Nije bilo značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i srednjoj inhibiciji agregacije trombocita (PAH) između ultrabrzih, ekstenzivnih i srednjih metabolizatora. U slabih metabolizatora izloženost aktivnom metabolitu smanjila se za 63%. 71% u usporedbi s ekstenzivnim metabolizatorima. Odgovor trombocita nakon režima doziranja 300 mg / 75 mg klopidogrela smanjen je kod slabih metabolizatora sa prosječnim PAH (5 mcM ADP) za 24% (24 sata) i 37% (5. dan) u usporedbi s "PAH koji je pronađen u ekstenzivnih metabolizatora za 39% (24 sata) i 58% (5. dan) i ono uočeno u intermedijarnih metabolizatora za 37% (24 sata) i 60% (5. dan). Doza od 600 mg / 150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća od izloženosti pronađeno u skupini koja je uzimala klopidogrel 300 mg / 75 mg. Osim toga, PAH je bio 32% (24 sata) i 61% (5. dan), vrijednost veća od one primijećene u skupini slabih metabolizatora liječenih dozom od 300 mg / 75 mg i bio je sličan onom kod drugih metabolizatora CYP2C19 liječenih dozom 300 mg / 75 mg. Rezultati kliničkih ispitivanja nisu utvrdili odgovarajuću dozu za ovu populaciju pacijenata.
U skladu s gornjim rezultatima, meta-analiza koja je uključivala 6 studija na ukupno 335 ispitanika liječenih klopidogrelom u stanju ravnoteže pokazala je smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu za 28% za srednje metabolite i 72% za srednje metabolizatore. dok je inhibicija agregacije trombocita (5 μM ADP) smanjena s razlikama u PAH od 5,9% odnosno 21,4% u usporedbi s ekstenzivnim metabolizatorima.
Utjecaj genotipa CYP2C19 na kliničke ishode u pacijenata liječenih klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Međutim, postoji niz retrospektivnih analiza za procjenu ovog učinka u pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipa : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) i ACTIVE-A (n = 601), te niz objavljenih kohorti studije.
U studiji TRITON-TIMI 38 i u 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti) kombinirana skupina pacijenata s srednjim i sporim metabolizatorima prijavila je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta. opsežnim metabolizatorima.
U studiji CHARISMA i u kohortnoj studiji (Simon), povećana incidencija događaja opažena je samo kod siromašnih metabolizatora u usporedbi s opsežnim metabolizatorima.
U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A iu jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije primijećeno povećanje incidencije događaja na temelju statusa metabolizatora.
Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da otkrije razlike u rezultatima kod slabih metabolizatora.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u ovih posebnih populacija.
Zatajenja bubrega
Nakon ponovljenih dnevnih doza od 75 mg / dan klopidogrela u ispitanika s teškom bubrežnom disfunkcijom (klirens kreatinina 5 do 15 ml / min), inhibicija agregacije trombocita uzrokovana ADP-om bila je niža (25%) od one primijećene u zdravih ispitanika, međutim, produljenje vremena krvarenja bilo je slično onom kod zdravih ispitanika koji su primali klopidogrel 75 mg / dan. Osim toga, klinička podnošljivost bila je dobra u svih pacijenata.
Hepatična insuficijencija
Nakon ponovljenih doza klopidogrela od 75 mg / dan tijekom 10 dana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, inhibicija agregacije trombocita uzrokovana ADP-om bila je slična onoj primijećenoj u zdravih ispitanika.
Prosječno produljenje vremena krvarenja također je bilo slično u dvije skupine.
Utrka
Prevalencija alela CYP2C19 koja dovodi do smanjene i posredne metaboličke aktivnosti CYP2C19 varira ovisno o rasi / etničkoj pripadnosti (vidjeti Farmakogenetika). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za azijsku populaciju za procjenu kliničke implikacije genotipizacije ovog CYP -a na kliničke događaje.
Acetilsalicilna kiselina (ASA):
Apsorpcija
Nakon apsorpcije, ASA sadržana u DuoPlavinu se hidrolizira u salicilnu kiselinu s vrhom salicilne kiseline u plazmi koji se javlja unutar 1 sata od primjene; te razine ASA u plazmi više se ne mogu odrediti 1,5-3 sata nakon primjene.
Distribucija:
Vezanje ASA na proteine plazme je nisko, a prividni volumen distribucije mali (10 l). Njegov metabolit, salicilna kiselina, snažno se veže za proteine plazme, ali njegovo vezanje ovisi o koncentraciji (nelinearno). U niskim koncentracijama (albumin. Salicilna kiselina široko je rasprostranjena u svim tkivima i tekućinama u tijelu, uključujući središnji živčani sustav, majčino mlijeko i fetalna tkiva.
Biotransformacija i eliminacija
ASA sadržana u DuoPlavinu brzo se hidrolizira u plazmi do salicilne kiseline, s poluživotom od 0,3-0,4 sata pri dozama ASA između 75 i 100 mg. Salicilna kiselina konjugira se uglavnom u jetri i tvori salicilnu kiselinu, fenolni glukuronid, acil glukuronid i druge manje metabolite. Salicilna kiselina sadržana u DuoPlavinu ima poluživot u plazmi od približno 2 sata. Metabolizam salicilata je zasićen i ukupan klirens tijela se smanjuje pri većim koncentracijama u serumu zbog ograničene sposobnosti jetre da stvara i salicilnu kiselinu i fenolni glukuronid. Nakon otrovnih doza (10-20 g), poluvrijeme eliminacije u plazmi može se povećati nakon 20 sati. Pri visokim dozama ASA, eliminacija salicilne kiseline slijedi kinetiku nultog reda (tj. Stopa eliminacije je konstantna u odnosu na koncentraciju u plazmi) , s prividnim poluživotom od 6 sati ili više. Bubrežno izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari ovisi o pH mokraće. Kad se pH mokraće poveća iznad 6,5, bubrežni klirens slobodnog salicilata se povećava za 80%. Nakon primjene terapijskih doza približno 10% se izlučuje urinom u obliku salicilne kiseline kiselina, 75% kao salicilna kiselina, 10% kao fenolni glukuronid i 5% kao acil glukuronid salicilne kiseline. Na temelju farmakokinetičkih i metaboličkih karakteristika oba spoja, malo je vjerojatno da će doći do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Klopidogrel
U nekliničkim studijama na štakorima i pavijanovima najčešće je uočen učinak promjena jetrenih parametara koji se dogodio za doze najmanje 25 puta veće od odgovarajuće kliničke doze od 75 mg / danu primijenjene na ljude, a rezultat je učinka na jetreni metabolički enzimi. U ljudi nije primijećen učinak klopidogrela na jetrene metaboličke enzime u terapijskim dozama.
U vrlo visokim dozama prijavljena je slaba podnošljivost želuca (gastritis, želučane erozije i / ili povraćanje) kod štakora i pavijana.
Nije primijećen kancerogeni učinak nakon primjene klopidogrela kod miševa 78 tjedana i kod štakora 104 tjedna do doze od 77 mg / kg / dan (što predstavlja najmanje 25 puta veću izloženost koja se javlja pri kliničkoj dozi od 75 mg / dan). kod ljudi). Klopidogrel testiran u nizu studija genotoksičnosti u vitro i u vivili nije pokazivao nikakvu genotoksičnu aktivnost.
Klopidogrel nije pokazao nikakav učinak na plodnost u mužjaka i ženke štakora te nije pokazao nikakve teratogene učinke ni kod štakora ni kod kunića. Kada se davao štakorima u laktaciji, klopidogrel je uzrokovao blagi zastoj u razvoju potomaka. Specifična farmakokinetička istraživanja provedena s obilježenim klopidogrelom pokazala su da se glavni spoj i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Posljedično, ne može se isključiti izravan (blaga toksičnost) ili neizravan (loš okus) učinak.
Acetilsalicilna kiselina
Studije pojedinačnih doza pokazale su da je oralna toksičnost ASA niska. Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama pokazale su da se doze do 200 mg / kg / dan dobro podnose kod štakora; čini se da je pas osjetljiviji, vjerojatno zbog velike osjetljivosti pasa na ulcerogene učinke NSAIL -a. Nisu istaknuta značajna pitanja o genotoksičnosti ili klastogenosti ASA. Iako formalne studije kancerogenosti s ASA nisu provedene, nije se pokazalo da je promicatelj raka.
Podaci o reproduktivnoj toksičnosti pokazali su da je ASA teratogena u nekoliko laboratorijskih životinja.
U životinja se pokazalo da primjena inhibitora sinteze prostaglandina povećava gubitak prije i nakon implantacije te embrionalno-fetalnu smrtnost. Nadalje, povećana incidencija različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne, također je pronađena u životinja kojima je tijekom organogenetskog razdoblja davan inhibitor sinteze prostaglandina.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra
Manitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokristalna celuloza
Nisko supstitucijska hidroksipropilceluloza
Kukuruzni škrob
Hidrogenirano ricinusovo ulje
Stearinska kiselina
Bezvodni koloidni silicijev dioksid
Premazivanje
Laktoza monohidrat
Hipromeloza (E464)
Titanov dioksid (E171)
Triacetin (E1518)
Žuti željezov oksid (E172)
Sredstvo za poliranje
Carnauba vosak
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
2 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati na temperaturi ispod 25 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Aluminijski blisteri u kartonskoj kutiji s 14, 28, 30 i 84 filmom obloženih tableta.
Perforirani aluminijski jednokratni mjehurići u kartonskoj kutiji s 30x1, 50x1, 90x1 i 100x1 filmom obloženom tabletom.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad nastao iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Pariz
Francuska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/10/619/001 - Karton s 14 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/002 - Karton s 28 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/003 - Karton od 30x1 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/004 - Karton od 50x1 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/005 - Karton s 84 filmom obložene tablete u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/006 - Karton od 90x1 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/007 - Karton od 100x1 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
EU/1/10/619/015 - Karton s 30 filmom obloženih tableta u aluminijskim blisterima
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 15. ožujka 2010
Datum posljednje obnove:
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
D.CCE studeni 2014