ACESISTEM - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Acesistem - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje

Aktivni sastojci: Enalapril (Enalapril maleat), hidroklorotiazid

Acesistem 20 mg / 12,5 mg tablete

Indikacije Zašto se koristi Acesistem? Čemu služi?

Acesistem sadrži djelatne tvari enalapril i hidroklorotiazid.

Enalapril pripada skupini lijekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), a djeluje tako da širi krvne žile kako bi srcu olakšao pumpanje krvi u sve dijelove tijela.

Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koji se zovu diuretici i djeluje tako što potiče eliminaciju veće količine vode i soli kroz bubrege, s posljedičnim snižavanjem krvnog tlaka. Zajedno, enalapril i hidroklorotiazid pomažu u smanjenju visokog krvnog tlaka.

Acesistem je indiciran za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) u onih pacijenata čiji krvni tlak nije adekvatno kontroliran samo s enalaprilom.

Kontraindikacije Kada se Acesistem ne smije koristiti

Nemojte uzimati Acesistem:

ako ste alergični na enalapril, hidroklorotiazid ili neki drugi sastojak ovog lijeka;
ako ste ikada imali alergijske reakcije, s oticanjem lica, usana, jezika i / ili grla, otežanim gutanjem i disanjem, nakon prethodnog liječenja drugim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorima);
ako imate nasljedni ili idiopatski angioedem (tj. bez očiglednog uzroka);
ako ste alergični na bilo koji lijek izveden iz sulfonamida (pitajte svog liječnika ako niste sigurni koji su lijekovi izvedeni iz sulfonamida);
ako ne mokrite (anurija);
ako imate teško oštećenu funkciju bubrega;
ako ste trudni više od tri mjeseca (Bolje je izbjegavati ACESISTEM čak i u ranoj fazi trudnoće, pogledajte odjeljke "Upozorenja i mjere opreza" i "Trudnoća i dojenje");
ako imate teško oštećenje jetre; ako imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren (vidjeti dio "Ostali lijekovi i ACESISTEM").

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Acesistem

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Acesistem.

Recite svom liječniku:

ako imate više od 70 godina;
ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću jer će vam propisati drugi lijek umjesto Acesistema. Acesistem se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca jer može nanijeti ozbiljnu štetu vašoj bebi ako se koristi u toj fazi (vidjeti odjeljke "Nemojte uzimati Acesistem" i "Trudnoća i dojenje" ");
ako imate ili ste imali povraćanje i / ili proljev;
ako se liječite diureticima (lijekovima koji povećavaju količinu vode i soli koje izlučuju bubrezi);
ako uzimate posebnu vrstu diuretika zvanu diuretici koji štede kalij, ako koristite dodatke kalija, lijekove koji povećavaju razinu kalija u krvi ili nadomjeske soli koji sadrže kalij (vidjeti dio "Ostali lijekovi i acesistem");
ako ste na dijeti s niskim udjelom natrija;
ako imate ili ste ikada imali problema s jetrom (vidjeti dio 2 "Nemojte uzimati Acesistem");
ako imate "zatajenje bubrega ili ste na hemodijalizi (vidjeti dio 2" Nemojte uzimati Acesistem “);
ako imate suženje ili začepljenje krvnih žila koje nose krv do bubrega (obostrana stenoza bubrežne arterije ili stenoza jedinog funkcionalnog bubrega);
ako imate problema s bubrezima zbog dijabetesa (dijabetička nefropatija);
ako ste nedavno imali transplantaciju bubrega;
ako često mokrite;
ako koristite kortikosteroide, adrenokortikotropne hormone (hormonske lijekove);
ako imate bolest kolagena koja utječe na vaše krvne žile (npr. lupus eritematozus, reumatoidni artritis), ako se liječite lijekovima koji potiskuju imunološki odgovor, ako uzimate lijekove alopurinol ili prokainamid ili bilo koju kombinaciju ovih stanja;
ako imate ili ste imali alergijsko stanje, astmu ili stanje koje uzrokuje bolove u zglobovima, crvenilo kože i groznicu (sistemski eritematozni lupus);
ako ste ikada imali alergijske reakcije koje se mogu pojaviti, na primjer s oticanjem lica, usana, usta ili grla (angioedem);
ako imate problema sa srcem ili mozgom, posebno:
- "zatajenje srca.
- bolest uzrokovana smanjenim protokom krvi u krvnim žilama srca (ishemijska kardiovaskularna bolest) ili bolest uzrokovana poremećenom cirkulacijom krvi u mozgu (cerebrovaskularna bolest).
- suženje srčanih zalistaka (aortna stenoza) ili stanje koje uzrokuje zadebljanje srčanog mišića (hipertrofična kardiomiopatija).
- akutno zatajenje srca.
ako vam je liječnik rekao da je vaša kiselost u krvi veća od normalne (metabolička acidoza);
ako imate dijabetes;
ako ste dehidrirani;
ako uzimate neki od sljedećih lijekova za liječenje visokog krvnog tlaka:
- "antagonist receptora angiotenzina II" (AIIRA) (također poznat i kao sartani - npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne probleme povezane s dijabetesom.
- aliskiren

Vaš liječnik može redovito provjeravati funkciju bubrega, krvni tlak i količinu elektrolita (na primjer kalija) u krvi. Pogledajte također informacije pod naslovom "Nemojte uzimati Acesistem". - ako ćete se podvrgnuti liječenju radi smanjenja učinaka „alergije na ubod pčele ili ose (liječenje desenzibilizacijom);

ako ćete se podvrgnuti tretmanu za uklanjanje kolesterola iz krvi pomoću strojeva (afereza lipoproteina niske gustoće - LDL);
ako vas čeka operacija ili anestezija. Anesteziologa treba obavijestiti da se liječite lijekom Acesistem;
ako se trebate podvrgnuti pregledu radi procjene rada paratireoidnih žlijezda (funkcija paratireoidnih žlijezda) jer se liječenje ovim lijekom Acesistem mora prekinuti prije ovog pregleda;

Recite svom liječniku tijekom liječenja lijekom Acesistem:

ako imate dijabetes i primijetite hipoglikemiju.
ako razvijete alergijske reakcije koje se mogu pojaviti, na primjer s oticanjem lica, usana, usta ili grla. Crni pacijenti imaju veći rizik od razvoja ovih reakcija.
ima suh i ustrajan kašalj jer bi to moglo biti posljedica jednog od aktivnih sastojaka sadržanih u Acesistemu.
ako imate simptome promijenjene razine soli, npr. suha usta, žeđ, slabost i bol u mišićima, grčevi u mišićima, umor, pospanost, nemir, nizak krvni tlak, povećani broj otkucaja srca, smanjeno lučenje mokraće i uznemirenost želuca ili crijeva, poput mučnine i povraćanja.
ako imate bilo kakve znakove infekcije.

Ako ste crnac, važno je znati da lijekovi poput Acesistema mogu biti manje učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka. Djeca i adolescenti Acesistem se ne smije davati djeci i adolescentima.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Acesistema

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako koristite, nedavno ste koristili ili biste mogli koristiti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako koristite ili biste trebali koristiti sljedeće lijekove:

druge lijekove za snižavanje krvnog tlaka jer mogu dodatno smanjiti krvni tlak
diuretici (lijekovi koji povećavaju količinu vode i soli izlučenih putem bubrega) npr. furosemid
nitroglicerin, drugi nitrati i lijekovi koji djeluju širenjem krvnih žila (vazodilatatori)
lijekovi koji se koriste za liječenje promjena u ritmu srca, na primjer:
- kinidin
- prokainamid
- amiodaron
- sotalol
lijekovi za depresiju (antidepresivi)
lijekovi koji se koriste u teškim psihijatrijskim poremećajima (antipsihotici)
lijekovi koji se koriste za anesteziju
barbiturati (lijekovi za epilepsiju)
lijekovi za dijabetes, npr. inzulina i drugih oralnih lijekova
lijekovi koji zadržavaju kalij ili koji mogu povećati razinu kalija:
- dodaci kalija
- nadomjesci soli koji sadrže kalij
- lijekove za snižavanje krvnog tlaka koji se nazivaju štedi kalij, npr. amilorid, eplerenon, triamteren, spironolakton
litij (lijek za poremećaje raspoloženja)
nesteroidni protuupalni lijekovi, npr. l "acetilsalicilna kiselina
kolestiramin i kolestipol (lijekovi za snižavanje kolesterola u krvi)
kortikosteroidi, adrenokortikotropni hormoni (hormonski lijekovi)
noradrenalin
lijekovi koji opuštaju mišiće npr. tubokurarin
lijekovi protiv raka, npr. ciklofosfamid, metotreksat
lijekovi koji utječu na srce (digitalis glikozidi, npr. digitalis)
laksativi
karbenoksolon (lijek protiv ulkusa)
natrij aurotiomalat, koji se koristi u terapiji zlatom i daje se injekcijom
opioidni analgetici (lijekovi za smanjenje boli)

Vaš će liječnik možda morati promijeniti dozu i / ili poduzeti druge mjere opreza:

ako uzimate antagonist receptora angiotenzina II (AIIRA) ili aliskiren (pogledajte također informacije pod "Nemojte uzimati Acesistem i" Upozorenja i mjere opreza ")

Acesistem s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte piti alkohol tijekom uzimanja lijeka Acesistem jer može doći do naglog pada krvnog tlaka, osobito pri stajanju (ortostatska hipotenzija).

Većina ljudi uzima Acesistem s čašom vode.

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Acesistem se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca jer može nanijeti ozbiljnu štetu vašoj bebi ako se koristi u to vrijeme. Obavijestite svog liječnika ako mislite da ste trudni. O planirate trudnoću jer će vam umjesto Acesistema biti propisan drugi lijek.

Vrijeme za hranjenje

Recite svom liječniku ako dojite ili namjeravate početi dojiti. Acesistem se ne preporučuje tijekom dojenja, osim ako vaš liječnik smatra da je to nužno potrebno.

Ako želite dojiti, liječnik vam može propisati drugi tretman umjesto Acesistema.

Upravljanje vozilima i strojevima

Acesistem može uzrokovati vrtoglavicu i umor. Budite posebni oprezni ako morate voziti ili upravljati strojevima.

Acesistem sadrži laktozu (mliječni šećer)

Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Za one koji se bave sportskim aktivnostima

Korištenje lijeka bez terapijske potrebe predstavlja doping i u svakom slučaju može odrediti pozitivne antidoping testove.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Acesistem: Doziranje

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajuću dozu lijeka Acesistem, ovisno o vašoj bolesti i drugim lijekovima koje uzimate. Vrlo je važno da nastavite uzimati Acesistem onoliko dugo koliko vam je rekao liječnik jer će tako vaš krvni tlak biti pod kontrolom. Nemojte uzimati više tableta nego što vam je rekao liječnik.

Preporučena početna doza liječenja je pola tablete dnevno.

Uobičajena doza je 1 tableta dnevno, a prema potrebi liječnik vam može reći da povećate dozu na 2 tablete dnevno, u jednoj dozi.

Većina ljudi uzima ovaj lijek s čašom vode.

Ako se liječite diuretikom, liječnik će vam reći da ga prekinete nekoliko dana prije početka liječenja lijekom Acesistem. Ako to nije moguće, liječnik će odlučiti hoće li započeti terapiju lijekom Acesistem nižim dozama.

Primjena u bolesnika s bubrežnim problemima

Primjena Acesistema ne preporučuje se bolesnicima s bubrežnim problemima (zatajenje bubrega).

Ako ste zaboravili uzeti Acesistem

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako prestanete uzimati Acesistem

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek osim ako vam to ne kaže vaš liječnik.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli preveliku dozu lijeka Acesistem

U slučaju slučajnog gutanja prevelike doze lijeka Acesistem, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.

Ako ste vi (ili netko drugi) uzeli previše ovog lijeka, mogu se pojaviti sljedeći simptomi:

prekomjerno snižavanje krvnog tlaka (izražena hipotenzija, povezana s blokadom sustava renin-angiotenzin);
ošamućenost;
teški problemi s cirkulacijom (cirkulacijski šok);
promijenjene razine soli u krvi (poremećaji elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija);
teški problemi s bubrezima (zatajenje bubrega);
povećana brzina disanja (hiperventilacija);
povećani ili smanjeni broj otkucaja srca (tahikardija, bradikardija);
povećana percepcija otkucaja srca (lupanje srca);
vrtoglavica
anksioznost;
kašalj;
gubitak tekućine (dehidracija), zbog prekomjernog izlučivanja urina (diureza).

Nuspojave Koje su nuspojave Acesistema

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Prestanite uzimati Acesistem i odmah se obratite svom liječniku ako se kod Vas razvije:

oticanje lica, usana, jezika i / ili grla koje može uzrokovati otežano disanje ili gutanje
oticanje šaka, stopala ili gležnjeva • košnica

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Zamagljen vid
Vrtoglavica
Kašalj
Mučnina
Slabost mišića

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

Proljev, bolovi u trbuhu
Grčevi u mišićima
Glavobolja
Umor
Depresija
Nesvjestica
Smanjenje ili povećanje razine kalija u krvi
Povećanje kolesterola i masti (triglicerida) u krvi
Povećanje razine mokraćne kiseline u krvi
Promjene u okusu
Smanjenje krvnog tlaka, osobito pri stajanju
Poremećaji srčanog ritma
Bol u prsima (angina pektoris
Bol u prsima
Poteškoće pri disanju
Osip na koži, alergijske reakcije
Oticanje lica, jezika, usana i ekstremiteta
Povećanje razine kreatinina u krvi

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Anemija
Smanjenje razine magnezija u krvi
Ispiranja
Giht
Bol u zglobovima
Zviždanje i zvonjenje u ušima
Smanjenje razine šećera u krvi
Nervoza, zbunjenost, nesanica, pospanost
Promjene u osjećaju udova ili drugih dijelova tijela (parestezija)
Vrtoglavica
Srčani udar, lupanje srca
Cerebrovaskularna nesreća (TIA, "mini-moždani udar")
Grlobolja, promjena glasa (promuklost), curenje iz nosa, astma
Upala gušterače (pankreatitis), povraćanje, otežana probava, zatvor, gubitak apetita, nadraženost želuca, suha usta, ozljede želuca (peptički ulkus), višak plinova u želucu ili crijevima (nadutost)
Promjena crijevne pokretljivosti (ileus)
Koprivnjača, svrbež, znojenje
Gubitak kose
Oštećena funkcija bubrega, uključujući zatajenje bubrega, nakupljanje tvari u krvi koje se trebaju izlučiti putem bubrega (uremija), prisutnost bjelančevina u urinu
Smanjenje razine natrija u krvi
Smanjena spolna želja, impotencija
Opći osjećaj lošeg osjećanja (malaksalost), groznica

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba)

Smanjenje bijelih krvnih stanica
Smanjenje broja trombocita u krvi
Smanjenje broja svih krvnih stanica (pancitopenija)
Depresija koštane srži - smanjenje broja krvnih stanica uzrokovano kvarom u sustavu koji proizvodi krvne stanice
Povećani limfni čvorovi
Bolesti imunološkog sustava (autoimune bolesti)
Smanjenje razine krvnih stanica (hematokrit) i razine hemoglobina
Povećana razina šećera u krvi
Abnormalnosti snova, poremećaji spavanja
Djelomičan gubitak voljne pokretljivosti mišića i osjeta
Slaba cirkulacija krvi u udovima (Raynaudov fenomen)
Problemi s plućima, uključujući upalu pluća, vodu u plućima (koja uzrokuje otežano disanje), alveolitis uzrokovan alergijom, prehlada
Upala sluznice usta, čirevi u ustima i afte, upala jezika
Problemi s jetrom, uključujući zatajenje jetre, upalu jetre (hepatitis), žutilo kože, sluznice i očiju (žutica), upalu žučnog mjehura i smrt stanica jetre koje mogu biti potencijalno fatalne
Povećanje razine jetrenih enzima (znak oštećenja jetre)
Povećanje razine bilirubina
Teške alergijske reakcije s visokom temperaturom, crvenim mrljama na koži (multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, purpura), teškim kožnim osipom s gubitkom kože i kose (eksfolijativni dermatitis), eritematoznim lupusom, osipom na ljuštenoj koži ( eritrodermija), pojava malih mjehurića ispunjenih tekućinom na koži (pemfigus) • Smanjena količina urina (oligurija) • Akutna upala bubrega (intersticijski nefritis)
Povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10.000 ljudi)

Povećana razina kalcija (hiperkalcemija)
Oticanje zbog nakupljanja tekućine u crijevima (crijevni angioedem).

Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Sindrom zbog abnormalnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH)

Ostale moguće nuspojave

Kompleks simptoma koji može uključivati:

groznica
upala određene vrste membrane koja oblaže neke organe (serositis)
upala krvnih žila
bolovi u mišićima, zglobovima i kostima
Povišen ESR (vidljiv u krvnim pretragama)
povećanje broja određenih vrsta bijelih krvnih stanica u krvi (eozinofilija, leukocitoza)
Reakcije kože, uključujući reakcije kože na sunčevu svjetlost

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja na "www.agenziafarmaco.it/it/responsabili". Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza Rok valjanosti: Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Druge podatke

Što Acesistem sadrži

Aktivni sastojci su enalapril maleat i hidroklorotiazid. Svaka tableta sadrži 20 mg enalapril maleata i 12,5 mg hidroklorotiazida.
Pomoćni sastojci su natrij bikarbonat, laktoza monohidrat, žuti željezov oksid, kukuruzni škrob, preželatinizirani škrob, magnezijev stearat.

Opis izgleda Acesistem -a i sadržaj pakiranja

Svako pakiranje sadrži blister od 14 ili 28 tableta.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Acesistemu dostupne su na kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI PREPARATI

01.0 NAZIV LIJEKA

ACESISTEM 20 MG + 12,5 MG TABLETE

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka tableta sadrži 20 mg enalapril maleata i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomoćna tvar s poznatim učincima:

Jedna tableta sadrži 141,3 mg laktoze monohidrata.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Liječenje hipertenzije u bolesnika kod kojih je indicirana terapijska kombinacija.

04.2 Doziranje i način primjene

ACESISTEM sadrži 20 mg enalapril maleata i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Doziranje

Hipertenzija

Poželjno je započeti terapiju s ½ tablete dnevno.

U hipertenziji uobičajena doza je 1 tableta, koja se daje jednom dnevno, a prema potrebi doza se može povećati na 2 tablete, koje se daju jednom dnevno.

Prethodna terapija diureticima

U pacijenata koji se već liječe diureticima, uporaba enalaprila može dovesti do izrazitih hipotenzivnih odgovora. U tih je bolesnika, ako je potrebna kombinacija, važno, ako je moguće, prekinuti diuretik nekoliko dana prije primjene enalaprila. Ako to nije moguće, neophodno je započeti terapiju enalaprilom u malim dozama (obično 2,5 mg). U tim okolnostima kombinacija fiksnih doza nije prikladna; može se koristiti kasnije kada titracija pojedinačnih komponenti pokaže potrebu za dozama prisutnim u tableti ACESISTEM.

Doziranje kod bubrežne insuficijencije

Tiazidi mogu biti neprikladni diuretici za primjenu u bolesnika s bubrežnim oštećenjem i nedjelotvorni su s vrijednostima klirensa kreatinina od 30 ml / min ili manje (tj. U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja bubrega).

U bolesnika s klirensom kreatinina> 30 e

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kod djece nisu utvrđene.

Stoga se uporaba proizvoda ne preporučuje u pedijatrijskoj dobi.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima, učinkovitost i podnošljivost enalapril maleata i istodobno primijenjenog hidroklorotiazida bili su slični u starijih i mlađih pacijenata.

04.3 Kontraindikacije

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar navedenu u odjeljku 6.1.

• Teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina ≤ 30 ml / min).

• Anurija.

• Angioneurotski edem u anamnezi povezan s prethodnim liječenjem ACE inhibitorom.

• Nasljedni ili idiopatski angioedem.

• Preosjetljivost na lijekove izvedene iz sulfonamida.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Teška insuficijencija jetre.

• Istodobna primjena lijeka ACESISTEM s proizvodima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika s dijabetesom mellitusom ili bubrežnim oštećenjem (brzina glomerularne filtracije GFR 2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Enalapril maleat-hidroklorotiazid

Hipotenzija i hidroelektrolitička neravnoteža

Simptomatska hipotenzija rijetko se opaža kod hipertenzivnih bolesnika bez komplikacija. U hipertenzivnih bolesnika liječenih ACESISTEM -om vjerojatnije je da će se simptomatska hipotenzija pojaviti u slučaju iscrpljivanja volumena krvi pacijenta, npr. Nakon terapije diureticima, dijete s niskim udjelom natrija, proljeva ili povraćanja (vidi odjeljci 4.5 i 4.8). Redovito mjerenje serumskih elektrolita treba provoditi u odgovarajućim intervalima kod ovih pacijenata. Posebnu pozornost treba posvetiti pacijentima s ishemijskom srčanom ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih prekomjerna hipotenzija može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularne nesreće. Simptomatska hipotenzija primijećen je u hipertenzivnih bolesnika sa zatajenjem srca sa ili bez pridruženog zatajenja bubrega.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i po potrebi mu dati intravenoznu infuziju s fiziološkom otopinom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za primjenu daljnjih doza, koje se obično mogu dati bez poteškoća nakon povećanja krvnog tlaka zbog proširenja volumena.

Oštećena funkcija bubrega

ACESISTEM se ne smije davati bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30 ml / min) sve dok titracija enalaprila ne pokaže potrebu za dozom prisutnom u ovoj formulaciji (vidjeti dio 4.2).

Neki hipertenzivni bolesnici bez vidljive već postojeće bubrežne bolesti razvili su povišenje BUN-a i serumskog kreatinina kada se enalapril davao istodobno s diuretikom (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat, Oštećena bubrežna funkcija; Hidroklorotiazid, Oštećena bubrežna funkcija u stavku 4.4). Ako se to dogodi, terapiju ACESISTEM -om treba prekinuti. Ova okolnost trebala bi ukazivati na mogućnost stenoze osnovne bubrežne arterije (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat, Renovaskularna hipertenzija u stavku 4.4).

Hiperkalemija

Kombinacija enalaprila s niskim dozama diuretika ne može isključiti mogućnost hiperkalijemije (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat, Hiperkalemija u stavku 4.4).

Litij

Kombinacija litija s enalaprilom i diureticima općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

ACESISTEM sadrži 141,3 mg laktoze po tableti. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Enalapril maleat

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS -a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukim blokom smatra apsolutno nužnom, to bi trebalo biti učinjeno samo pod nadzorom stručnjaka te uz pomno i često praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II ne smiju se koristiti istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Aortna stenoza / Hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svi vazodilatatori, ACE inhibitore treba oprezno primjenjivati u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke i treba ih izbjegavati u slučaju kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećena funkcija bubrega

Bubrežni zastoj prijavljen je u povezanosti s enalaprilom i uglavnom se javljao u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili s bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i adekvatno liječi, povezano zatajenje bubrega uz terapiju enalaprilom obično je reverzibilno (vidjeti dijelove 4.2 i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat-hidroklorotiazid, Oštećena bubrežna funkcija; Hidroklorotiazid, Oštećena bubrežna funkcija u stavku 4.4).

Renovaskularna hipertenzija

U bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterija jedinog funkcionalnog bubrega liječenog ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od hipotenzije i zatajenja bubrega. Gubitak bubrežne funkcije može se dogoditi samo uz manje promjene u serumskom kreatininu. U tih bolesnika terapiju treba započeti pod pomnim liječničkim nadzorom i praćenjem bubrežne funkcije.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva s primjenom enalaprila u pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega. Stoga se ne preporučuje liječenje enalaprilom.

Pacijenti na hemodijalizi

Primjena enalaprila nije indicirana u bolesnika kojima je potrebna dijaliza zbog bubrežne insuficijencije.

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika na dijalizi s membranama visokog protoka (npr. AN 69) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. Za takve pacijente treba razmotriti uporabu drugačije vrste membrane za dijalizu ili različite klase antihipertenziva.

Hepatična insuficijencija

Rijetko su ACE inhibitori bili povezani sa sindromom koji započinje kolestatičnom žuticom ili hepatitisom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Bolesnici koji uzimaju ACE inhibitore i razvijaju žuticu ili izrazito povišenje jetrenih enzima trebaju prekinuti uzimanje ACE inhibitora i podvrgnuti se odgovarajućem liječničkom nadzoru (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, hidroklorotiazid, hepatopatija u stavku 4.4).

Neutropenija / agranulocitoza

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima zabilježena je neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Enalapril se mora primjenjivati s izuzetnim oprezom u bolesnika s vaskularnom kolagenskom bolešću, imunosupresivnom terapijom, liječenjem alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih komplicirajućih čimbenika, osobito ako već postoji bubrežno oštećenje. Neki od tih pacijenata razvili su ozbiljne infekcije koje su u nekih slučajevi nisu reagirali na intenzivnu antibiotsku terapiju. Kada se enalapril koristi u ovih pacijenata, savjetuje se povremeno praćenje broja bijelih krvnih stanica i pacijente treba uputiti da prijave bilo kakve znakove infekcije.

Hiperkalemija

Kod nekih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril, primijećeno je povišenje kalija u serumu. Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju zatajenje bubrega, pogoršanje bubrežne funkcije, dob (> 70 godina), dijabetes melitus, međusobne događaje, osobito dehidraciju, akutno zatajenje srca, metaboličku acidozu i istodobnu primjenu diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij; ili uzimanje drugih lijekova povezanih s povećanjem kalija u serumu (npr. heparin). Osobito u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, upotreba dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij može dovesti do značajnog povećanja serumskog kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Ako se istodobna primjena enalaprila i bilo kojeg od gore navedenih lijekova smatra primjerenom, treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje koncentracije kalija u serumu (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat-hidroklorotiazid, Hiperkalemija; Hidroklorotiazid, metabolički i endokrini učinci odjeljak 4.4 i odjeljak 4.5).

Pacijenti s dijabetesom

Pacijente s dijabetesom liječene oralnim antidijabeticima ili inzulinom koji započinju terapiju s ACE inhibitorom treba savjetovati da pomno prate hipoglikemiju, osobito tijekom prvog mjeseca istodobne primjene (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, hidroklorotiazid, metabolički i endokrini učinci odjeljak 4.4 i odjeljak 4.5).

Preosjetljivost / angioneurotski edem

Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i / ili grkljana zabilježen je u bolesnika liječenih inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, uključujući enalapril maleat. To se može dogoditi u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima ACESISTEM bi trebao biti odmah prekinuti i uspostaviti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno uklanjanje simptoma prije otpusta pacijenta. Čak i u slučajevima kada je oteklina ograničena samo na jezik, bez respiratornih tegoba, pacijenti mogu zahtijevati dugotrajno promatranje jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno. Vrlo rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi zbog angioedema povezanog s edemom grkljana ili jezičnim edemom. U bolesnika koji zahvaćaju jezik, glottis ili grkljan će vjerojatno doživjeti opstrukciju dišnih putova, osobito u onih s poviješću operacije dišnih putova.Ako postoji zahvaćenost jezika, glotisa ili grkljana koja bi mogla uzrokovati "opstrukciju dišnih putova", potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju kao što je epinefrin 1: 1000 potkožno (0,3 do 0,5 ml) i / ili održavanje otvorenog dišnog puta mora biti osigurano.

Prijavljena je veća učestalost angioedema u crnih pacijenata liječenih ACE inhibitorima nego u bijelih pacijenata. Međutim, čini se da crni pacijenti općenito imaju povećan rizik od angioedema.

Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik od angioedema tijekom liječenja ACE inhibitorom (vidjeti također dio 4.3).

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije na himenoptere

Rijetko su pacijenti na terapiji ACE inhibitorima prijavljivali po život opasne anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije otrovom himenoptera. Ove su reakcije izbjegnute privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze

Rijetko su pacijenti na terapiji ACE inhibitorima prijavljivali po život opasne anafilaktičke reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima prije svake sesije afereze.

Kašalj

Kašalj je zabilježen uz uporabu ACE inhibitora. Obično je kašalj neproduktivan, uporan i nestaje nakon prestanka terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Operacija / anestezija

Enalapril blokira stvaranje angiotenzina II i, stoga, umanjuje sposobnost kompenzacije putem renin-angiotenzinskog sustava pacijenata koji su podvrgnuti velikoj operaciji ili anesteziji sredstvima koja uzrokuju hipotenziju. Hipotenzija koja nastaje zbog ovog mehanizma može se korigirati povećanjem volumena ( vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Liječenje ACE inhibitorima ne smije se započinjati tijekom trudnoće.

Alternativne antihipertenzivne tretmane s dokazanim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći treba koristiti za pacijentice koje planiraju trudnoću, osim ako se kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra bitnom. Kad se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, a prema potrebi i alternativnu terapiju treba pokrenuti (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).

Ne preporučuje se uporaba enalaprila tijekom dojenja.

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, enalapril je očito manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u crnaca nego u necrnih, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji crnaca s hipertenzijom.

Hidroklorotiazid

Oštećena funkcija bubrega

Tiazidi možda nisu prikladni diuretici za liječenje pacijenata s bubrežnim oštećenjem i nedjelotvorni su pri vrijednostima klirensa kreatinina od 30 ml / min ili manje (tj. Umjereno ili teško oštećenje bubrega) (vidjeti dio 4.2 i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat-hidroklorotiazid, Oštećena bubrežna funkcija; Enalapril maleat, oštećena bubrežna funkcija u stavku 4.4).

Hepatopatija

Tiazide je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolesti jetre jer male promjene u ravnoteži vode i elektrolita mogu uzrokovati jetrenu komu (vidi Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat, Oštećenje jetre u dijelu 4.4).

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetičkih lijekova, uključujući inzulin (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat, Pacijenti s dijabetesom u stavku 4.4).

Terapija tiazidnim diureticima može biti povezana s povećanjem razine kolesterola i triglicerida; međutim, pri dozi od 12,5 mg hidroklorotiazida prijavljeni su minimalni učinci ili nikakvi. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima sa 6 mg hidroklorotiazida nisu zabilježeni klinički značajni učinci na glukozu, kolesterol, trigliceride, natrij, magnezij ili kalij.

U nekih bolesnika terapija tiazidima može biti povezana s razvojem hiperurikemije i / ili gihta. Čini se da je ovaj hiperurikemijski učinak ovisan o dozi i nije klinički značajan pri dozi od 6 mg hidroklorotiazida sadržanoj u NEOPREX -u. Nadalje, enalapril može povećati izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom i time umanjiti hiperurikemijski učinak hidroklorotiazida.

Periodično mjerenje elektrolita u serumu treba provoditi u odgovarajućim intervalima, kao što je to slučaj kod svakog pacijenta koji se liječi diureticima.

Tiazidi (uključujući hidroklorotiazid) mogu uzrokovati neravnotežu elektrolita (hipokalijemiju, hiponatrijemiju i hipokloremijsku alkalozu). Upozoreni znakovi neravnoteže elektrolita su kserostomija, žeđ, umor mišića, letargija, pospanost, nemir, bolovi u mišićima ili grčevi oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji mučnina i povračanje.

Iako se tijekom primjene tiazidnih diuretika može pojaviti hipokalijemija, istodobna terapija enalaprilom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s izraženom diurezom, u bolesnika s neadekvatnim oralnim unosom elektrolita i u bolesnika liječenih istodobnom terapijom kortikosteroidima ili ACTH (vidjeti dio 4.5).

Hiponatremija se može pojaviti u edematoznih pacijenata u klimatskim uvjetima visoke temperature. Nedostatak klorida obično je blag i obično ne zahtijeva liječenje.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom i uzrokovati povremeno i blago povećanje serumskog kalcija u nedostatku poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti znak latentnog hiperparatiroidizma. Liječenje tiazidima treba prekinuti prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

Pokazalo se da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije.

Antidoping test

Hidroklorotiazid sadržan u ovom lijeku može dati pozitivan rezultat u antidoping testovima.

Preosjetljivost

U bolesnika koji uzimaju tiazide mogu se javiti reakcije preosjetljivosti sa ili bez povijesti alergije ili bronhijalne astme. Uz primjenu tiazida zabilježeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritematoznog lupusa.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Enalapril maleat-hidroklorotiazid

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Istodobna primjena ovih lijekova može povećati hipotenzivne učinke enalaprila i hidroklorotiazida. Istodobna primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni tlak.

Litij

Tijekom istodobne primjene inhibitora litija i ACE zabilježeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i toksičnosti litija. Istodobna primjena tiazidnih diuretika može dodatno povećati razinu litija i povećati rizik od toksičnosti litija s ACE inhibitorima.

Ne preporučuje se uporaba lijeka ACESISTEM s litijem, ali ako je potrebna kombinacija, potrebno je pažljivo pratiti serumske razine litija (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Kronična primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora ili može smanjiti diuretički, natriuretski i antihipertenzivni učinak diuretika.

Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (uključujući inhibitore COX-2) i ACE inhibitora ima aditivan učinak na povećanje razine kalija u serumu te može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Ti su učinci obično reverzibilni. Rijetko se može pojaviti akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (kao što su starije osobe ili bolesnici s nedostatkom volumena, uključujući one na terapiji diureticima).

Enalapril maleat

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću nuspojava, kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjenje bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom jednog lijeka aktivnog u RAAS sustavu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija

ACE inhibitori smanjuju gubitak kalija uzrokovan diureticima. Diuretici koji štede kalij (npr. Spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja serumskog kalija. Ako je istovremena primjena indicirana zbog dokazane hipokalijemije, treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje koncentracije kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Diuretici (tiazidi ili diuretici petlje)

Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od hipotenzije pri započinjanju terapije enalaprilom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Hipotenzivni učinci mogu se smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena krvi ili unosom soli.

Triciklički antidepresivi / antipsihotici / anestetici

Istodobna uporaba nekih anestetičkih lijekova, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.

Antidijabetički

Epidemiološke studije sugerirale su da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih lijekova (inzulini, oralni hipoglikemijski lijekovi) može uzrokovati pojačan učinak snižavanja glukoze u krvi s rizikom od hipoglikemije. Čini se da se ovaj učinak javio vjerojatnije tijekom prvih tjedana kombiniranog liječenja. I u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.8).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni učinak ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se može sigurno primijeniti istodobno s acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima.

Auroterapija

Nitritoidne reakcije (čiji simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su prijavljivane u pacijenata koji su primali injekcijsko zlato (natrij aurotiomalat) i istodobnu terapiju s ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Hidroklorotiazid

Nedepolarizirajući relaksanti mišića

Tiazidi mogu povećati osjetljivost na tubokurarin.

Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici

Može doći do pojačavanja ortostatske hipotenzije.

Antidijabetički lijekovi (oralni i inzulin)

Možda će biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetičkog lijeka (vidjeti dio 4.8).

Smole kolestiramina i kolestipola

Prisutnost smola anionske izmjene ometa apsorpciju hidroklorotiazida. Pojedinačne doze kolestiramin ili kolestipol smole vežu hidroklorotiazid i smanjuju njegovu apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta za do 85% odnosno 43%.

Lijekovi koji uzrokuju produljenje QT intervala (npr. Kinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)

Povećan rizik od torsade de pointes.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija može osjetiti ili povećati odgovor srca na toksične učinke digitalisa (npr. Povećana ventrikularna razdražljivost).

Kortikosteroidi, ACTH

Povećano iscrpljivanje elektrolita, osobito hipokalijemija.

Kaliuretički diuretici (npr. Furosemid), karbenoksolon ili zlouporaba laksativa

Hidroklorotiazid može povećati gubitak kalija i / ili magnezija.

Presorski amini (npr. Norepinefrin)

Učinak presornih amina može se umanjiti.

Citostatički lijekovi (npr. Ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu smanjiti bubrežno izlučivanje citotoksičnih lijekova i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

04.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

ACE inhibitori

Ne preporučuje se uporaba ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.) Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu bili konačni; međutim ne može se isključiti mali porast rizika.

Za pacijentice koje planiraju trudnoću potrebno je koristiti alternativne antihipertenzivne tretmane s dokazanim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra bitnim.

Kad se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, a prema potrebi i započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetalnu toksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, retardacija okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) u žena (vidjeti dio 5.3).

Ako se izlaganje ACE inhibitoru dogodilo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pomno pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dovoljne.

Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na temelju mehanizma djelovanja, upotreba hidroklorotiazida tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće može ugroziti fetalnu placentnu perfuziju te može uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja u ravnoteži elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i hipoperfuzije posteljice bez povoljnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim situacijama u kojima se ne može koristiti drugo liječenje.

Vrijeme za hranjenje

Enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju vrlo niske koncentracije u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2).

Iako se čini da su te koncentracije klinički irelevantne, uporaba ACESISTEM -a u dojenju ne preporučuje se nedonoščadi i u prvih nekoliko tjedana nakon poroda, zbog hipotetičkog rizika od kardiovaskularnih i bubrežnih učinaka te zbog nedostatka kliničkog iskustva.

U starijih dojenčadi, ako se majci to smatra potrebnim, ACESISTEM se može uzimati tijekom dojenja, ali u tom slučaju dojenče se mora pratiti radi moguće pojave nuspojava.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Visoke doze tiazidnih diuretika uzrokuju intenzivnu diurezu koja može inhibirati proizvodnju mlijeka. Ne preporučuje se primjena lijeka ACESISTEM tijekom dojenja. Ako se ACESISTEM uzima tijekom dojenja, doze treba držati što je moguće nižim.

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno mogu pojaviti vrtoglavica ili umor (vidjeti dio 4.8).

04.8 Nuspojave

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu s lijekom ACESISTEM, samo enalaprilom ili samim hidroklorotiazidom, uključuju:

Vrlo često (> 1/10); Česte (> 1/100, 1/1000, 1/10000,

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku anemiju).

Rijetko: neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, leukopenija, pancitopenija, limfadenopatija.

Poremećaji imunološkog sustava

Često: preosjetljivost, angioneurotski edem: prijavljeni su angioneurotski edemi lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i / ili grkljana (vidjeti dio 4.4).

Rijetko: autoimune bolesti.

Endokrine patologije

Nepoznato: sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: hipokalijemija, hiperurikemija.

Manje često: hipoglikemija (vidjeti dio 4.4), hipomagneziemija, giht *.

Vrlo rijetko: hiperkalcemija (vidjeti dio 4.4).

Psihijatrijski poremećaji

Često: depresija.

Manje često: zbunjenost, nesanica, nervoza, smanjeni libido *.

Rijetko: promjene u snu, smetnje.

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, sinkopa, poremećaj okusa.

Manje često: somnolencija, parestezija.

Rijetko: pareza (zbog hipokalijemije).

Poremećaji oka

Vrlo često: zamagljen vid.

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: omaglica, tinitus.

Srčane patologije

Često: aritmija (poremećaji srčanog ritma), angina pektoris, tahikardija.

Manje često: lupanje srca, infarkt miokarda.

Vaskularne patologije

Vrlo često: omaglica.

Često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija.

Manje često: cerebrovaskularna nesreća, moguće posljedica prekomjerne hipotenzije u visokorizičnih pacijenata (vidjeti dio 4.4), crvenilo.

Rijetko: Raynaudov fenomen.

Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma

Vrlo često: kašalj.

Često: dispneja.

Manje često: rinoreja, laringodinija i promuklost, bronhospazam / astma.

Rijetko: plućni infiltrati, respiratorni distres sindrom (uključujući upalu pluća i plućni edem), rinitis, alergijski alveolitis / eozinofilna upala pluća.

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: mučnina.

Često: proljev, bolovi u trbuhu.

Manje često: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, zatvor, anoreksija, iritacija želuca, suha usta, peptički ulkus, nadutost *.

Rijetko: stomatitis, aftozni ulkus, glositis.

Vrlo rijetko: crijevni angioedem.

Hepatobiliarni poremećaji

Rijetko: zatajenje jetre, jetrena nekroza (potencijalno smrtonosna), hepatitis - hepatocelularni ili kolestatski, žutica, kolecistitis (osobito u bolesnika s već postojećom holelitijazom).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip na koži (egzantem).

Manje često: dijaforeza, svrbež, urtikarija, alopecija.

Rijetko: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, purpura, kožni lupus eritematozus, eritroderma, pemfigus.

Prijavljen je kompleks simptoma koji može uključivati neka ili sva sljedeća stanja: groznicu, serositis, vaskulitis, mijalgiju / miozitis, artralgiju / artritis, pozitivnost antinuklearnih antitijela (ANA), povišenu ESR, eozinofiliju i leukocitozu. Mogu se pojaviti osip, fotoosjetljivost ili druge dermatološke manifestacije.

Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: grčevi u mišićima †.

Manje često: artralgija *.

Poremećaji bubrega i mokraće

Manje često: disfunkcija bubrega, zatajenje bubrega, proteinurija.

Rijetko: oligurija, intersticijski nefritis.

Bolesti reproduktivnog sustava i dojke

Manje često: impotencija.

Rijetko: ginekomastija.

Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene

Vrlo često: astenija.

Često: bol u prsima, umor.

Manje često: malaksalost, groznica.

Dijagnostički testovi

Česte: hiperkalijemija, povećanje serumskog kreatinina, povećanje kolesterola, povećanje triglicerida.

Manje često: povećana uremija, hiponatrijemija.

Rijetko: povećana glukoza u krvi, jetreni enzimi, povećani bilirubin u krvi, smanjen hemoglobin, smanjen hematokrit.

* Promatrano samo s dozama od 12,5 i 25 mg hidroklorotiazida, kao doza prisutna u lijeku ACESISTEM.

† Učestalost grčeva u mišićima definirana kao uobičajena odnosi se na doze od 12,5 i 25 mg hidroklorotiazida, kao dozu prisutnu u lijeku ACESISTEM, dok je učestalost događaja definirana kao rijetka kada se odnosi na dozu od 6 mg hidroklorotiazida prisutnu u NEOPREX.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Predoziranje

Nisu dostupne posebne informacije o liječenju predoziranja lijekom ACESISTEM. Liječenje je simptomatsko i podržavajuće. Liječenje ACESISTEM -om treba prekinuti, a pacijenta držati pod strogim nadzorom. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja, primjenu aktivnog ugljena i laksativa ako je nedavno progutano, te ispravljanje dehidracije, neravnoteže elektrolita i hipotenzije prema utvrđenim postupcima.

Enalapril maleat

Najvažniji učinci predoziranja do sada prijavljeni su izražena hipotenzija, koja se javlja otprilike šest sati nakon uzimanja tableta, istodobno s blokadom sustava renin-angiotenzin i omaglica. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati cirkulacijski šok, poremećaje elektrolita bubrežna insuficijencija, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, tjeskoba i kašalj. Nakon uzimanja 300 mg enalapril maleata, odnosno 440 mg, zabilježene su razine enalaprilata u serumu, odnosno 200 puta veće. terapijske doze.

Intravenska infuzija fiziološke otopine preporučuje se za liječenje predoziranja. U slučaju hipotenzije pacijenta treba staviti u položaj protiv šoka. Ako postoji, može se razmotriti i liječenje infuzijom angiotenzina II i / ili kateholamina. U slučaju nedavnog gutanja , poduzeti mjere za uklanjanje enalapril maleata (npr. povraćanje, ispiranje želuca, primjena adsorbenata i natrijevog sulfata). Enalaprilat se može ukloniti iz opće cirkulacije hemodijalizom (vidjeti odlomak 4.4). Za bradikardiju otpornu na terapiju indicirano je liječenje pacemakerom. Vitalne znakove, serumske elektrolite i koncentraciju kreatinina treba stalno pratiti.

Hidroklorotiazid

Najčešće uočeni znakovi i simptomi su oni uzrokovani iscrpljivanjem elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom, kao posljedicom "prekomjerne diureze. Ako je primijenjen i digitalis, hipokalijemija može naglasiti" srčanu aritmiju.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) i diuretici.

ATC oznaka: C09BA02.

ACESISTEM (enalapril maleat / hidroklorotiazid, MSD) je kombinacija inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (enalapril maleat) i diuretika (hidroklorotiazid); ova kombinacija daje ACESISTEM -u antihipertenzivna i diuretička svojstva.

Enalapril maleat kemijski se naziva (S) -1- [N- [1- (etoksikarbonil) -3-fenilpropil] -L-alanil] -L-prolin maleat (1: 1), dok je hidroklorotiazid 6-kloro- 7-sulfamoil-3,4-dihidro- (2H) -1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksid.

Enalapril maleat i hidroklorotiazid korišteni su sami ili istodobno za liječenje hipertenzije.

Antihipertenzivni učinci ova dva sredstva su aditivni i održavaju se najmanje 24 sata.

Pokazalo se da enalapril maleatna komponenta lijeka ACESISTEM smanjuje gubitak kalija povezan s hidroklorotiazidom.

Enalapril maleat i hidroklorotiazid imaju sličan raspored doziranja. ACESISTEM predstavlja prikladnu formulaciju za istodobnu primjenu enalapril maleata i hidroklorotiazida.

Mehanizam djelovanja

Enalapril maleat

Enzim za pretvaranje angiotenzina (ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II, tvar koja djeluje na pritisak. Nakon apsorpcije enalapril se hidrolizira u enalaprilat koji ga inhibira. ACE. Inhibicija ACE -a rezultira smanjenjem razine angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi (zbog prekida negativnih povratnih informacija o oslobađanju renina) i smanjenog lučenja aldosterona. ACE je identičan kininazi II; posljedično, enalapril također može blokirati razgradnju bradikinina, snažnog peptidnog vazodepresora. Međutim, uloga potonjeg u terapijskim učincima enalaprila još se mora razjasniti. Čini se da se mehanizam kojim enalapril snižava krvni tlak uglavnom sastoji od potiskivanje sustava renin-angiotenzin-aldosteron koji ima vrlo važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka. Enalapril ima antihipertenzivno djelovanje čak i u bolesnika s niskom reninskom hipertenzijom.

Enalapril maleat - hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid je diuretik i antihipertenzivno sredstvo koje povećava aktivnost renina u plazmi. Iako sam enalapril ima antihipertenzivno djelovanje čak i u bolesnika s niskom reninskom hipertenzijom, istodobna primjena hidroklorotiazida u tih bolesnika dovodi do većeg smanjenja krvnog tlaka.

Enalapril maleat

Primjena enalapril maleata u bolesnika s hipertenzijom rezultirala je smanjenjem i ležećeg i stojećeg krvnog tlaka bez značajnog povećanja broja otkucaja srca. Simptomatska posturalna hipotenzija je rijetka. Kod nekih pacijenata za postizanje optimalnog sniženja krvnog tlaka može biti potrebno nekoliko tjedana terapije. Naglo prekidanje enalapril maleata nije povezano s brzim povišenjem krvnog tlaka.

Učinkovita inhibicija ACE aktivnosti obično se javlja 2-4 sata nakon oralne primjene pojedinačne doze enalaprila. Početak antihipertenzivnog djelovanja obično se vidi nakon jednog sata, a maksimalna aktivnost postiže se 4-6 sati nakon primjene. Trajanje učinka je doza -povezani. Pokazalo se, međutim, da se u preporučenim dozama antihipertenzivni i hemodinamski učinci održavaju najmanje 24 sata.

U hemodinamskim studijama u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom smanjenje krvnog tlaka popraćeno je smanjenjem perifernog arterijskog otpora s blagim povećanjem minutnog volumena i malo ili bez promjene otkucaja srca. Nakon primjene enalapril maleata došlo je do povećanja bubrežnog protoka krvi, dok je brzina glomerularne filtracije ostala nepromijenjena. U pacijenata koji su već imali nisku stopu glomerularne filtracije prije liječenja, to se obično povećavalo.

Antihipertenzivno liječenje enalaprilom dovodi do značajnog smanjenja hipertrofije lijeve klijetke, zadržavajući istovremeno sistoličke performanse lijeve klijetke.

Dva velika randomizirana kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i u kombinaciji s Ramipril Global Endpoint Trial) i VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su uporabu kombinacije ACE inhibitora s antagonistom receptor angiotenzina II.

ONTARGET je studija provedena na bolesnicima s poviješću kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih bolesti ili dijabetesom mellitusom tipa 2 povezanim s dokazima oštećenja organa. VA NEPHRON-D je studija provedena na bolesnicima s dijabetesom mellitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan učinak na bubrežne i / ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je u usporedbi s monoterapijom primijećen povećan rizik od hiperkalijemije, akutne bubrežne ozljede i / ili hipotenzije.

Ovi su rezultati također relevantni za druge ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II, s obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva.

Stoga se ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II ne smiju koristiti istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (Pokus Aliskirena u dijabetesu tipa 2 pomoću krajnjih točaka kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti) bila je studija čiji je cilj potvrditi prednost dodavanja aliskirena u standardnu terapiju ACE inhibitorom ili antagonistom receptora angiotenzina II u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 i kroničnom bolesti bubrega. , kardiovaskularne bolesti ili oboje. Studija je prerano prekinuta zbog povećanog rizika od nuspojava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u skupini koja je primala placebo, te ozbiljni nuspojave od interesa (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) prijavljeni su češće u skupini koja je primala aliskiren nego u skupini koja je primala placebo.

Enalapril maleat - hidroklorotiazid

U kliničkim studijama, veličina sniženja krvnog tlaka primijećena kombinacijom enalapril maleata i hidroklorotiazida bila je veća od one primijećene kod bilo koje komponente koja se koristi samostalno. Nadalje, antihipertenzivni učinak lijeka ACESISTEM održan je najmanje 24 sata.

05.2 Farmakokinetička svojstva

Enalapril maleat

Oralno primijenjeni enalapril maleat brzo se apsorbira, postižući najveće serumske koncentracije unutar jednog sata nakon primjene. Na temelju oporavka urinom, postotak enalaprila apsorbiranog nakon oralne primjene je približno 60%. Nakon apsorpcije, enalapril se brzo i opsežno hidrolizira u enalaprilat, snažni inhibitor enzima angiotenzin konvertirajućeg. Najviša koncentracija enalaprilata u serumu javlja se 3-4 sata nakon oralne doze enalapril maleata. Izlučivanje enalaprila prvenstveno se vrši bubrezima. Glavni spojevi prisutni u urinu su enalaprilat, koji čini 40% doze, i nepromijenjeni enalapril. Osim konverzije u enalaprilat, nema dokaza o značajnom metabolizmu enalaprila.

Profil koncentracije enalaprilata u serumu pokazuje produljenu terminalnu fazu, jasno povezanu s vezanjem na ACE. U ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom, ravnotežno stanje serumskih koncentracija postiže se četvrtog dana terapije enalapril maleatom. Poluvrijeme. Učinkovito nakupljanje enalaprilata nakon više oralnih doza enalapril maleata je 11 sati. Na oralnu apsorpciju enalapril maleata ne utječe prisutnost hrane u gastrointestinalnom traktu.

Stupanj apsorpcije i hidrolize enalaprila sličan je za sve doze unutar preporučenog terapijskog raspona.

Vrijeme za hranjenje

Nakon jednokratne oralne doze od 20 mg u 5 žena nakon porođaja, srednja vršna vrijednost enalaprila u mlijeku bila je 1,7 mcg / L (raspon 0,54 do 5,9 mcg / L) 4 do 6 sati nakon doze nakon poroda. Prosječni vrhunac enalaprilata bio je 1,7 mcg / L (raspon 1,2 do 2,3 mcg / L); vrhovi su se javljali u različito vrijeme tijekom 24 sata. Koristeći podatke o najvišoj razini mlijeka, najveća procijenjena količina koju unese isključivo dojeno dijete bila bi približno 0,16% doze prilagođene tjelesnoj težini majke.

Žena koja je uzimala oralnu dozu od 10 mg enalaprila dnevno tijekom 11 mjeseci imala je najveću razinu enalaprila u mlijeku od 2 mcg / L 4 sata nakon doze, a najveću razinu enalaprilata od približno 0,75 mcg / L. 9 sati nakon doze. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata doziranih u mlijeku tijekom 24 sata iznosila je 1,44 mcg / L, odnosno 0,63 mcg / L. Razine enalaprilata u mlijeku nisu se mogle otkriti (

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se ne metabolizira, ali se brzo eliminira bubrezima. Uz praćenje razine u plazmi najmanje 24 sata, uočeno je da se poluvrijeme u plazmi mijenja u rasponu od 5,6 do 14,8 sati. Najmanje 61% oralne doze eliminira se nepromijenjeno unutar 24 sata. Hidroklorotiazid prelazi placentnu barijeru, ali ne i krvno -moždanu barijeru.

Enalapril maleat - hidroklorotiazid

Više istovremenih doza enalapril maleata i hidroklorotiazida ima mali ili nikakav učinak na bioraspoloživost svakog od ovih lijekova. Kombinirana tableta je bioekvivalentna istodobnoj primjeni dvije odvojene komponente.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Enalapril maleat

Sigurnost enalaprila opširno je proučavana na miševima, štakorima, psima i majmunima kako bi se ustanovila njegova opća toksičnost.

Akutna toksičnost

Oralni LD50 oko 2000 mg / kg u miševa i štakora.

Subakutna i kronična toksičnost

Štakori: u štakora liječenih do 1 godine sa 10-30-90 mg / kg / dan došlo je do blagog smanjenja prosječnog povećanja tjelesne težine pri svim razinama doza; vrijednosti azotemije porasle su u štakora liječenih s 30 ili 90 mg / dan kg / dan, međutim, nisu pronađene histološke promjene bubrega ovisne o lijeku.

Psi: Psi liječeni do 1 godine sa 15 mg / kg / dan nisu pokazali promjene ovisne o lijeku.

Majmuni: majmuni liječeni mjesec dana s 30 mg / kg / dan nisu pokazali promjene ovisne o lijeku.

Na štakorima i zečevima provedena su teratogena ispitivanja te su procijenjeni učinci enalaprila na reprodukciju i postnatalni razvoj štakora. Enalapril je davan trudnim štakorima u dozama do 1.200 mg / kg / dan (2.000 puta najveća ljudska doza) od 6. dana do 17. dana trudnoće i nisu pronađeni dokazi o smrtonosnosti embrija ili teratogenosti.

U muških i ženki štakora liječenih enalaprilom u dozama od 10 do 90 mg / kg / dan nisu pronađeni štetni učinci na reproduktivnu aktivnost. Ni enalapril, ni enalaprilat, ni enalapril povezani s hidroklorotiazidom nisu bili mutageni. U Amesovom mikrobnom mutagenom testu s ili bez metaboličke aktivacije. Kombinacija enalaprila i hidroklorotiazida bila je negativna u in vitro testu alkalne elucije u hepatocitima štakora i in vitro testu kromosomske aberacije. Nisu uočeni kancerogeni učinci nakon 106 tjedana primjene enalaprila u štakora, s dozama do 90 mg / kg / dan (150 puta najveća dnevna doza za ljude).

Enalapril je također davan 94 tjedna mužjacima i ženkama miševa u dozama do 90 odnosno 180 mg / kg / dan (150 i 300 puta najveća dnevna doza za ljude) i nisu pronađeni dokazi o kancerogenosti.

Hidroklorotiazid

U akutnim i kroničnim toksikološkim studijama pokazalo se da hidroklorotiazid ima relativno nisku toksičnost.U akutnim toksikološkim studijama na životinjama LD50 u miševa je veći od 10.000 mg / kg u suspenziji per os i 884 mg / kg intravenozno. U štakora je akutni LD50 veći od 10.000 mg / kg u suspenziji oralno i 3.130 mg / kg u suspenziji intraperitonealno. U zečeva je akutni intravenozni LD50 461 mg / kg, a u pasa oko 1.000 mg / kg. Psi podnose do 2000 mg / kg oralno bez znakova toksičnosti. U studijama kronične oralne toksikologije na štakorima koje su koristile doze do 2.000 mg / kg / dan tijekom 5 dana u tjednu tijekom 26 tjedana, nisu primijećeni nikakvi znakovi učinka lijeka niti promjene povezane s lijekom. Hidroklorotiazid je davan štakorima u studiji s dva legla, miševima u studiji s 2 generacije i zečevima s pozitivnim testom na trudnoću. Nijedno od ovih ispitivanja nije pokazalo teratogene učinke hidroklorotiazida. Potomstvo podignuto na odvikavanje ili zrelost nije pokazalo znakove učinaka povezanih s liječenjem.

Enalapril maleat - hidroklorotiazid

Akutni LD50 hidroklorotiazida primijenjenog intraperitonealno miševima bio je niži kada se enalapril davao oralno jedan sat prije tretmana. Ta je varijacija ipak bila blaga i u dozama koje ne bi bile klinički značajne. Nije primijećena nijedna. Znak akutne oralne toksičnosti enalaprila u miševi prethodno obrađeni oralnim hidroklorotiazidom.