Aktivni sastojci: ciklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete
Endoxan Baxter 200 mg prašak za otopinu za injekcije
Endoxan Baxter 500 mg prašak za otopinu za injekcije
Endoxan Baxter 1 g prašak za otopinu za injekcije
Zašto se koristi Endoxan Baxter? Čemu služi?
FARMAKOTERAPEUTSKA KATEGORIJA
Antineoplastični, analozi dušikovog senfa
TERAPIJSKE INDICIJE
Citostatsko liječenje
Kontraindikacije Kada se Endoxan Baxter ne smije koristiti
Endoxan Baxter se ne smije davati pacijentima sa:
- preosjetljivost na djelatnu tvar, njene metabolite ili bilo koju pomoćnu tvar
- teško oštećena funkcija koštane srži (osobito u pacijenata koji su prošli prethodnu terapiju citotoksičnim lijekovima i / ili radioterapiju),
- upala mokraćnog mjehura (cistitis),
- opstrukcija protoka mokraće,
- stalne infekcije,
- tijekom trudnoće i dojenja.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Endoxan Baxter
Čimbenici rizika za toksičnost ciklofosfamida i njihove posljedice opisane u ovom i drugim odjeljcima mogu predstavljati kontraindikacije ako se lijek ne koristi za liječenje stanja opasnih po život. U tim je situacijama potrebna individualna procjena omjera očekivane koristi i rizika.
UPOZORENJA
Toksičnost za bubrege i mokraćne putove
- Tijekom terapije ciklofosfamidom zabilježeni su hemoragični cistitis, pijelitis, uretritis i hematurija. Također se mogu razviti ulceracije / nekroze mjehura, fibroza / kontraktura i sekundarni tumori.
- Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja.
- U slučaju fibroze, krvarenja ili sekundarnih tumora može biti potrebna cistektomija.
- Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.
- Urotoksičnost se može javiti i kod kratkotrajnih i kod dugotrajnih tretmana ciklofosfamidom. Nakon jedne doze ciklofosfamida zabilježen je hemoragični cistitis.
- Naknadna ili istodobna radioterapija ili liječenje busulfanom mogu povećati rizik od hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.
- Općenito, cistitis je u početku sterilan, ali može doći do sekundarne mikrobiološke kolonizacije.
- Prije početka terapije potrebno je ukloniti ili ispraviti eferentne opstrukcije mokraćnog sustava, cistitis i infekcije.
- Odgovarajuća terapija Uromiteksanom (INN: mesna) ili jaka hidratacija mogu značajno smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mjehura. Pazite da pacijenti prazne mjehur u redovitim intervalima.
- Ako se tijekom liječenja lijekom Endoxan Baxter pojavi cistitis povezan s mikro ili makrohematurijom, prekinite terapiju lijekom Endoxan Baxter do normalizacije. To se obično događa nekoliko dana nakon prestanka uzimanja lijeka, ali cistitis također može potrajati.
- U slučaju teškog hemoragijskog cistitisa, liječenje lijekom Endoxan Baxter općenito treba prekinuti.
- Ciklofosfamid je također povezan s nefrotoksičnošću, uključujući tubularnu nekrozu.
- U vezi s primjenom ciklofosfamida prijavljene su hiponatremija povezana s povećanjem ukupne tjelesne vode, akutna intoksikacija vodom i sindrom sličan SIADH (sindrom nedovoljnog lučenja antidiuretskog hormona). Zabilježeni su i fatalni ishodi.
- Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom tijekom liječenja lijekom Endoxan Baxter potrebno je pažljivo pratiti zbog prisutnosti eritrocita i drugih znakova uro / nefrotoksičnosti (pogledajte također "Preporuke za prilagodbu doze u bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom" u odjeljku "Doza, metoda i vrijeme administracije ").
Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije
Općenito, Endoxan Baxter, kao i sve ostale citostatike, treba koristiti s najvećom pažnjom kod slabih ili starijih osoba, te kod ispitanika koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji.
Pojedince s oslabljenim imunološkim sustavom, poput onih s dijabetesom mellitusom, kroničnom bolesti jetre ili bubrega, također treba pomno pratiti.
- Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati mijelosupresiju i značajno suzbijanje imunološkog odgovora.
- Očekuje se teška mijelosupresija, osobito u bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti kemoterapiji i / ili radioterapiji ili u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom.
- Mielosupresija izazvana ciklofosfamidom može uzrokovati leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju (povezanu s većim rizikom od krvarenja) i anemiju.
- Ozbiljna imunosupresija dovela je do teških, ponekad smrtonosnih infekcija. Zabilježeni su i sepsa i septički šok. Infekcije prijavljene ciklofosfamidom uključuju upalu pluća i druge infekcije bakterijskog, gljivičnog, virusnog, protozoalnog i parazitskog podrijetla.
- Latentne infekcije mogu se ponovno aktivirati. Zabilježene su reaktivacije za različite infekcije bakterijskog, gljivičnog, virusnog, protozoalnog i parazitskog podrijetla.
- Infekcije se moraju liječiti na odgovarajući način.
- Prema nahođenju liječnika, antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije.
- U slučaju neutropenične groznice i / ili leukopenije, kao profilaksu treba primijeniti antibiotike i / ili antimikotike.
- Ako je potrebno, ciklofosfamid treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i u bolesnika s teškom imunosupresijom.
- Liječenje ciklofosfamidom možda neće biti indicirano ili ga treba prekinuti ili smanjiti dozu u pacijenata koji imaju ili su razvili tešku infekciju.
- Teoretski, smanjenje broja perifernih krvnih stanica i trombocita i vremena potrebnog za oporavak veće je što je veća doza.
- Najniži broj leukocita i trombocita obično se javlja jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.Koštana se srž oporavlja relativno brzo, a vrijednosti u krvi normalno se normaliziraju nakon otprilike 20 dana.
- Stoga je preporučljivo da tijekom liječenja svi pacijenti provode pažljivu hematološku provjeru s redovitom krvnom slikom. o Prije svake primjene i u odgovarajućim intervalima, ako je potrebno svaki dan, treba provjeriti broj bijelih krvnih stanica i trombocita te vrijednosti hemoglobina. o Provjere leukocita moraju se provoditi redovito tijekom liječenja, u razmacima od 5-7 dana na početku liječenja i svaka 2 dana ako broj padne ispod 3000 / mm3 (također pogledajte odlomak "Doza, način i vrijeme primjene" ).
- Osim ako je strogo potrebno, Endoxan Baxter se ne smije davati pacijentima s brojem bijelih krvnih stanica ispod 2500 / µl i / ili brojem trombocita ispod 50 000 / µl.
- Redovito praćenje sedimenta urina također se preporučuje za prisutnost eritrocita.
Kardiotoksičnost, Primjena u bolesnika sa srčanim bolestima
- Tijekom liječenja ciklofosfamidom zabilježeni su miokarditis i miokarditis, koji mogu biti popraćeni značajnim perikardnim izljevom i tamponadom srca te su doveli do teškog, ponekad smrtonosnog, kongestivnog zatajenja srca.
- Histopatološki pregled pokazao je uglavnom hemoragični miokarditis.Hemoperikard je nastao kao sekundarni učinak na hemoragični miokarditis i nekrozu miokarda.
- Akutna srčana toksičnost opažena je pri pojedinačnoj dozi manjoj od 20 mg / kg ciklofosfamida.
- Nakon izloženosti režimima liječenja, uključujući ciklofosfamid, prijavljene su supraventrikularne aritmije (uključujući atrijsku fibrilaciju i lepršanje), kao i ventrikularne aritmije (uključujući teška produljenja QT intervala povezana s ventrikularnom tahiaritmijom) u bolesnika sa ili bez drugih simptoma kardiotoksičnosti.
- Dokazano je da se primjena visokih doza ciklofosfamida u pacijenata starije dobi i u pacijenata koji su prethodno imali radioterapiju srčane regije i / ili istodobno liječenje antraciklinima i pentostatinom ili drugim kardiotoksičnim lijekovima (vidi dio 4.5).) može pojačati kardiotoksični učinak Endoxan Baxtera. U tom kontekstu bit će potrebno redovito kontrolirati elektrolite i posebnu pozornost posvetiti pacijentima s "poviješću srčanih bolesti".
Plućna toksičnost
- Pneumonija i plućna fibroza zabilježene su istodobno ili nakon liječenja ciklofosfamidom. Zabilježene su i plućne veno-okluzivne bolesti i drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je plućna toksičnost koja dovodi do zatajenja disanja.
- Iako je incidencija plućne toksičnosti povezane s ciklofosfamidom niska, prognoza za oboljele bolesnike je loša.
- Čini se da je kasni početak upale pluća (više od 6 mjeseci nakon početka liječenja ciklofosfamidom) povezan s osobito visokim mortalitetom. Pneumonija se također može pojaviti godinama nakon liječenja ciklofosfamidom.
- Prijavljena je akutna plućna toksičnost nakon jedne doze ciklofosfamida.
Sekundarni tumori
- Kao i općenito s citostatskom terapijom, liječenje ciklofosfamidom također nosi rizik od sekundarnih tumora i njihovih prekursora kao kasnih posljedica.
- Povećava rizik od razvoja karcinoma mokraćnog sustava, kao i mijelodisplastičnih promjena koje djelomično napreduju do akutne leukemije. Drugi karcinomi prijavljeni nakon korištenja tretmana ciklofosfamidom ili ciklofosfamidom uključuju limfom, rak štitnjače i sarkome.
- U nekim slučajevima, sekundarni rak razvio se nekoliko godina nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Tumori su također prijavljeni nakon intrauterine izloženosti.
- Rizik od raka mjehura može se značajno smanjiti sprječavanjem hemoragijskog cistitisa.
Veno-okluzivna patologija jetre
- Veno-okluzivna bolest jetre (VOLD) prijavljena je u bolesnika koji su primali ciklofosfamid.
- .. Citoreduktivno liječenje u pripremi za transplantaciju koštane srži, koje se sastoji od ciklofosfamida u kombinaciji s integralnim zračenjem, busulfanom ili drugim sredstvima, identificirano je kao glavni faktor rizika za razvoj VOLD -a (vidjeti dio 4.5). Nakon citoreduktivne terapije, klinički sindrom klinički se razvija 1 do 2 tjedna nakon transplantacije, a karakterizira ga brzo povećanje tjelesne težine, bolna hepatomegalija, ascites i hiperbilirubinemija / žutica.
- Međutim, zabilježen je postupni razvoj VOLD-a u pacijenata koji su dugotrajno liječeni niskim dozama imunosupresivnih doza ciklofosfamida.
- Kao komplikacija VOLD -a može se razviti hepatorenalni sindrom i zatajenje više organa. Za VOLD povezan s ciklofosfamidom zabilježen je smrtonosni ishod.
- Čimbenici rizika koji predisponiraju pacijenta za razvoj VOLD-a uz primjenu visokih doza citoreduktivnih terapija uključuju: o već postojeće poremećaje funkcije jetre, radioterapiju abdomena i nisku ocjenu uspješnosti.
Genotoksičnost
- Endoxan Baxter je genotoksičan i mutagen u muškim i ženskim somatskim i zametnim stanicama. Stoga bi žene trebale izbjegavati trudnoću, a muškarci izbjegavati začeće djece tijekom uzimanja lijeka Endoxan Baxter.
- Muškarci bi trebali izbjegavati začeće djece do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
- Studije na životinjama pokazuju da izloženost oocitima tijekom razvoja folikula može rezultirati nižom stopom implantacije i nerizične trudnoće te većim rizikom od malformacija. Taj učinak treba uzeti u obzir u slučaju oplodnje ili trudnoće. Dobrovoljno nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom Točno trajanje folikularnog razvoja kod ljudi nije poznato, ali može biti duže od 12 mjeseci.
- Spolno aktivni muškarci i žene u tom će razdoblju morati koristiti učinkovite metode kontracepcije. Također pogledajte odjeljak 4.6.
Učinak na plodnost
- Ciklofosfamid ometa oogenezu i spermatogenezu, što može uzrokovati neplodnost u oba spola.
- Čini se da razvoj neplodnosti ovisi o dozi ciklofosfamida, trajanju terapije i stanju gonadne funkcije u vrijeme liječenja.
- Sterilnost izazvana ciklofosfamidom može biti nepovratna u nekih pacijenata.
Pacijentice
- Prolazna ili trajna amenoreja, povezana sa smanjenim lučenjem estrogena i povećanim lučenjem gonadotropina, razvija se u značajnog udjela žena liječenih ciklofosfamidom.
- Konkretno, za zrelije žene amenoreja može biti trajna.
- Oligomenoreja je također prijavljena u vezi s liječenjem ciklofosfamidom.
- Djevojke liječene ciklofosfamidom u pubertetu općenito normalno razvijaju sekundarne spolne karakteristike i imaju redovne cikluse.
- Djevojčice liječene ciklofosfamidom u pubertetu kasnije su začele djecu.
- Djevojke liječene ciklofosfamidom koje su zadržale funkciju jajnika nakon prestanka liječenja imaju veći rizik od razvoja prerane menopauze (prekid ciklusa prije 40. godine).
Muški pacijenti
- Muškarci liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju koji su obično povezani s povećanim lučenjem gonadotropina, ali normalnim lučenjem testosterona.
- Spolna moć i libido općenito nisu narušeni u ovih pacijenata.
- Dječaci liječeni ciklofosfamidom u predpubertetu mogu normalno razviti sekundarne spolne karakteristike, ali mogu imati oligospermiju ili azoospermiju.
- Atrofija testisa može se pojaviti u različitim stupnjevima.
- Azoospermija izazvana ciklofosfamidom je reverzibilna u nekih bolesnika, iako se reverzibilnost možda neće dogoditi nekoliko godina nakon prestanka terapije.
- Muškarci koje je kasnije začela ciklofosfamid učinili su privremeno sterilnima.
- Budući da liječenje lijekom Endoxan Baxter može povećati rizik od trajne neplodnosti kod muškaraca, muškarce treba obavijestiti o skladištenju sperme prije liječenja.
Anafilaktičke reakcije, unakrsna osjetljivost na druge alkilirajuće tvari
- U vezi s ciklofosfamidom zabilježene su anafilaktičke reakcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom.
- Prijavljena je moguća unakrsna osjetljivost na druge alkilirajuće tvari.
Promjena procesa zacjeljivanja rana
- Ciklofosfamid može ometati normalan proces zacjeljivanja rana.
MJERE OPREZA
Alopecija
- Prijavljena je alopecija koja se može pojaviti češće s povećanjem doze.
- Alopecija može napredovati do ćelavosti.
- Kosa bi trebala narasti nakon tretmana lijekom ili čak tijekom tretmana, iako se može razlikovati u teksturi i boji.
Mučnina i povraćanje
- Primjena ciklofosfamida može uzrokovati mučninu i povraćanje.
- Treba uzeti u obzir trenutne smjernice. o upotrebi antiemetika za sprječavanje i poboljšanje mučnine i povraćanja.
- Alkohol može povećati emetičke učinke i mučninu uzrokovanu ciklofosfamidom; iz tih razloga treba izbjegavati konzumaciju alkohola u bolesnika liječenih ciklofosfamidom.
Stomatitis
- Primjena ciklofosfamida može uzrokovati stomatitis (oralni mukozitis)
- Treba uzeti u obzir trenutne smjernice za prevenciju i poboljšanje stomatitisa.
- Obratite posebnu pozornost na oralnu higijenu kako biste smanjili učestalost stomatitisa
Paravenska administracija
- Budući da se citostatski učinak lijeka Endoxan Baxter javlja nakon njegove aktivacije, koji se odvija uglavnom u jetri, postoji samo minimalan rizik od oštećenja tkiva u slučaju slučajne paravenske primjene.
Bilješka:
U slučaju nehotične primjene paravenoznom injekcijom, odmah zaustavite infuziju, aspirirajte tekućinu prenesenu s primijenjenom kanilom i poduzmite druge odgovarajuće mjere, npr. Navodnjavajte područje slanom otopinom i imobilizirajte ekstremitet. Primjena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, osobito ako je teška, smanjena bubrežna eliminacija može rezultirati povećanjem razine ciklofosfamida u plazmi i njegovih metabolita.To može dovesti do povećane toksičnosti i treba je uzeti u obzir pri određivanju doze za ovu vrstu pacijenata. Također pogledajte odjeljak 4.2.
Primjena u bolesnika s jetrenom insuficijencijom
Teška jetrena insuficijencija može biti povezana sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost terapije ciklofosfamidom i treba ga uzeti u obzir pri određivanju doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu. Zlouporaba alkohola može povećati rizik od razvoja disfunkcije jetre.
Primjena u adrenalektomiziranih pacijenata
Bolesnici s adrenalnom insuficijencijom mogu zahtijevati povećanje zamjenske doze kortikoida ako su izloženi stresu koji je posljedica toksičnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid.
Dijagnostička ispitivanja
U bolesnika s dijabetesom potrebno je redovito provjeravati razinu šećera u krvi kako bi se moglo brzo prilagoditi antidijabetičku terapiju (također pogledajte odlomak "Interakcije")
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Endoxan Baxter
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako ste nedavno uzimali neke druge lijekove, čak i one bez recepta.
Istodobna ili naknadna planirana primjena drugih tvari ili tretmani koji bi mogli povećati vjerojatnost ili ozbiljnost toksičnih učinaka (putem farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih interakcija) zahtijeva pažljivo individualno razmatranje očekivanih koristi i rizika. Pacijente koji primaju takve kombinacije treba pažljivo pratiti zbog simptoma toksičnosti i tako omogućiti brzu intervenciju. Bolesnike liječene ciklofosfamidom i sredstvima koja smanjuju njegovu aktivaciju potrebno je pratiti radi mogućeg smanjenja terapijske učinkovitosti i potrebe za prilagodbom doze.
Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita
Hipoglikemijski učinak sulfonilureja može se pojačati, kao i mijelosupresivno djelovanje kada se istovremeno primjenjuju alopurinol ili hidroklorotiazid.
Smanjena aktivacija ciklofosfamida može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje usporavaju aktivaciju ciklofosfamida uključuju:
- Openspitant
- Bupropion
- Busulfan: Primjena visokih doza Endoxan Baxtera unutar 24 sata od liječenja visokim dozama busulfana može dovesti do smanjenja klirensa i "produljenja poluvremena eliminacije" ciklofosfamida.
- Ciprofloksacin: Primjena antibiotika na bazi fluorokinolona (poput ciprofloksacina) prije početka liječenja Endoxan Baxterom (osobito u slučaju kondicioniranja prije transplantacije koštane srži) može smanjiti učinkovitost lijeka Endoxan Baxter i stoga dovesti do pogoršanja primarna patologija.
- Kloramfenikol: Istodobna primjena kloramfenikola dovodi do produljenog prepolovljenja ciklofosfamida i usporenog metabolizma.
- Flukonazol, itrakonazol: Poznato je da azolni antimikotici (flukonazol, itrakonazol) inhibiraju metaboličku aktivnost ciklofosfamida citokroma P450. U bolesnika liječenih itrakonazolom opažena je povećana izloženost toksičnim metabolitima Endoxan Baxtera.
- Prasugrel
- Sulfonamidi
- Thiotepa: Snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom primijećena je u režimima kemoterapije s visokim dozama kada se primjenjuje jedan "sat prije Endoxan Baxtera. Slijed i vrijeme primjene ova dva lijeka mogu biti kritični čimbenici. Važnost.
Do povećanja koncentracije citotoksičnih metabolita može doći s:
- Alopurinol
- Kloral hidrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Gliceraldehid
- Induktori humanih jetrenih i ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima (npr. Enzimi citokroma P450): Treba uzeti u obzir potencijalnu indukciju jetrenih i ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima u slučaju prethodnog ili istodobnog liječenja tvarima za koje je poznato da izazivaju povećanu aktivnost takvih enzima kao što je rifampicin , fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepini, fentoin, gospina trava i kortikosteroidi.
- Inhibitori proteaze: Istodobna primjena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. U bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etopozid (CDE), upotreba inhibitora proteaza povezana je s većom učestalošću infekcija i neutropenije korištenje liječenja na bazi NNRTI.
- Ondansetron: Otkrivene su farmakokinetičke interakcije između ondansetrona i Endoxan Baxtera (u visokim dozama) što rezultira smanjenjem AUC (područje ispod krivulje) za ciklofosfamid.
Budući da grejp sadrži spoj koji može inhibirati aktivaciju ciklofosfamida i posljedično njegovu učinkovitost, pacijent ne smije konzumirati grejp ili sok od grejpa.
Farmakodinamičke interakcije i interakcije s nepoznatim mehanizmima koji utječu na uporabu ciklofosfamida
Kombinacija ili naknadna uporaba ciklofosfamida i drugih sredstava sa sličnim toksičnostima može uzrokovati kombinirane (velike) toksične učinke.
Povećanje hematotoksičnosti i / ili imunosupresije može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- ACE inhibitori: ACE inhibitori mogu uzrokovati leukopeniju.
- Natalizumab
- Paclitaksel: Prijavljena je povećana hematotoksičnost pri primjeni ciklofosfamida nakon infuzije s paklitakselom.
- Diuretici na bazi tiazida ili zidovudina
Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- Antraciklini
- Pentostatin
- Citarabin - Primjena velikih doza Endoxan Baxtera i citarabina istog dana, dakle u vrlo ograničenom vremenskom intervalu, može rezultirati povećanjem kardiotoksičnog učinka, uzimajući u obzir da je svaka tvar već sama po sebi kardiotoksična.
- Radioterapija srčane regije.
- Trastuzumab
Povećanje plućne toksičnosti može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- Amiodaron
- G-CSF ili GM-CSF (faktor koji stimulira koloniju granulocitnih makrofaga i faktor koji stimulira koloniju granulocita): Izvješća ukazuju na povećan rizik od plućne toksičnosti (upala pluća, alveolarna fibroza) u pacijenata koji primaju kemoterapiju s citotoksičnim lijekovima, uključujući Endoxan Baxter i G-CSF ili GM-CSF.
Povećanje nefrotoksičnosti može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- Amfotericin B
- Indometacin: Istodobnu primjenu indometacina treba provoditi s najvećom pažnjom jer je u jednom slučaju otkrivena akutna intoksikacija vodom.
Povećanje drugih toksičnosti:
- Azatioprin: Povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre) Busulfan: povećana incidencija veno-okluzivnih bolesti i mukozitisa.
- Inhibitori proteaze: povećana učestalost mukozitisa
Ostale interakcije:
- Alkohol: Smanjena antitumorska aktivnost opažena je kod životinja s rakom kada se etanol (alkohol) uzimao istodobno s niskim oralnim dozama ciklofosfamida. Kod nekih pacijenata alkohol može pojačati emetičke učinke i mučninu uzrokovanu ciklofosfamidom.
- Etanercept: U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom, dodavanje etanercepta standardnom tretmanu ciklofosfamidom bilo je povezano s većom učestalošću non-kožnih čvrstih tumora.
- Metronidazol: U bolesnika liječenih ciklofosfamidom i metronidazolom opažena je akutna encefalopatija. Uzročna povezanost nije jasna.U studiji na životinjama kombinacija ciklofosfamida i metronidazola bila je povezana s povećanom toksičnošću ciklofosfamida.
- Tamoksifen: Istodobna primjena tamoksifena i kemoterapije mogu povećati rizik od tromboembolijskih komplikacija.
Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i / ili djelovanje drugih lijekova
- Bupropion: Metabolizam ciklofosfamida pomoću CYP2B6 može inhibirati metabolizam bupropiona.
- Kumarini: U bolesnika liječenih varfarinom i ciklofosfamidom zabilježeni su i pojačani i smanjeni učinak varfarina.
- Ciklosporini: U bolesnika liječenih kombinacijom Endoxan Baxtera i ciklosporina, utvrđena je niža serumska koncentracija ciklosporina nego u bolesnika koji su uzimali samo ciklosporin. Interakcija bi mogla rezultirati povećanom učestalošću reakcija odbacivanja.
- Depolarizirajući relaksanti mišića: Ako se istodobno primjenjuju depolarizirajući relaksanti mišića (npr. Sukcinilkolin halogenidi), može doći do produžene "apneje uzrokovane" značajnom i trajnom inhibicijom aktivnosti kolinesteraze. Ako je pacijent liječen ciklofosfamidom u roku od 10 dana od "opće anestezije" treba savjetovati anesteziologa. "
- Digoksin, β-acetildigoksin: Prijavljeno je da citostatsko liječenje narušava crijevnu apsorpciju tableta digoksina i β-acetildigoksina.
- Cjepiva: Budući da ciklofosfamid ima imunosupresivne učinke, pacijent može pokazati smanjeni odgovor na istodobna cijepljenja; cijepljenje aktivnim cjepivima može biti povezano s infekcijom uzrokovanom cjepivom.
- Verapamil: Prijavljeno je da citostatsko liječenje narušava crijevnu apsorpciju oralno primijenjenog verapamila
Upozorenja Važno je znati da:
Plodnost, trudnoća i dojenje
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet
- Treba razmotriti mogući prolaz Endoxan Baxtera preko posteljice majke. Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati abnormalnosti genotipa kod muškaraca i žena.
- Ako postoje opasnosti za život pacijentice tijekom prvog tromjesečja trudnoće, bit će apsolutno potrebno konzultirati liječnika kako bi se trudnoća prekinula.
- Zabilježene su malformacije kod beba rođenih od majki liječenih ciklofosfamidom tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, zabilježena su i djeca bez malformacija rođena od žena izloženih tijekom prvog tromjesečja.
- Nakon prvog tromjesečja trudnoće, ako se terapija ne može odgoditi, a pacijentica želi nastaviti trudnoću, može se primijeniti kemoterapija nakon što se pacijentica obavijesti o manjem, ali mogućem riziku od teratogenih učinaka.
- Izloženost ciklofosfamida in utero može uzrokovati prekid trudnoće, usporavanje rasta fetusa i fetotoksične učinke koji se javljaju u novorođenčadi, uključujući leukopeniju, anemiju, pancitopeniju, tešku hipoplaziju koštane srži i gastroenteritis.
- Tijekom liječenja lijekom Endoxan Baxter i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja, žene bi trebale izbjegavati trudnoću, a muškarci izbjegavati začeće djece.
- Rezultati studija na životinjama ukazuju na to da se povećani rizik od prekida trudnoće i malformacija može zadržati i nakon prestanka uzimanja ciklofosfamida sve dok postoje oociti / folikuli koji su bili izloženi ciklofosfamidu u bilo kojoj fazi sazrijevanja.
- Ako se ciklofosfamid koristi tijekom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka ili nakon prestanka liječenja, bolesnicu treba obavijestiti o potencijalnim rizicima za fetus.
- Budući da ciklofosfamid prelazi u majčino mlijeko, majke tijekom terapije neće morati dojiti. Neutropenija, trombocitopenija, nizak hemoglobin i proljev prijavljeni su u dojenčadi dojilja žena koje su primale ciklofosfamid.
- Muškarci koji će se liječiti Endoxan Baxterom prije liječenja moraju biti obaviješteni o skladištenju sperme.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Zbog mogućnosti nuspojava nastalih primjenom ciklofosfamida, na primjer mučnine, povraćanja, omaglice, zamagljenog vida i oštećenja vida koje mogu umanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, liječnik će morati donijeti individualnu odluku o sposobnosti pacijent za upravljanje vozilima ili strojevima
Važne informacije o nekim sastojcima
Tablete sadrže laktozu i saharozu, stoga se u slučaju utvrđene netolerancije na šećere obratite svom liječniku prije uzimanja lijeka.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Endoxan Baxter: Doziranje
- Endoxan Baxter smije primjenjivati samo medicinsko osoblje s onkološkim iskustvom.
- Liječenje obično započinje intravenoznim injekcijama. Ako ovo drugo nije moguće, Endoxan Baxter se može ubrizgati intramuskularno. U posebnim slučajevima moguća je intrapleuralna, intraperitonealna ili in situ primjena. Za produljeno liječenje ili za terapiju dozama održavanja, nakon regresije simptoma, preporučuje se oralna primjena.
- Za aktivaciju ciklofosfamida potreban je metabolizam u jetri, pa se poželjno primijeniti oralno ili intravenozno.
Parenteralna primjena
- Lijekovi koji će se koristiti parenteralno trebaju se prije primjene vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje otopine, kada otopina i spremnik to dopuštaju.
- Poželjno je da se intravenozna primjena daje kao infuzija.
- Kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava za koje se čini da su povezane sa brzinom primjene (npr. Oticanje lica, glavobolja, začepljenost nosa, upala vlasišta), lijek treba ubrizgati ili ubrizgati vrlo sporo. Osim toga, trajanje infuzije mora biti primjereno volumenu i vrsti transportne otopine za infuziju.
- Ako se izravno ubrizga, otopina Endoxan Baxtera mora se rekonstituirati s fiziološkom otopinom soli (0,9% natrijevog klorida).Za pripremu otopine za injekciju slijedite upute date u odjeljku 6.6
- Prije parenteralne primjene, lijek se mora potpuno otopiti.
Doziranje treba prilagoditi potrebama svakog pojedinog pacijenta, uzimajući u obzir opće reakcije i krvnu sliku. Ako nije drugačije propisano, preporučuju se sljedeće doze:
a) kontinuirano liječenje: 3-6 mg / kg tjelesne težine (ekvivalentno 120 - 240 mg / m2 tjelesne površine) i.v.;
b) terapija u intervalima od 2-5 dana: 10-15 mg / kg tjelesne težine (ekvivalentno 400-600 mg / m2 tjelesne površine) i.v. ;
c) Intervalna terapija od 10-20 dana: 20 do 40 mg / kg tjelesne težine (ekvivalentno 800 - 1600 mg / m2 tjelesne površine) i.v.
Trajanje terapije i razmaci između jedne i druge primjene ovisit će o indikacijama, o onkološkim lijekovima koji su vjerojatno povezani s ciklofosfamidom, o općem stanju pacijenta, o laboratorijskim parametrima, osobito o krvnoj slici.
Za terapiju održavanja primjenjuje se 50-200 mg dnevno (1-4 obložene tablete), a po potrebi se mogu primijeniti i veće doze.
Dovoljne količine tekućine za poticanje diureze treba unositi ili infuzirati tijekom ili neposredno nakon ingestije kako bi se smanjio rizik od toksičnosti u mokraći. Stoga lijek poželjno uzimati ujutro. Važno je osigurati da je pacijent na raspolaganju s vodom.pražnjenje mjehura u redovitim intervalima.
Gore navedene doze se uglavnom odnose na tretmane u kojima se aktivna tvar ciklofosfamid koristi kao monoterapija. Ako se Endoxan Baxter kombinira s drugim citostaticima slične toksičnosti, može biti potrebno smanjenje doze ili produljenje intervala.
Može se očekivati da će upotreba sredstava koja stimuliraju hematopoezu (čimbenici koji stimuliraju kolonije i sredstva za poticanje eritropoeze) smanjiti rizik od mijelosupresivnih komplikacija i / ili pomoći u olakšavanju doziranja prema rasporedu.
Preporuke za smanjenje doze u bolesnika s mijelosupresijom
Preporuke za prilagodbu doze u bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom
- Teška insuficijencija jetre ili bubrega zahtijeva smanjenje doze.
- Teška jetrena insuficijencija može biti povezana sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost terapije ciklofosfamidom i treba ga uzeti u obzir pri određivanju doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu.
- U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, osobito ako je teška, smanjena bubrežna eliminacija može rezultirati povećanjem razine ciklofosfamida u plazmi i njegovih metabolita. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba je uzeti u obzir pri određivanju doze za ovu vrstu pacijenata.
- Preporučuje se smanjenje od 25% za vrijednosti bilirubina u serumu između 3,1 i 5 mg / 100 ml i smanjenje od 50% za brzinu glomerularne filtracije manju od 10 ml / min.
- Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati, iako mogu postojati razlike u klirensu ovisno o vrsti upotrijebljene tehnike dijalize. U bolesnika kojima je potrebna dijaliza, potrebno je održavati značajan interval između primjene ciklofosfamida i dijalize.
Umirovljenici
- U starijih osoba, praćenje toksičnosti i potreba za prilagodbom doze trebali bi odražavati veću učestalost abnormalnosti jetre, bubrega, srca ili drugih organa te istodobnu prisutnost drugih bolesti ili terapiju drugim lijekovima.
Rukovanje
- Rukovanje i priprema ciklofosfamida uvijek se mora izvoditi u skladu s važećim smjernicama za sigurno rukovanje citotoksičnim sredstvima.
- Obloga tableta sprječava izravan kontakt s aktivnim sastojkom za osobe koje rukuju njima. Kako bi se spriječilo nenamjerno izlaganje treće strane aktivnoj tvari, tablete se ne smiju dijeliti niti drobiti.
Priprema otopine za injekciju:
Endoxan Baxter za intravenoznu primjenu priprema se u staklenim bocama tipa III. Za pripremu otopine za injekcije u suhi prah mora se dodati sljedeća količina fiziološke otopine (0,9%natrijevog klorida):
Prije parenteralne primjene tvar se mora potpuno otopiti
Tvar se lako otapa ako se boce nakon dodavanja otapala (fiziološke otopine) snažno mućkaju pola ili jednu minutu.
Ako se tvar ne otopi odmah bez ostavljanja ostataka, preporučljivo je otopinu ostaviti stajati nekoliko minuta dok ne postane bistra. Ubrizgavanjem otapala u bocu nastaje prekomjerni tlak koji se može izbjeći uvođenjem druge sterilne igle u gumeni čep tako da zrak izlazi iz boce.
Ciklofosfamid rekonstituiran u vodi je hipotoničan i ne smije se ubrizgati izravno.
Kada se primjenjuje infuzijom, ciklofosfamid se može rekonstituirati dodavanjem sterilne vode i uliti u preporučene intravenozne otopine.
Lijek je kompatibilan sa sljedećim otopinama za infuziju: otopinom natrijevog klorida, otopinom glukoze, natrijevim kloridom i otopinom glukoze, otopinom natrijevog klorida i kalijevog klorida, kalijevim kloridom i otopinom glukoze.
Otopinu treba ubrizgati što je prije moguće nakon pripreme. Rok trajanja otopine: od 2 do 3 sata.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Endoxan Baxtera
- Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju manifestacije toksičnosti ovisne o dozi, kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), jetrena veno-okluzivna bolest i stomatitis. Pogledajte odjeljak 4.4.
- Budući da specifičan protuotrov za ciklofosfamid nije poznat, preporučljivo je postupiti s velikim oprezom kad god se koristi.
- Ciklofosfamid se može dijalizirati. Stoga je u slučaju predoziranja ili slučajne opijenosti ili u svrhu samoubojstva indicirana brza hemodijaliza. Klirens za dijalizu od 78 ml / min izračunat je na temelju koncentracije nemetaboliziranog ciklofosfamida u dijalizi (normalni bubrežni klirens je približno 5-11 ml / min). Druga radna skupina izvijestila je o vrijednosti od 194 ml / min. Nakon 6 sati dijalize, 72% primijenjene doze ciklofosfamida pronađeno je u dijalizi.
- Predoziranje, između ostalih reakcija, može dovesti do mijelosupresije, pretežno leukocitopenije. Ozbiljnost i trajanje mijelosupresije ovise o opsegu predoziranja.Potrebne su česte kontrole krvne slike i nadzor bolesnika. U slučaju neutropenije provesti profilaksu infekcije i liječiti antibioticima. Ako se razvije trombocitopenija, po potrebi osigurajte zamjenu trombocita.
- Bitno je da se profilaksa cistitisa provodi uz Uromitexan (mesna) jer može pomoći u sprječavanju ili ograničenju urotoksičnih učinaka predoziranja ciklofosfamidom.
U slučaju slučajnog gutanja / uzimanja predoziranja lijekom ENDOXAN BAXTER, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.
Nuspojave Koje su nuspojave Endoxan Baxtera
Kao i svi lijekovi, ENDOXAN BAXTER može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih.
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja
Popis nuspojava povezanih s ciklofosfamidom temelji se na postmarketinškim podacima (vidi dolje).
Postmarketinške nuspojave
Učestalost se temelji na sljedećoj ljestvici: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100-
* uključujući fatalne ishode
1 S mijelosupresijom i imunosupresijom uzrokovanom ciklofosfamidom povezane su sljedeće manifestacije: povećan rizik i ozbiljnost upale pluća (uključujući smrtne ishode), druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske infekcije; reaktivacija latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući fatalne ishode), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akutna mijeloična leukemija, Akutna mijelocitna leukemija
3 Ne-Hodgkinov limfom
4 Mijelosupresija se očituje kao zastoj koštane srži
5 komplicirano krvarenjem
6 s trombotskom mikroangiopatijom
7 Druge srčane patologije su: kongestivno zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, miokarditis, karditis. Perikardni izljev može napredovati do srčane tamponade.
8 Druge vaskularne patologije: ispiranje
9 Druge bubrežne bolesti: Hemolitički uremički sindrom (HUS)
Poštivanje uputa sadržanih u uputama za uporabu smanjuje rizik od neželjenih učinaka.
Ako bilo koja od nuspojava postane ozbiljna ili primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.
Istek i zadržavanje
Istek: vidjeti datum isteka otisnut na pakiranju.
Rok valjanosti odnosi se na proizvod u netaknutom pakiranju, pravilno uskladišten. UPOZORENJE: nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.
Čuvajte lijek na temperaturi koja ne prelazi + 25 ° C.
Boce se ne smiju skladištiti na temperaturi višoj od naznačene jer u ovom slučaju može doći do razgradnje aktivnog sastojka prepoznatljivog po žućkastoj boji sadržaja boce koja može poprimiti izgled otopljene tvari.
Vaš liječnik ili zdravstveni radnik ne smiju koristiti bočice čiji sadržaj ima gore opisani izgled.
Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
LJEKOVITI PROIZVOD ČUVAJTE IZVAN DOSEGA I VIDA DJECE
SASTAV
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete
Jedna obložena tableta sadrži:
Aktivni sastojak: ciklofosfamid monohidrat 53,5 mg što odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 50 mg;
Pomoćne tvari: 85% glicerola, želatina, magnezijev stearat, talk, dvobazni kalcijev fosfat, laktoza, kukuruzni škrob;
Ostale komponente (premaz): etilen glikol ester montanske kiseline, polisorbat 20, natrij karmeloza, povidon, koloidni silicijev dioksid, makrogol 35000, kalcijev karbonat, talk, saharoza, titan dioksid.
Endoxan Baxter 200 mg prašak za otopinu za injekcije
Jedna staklena boca tipa III sadrži:
Aktivni sastojak: ciklofosfamid monohidrat 213,8 mg što odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 200 mg;
Pomoćna tvar: nema.
Endoxan Baxter 500 mg prašak za otopinu za injekcije
Jedna staklena boca tipa III sadrži:
Aktivni sastojak: ciklofosfamid monohidrat 534,5 mg što odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 500 mg;
Pomoćna tvar: nema.
Endoxan Baxter 1 g prašak za otopinu za injekcije
Jedna staklena boca tipa III sadrži:
Aktivni sastojak: 1,069 g ciklofosfamid monohidrata koji odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 1 g; Pomoćna tvar: nema.
FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
Obložene tablete i prašak za otopinu za injekcije.
Endoxan Baxter 50 mg Obložene tablete: 50 tableta zatvorenih u 5 blistera po 10 tableta
Endoxan Baxter 200 mg prašak za otopinu za injekciju: 10 staklenih bočica tipa III
Endoxan Baxter 500 mg prašak za otopinu za injekciju: 1 staklena boca tipa III
Endoxan Baxter 1 g prašak za otopinu za injekcije: 1 staklena boca tipa III
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ENDOXAN BAXTER
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Endoxan Baxter 50 mg obložene tablete
Jedna obložena tableta sadrži:
Aktivni sastojak: ciklofosfamid monohidrat 53,5 mg, što odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 50 mg.
Pomoćne tvari: laktoza, saharoza
Endoxan Baxter 200 mg prašak za otopinu za injekcije
Jedna staklena boca tipa III sadrži:
Djelatna tvar: ciklofosfamid monohidrat 213,8 mg, što odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg prašak za otopinu za injekcije
Jedna staklena boca tipa III sadrži:
Aktivni sastojak: ciklofosfamid monohidrat 534,5 mg, što odgovara bezvodnom ciklofosfamidu 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g prašak za otopinu za injekcije
Jedna staklena boca tipa III sadrži:
Aktivni sastojak: 1,069 g ciklofosfamid monohidrata, što odgovara 1 g bezvodnog ciklofosfamida.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za otopinu za injekcije.
Obložena tableta.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Citostatsko liječenje.
04.2 Doziranje i način primjene
• Endoxan Baxter smije primjenjivati samo medicinsko osoblje s onkološkim iskustvom.
• Liječenje obično započinje intravenoznim injekcijama. Ako ovo drugo nije moguće, Endoxan Baxter se može ubrizgati intramuskularno. U posebnim slučajevima moguća je intrapleuralna, intraperitonealna ili in loco primjena.Za produljeno liječenje ili terapiju dozama održavanja, nakon regresije simptoma, preporučuje se oralna primjena.
• Za aktivaciju ciklofosfamida potreban je metabolizam u jetri, pa bi se poželjno primijeniti oralno ili intravenozno.
Parenteralna primjena
• Lijekovi koji će se koristiti parenteralno trebaju se prije primjene vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje otopine, kada otopina i spremnik to dopuštaju.
• Poželjno je da se intravenozna primjena daje kao infuzija.
Kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava za koje se čini da su povezane sa brzinom primjene (npr. Oticanje lica, glavobolja, začepljenost nosa, upala vlasišta), lijek treba ubrizgati ili ubrizgati vrlo sporo. Osim toga, trajanje infuzije mora biti primjereno volumenu i vrsti transportne otopine za infuziju.
• Ako se izravno ubrizga, otopina Endoxan Baxtera mora se rekonstituirati s fiziološkom otopinom soli (0,9% natrijevog klorida). Za pripremu otopine za injekciju slijedite upute date u odjeljku 6.6
• Prije parenteralne primjene, lijek se mora potpuno otopiti.
Doziranje treba prilagoditi potrebama svakog pojedinog pacijenta, uzimajući u obzir opće reakcije i krvnu sliku.
Ako nije drugačije propisano, preporučuju se sljedeće doze.
Za liječenje se može uzeti u obzir sljedeće:
a) kontinuirano liječenje: 3-6 mg / kg tjelesne težine (ekvivalentno 120 - 240 mg / m2 tjelesne površine) i.v.
b) terapija u intervalima od 2-5 dana: 10-15 mg / kg tjelesne težine (ekvivalentno 400-600 mg / m2 tjelesne površine) i.v.
c) Intervalna terapija od 10-20 dana: 20 do 40 mg / kg tjelesne težine (ekvivalentno 800 - 1600 mg / m2 tjelesne površine) i.v.
Trajanje terapije i razmaci između jedne i druge primjene ovisit će o indikacijama, o onkološkim lijekovima koji su vjerojatno povezani s ciklofosfamidom, o općem stanju pacijenta, o laboratorijskim parametrima, osobito o krvnoj slici.
Za terapiju održavanja primjenjuje se 50-200 mg dnevno (1-4 obložene tablete), a po potrebi se mogu primijeniti i veće doze.
Tijekom ili neposredno nakon primjene potrebno je unositi ili infuzirati dovoljne količine tekućine kako bi se potaknula diureza kako bi se smanjio rizik od toksičnosti mokraćnog sustava. Stoga se lijek poželjno uzima ujutro. (pogledajte dio 4.4). Važno je osigurati da pacijent u redovitim intervalima prazni mjehur. Gore navedene doze se uglavnom odnose na tretmane u kojima se aktivna tvar ciklofosfamid koristi kao monoterapija.
Ako se Endoxan Baxter kombinira s drugim citostaticima slične toksičnosti, može biti potrebno smanjenje doze ili produljenje intervala.
Može se očekivati da će upotreba sredstava koja stimuliraju hematopoezu (čimbenici koji stimuliraju kolonije i sredstva za poticanje eritropoeze) smanjiti rizik od mijelosupresivnih komplikacija i / ili pomoći u olakšavanju doziranja prema rasporedu.
Preporuke za smanjenje doze u bolesnika s mijelosupresijom
Preporuke za prilagodbu doze u bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom
• Teška insuficijencija jetre ili bubrega zahtijeva smanjenje doze.
• Teška insuficijencija jetre može biti povezana sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost terapije ciklofosfamidom i treba ga uzeti u obzir pri određivanju doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu.
• U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, osobito ako je teška, smanjena bubrežna eliminacija može rezultirati povećanjem razine ciklofosfamida u plazmi i njegovih metabolita. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba je uzeti u obzir pri određivanju doze za ovu vrstu pacijenata.
• Preporučuje se smanjenje od 25% za vrijednosti bilirubina u serumu između 3,1 i 5 mg / 100 ml i smanjenje od 50% za brzinu glomerularne filtracije manju od 10 ml / min.
• Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati, iako mogu postojati razlike u klirensu ovisno o vrsti upotrijebljene tehnike dijalize. U bolesnika kojima je potrebna dijaliza, potrebno je održavati značajan interval između primjene ciklofosfamida i dijalize.
Umirovljenici
U starijih osoba, praćenje toksičnosti i potreba za prilagodbom doze trebali bi odražavati veću učestalost abnormalnosti jetre, bubrega, srca ili drugih organa te istodobnu prisutnost drugih bolesti ili terapiju drugim lijekovima.
04.3 Kontraindikacije
Endoxan Baxter se ne smije davati pacijentima sa:
- preosjetljivost na djelatnu tvar, njene metabolite ili bilo koju pomoćnu tvar
- teško oštećena funkcija koštane srži (osobito u pacijenata koji su prošli prethodnu terapiju citotoksičnim lijekovima i / ili radioterapiju),
- upala mokraćnog mjehura (cistitis),
- opstrukcija urinarnog toka,
- stalne infekcije,
- tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti 4.6).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Čimbenici rizika za toksičnost ciklofosfamida i njihove posljedice opisane u ovom i drugim odjeljcima mogu predstavljati kontraindikacije ako se lijek ne koristi za liječenje stanja opasnih po život. U tim je situacijama potrebna individualna procjena omjera očekivane koristi i rizika.
UPOZORENJA
Toksičnost za bubrege i mokraćne putove
• Tijekom terapije ciklofosfamidom zabilježeni su hemoragični cistitis, pijelitis, uretritis i hematurija. Također se mogu razviti ulceracije / nekroze mjehura, fibroza / kontraktura i sekundarni tumori.
• Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja.
• Cistektomija može biti potrebna za fibrozu, krvarenje ili sekundarne tumore.
• Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.
• Urotoksičnost se može pojaviti i kod kratkotrajnih i kod dugotrajnih tretmana ciklofosfamidom. Nakon jedne doze ciklofosfamida zabilježen je hemoragični cistitis.
• Naknadna ili istodobna radioterapija ili liječenje busulfanom mogu povećati rizik od hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.
• Općenito, cistitis je u početku sterilan, ali može doći do sekundarne kolonizacije mikroba.
• Prije početka terapije moraju se ukloniti ili ispraviti različite opstrukcije mokraćnog sustava, cistitis i infekcije.
• Odgovarajuća terapija Uromitexanom (INN: mesna) ili jaka hidratacija mogu značajno smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mokraćnog mjehura. Pazite da pacijenti prazne mjehur u redovitim intervalima.
• Ako se tijekom liječenja lijekom Endoxan Baxter pojavi cistitis povezan s mikro ili makrohematurijom, prekinite terapiju lijekom Endoxan Baxter do normalizacije.
To se obično događa nekoliko dana nakon prestanka uzimanja lijeka, ali cistitis također može potrajati.
• U slučaju teškog hemoragijskog cistitisa, liječenje lijekom Endoxan Baxter općenito treba prekinuti.
• Ciklofosfamid je također povezan s nefrotoksičnošću, uključujući tubularnu nekrozu.
• U vezi s primjenom ciklofosfamida prijavljene su hiponatremija povezana s povećanjem ukupne tjelesne vode, akutna intoksikacija vodom i sindrom sličan SIADH (sindrom nedovoljnog lučenja antidiuretskog hormona). Zabilježeni su i fatalni ishodi.
• Pacijente s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja lijekom Endoxan Baxter zbog prisutnosti eritrocita i drugih znakova uro / nefrotoksičnosti (također pogledajte "Preporuke za prilagodbu doze u bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom" odjeljak 4.2 "Doziranje i način primjene").
Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije
Općenito, Endoxan Baxter, kao i sve ostale citostatike, treba koristiti s najvećom pažnjom kod slabih ili starijih osoba, te kod ispitanika koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji.
Pojedince s oslabljenim imunološkim sustavom, poput onih s dijabetesom mellitusom, kroničnom bolesti jetre ili bubrega, također treba pomno pratiti.
• Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati mijelosupresiju i značajno suzbijanje imunološkog odgovora.
• Očekuje se teška mijelosupresija, osobito u bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti kemoterapiji i / ili radioterapiji ili u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom.
• Mielosupresija izazvana ciklofosfamidom može uzrokovati leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju (povezanu s većim rizikom od krvarenja) i anemiju.
• Ozbiljna imunosupresija dovela je do teških, ponekad i smrtonosnih infekcija. Zabilježeni su i sepsa i septički šok. Infekcije prijavljene ciklofosfamidom uključuju upalu pluća i druge infekcije bakterijskog, gljivičnog, virusnog, protozoalnog i parazitskog podrijetla.
• Latentne infekcije mogu se ponovno aktivirati. Zabilježene su reaktivacije za različite infekcije bakterijskog, gljivičnog, virusnog, protozoalnog i parazitskog podrijetla.
• Infekcije se moraju odgovarajuće liječiti.
• Prema nahođenju liječnika, antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije.
• U slučaju neutropenične groznice i / ili leukopenije, antibiotike i / ili antimikotike treba primijeniti kao profilaksu.
• Ako je potrebno, ciklofosfamid treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i u bolesnika s teškom imunosupresijom.
• Liječenje ciklofosfamidom možda neće biti indicirano ili ga treba prekinuti ili smanjiti dozu u pacijenata koji imaju ili su razvili tešku infekciju.
• Teoretski, smanjenje broja perifernih krvnih stanica i trombocita i vremena potrebnog za oporavak veće je što je veća doza.
• Najniži broj leukocita i trombocita obično se javlja jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.Koštana se srž oporavlja relativno brzo, a vrijednosti krvi normalno se normaliziraju nakon otprilike 20 dana.
• Stoga je preporučljivo da se tijekom liječenja svi pacijenti podvrgnu pažljivoj hematološkoj kontroli s redovitom kontrolom krvne slike.
- Broj bijelih krvnih stanica i trombocita te vrijednosti hemoglobina treba provjeravati prije svake primjene i u odgovarajućim intervalima, ako je potrebno svaki dan.
- Kontrole leukocita treba redovito provoditi tijekom liječenja, u razmacima od 5-7 dana na početku liječenja i svaka 2 dana ako broj padne ispod 3000 / mm3 (vidi također dio 4.2 "Doziranje i način primjene").
• Osim ako je to iznimno potrebno, Endoxan Baxter se ne smije davati pacijentima s brojem bijelih krvnih stanica ispod 2500 / mcl i / ili brojem trombocita ispod 50 000 / mcl.
• Također se preporučuje redovito praćenje sedimenta urina zbog prisutnosti eritrocita.
Kardiotoksičnost, Primjena u bolesnika sa srčanim bolestima
• Tijekom liječenja ciklofosfamidom zabilježeni su miokarditis i miokarditis koji mogu biti popraćeni značajnim perikardnim izljevom i tamponadom srca te su doveli do teškog, ponekad smrtonosnog, kongestivnog zatajenja srca.
• Histopatološki pregled pokazao je uglavnom hemoragični miokarditis, a kao sekundarni učinak na hemoragični miokarditis i nekrozu miokarda pojavio se hemoperikard.
• Uočena je akutna srčana toksičnost pri pojedinačnoj dozi ciklofosfamida manjoj od 20 mg / kg.
• Nakon izlaganja režimima liječenja, uključujući ciklofosfamid, prijavljene su supraventrikularne aritmije (uključujući atrijsku fibrilaciju i lepršanje), kao i ventrikularne aritmije (uključujući teška produljenja QT intervala povezana s ventrikularnom tahiaritmijom) u bolesnika sa ili bez drugih simptoma kardiotoksičnosti.
• Pokazano je da se primjena visokih doza ciklofosfamida u bolesnika starije dobi i u pacijenata koji su prethodno imali radioterapiju srčane regije i / ili istodobno liječenje antraciklinima i pentostatinom ili drugim kardiotoksičnim lijekovima (vidi točku 4.5.) može pojačati kardiotoksični učinak Endoxan Baxtera. U tom kontekstu bit će potrebno redovito kontrolirati elektrolite i posebnu pozornost posvetiti pacijentima s "poviješću srčanih bolesti".
Plućna toksičnost
• Pneumonija i plućna fibroza prijavljene su zajedno ili nakon liječenja ciklofosfamidom. Zabilježene su i plućne veno-okluzivne bolesti i drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je plućna toksičnost koja dovodi do zatajenja disanja.
• Iako je incidencija plućne toksičnosti povezana s ciklofosfamidom niska, prognoza za oboljele bolesnike je loša.
• Čini se da je kasni početak upale pluća (više od 6 mjeseci nakon početka liječenja ciklofosfamidom) povezan s osobito visokim mortalitetom. Pneumonija se također može pojaviti godinama nakon liječenja ciklofosfamidom.
• Prijavljena je akutna plućna toksičnost nakon jedne doze ciklofosfamida.
Sekundarni tumori
• Kao i općenito s citostatskom terapijom, liječenje ciklofosfamidom također nosi rizik od sekundarnih karcinoma i njihovih prekursora kao kasnih posljedica.
• Povećava rizik od razvoja karcinoma mokraćnog sustava, kao i mijelodisplastičnih promjena koje djelomično napreduju do akutne leukemije. Drugi karcinomi prijavljeni nakon korištenja tretmana ciklofosfamidom ili ciklofosfamidom uključuju limfom, rak štitnjače i sarkome.
• U nekim slučajevima, sekundarni karcinom razvio se nekoliko godina nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Tumori su također prijavljeni nakon intrauterine izloženosti.
• Rizik od raka mjehura može se značajno smanjiti sprječavanjem hemoragijskog cistitisa.
Veno-okluzivna patologija jetre
• Venookluzivna bolest jetre (VOLD) prijavljena je u pacijenata koji su primali ciklofosfamid.
• Citoreduktivno liječenje u pripremi za transplantaciju koštane srži, koje se sastoji od ciklofosfamida u kombinaciji s integralnim ozračivanjem, busulfanom ili drugim sredstvima, identificirano je kao glavni faktor rizika za razvoj VOLD -a (vidjeti dio 4.5). Nakon citoreduktivne terapije, klinički sindrom klinički se razvija 1 do 2 tjedna nakon transplantacije, a karakterizira ga brzo povećanje tjelesne težine, bolna hepatomegalija, ascites i hiperbilirubinemija / žutica.
• Međutim, zabilježen je postupni razvoj VOLD-a u pacijenata koji su dugotrajno liječeni niskim dozama imunosupresivnih doza ciklofosfamida.
• Kao komplikacija VOLD -a može se razviti hepatorenalni sindrom i višeorgansko zatajenje. Za VOLD povezan s ciklofosfamidom zabilježen je smrtonosni ishod.
• Čimbenici rizika koji predisponiraju pacijenta za razvoj VOLD-a uz primjenu visokih doza citoreduktivnih terapija uključuju:
- već postojeći poremećaji funkcije jetre
- zračna terapija trbuha e
- niska ocjena izvedbe
Genotoksičnost
• Endoxan Baxter je genotoksičan i mutagen u muškim i ženskim somatskim i zametnim stanicama. Stoga bi žene trebale izbjegavati trudnoću, a muškarci izbjegavati začeće djece tijekom uzimanja lijeka Endoxan Baxter.
• Muškarci bi trebali izbjegavati začeće djece do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
• Studije na životinjama pokazuju da izloženost oocitima tijekom razvoja folikula može rezultirati nižom stopom implantacije i nerizičnim trudnoćama te većim rizikom od malformacija. Taj učinak treba uzeti u obzir u slučaju oplodnje ili dobrovoljne trudnoće nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. točno trajanje folikularnog razvoja u ljudi nije poznato, ali može biti duže od 12 mjeseci.
• Spolno aktivni muškarci i žene trebali bi u tom razdoblju koristiti učinkovite metode kontracepcije.
Također pogledajte odjeljak 4.6.
Učinak na plodnost
• Ciklofosfamid ometa oogenezu i spermatogenezu, što može uzrokovati neplodnost u oba spola.
• Čini se da razvoj neplodnosti ovisi o dozi ciklofosfamida, trajanju terapije i stanju funkcije spolnih žlijezda u vrijeme liječenja.
• Sterilnost izazvana ciklofosfamidom može biti nepovratna u nekih pacijenata.
Pacijentice
• Prolazna ili trajna amenoreja, povezana sa smanjenim lučenjem estrogena i povećanim lučenjem gonadotropina, razvija se u značajnog udjela žena liječenih ciklofosfamidom.
• Posebno kod starijih žena, amenoreja može biti trajna.
• Oligomenoreja je također prijavljena u vezi s liječenjem ciklofosfamidom.
• Djevojke liječene ciklofosfamidom u pubertetu općenito normalno razvijaju sekundarne spolne karakteristike i imaju redovne cikluse.
• Djevojčice liječene ciklofosfamidom u predpubertetu kasnije začete djece.
• Djevojke liječene ciklofosfamidom koje su zadržale funkciju jajnika nakon prestanka liječenja imaju veći rizik od razvoja prerane menopauze (prekid ciklusa prije 40. godine).
Muški pacijenti
• Muškarci liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju koji su obično povezani s pojačanim lučenjem gonadotropina, ali normalnim lučenjem testosterona.
• Spolna moć i libido općenito nisu narušeni u ovih pacijenata.
• Dječaci liječeni ciklofosfamidom u predpubertetu mogu normalno razviti sekundarne spolne karakteristike, ali mogu imati oligospermiju ili azoospermiju.
• Može doći do različitog stupnja atrofije testisa.
• Azoospermija izazvana ciklofosfamidom je reverzibilna u nekih bolesnika, iako se reverzibilnost možda neće pojaviti nekoliko godina nakon prestanka terapije.
• Muškarci koji su naknadno začeti ciklofosfamidom učinili privremeno sterilnim.
• Budući da liječenje lijekom Endoxan Baxter može povećati rizik od trajne neplodnosti kod muškaraca, muškarce treba obavijestiti o skladištenju sperme prije liječenja.
Anafilaktičke reakcije, unakrsna osjetljivost na druge alkilirajuće tvari
• U povezanosti s ciklofosfamidom zabilježene su anafilaktičke reakcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom.
• Prijavljena je moguća unakrsna osjetljivost na druge alkilirajuće tvari.
Promjena procesa zacjeljivanja rana
• Ciklofosfamid može ometati normalan proces zacjeljivanja rana.
Alopecija
• Prijavljena je alopecija koja se može pojaviti češće s povećanjem doze.
• Alopecija može napredovati do ćelavosti.
• Kosa bi trebala narasti nakon tretmana lijekom ili čak tijekom tretmana, iako se može razlikovati u teksturi i boji.
Mučnina i povraćanje
• Primjena ciklofosfamida može uzrokovati mučninu i povraćanje.
• Treba uzeti u obzir trenutne smjernice o uporabi antiemetika za sprječavanje i poboljšanje mučnine i povraćanja.
• Alkohol može povećati emetičke učinke i mučninu uzrokovanu ciklofosfamidom; iz tih razloga treba izbjegavati konzumaciju alkohola u bolesnika liječenih ciklofosfamidom.
Stomatitis
• Primjena ciklofosfamida može uzrokovati stomatitis (oralni mukozitis)
• Treba uzeti u obzir trenutne smjernice za prevenciju i poboljšanje stomatitisa.
• Obratite posebnu pozornost na oralnu higijenu kako biste smanjili učestalost stomatitisa.
Dijagnostička ispitivanja
U bolesnika s dijabetesom potrebno je redovito provjeravati razinu šećera u krvi kako bi se moglo odmah prilagoditi antidijabetičku terapiju (vidjeti također dio 4.5. "Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici" interakcije ")
MJERE UPORABE
Paravenska administracija
• Budući da se citostatski učinak lijeka Endoxan Baxter javlja nakon njegove aktivacije, koji se odvija uglavnom u jetri, postoji samo minimalan rizik od oštećenja tkiva u slučaju slučajne paravenske primjene.
Bilješka:
U slučaju nehotične primjene paravenoznom injekcijom, odmah zaustavite infuziju, aspirirajte tekućinu prenesenu s primijenjenom kanilom i poduzmite druge odgovarajuće mjere, npr. Navodnjavajte područje slanom otopinom i imobilizirajte ekstremitet.
Primjena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, osobito ako je teška, smanjena bubrežna eliminacija može rezultirati povećanjem razine ciklofosfamida u plazmi i njegovih metabolita. To može dovesti do povećane toksičnosti i treba je uzeti u obzir pri određivanju doze za ovu vrstu pacijenata. Također pogledajte odjeljak 4.2.
Primjena u bolesnika s jetrenom insuficijencijom
Teška jetrena insuficijencija može biti povezana sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost terapije ciklofosfamidom i treba ga uzeti u obzir pri određivanju doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu. Zlouporaba alkohola može povećati rizik od razvoja disfunkcije jetre.
Primjena u adrenalektomiziranih pacijenata
Bolesnici s adrenalnom insuficijencijom mogu zahtijevati povećanje zamjenske doze kortikoida ako su izloženi stresu koji je posljedica toksičnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid.
Tablete sadrže laktozu, pa nisu prikladne za osobe s nedostatkom laktaze, galaktozemijom ili sindromom malapsorpcije glukoze / galaktoze; sadrže i saharozu pa nisu prikladni za osobe s nasljednom netolerancijom na fruktozu, sindromom malapsorpcije glukoze / galaktoze ili nedostatkom saharaze-izomaltaze.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Istodobna ili naknadna planirana primjena drugih tvari ili tretmani koji bi mogli povećati vjerojatnost ili ozbiljnost toksičnih učinaka (putem farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih interakcija) zahtijeva pažljivo individualno razmatranje očekivanih koristi i rizika. Pacijente koji primaju takve kombinacije treba pažljivo pratiti zbog simptoma toksičnosti i tako omogućiti brzu intervenciju. Bolesnike liječene ciklofosfamidom i sredstvima koja smanjuju njegovu aktivaciju potrebno je pratiti radi mogućeg smanjenja terapijske učinkovitosti i potrebe za prilagodbom doze.
Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita
• Hipoglikemijski učinak sulfonilureja može se pojačati, kao i mijelosupresivno djelovanje, kada se istovremeno primjenjuju alopurinol ili hidroklorotiazid.
• Smanjena aktivacija ciklofosfamida može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje usporavaju aktivaciju ciklofosfamida uključuju:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Primjena visokih doza Endoxan Baxtera unutar 24 sata od liječenja visokim dozama busulfana može uzrokovati smanjeni klirens i "produljenje poluvremena eliminacije" ciklofosfamida.
- Ciprofloksacin: Primjena antibiotika na bazi fluorokinolona (poput ciprofloksacina) prije početka liječenja Endoxan Baxterom (osobito u slučaju kondicioniranja prije transplantacije koštane srži) može smanjiti učinkovitost lijeka Endoxan Baxter i stoga dovesti do pogoršanja primarne patologije.
- Kloramfenikol: Istodobna primjena kloramfenikola dovodi do produljenog prepolovljenja ciklofosfamida i usporenog metabolizma.
- Flukonazol, itrakonazol: Poznato je da azolni antimikotici (flukonazol, itrakonazol) inhibiraju aktivnost metabolizma ciklofosfamida citokroma P450. U bolesnika liječenih itrakonazolom opažena je povećana izloženost toksičnim metabolitima Endoxan Baxtera.
- Prasugrel
- Sulfonamidi
- Thiotepa: Snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida od strane tiotepe primijećena je u shemama kemoterapije s visokim dozama kada se primjenjuje jedan "sat prije Endoxan Baxtera. Slijed i vrijeme primjene ova dva lijeka mogu biti ključni čimbenici. Ključni.
• Do povećanja koncentracije citotoksičnih metabolita može doći s:
- Alopurinol
- Kloral hidrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- gliceraldehid
- Induktori jetrenih i ekstrahepatičnih humanih mikrosomalnih enzima (npr. Enzimi citokroma P450): Treba uzeti u obzir potencijalnu indukciju jetrenih i ekstrahepatičnih mikrosomalnih enzima u slučaju prethodnog ili istodobnog liječenja tvarima za koje je poznato da induciraju povećanje aktivnosti enzimi poput rifampicina, fenobarbitala, karbamazepina, benzodiazepina, fentoina, gospine trave i kortikosteroida.
- Inhibitori proteaza: Istodobna primjena inhibitora proteaza može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. U bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etopozid (CDE), pokazalo se da je uporaba inhibitora proteaze povezana s većom učestalošću infekcija i neutropenije nego uz uporabu tretmana na bazi NNRTI.
- Ondansetron: Otkrivene su farmakokinetičke interakcije između ondansetrona i Endoxan Baxtera (u visokim dozama) što rezultira smanjenjem AUC (površina ispod krivulje) za ciklofosfamid.
• Budući da grejpfrut sadrži spoj koji može inhibirati aktivaciju ciklofosfamida i posljedično njegovu učinkovitost, pacijent ne smije konzumirati grejp ili sok od grejpa.
Farmakodinamičke interakcije i interakcije s nepoznatim mehanizmima koji utječu na uporabu ciklofosfamida
Kombinacija ili naknadna uporaba ciklofosfamida i drugih sredstava sa sličnim toksičnostima može uzrokovati kombinirane (velike) toksične učinke.
• Povećanje hematotoksičnosti i / ili imunosupresije može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- ACE inhibitori: ACE inhibitori mogu uzrokovati leukopeniju.
- Natalizumab
- paklitaksel: zabilježeno je povećanje hematotoksičnosti pri primjeni ciklofosfamida nakon infuzije s paklitakselom.
- diuretici na bazi tiazida
- Zidovudin
• Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- Antraciklini
- Pentostatini
- Citarabin - Primjena visokih doza Endoxan Baxtera i citarabina istog dana, dakle u vrlo ograničenom vremenskom intervalu, može rezultirati povećanjem kardiotoksičnog učinka, uzimajući u obzir da je svaka tvar već sama po sebi kardiotoksična.
- Radioterapija srčane regije.
- Trastuzumab
• Povećanje plućne toksičnosti može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- Amiodaron
-G-CSF ili GM-CSF (faktor koji stimulira koloniju granulocitnih makrofaga i faktor koji stimulira koloniju granulocita): Izvješća ukazuju na povećan rizik od plućne toksičnosti (upala pluća, alveolarna fibroza) u pacijenata koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, uključujući Endoxan Baxter i GCSF
- GM-CSF.
• Povećanje nefrotoksičnosti može biti posljedica kombinacije učinaka ciklofosfamida i, na primjer:
- Amfotericin B
- Indometacin: Istodobnu primjenu indometacina treba provoditi s najvećom pažnjom jer je prijavljeno akutno trovanje vodom.
• Povećanje drugih toksičnosti:
- azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre)
- Busulfan: Prijavljena je veća učestalost veno-okluzivnih patologija i mukozitisa.
- Inhibitori proteaze: povećana učestalost mukozitisa.
Ostale interakcije:
• Alkohol: Smanjena antitumorska aktivnost opažena je kod životinja oboljelih od raka kada se etanol (alkohol) uzimao istodobno s niskim oralnim dozama ciklofosfamida. Kod nekih pacijenata alkohol može pojačati emetičke učinke i mučninu uzrokovanu ciklofosfamidom.
• Etanercept: U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom, dodavanje etanercepta u standardno liječenje ciklofosfamidom bilo je povezano s većom učestalošću non-kožnih čvrstih tumora.
• Metronidazol: Akutna encefalopatija opažena je u bolesnika liječenog ciklofosfamidom i metronidazolom. Uzročna povezanost nije jasna.U studiji na životinjama kombinacija ciklofosfamida i metronidazola bila je povezana s povećanom toksičnošću ciklofosfamida.
• Tamoksifen: Istodobna primjena tamoksifena i kemoterapije mogu povećati rizik od tromboembolijskih komplikacija.
Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i / ili djelovanje drugih lijekova
• Bupropion: Metabolizam ciklofosfamida pomoću CYP2B6 može inhibirati metabolizam bupropiona.
• Kumarini: U bolesnika liječenih varfarinom i ciklofosfamidom zabilježeni su i pojačani i smanjeni učinak varfarina.
• Ciklosporini: U bolesnika liječenih kombinacijom Endoxan Baxtera i ciklosporina utvrđena je niža serumska koncentracija ciklosporina nego u bolesnika koji su primali samo ciklosporine. Interakcija bi mogla rezultirati povećanom učestalošću reakcija odbacivanja.
• Depolarizirajući relaksanti mišića: Ako se istodobno primjenjuju depolarizirajući relaksanti mišića (npr. Sukcinilkolin halogenidi), može doći do produžene "apneje uzrokovane" značajnom i trajnom inhibicijom aktivnosti kolinesteraze. Ako je pacijent liječen ciklofosfamidom unutar 10 dana od "opće anestezije, "treba savjetovati anesteziologa.
• Digoksin, β; -acetildigoksin: prijavljeno je da citostatsko liječenje narušava crijevnu apsorpciju tableta digoksina i β; -acetildigoksina.
• Cjepiva: Budući da ciklofosfamid ima imunosupresivne učinke, pacijent može pokazati smanjeni odgovor na istodobna cijepljenja; cijepljenje aktivnim cjepivima može biti povezano s infekcijom uzrokovanom cjepivom.
• Verapamil: Prijavljeno je da citostatsko liječenje narušava crijevnu apsorpciju oralno primijenjenog verapamila.
04.6 Trudnoća i dojenje
• Treba razmotriti mogući prolaz Endoxan Baxtera preko posteljice majke. Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati abnormalnosti genotipa kada se primjenjuje kod trudnica.
• Ako postoje opasnosti po život pacijentice tijekom prvog tromjesečja trudnoće, bit će apsolutno potrebno konzultirati se s liječnikom kako bi se trudnoća prekinula.
• Malformacije su prijavljene kod beba rođenih od majki liječenih ciklofosfamidom tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, zabilježena su i djeca bez malformacija rođena od žena izloženih tijekom prvog tromjesečja.
• Nakon prvog tromjesečja trudnoće, ako se terapija ne može odgoditi, a pacijentica želi nastaviti trudnoću, može se primijeniti kemoterapija nakon što se pacijentica obavijesti o manjem, ali mogućem riziku od teratogenih učinaka.
• Izlaganje in utero ciklofosfamidu može uzrokovati prekid trudnoće, usporavanje rasta fetusa i fetotoksične učinke koji se javljaju u novorođenčadi, uključujući leukopeniju, anemiju, pancitopeniju, tešku hipoplaziju koštane srži i grastroenteritis.
• Tijekom liječenja lijekom Endoxan Baxter i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja, žene bi trebale izbjegavati trudnoću, a muškarci izbjegavati začeće.
• Rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju na to da se nakon prekida primjene ciklofosfamida može zadržati povećani rizik od prekida trudnoće i malformacija sve dok postoje oociti / folikuli koji su bili izloženi ciklofosfamidu u bilo kojoj fazi sazrijevanja. Referenca na odjeljak 4.4, Genotoksičnost .
• Ako se ciklofosfamid koristi tijekom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka ili nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4, Genotoksičnost), pacijenticu treba obavijestiti o potencijalnim rizicima za fetus.
• Budući da ciklofosfamid prelazi u majčino mlijeko, majke neće morati dojiti tijekom terapije. Neutropenija, trombocitopenija, nizak hemoglobin i proljev prijavljeni su u dojenčadi dojilja žena koje su primale ciklofosfamid.
• Muškarce koji će se liječiti Endoxan Baxterom prije liječenja treba obavijestiti o skladištenju sperme.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Zbog mogućnosti nuspojava koje proizlaze iz primjene ciklofosfamida (npr. Mučnina, povraćanje, omaglica, zamagljen vid i oslabljen vid) koje mogu umanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, liječnik će morati odlučiti pojedinačno. sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja
Popis nuspojava povezanih s ciklofosfamidom temelji se na postmarketinškim podacima (vidi dolje).
Postmarketinške nuspojave
Učestalost se temelji na sljedećoj ljestvici: vrlo često (≥1 / 10); česte (≥1 / 100-
* uključujući fatalne ishode
1 S mijelosupresijom i imunosupresijom uzrokovanom ciklofosfamidom povezane su sljedeće manifestacije: povećan rizik i ozbiljnost upale pluća (uključujući smrtne ishode), druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske infekcije; reaktivacija latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući fatalne ishode), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongiloidi.
2 Akutna mijeloična leukemija, Akutna mijelocitna leukemija
3 Ne-Hodgkinov limfom
4 Mijelosupresija se očituje kao zastoj koštane srži
5 komplicirano krvarenjem
6 s trombotskom mikroangiopatijom
7 Druge srčane patologije su: kongestivno zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, miokarditis, karditis.
Perikardni izljev može napredovati do srčane tamponade.
8 Druge vaskularne patologije: ispiranje
9 Druge bubrežne bolesti: Hemolitički uremički sindrom (HUS)
04.9 Predoziranje
• Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju manifestacije toksičnosti ovisne o dozi, kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), jetrena veno-okluzivna bolest i stomatitis. Pogledajte odjeljak 4.4.
• Budući da specifičan protuotrov za ciklofosfamid nije poznat, preporučljivo je postupiti s velikim oprezom kad god se koristi.
• Ciklofosfamid se može dijalizirati. Stoga je brza hemodijaliza indicirana u slučaju predoziranja ili slučajne opijenosti ili samoubojstva. Klirens za dijalizu od 78 ml / min izračunat je na temelju koncentracije nemetaboliziranog ciklofosfamida u dijalizi (normalni bubrežni klirens je približno 5-11 ml / min). Druga radna skupina izvijestila je o vrijednosti od 194 ml / min. Nakon 6 sati dijalize, 72% primijenjene doze ciklofosfamida pronađeno je u dijalizi.
• Predoziranje, između ostalih reakcija, može rezultirati mijelosupresijom, pretežno leukocitopenijom. Ozbiljnost i trajanje mijelosupresije ovise o opsegu predoziranja. Potrebne su česte provjere krvne slike i nadzor bolesnika. U slučaju neutropenije spriječite infekciju i liječite antibioticima. Ako se razvije trombocitopenija, po potrebi osigurajte zamjenu trombocita.
• Profilaksa cistitisa pomoću Uromiteksana (mesna) može pomoći u sprječavanju ili ograničenju urotoksičnih učinaka predoziranja ciklofosfamidom.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastika, analozi dušikove gorušice.
ATC oznaka: L01AA01.
Ciklofosfamid je citostat oksazafosforinske skupine i kemijski je povezan s N-metil-bis (2-kloroetil) aminom.
Ciklofosfamid se in vitro inaktivira i in vivo aktivira mikrosomalnim enzimima jetre u 4-hidroksiciklofosfamid, koji je u ravnoteži s vlastitim tautomernim aldofosfamidom.
Citotoksično djelovanje ciklofosfamida temelji se na interakciji između njegovih alkilirajućih metabolita i DNA. Ova alkilacija proizvodi razbijanje i spajanje lanaca DNA i stvaranje poprečnih veza DNA bjelančevina. U staničnom ciklusu odgađa se prolaz kroz G2 fazu. Citotoksični učinak nije specifičan za fazu staničnog ciklusa, već za stanični ciklus .
Ne može se isključiti unakrsna rezistencija, osobito sa strukturno sličnim citostaticima kao što su ifosfamid i druga sredstva za alkiliranje.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Ciklofosfamid se gotovo potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta.
U ljudi, nakon pojedinačnih intravenoznih injekcija označenog ciklofosfamida u roku od 24 sata dolazi do značajnog smanjenja koncentracije ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi, iako se utvrdive razine mogu zadržati u plazmi do 72 sata. Ciklofosfamid je neaktivan in vitro i samo je bioaktivan. u organizmu.
Prosječni poluživot ciklofosfamidnog seruma je približno 7 sati u odraslih i približno 4 sata u djece. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti uglavnom se izlučuju bubrezima.
Razine u krvi nakon intravenoznih i oralnih doza su bioekvivalentne.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Akutna toksičnost
U usporedbi s drugim citostaticima, akutna toksičnost ciklofosfamida relativno je niska. To je dokazano eksperimentima na miševima, zamorcima, zečevima i psima. Nakon jedne intravenozne injekcije, LD50 u štakora iznosio je približno 160 mg / kg, u miševa i zamoraca 400 mg / kg, u zečeva 130 mg / kg i u pasa 40 mg / kg.
Kronična toksičnost
Kronično davanje toksičnih doza dovelo je do ozljede jetre koja se manifestira u obliku masne degeneracije praćene nekrozom. Sluznica crijeva nije zahvaćena. Prag za hepatotoksične učinke je 100 mg / kg u kunića i 10 mg / kg u pasa. U pokusima na životinjama ciklofosfamid i njegovi aktivni metaboliti pokazali su mutagene, kancerogene i teratogene učinke.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Prašak za otopinu za injekciju: nema.
Obložene tablete: glicerol 85%, želatina, magnezijev stearat, talk, dinatrijev kalcijev fosfat, laktoza, kukuruzni škrob, makrogol 35.000, kalcijev karbonat, koloidni silicijev dioksid, povidon, natrijeva karameloza, polisorbat 20, saharoza, titan dioksid, ester etilen glikola "montanska kiselina.
06.2 Nekompatibilnost
Otopine koje sadrže benzil alkohol mogu smanjiti stabilnost ciklofosfamida.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvajte lijek na temperaturi koja ne prelazi + 25 ° C.
Otopinu treba ubrizgati što je prije moguće nakon pripreme.
Rok trajanja otopine: od 2 do 3 sata.
Boce se ne smiju skladištiti na temperaturi višoj od naznačene jer u ovom slučaju može doći do razgradnje aktivnog sastojka prepoznatljivog po žućkastoj boji sadržaja boce koja može poprimiti izgled otopljene tvari.
Ne koristite boce čiji sadržaj ima gore opisani izgled.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Bijele staklene boce tipa III s čepom od butilne gume i aluminijskim čepom.
PVC / PVDC / aluminijski mjehurići.
Ambalaža:
"200 mg praška za otopinu za injekcije" 10 200 mg staklene bočice tipa III;
"500 mg praška za otopinu za injekcije" 1 staklena boca tipa III 500 mg;
"1 g praška za otopinu za injekcije" 1 staklena boca tipa III 1 g;
"50 mg obložene tablete" 5 blistera po 10 obloženih tableta od 50 mg.
Ne moraju se sva pakiranja staviti na tržište.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Rukovanje i priprema ciklofosfamida uvijek se mora izvoditi u skladu s važećim smjernicama za sigurno rukovanje citotoksičnim sredstvima.
Obloga tableta sprječava izravan kontakt s aktivnim sastojkom za osobe koje rukuju njima. Kako bi se spriječilo nenamjerno izlaganje treće strane aktivnoj tvari, tablete se ne smiju dijeliti niti drobiti.
Priprema otopine za injekciju:
Endoxan Baxter za intravenoznu primjenu priprema se u staklenim bocama tipa III.
Za pripremu otopine za injekcije u suhi prah mora se dodati sljedeća količina fiziološke otopine (0,9%natrijevog klorida):
Prije parenteralne primjene tvar se mora potpuno otopiti. Tvar se lako otapa ako se boce nakon dodavanja otapala (fiziološke otopine) snažno mućkaju pola ili jednu minutu.
Ako se tvar ne otopi odmah bez ostavljanja ostataka, preporučljivo je otopinu ostaviti stajati nekoliko minuta dok ne postane bistra. Ubrizgavanjem otapala u bocu nastaje prekomjerni tlak koji se može izbjeći uvođenjem druge sterilne igle u gumeni čep tako da zrak izlazi iz boce.
Ciklofosfamid rekonstituiran u vodi je hipotoničan i ne smije se ubrizgati izravno.
Kada se primjenjuje infuzijom, ciklofosfamid se može rekonstituirati dodavanjem sterilne vode i uliti u preporučene intravenozne otopine.
Lijek je kompatibilan sa sljedećim otopinama za infuziju: otopinom natrijevog klorida, otopinom glukoze, natrijevim kloridom i otopinom glukoze, otopinom natrijevog klorida i kalijevog klorida, kalijevim kloridom i otopinom glukoze.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Tvrtka Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rim
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
Endoxan Baxter
50 mg Obložene tablete: AIC 015628011
200 mg Prašak za otopinu za injekcije 10 staklenih boca tipa III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Prašak za otopinu za injekcije 1 staklena boca tipa III 500 mg: AIC 015628074
1 g Prašak za otopinu za injekcije 1 staklena boca tipa III 1g: AIC 015628086
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Prvi A.I.C.: Rujan 1959.
Posljednja obnova A.I.C -a: listopad 2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Određivanje AIFA -e u listopadu 2012
