Aktivni sastojci: Ivabradin
Procoralan 5 mg filmom obložene tablete
Procoralan 7,5 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Procoralan? Čemu služi?
Procoralan (ivabradin) je lijek za srce koji se koristi za liječenje:
- simptomatske stabilne angine pektoris (bolesti koja uzrokuje bol u prsima) u odraslih pacijenata čiji je broj otkucaja srca veći ili jednak 70 otkucaja u minuti. Koristi se u odraslih pacijenata koji ne podnose ili ne mogu uzimati srčane lijekove koji se nazivaju beta -blokatori. također se koristi u kombinaciji s beta-blokatorima u odraslih pacijenata čije stanje nije potpuno kontrolirano beta-blokatorima
- kroničnog zatajenja srca u odraslih pacijenata čiji je broj otkucaja srca veći ili jednak 75 otkucaja u minuti. Koristi se u kombinaciji s konvencionalnom terapijom, koja uključuje liječenje beta-blokatorima ili kada su beta-blokatori kontraindicirani ili se ne podnose.
O "stabilnoj angini pektoris" (obično se naziva "angina"):
Stabilna angina je srčana bolest koja se javlja kada srce ne dobiva dovoljno kisika. Obično se javlja u dobi od 40 do 50 godina. Najčešći simptom angine je bol u prsima ili nelagoda. Angina se češće javlja kada srce ubrzano kuca u situacijama poput "tjelesne aktivnosti", emocija, izloženosti hladnoći ili nakon jela. Ovaj povećani broj otkucaja srca može uzrokovati bol u prsima kod osoba koje pate od angine pektoris.
Podaci o kroničnom zatajenju srca:
Kronično zatajenje srca je bolest srca koja se javlja kada srce ne može pumpati dovoljno krvi u ostatak tijela. Najčešći simptomi zatajenja srca su nedostatak daha, umor, umor i oticanje tijela. Gležnjevi.
Kako Procoralan djeluje?
Procoralan djeluje prvenstveno tako što smanjuje broj otkucaja srca za nekoliko otkucaja u minuti. Time se smanjuje potreba srca za kisikom, osobito u situacijama u kojima je vjerojatniji napad angine. Na ovaj način Procoralan pomaže u kontroli i smanjenju broja napada angine.
Osim toga, budući da povišeni broj otkucaja srca nepovoljno utječe na rad srca i na životni vijek pacijenata s kroničnim zatajenjem srca, djelovanje ivabradina na snižavanje broja otkucaja srca poboljšava rad srca i očekivano trajanje života.
Kontraindikacije Kada se Procoralan ne smije koristiti
Nemojte uzimati Procoralan
- ako ste alergični na ivabradin ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- ako vam je broj otkucaja srca u mirovanju prije tretmana prenizak (manji od 70 otkucaja u minuti);
- ako patite od kardiogenog šoka (stanje srca liječeno u bolnici);
- ako patite od poremećaja srčanog ritma;
- ako imate srčani udar;
- ako imate vrlo nizak krvni tlak;
- ako patite od nestabilne angine pektoris (teški oblik u kojem se bol u prsima javlja vrlo često i sa ili bez napora);
- ako imate zatajenje srca koje se nedavno pogoršalo;
- ako otkucaje srca nameće isključivo srčani stimulator;
- ako imate teške probleme s jetrom;
- ako već uzimate lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (poput ketokonazola, itrakonazola), makrolidne antibiotike (poput iosamicina, klaritromicina, telitromicina ili eritromicina koji se daju na usta) ili lijekove za liječenje HIV infekcija (poput nelfinavira, ritonavira) ili nefazodona ( lijekovi za liječenje depresije) ili diltiazem, verapamil (koristi se za visoki krvni tlak ili anginu pektoris);
- ako ste žena koja može imati djecu i ne koristi "odgovarajuću kontracepciju;"
- ako ste trudni ili pokušavate imati dijete;
- ako dojite.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Procoralan
Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Procoralan.
- ako patite od smetnji srčanog ritma (poput nepravilnog rada srca, lupanja srca, povećane boli u prsima) ili teške atrijske fibrilacije (oblik aritmije zbog koje srce kuca nepravilno) ili poremećaja "elektrokardiograma (EKG -a) koji se naziva" sindrom dugog QT ",
- ako se lako umorite, osjećate vrtoglavicu ili nedostatak daha (to može značiti da vam srce kuca presporo),
- ako patite od simptoma atrijske fibrilacije (neuobičajeno visoke (preko 110 otkucaja u minuti) ili nepravilnog rada srca u mirovanju bez vidljivog razloga što ga otežava mjerenje),
- ako ste nedavno imali moždani udar (moždani udar),
- ako imate blagi do umjereni niski krvni tlak,
- ako patite od nekontroliranog krvnog tlaka, osobito nakon promjene antihipertenzivnog liječenja,
- ako imate teško zatajenje srca ili zatajenje srca s abnormalnošću na elektrokardiogramu (EKG) koja se naziva "blok grane snopa",
- ako bolujete od kronične bolesti retine,
- ako imate umjerene probleme s jetrom, - ako imate teške probleme s bubrezima.
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas, odmah razgovarajte sa svojim liječnikom prije ili tijekom uzimanja Procoralana.
Djeca
Procoralan se ne smije koristiti u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Procoralana
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Obavezno obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer će možda biti potrebno nadzirati ili prilagođavati dozu prokolalana:
- flukonazol (lijek protiv gljivica)
- rifampicin (antibiotik)
- barbiturati (za nesanicu ili epilepsiju)
- fenitoin (za epilepsiju)
- Hypericum perforatum ili gospina trava (biljni proizvod koji se koristi za depresiju)
- lijekovi koji produljuju QT interval za liječenje poremećaja ritma ili drugih stanja, kao što su:
- kinidin, disopiramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (za liječenje poremećaja srčanog ritma)
- bepridil (za liječenje angine pektoris)
- određene vrste lijekova za liječenje tjeskobe, shizofrenije ili drugih psihoza (poput pimozida, ziprasidona, sertindola)
- lijekove za malariju (kao što su meflokin ili halofantrin)
- intravenski eritromicin (antibiotik)
- pentamidin (pesticid)
- cisaprid (koristi se za gastroezofagealni refluks)
- Neke vrste diuretika koji mogu uzrokovati niske razine kalija u krvi, poput furosemida, hidroklorotiazida, indapamida (koriste se za liječenje edema, za visoki krvni tlak)
Procoralan s hranom i pićem
Izbjegavajte sok od grejpa dok uzimate Procoralan.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte uzimati Procoralan ako ste trudni ili planirate trudnoću (pogledajte "Nemojte uzimati Procoralan"). Ako ste trudni i uzimali ste Procoralan, razgovarajte sa svojim liječnikom.
Nemojte uzimati Procoralan ako možete imati djecu, osim ako ne koristite odgovarajuće mjere kontracepcije (vidi "Nemojte uzimati Procoralan").
Nemojte uzimati Procoralan ako dojite (pogledajte "Nemojte uzimati Procoralan"). Razgovarajte sa svojim liječnikom ako dojite ili namjeravate dojiti jer dojenje treba prekinuti ako uzimate Procoralan.
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Procoralan može uzrokovati privremene svjetlosne vizualne pojave (privremenu svjetlinu u vidnom polju, vidi "Moguće nuspojave"). Ako vam se to dogodi, budite vrlo oprezni pri vožnji ili radu sa strojevima, osobito kada može doći do naglih promjena u intenzitetu svjetla, osobito pri vožnji noću.
Procoralan sadrži laktozu
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Procoralan: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik.
Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Procoralan treba uzimati uz obrok.
Ako se liječite od stabilne angine pektoris
Početna doza ne smije prelaziti jednu tabletu Procoralan od 5 mg dva puta dnevno. Ako i dalje imate simptome angine i dobro podnosite dnevnu dozu od 5 mg dva puta dnevno, doza se može povećati. Doza održavanja ne smije prelaziti 7,5 mg dva puta dnevno. Vaš će liječnik propisati dozu. Uobičajena doza je jedna tabletu ujutro i jednu tabletu navečer. U nekim slučajevima (npr. ako ste stariji), liječnik vam može propisati pola doze, npr. pola tablete od 5 mg Procoralana 5 mg (što odgovara 2,5 mg ivabradina) u ujutro i pola tablete od 5 mg navečer.
Ako se liječite od kroničnog zatajenja srca
Uobičajena preporučena početna doza je jedna tableta Procoralan od 5 mg dva puta dnevno, koja se po potrebi može povećati na jednu tabletu Procoralan od 7,5 mg dva puta dnevno. Vaš će liječnik odlučiti o najprikladnijoj dozi. Uobičajena doza je jedna tableta ujutro i jedna tableta navečer. U nekim slučajevima (na primjer, ako ste stariji), liječnik vam može propisati da prepolovite dozu, tj. Pola tablete od 5 mg Procoralana 5 mg (što odgovara 2,5 mg ivabradina) ujutro i pola tablete od 5 mg navečer.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Procoralana
Ako ste uzeli više Procoralana nego što ste trebali
Visoka doza Procoralana mogla bi vas natjerati da ostanete bez daha ili umorni jer je vaš srčani ritam previše usporen. Ako se to dogodi, odmah se obratite svom liječniku.
Ako ste zaboravili uzeti Procoralan
Ako ste zaboravili uzeti dozu Procoralana, sljedeću uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Kalendar otisnut na blisteru s tabletama pomoći će vam da se sjetite kada ste uzeli posljednja tableta. by Procoralan.
Ako prestanete uzimati Procoralan
Budući da je liječenje angine ili kroničnog zatajenja srca obično doživotno, trebate razgovarati sa svojim liječnikom prije nego što prestanete uzimati ovaj lijek. Ako imate dojam da je učinak Procoralana prejak ili preslab., Pitajte svog liječnika ili ljekarnika . Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Procoralana
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku opisana je prema sljedećoj konvenciji:
vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata
česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba
manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata
rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1.000 pacijenata
vrlo rijetko: mogu se javiti u do 1 na 10 000 pacijenata
nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.
Najčešće nuspojave koje se javljaju kod ovog lijeka ovise o dozi i povezane su s njegovim mehanizmom djelovanja:
Vrlo često:
Svijetli vizualni fenomeni (kratki trenuci povećane svjetline, najčešće uzrokovani naglim promjenama intenziteta svjetlosti). Također se mogu opisati kao halo, bljeskovi u boji, raspad slike ili više slika. Ti se fenomeni općenito razvijaju u prva dva mjeseca liječenja, nakon čega se mogu ponoviti i riješiti tijekom ili nakon liječenja. Često: Promjena srčane funkcije (simptomi su usporavanje otkucaja srca). Ti se fenomeni javljaju osobito unutar prva 2-3 mjeseca od početka liječenja. Također su zabilježene i druge nuspojave:
Uobičajen:
Brza i nepravilna kontrakcija srca, abnormalna percepcija otkucaja srca, nekontrolirani krvni tlak, glavobolja, vrtoglavica i zamagljen vid (zamagljen vid).
Manje često:
Lupanje srca i nepravilan rad srca, mučnina (mučnina), zatvor, proljev, bol u trbuhu, vrtoglavica (omaglica), otežano disanje (dispneja), grčevi u mišićima, promjene laboratorijskih parametara: visoka razina mokraćne kiseline u krvi, višak eozinofila (vrsta bijela krvna zrnca) i povišeni kreatinin (produkt razgradnje mišića) u krvi, osip, angioedem (poput oticanja lica, jezika ili grla, otežano disanje ili gutanje), nizak krvni tlak, nesvjestica, osjećaj umora, osjećaj slabosti , abnormalni tragovi srca na EKG -u, dvostruki vid, oštećen vid.
Rijetko:
Koprivnjača, svrbež, crvenilo kože, malaksalost.
Vrlo rijetko:
Nepravilan rad srca.
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V *. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „EXP”. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Procoralan sadrži
- Djelatna tvar je ivabradin (u obliku hidroklorida). Procoralan 5 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg ivabradina (što odgovara 5.390 mg ivabradin hidroklorida). Procoralan 7,5 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 7,5 mg ivabradina (ekvivalentno 8,085 mg ivabradin hidroklorida).
- Drugi sastojci u jezgri tablete su: laktoza monohidrat, magnezijev stearat (E470B), kukuruzni škrob, maltodekstrin, koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551), a u prevlaci tablete: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 6000 , glicerol (E422), magnezijev stearat (E470B), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).
Kako Procoralan izgleda i sadržaj pakiranja
Procoralan tablete od 5 mg su boje lososa, duguljaste, filmom obložene, s urezima na obje strane, s utisnutom oznakom "5" na jednoj i na drugoj strani.
Procoralan tablete od 7,5 mg su trokutaste, filmom obložene tablete boje lososa s utisnutim "7,5" s jedne i s druge strane.
Tablete su dostupne u kalendarskim pakiranjima (aluminijski / PVC blister) koji sadrže 14, 28, 56, 84, 98, 100 ili 112 tableta. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
PROCORALAN 5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg ivabradina (što odgovara 5.390 mg ivabradina u obliku hidroklorida).
Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 63,91 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Duguljasta, filmom obložena tableta boje lososa, s urezima na obje strane, s utisnutom oznakom "5" na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake polovice.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris.
Ivabradin je indiciran za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u odraslih s koronarnom bolešću i normalnim sinusnim ritmom i otkucajima srca ≥ 70 otkucaja u minuti. Ivabradin je indiciran:
- u odraslih koji ne podnose ili imaju kontraindikacije za uporabu beta-blokatora
-ili u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika koji se neadekvatno kontroliraju optimalnom dozom beta-blokatora
Liječenje kroničnog zatajenja srca
Ivabradin je indiciran kod kroničnog zatajenja srca NYHA klase II do IV sa sistoličkom disfunkcijom, u pacijenata sa sinusnim ritmom i čiji je broj otkucaja srca ≥ 75 otkucaja u minuti, u kombinaciji s konvencionalnom terapijom, uključujući liječenje beta-blokatorom ili ako je liječenje beta-blokatorom je kontraindiciran ili se ne podnosi (vidjeti dio 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Za različite jačine dostupne su filmom obložene tablete koje sadrže 5 mg i 7,5 mg ivabradina.
Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris
Preporučuje se da se odluka o početku ili titraciji liječenja donese nakon ponovljenih mjerenja otkucaja srca, EKG-a ili 24-satnog ambulantnog praćenja.
Početna doza ivabradina ne smije prelaziti 5 mg dva puta dnevno u bolesnika mlađih od 75 godina. Nakon 3-4 tjedna liječenja, ako je pacijent još uvijek simptomatski, ako se početna doza dobro podnosi i ako broj otkucaja srca u mirovanju ostane iznad 60 otkucaja u minuti, doza se može povećati na sljedeću veću dozu u bolesnika koji primaju 2,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dva puta dnevno. Doza održavanja ne smije prelaziti 7,5 mg dva puta dnevno.
Ako nema poboljšanja simptoma angine unutar 3 mjeseca od početka terapije, liječenje ivabradinom treba prekinuti.
Osim toga, ako postoji samo ograničen simptomatski odgovor i ako nema klinički značajnog smanjenja otkucaja srca u mirovanju unutar tri mjeseca, treba razmotriti prekid liječenja.
Ako se tijekom liječenja otkucaji srca u mirovanju smanje ispod 50 otkucaja u minuti (bpm) ili ako pacijent prijavi simptome povezane s bradikardijom, poput omaglice, umora ili hipotenzije, dozu je potrebno titrirati, uzimajući u obzir i najnižu dozu od 2,5 mg dvaput dnevno (pola tablete od 5 mg dva puta dnevno). Nakon smanjenja doze, potrebno je pratiti otkucaje srca (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba prekinuti ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja u minuti ili ako simptomi bradikardije potraju unatoč smanjenju doze.
Liječenje kroničnog zatajenja srca
Liječenje treba započeti samo u bolesnika sa stabilnim zatajenjem srca. Preporučuje se da liječnik ima iskustvo u liječenju kroničnog zatajenja srca.
Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta dnevno. Nakon dva tjedna liječenja, doza se može povećati na 7,5 mg dva puta dnevno, ako je broj otkucaja srca u mirovanju kontinuirano iznad 60 otkucaja u minuti, ili se smanjiti na 2,5 mg dva puta dnevno (pola tablete). 5 mg dva puta dnevno) ako broj otkucaja srca u mirovanju kontinuirano ostaje ispod 50 otkucaja u minuti ili ako imate simptome povezane s bradikardijom, poput omaglice, umora ili hipotenzije. Ako je broj otkucaja srca između 50 i 60 otkucaja u minuti, potrebno je održavati dozu od 5 mg dva puta dnevno.
Ako se broj otkucaja srca u mirovanju tijekom liječenja uporno smanjuje ispod 50 otkucaja u minuti (bpm) ili ako pacijent prijavi simptome povezane s bradikardijom, dozu treba smanjiti na sljedeću nižu dozu u bolesnika koji primaju 7, 5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dvaput dnevno . Ako se broj otkucaja srca neprestano povećava iznad 60 otkucaja u minuti u mirovanju, doza se može titrirati na sljedeću veću dozu u bolesnika koji uzimaju 2,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dvaput dnevno.
Liječenje treba prekinuti ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja u minuti ili ako simptomi bradikardije potraju (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U bolesnika starijih od 75 godina potrebno je razmotriti nižu početnu dozu (2,5 mg dva puta dnevno, tj. Pola tablete od 5 mg dvaput dnevno) prije nego što se poveća doza ako je potrebno.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i klirensom kreatinina većim od 15 ml / min (vidjeti dio 5.2).
Nema podataka o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 15 ml / min. Stoga se u ovoj skupini bolesnika Ivabradin treba koristiti s oprezom.
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim zatajenjem jetre. Potreban je oprez pri propisivanju ivabradina bolesnicima s umjerenim oštećenjem jetre. Ivabradin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre jer nije ispitivan u ovoj skupini bolesnika i očekuje se veliko povećanje sistemske koncentracije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ivabradina u liječenju kroničnog zatajenja srca u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđene.
Dostupni podaci opisani su u odjeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Tablete se trebaju uzimati oralno dva puta dnevno, tj. Jednom ujutro i jednom navečer, tijekom obroka (vidjeti dio 5.2).
04.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
- Broj otkucaja srca u mirovanju ispod 70 otkucaja u minuti, prije tretmana
- Kardiogeni šok
- Akutni infarkt miokarda
- teška hipotenzija (
- Teška insuficijencija jetre
- Sindrom sinusnog čvora
- Sino-atrijski blok
- Akutno ili nestabilno zatajenje srca
- osobe s srčanim stimulatorima (broj otkucaja srca određuje isključivo srčani stimulator)
- Nestabilna angina
- AV blok trećeg stupnja
- U kombinaciji s snažnim inhibitorima citokroma P450 3A4, poput azolnih antimikotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidnih antibiotika (klaritromicin, eritromicin per os, iosamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2)
- U kombinaciji s verapamilom ili diltiazemom koji su umjereni inhibitori CYP3A4 sa svojstvima smanjenja brzine otkucaja srca (vidjeti dio 4.5)
- Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6)
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Posebna upozorenja
Nedostatak koristi u kliničkim ishodima u bolesnika sa simptomatskom kroničnom stabilnom anginom pektoris
Ivabradin je indiciran samo za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris jer ivabradin nije pokazao nikakvu korist za kardiovaskularne ishode (npr. Infarkt miokarda ili kardiovaskularna smrt) (vidjeti dio 5.1).
Mjerenje brzine otkucaja srca
Budući da broj otkucaja srca može značajno varirati tijekom vremena, pri određivanju otkucaja srca prije početka liječenja ivabradinom i prilikom razmatranja titracije doze u bolesnika koji primaju ivabradin, potrebno je razmotriti ponovljena mjerenja otkucaja srca, EKG ili 24-satno ambulantno praćenje. Gore navedeno vrijedi i za pacijente s niskim otkucajima srca, osobito kada se broj otkucaja srca smanji ispod 50 otkucaja u minuti ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).
Srčane aritmije
Ivabradin nije učinkovit u liječenju ili sprječavanju srčanih aritmija i vjerojatno će izgubiti svoju učinkovitost kada se pojavi tahiaritmija (tj. Ventrikularna ili supraventrikularna tahikardija). Stoga se Ivabradin ne preporučuje u bolesnika s atrijskom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje ometaju funkciju sinoatrijskog čvora.
U bolesnika liječenih ivabradinom povećava se rizik od razvoja atrijske fibrilacije (vidjeti dio 4.8).Fibrilacija atrija prijavljena je najčešće u bolesnika koji su istodobno uzimali amiodaron ili snažne antiaritmike klase I. Preporučuje se redovita klinička kontrola u bolesnika liječenih ivabradinom kako bi se provjerila pojava atrijske fibrilacije (produljena ili paroksizmalna). Također bi trebali uključivati EKG praćenje, ako je klinički indicirano (npr. U slučaju otežane angine, lupanja srca, nepravilan puls).
Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima atrijske fibrilacije i savjetovati ih da se jave svom liječniku ako se ti znakovi i simptomi jave.
Ako se tijekom liječenja razvije fibrilacija atrija, potrebno je pažljivo razmotriti ravnotežu koristi i rizika nastavka liječenja ivabradinom.
Pacijente s kroničnim zatajenjem srca s defektima intraventrikularne provodljivosti (blok snopa lijevog snopa, blok snopa desnog snopa) i ventrikularnu disinhroniju potrebno je pomno pratiti.
Primjena u pacijenata s AV stupnjem drugog stupnja
Ivabradin se ne preporučuje u bolesnika s AV stupnjem drugog stupnja.
Primjena u pacijenata sa smanjenom brzinom otkucaja srca
Ivabradin se ne smije davati pacijentima s otkucajima srca u mirovanju prije liječenja ispod 70 otkucaja u minuti (vidjeti dio 4.3).
Ako se tijekom liječenja broj otkucaja srca u mirovanju uporno smanjuje ispod 50 otkucaja u minuti ili ako pacijent prijavi simptome povezane s bradikardijom, poput omaglice, umora ili hipotenzije, dozu treba smanjiti ili liječenje prekinuti. Ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja u minuti ili ako simptomi zbog bradikardije potraju (vidjeti dio 4.2).
Kombinacija s blokatorima kalcijevih kanala
Kombinirana uporaba ivabradina s blokatorima kalcijevih kanala koji smanjuju broj otkucaja srca, poput verapamila ili diltiazema, je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Nije bilo zabrinutosti za sigurnost kombinacije ivabradina s nitratima i blokatorima kalcijevih kanala dihidropiridinskog tipa, poput amlodipina. "Dodatna učinkovitost" ivabradina u kombinaciji s blokatorima kalcijevih kanala dihidropiridinskog tipa nije dokazana (vidjeti dio 5.1).
Kronično zatajenje srca
Zatajenje srca mora biti stabilno prije razmatranja liječenja ivabradinom. Ivabradin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika sa zatajenjem srca funkcionalne klase NYHA IV, jer su u ovoj populaciji dostupni ograničeni podaci.
Moždani udar
Ne preporučuje se uporaba ivabradina neposredno nakon moždanog udara jer nema dostupnih podataka.
Vizualna funkcija
Ivabradin utječe na funkciju retine (vidjeti dio 5.1). Do danas nema dokaza o toksičnom učinku ivabradina na mrežnicu, međutim učinci na funkciju retine dugotrajnog liječenja trenutno su nepoznati do jedne godine. U slučaju neočekivanog pogoršanja vidne funkcije potrebno je razmotriti prekid liječenja. Oprez je potreban u bolesnika s pigmentozom retinitisa.
Mjere opreza pri uporabi
Pacijenti s hipotenzijom
Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s blagom do umjerenom hipotenzijom, pa se ivabradin u ovih bolesnika mora koristiti s oprezom. Ivabradin je kontraindiciran u bolesnika s teškom hipotenzijom (krvni tlak
Atrijalna fibrilacija - Srčane aritmije
Nema dokaza o riziku (prekomjerne) bradikardije po povratku u sinusni ritam kada se poduzima farmakološka kardioverzija u bolesnika koji primaju ivabradin. Međutim, u nedostatku opsežnih podataka, 24 sata nakon posljednjeg unosa ivabradina treba razmotriti hitnu električnu kardioverziju (DC).
Primjena u bolesnika s kongenitalnim sindromom dugog QT -a ili liječenih lijekovima koji produljuju QT
Treba izbjegavati primjenu ivabradina u bolesnika s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala ili liječenih lijekovima koji produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5). Ako se pokaže da je kombinacija potrebna, potrebno je provesti pažljivo praćenje srca.
Smanjeni broj otkucaja srca, poput onog uzrokovanog ivabradinom, može pogoršati produljenje QT intervala, što može rezultirati ozbiljnim aritmijama, a osobito Okreće nožni prst.
Hipertenzivni bolesnici koji zahtijevaju promjene u antihipertenzivnom liječenju
U studiji SHIFT više je pacijenata prijavilo epizode povišenog krvnog tlaka na ivabradinu (7,1%) nego bolesnici na placebu (6,1%). Ove su se epizode javljale češće nedugo nakon promjene antihipertenzivnog liječenja, bile su prolazne i nisu utjecale na učinak liječenja ivabradinom.
Kad se u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca koje primaju ivabradin promijene liječenje, potrebno je pratiti krvni tlak nakon odgovarajućeg vremenskog intervala (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
Budući da tablete sadrže laktozu, pacijenti s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Kombinacije se ne preporučuju
Lijekovi koji produžavaju QT
- Kardiovaskularni lijekovi koji produljuju QT (npr. Kinidin, disopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron)
- Ne-kardiovaskularni lijekovi koji produljuju QT (npr. Pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenski eritromicin)
Istodobnu primjenu kardiovaskularnih i ne-kardiovaskularnih lijekova koji produljuju QT s ivabradinom treba izbjegavati jer produljenje QT-intervala može biti pogoršano smanjenjem otkucaja srca. Ako se pokaže da je kombinacija potrebna, treba obratiti posebnu pozornost. Praćenje srca (vidjeti dio 4.4) .
Istodobna uporaba sa mjerama opreza
Diuretici koji uzrokuju gubitak kalija (tiazidni diuretici i diuretici petlje): Hipokalijemija može povećati rizik od aritmija. Budući da ivabradin može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije hipokalijemije i bradikardije predisponirajući je faktor za teške aritmije, osobito u bolesnika s kongenitalnim i lijekom induciranim sindromom dugog QT intervala.
Farmakokinetičke interakcije
Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin se metabolizira samo pomoću CYP3A4 i vrlo je slab inhibitor ovog citokroma. Pokazalo se da Ivabradin ne utječe na metabolizam i koncentracije u plazmi drugih supstrata CYP3A4 (slabi, umjereni i snažni inhibitori). Inhibitori i induktori CYP3A4 mogu stupiti u interakciju s ivabradinom te utjecati na njegov metabolizam i farmakokinetiku do klinički značajne razine. Studije interakcija s lijekovima pokazale su da inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dok se induktori lijekova smanjuju.Povećanje koncentracije ivabradina u plazmi može biti povezano s rizikom od prekomjerne bradikardije (vidjeti dio 4.4).
Kontraindikacije za uporabu u kombinaciji
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4, poput azolnih antimikotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidnih antibiotika (klaritromicin, eritromicin per os, iosamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3). Snažni inhibitori CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednom dnevno) i iosamicin (1 g jednom dnevno) povećavaju srednju koncentraciju ivabradina u plazmi za 7-8 puta.
Umjereni inhibitori CYP3A4: Specifične studije interakcija na zdravim dobrovoljcima i pacijentima pokazale su da kombinacija ivabradina s lijekovima za smanjenje brzine otkucaja srca, poput diltiazema ili verapamila dovodi do povećanja koncentracije ivabradina (povećanje površine ispod krivulje). (AUC) 2-3 puta) i dodatno smanjenje otkucaja srca za 5 otkucaja u minuti. Istodobna primjena ivabradina s ovim lijekovima je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se kombinirana uporaba
Sok od grejpa: koncentracija ivabradina se udvostručuje nakon istodobne primjene sa sokom grejpa. Stoga treba izbjegavati unos soka od grejpa.
Mjere opreza pri uporabi u kombinaciji
- Umjereni inhibitori CYP3A4: Primjena ivabradina u kombinaciji s drugim umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. Flukonazolom) može se razmotriti pri početnoj dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ako je broj otkucaja srca u mirovanju veći pri 70 otkucaja u minuti, provjeravajući broj otkucaja srca.
- induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. Rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum [Gospina trava]) može smanjiti koncentraciju i aktivnost ivabradina. Istodobna primjena lijekova koji induciraju CYP3A4 može zahtijevati prilagodbu doze ivabradina. Pokazalo se da kombinirana uporaba ivabradina 10 mg dva puta dnevno sa gospinom travom dovodi do smanjenja AUC ivabradina za 50%. Unos kantariona treba ograničiti tijekom liječenja ivabradinom.
Druge uporabe u suradnji
Specifične studije interakcija lijekova nisu pokazale klinički značajne učinke na farmakokinetiku i farmakodinamiku ivabradina za sljedeće lijekove: inhibitore protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitore HMG CoA reduktaze (simvastatin), blokatore kalcijumskih kanala dihidropiridina (amlopidin, lacipidin ), digoksin i varfarin Nadalje, nije bilo klinički značajnih učinaka ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina i na farmakodinamiku aspirina.
Tijekom kliničkih ispitivanja stožerno U fazi III, sljedeći lijekovi rutinski su se kombinirali s ivabradinom bez ikakvih dokaza o sigurnosti: inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, antagonisti angiotenzina II, beta-blokatori, diuretici, anti-aldosteronski agensi, kratkotrajni i dugotrajni nitrati, inhibitori HMG CoA reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi lijekovi protiv trombocita.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
Podaci o uporabi ivabradina u trudnica ne postoje ili je njihov broj ograničen. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost. Ove su studije pokazale embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat, stoga je nepoznat ivabradin je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Vrijeme za hranjenje
Studije na životinjama pokazuju da se ivabradin izlučuje u mlijeko, pa je ivabradin kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Žene kojima je potrebno liječenje ivabradinom trebale bi prestati dojiti i odabrati alternativnu metodu hranjenja za dijete.
Plodnost
Studije na štakorima nisu pokazale učinak na plodnost muškaraca i ženki (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Provedeno je specifično istraživanje na zdravim dobrovoljcima kako bi se procijenio mogući utjecaj ivabradina na performanse u vožnji, ali nije nađena promjena u voznim sposobnostima. Međutim, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi smanjene sposobnosti vožnje zbog vizualnih simptoma. Ivabradin može izazvati prolazne svjetlosne pojave koje se uglavnom sastoje od fosfena (vidjeti dio 4.8). Moguću pojavu ovih svjetlosnih pojava potrebno je uzeti u obzir pri vožnji ili rukovanju strojevima u situacijama u kojima može doći do naglih promjena u intenzitetu svjetlosti, osobito pri vožnji noću.
Ivabradin ne utječe na sposobnost upravljanja strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Ivabradin je proučavan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila gotovo 45 000 pacijenata. Najčešće nuspojave primijećene kod primjene ivabradina, svjetlosni fenomeni (fosfeni) i bradikardija, ovise o dozi i koreliraju s farmakološkim učinkom lijeka.
Tablica nuspojava
Sljedeće nuspojave primijećene su tijekom kliničkih ispitivanja i navedene su prema sljedećoj učestalosti: vrlo česte (≥1 / 10); česte (≥1 / 100,
* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja nuspojava prijavljenih iz spontanih izvješća
Opis odabranih nuspojava
Svjetlosne pojave (fosfene) prijavilo je 14,5% pacijenata, opisano kao "prolazna povećana svjetlina u" ograničenom području vidnog polja. Obično se pokreću naglim promjenama intenziteta svjetlosti. Fosfeni se također mogu opisati kao halo, raspad slike (stroboskopski ili kaleidoskopski efekti), intenzivna svjetla u boji ili više slika (perzistentnost mrežnice). Pojava fosfena obično se javlja unutar prva dva mjeseca terapije, nakon čega se mogu ponoviti.
Općenito se navodi da su fosfeni blagog ili umjerenog intenziteta. Svi fosfeni su se riješili tijekom ili nakon liječenja, a većina (77,5%) se riješila tijekom liječenja. Manje od 1% pacijenata promijenilo je dnevne navike ili je moralo prekinuti liječenje zbog fosfena.
Bradikardiju je prijavilo 3,3% pacijenata, uglavnom tijekom prva 2-3 mjeseca nakon početka liječenja. 0,5% pacijenata imalo je tešku bradikardiju s otkucajima srca manjim ili jednakim 40 otkucaja u minuti.
U studiji SIGNIFY atrijalna fibrilacija opažena je u 5,3% pacijenata koji su uzimali ivabradin u usporedbi s 3,8% pacijenata u placebo skupini. U zbirna analiza od svih dvostruko slijepih kontroliranih kliničkih ispitivanja faze II / III u trajanju od najmanje tri mjeseca, koja su uključivala više od 40.000 pacijenata, incidencija atrijske fibrilacije bila je 4,86% u bolesnika liječenih ivabradinom, u usporedbi s 4,08% kontrolne skupine, što je odgovara omjeru opasnosti od 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39].
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem web stranice: www. agenziafarmaco .gov.it / it / menadžeri Talijanske agencije za lijekove.
04.9 Predoziranje
Simptomi
Predoziranje može dovesti do teške i produljene bradikardije (vidjeti dio 4.8).
Upravljanje
Tešku bradikardiju potrebno je simptomatski liječiti u specijalističkom okruženju. U slučaju bradikardije sa slabom hemodinamskom tolerancijom, može se razmotriti simptomatsko liječenje, uključujući intravensku primjenu beta-agonističkih lijekova, poput izoprenalina. Ako je potrebno, može se uvesti privremena elektrostimulacija srca.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: srčana terapija.
ATC oznaka: C01EB17.
Mehanizam djelovanja
Ivabradin je lijek koji selektivno smanjuje broj otkucaja srca djelujući kroz selektivnu i specifičnu inhibiciju struje srčanog stimulatora THE f, koji kontrolira spontanu dijastoličku depolarizaciju u sinusnom čvoru i regulira broj otkucaja srca. Srčani učinci specifični su za sinusni čvor bez utjecaja na vrijeme intraatrijske, atrioventrikularne ili intraventrikularne provodljivosti, niti na kontraktilnost miokarda ili repolarizaciju ventrikula.
Ivabradin također može stupiti u interakciju sa strujom THE h prisutan u mrežnici i koji ima karakteristike vrlo bliske karakteristikama srčane struje THE f. Ova struja intervenira u procesu vremenske razlučivosti vizualnog sustava, smanjujući odgovor mrežnice na intenzivne svjetlosne podražaje. U nekim okidačkim okolnostima (npr. Brze promjene svjetline) dolazi do djelomične inhibicije THE h sa strane ivabradina u osnovi je svjetlosnih pojava koje pacijenti mogu povremeno prijaviti. Svjetlosni fenomeni (fosfeni) opisani su kao "prolazna povećana svjetlina u" ograničenom području vidnog polja (vidjeti dio 4.8).
Farmakodinamički učinci
Glavno farmakodinamičko svojstvo ivabradina u ljudi je specifično smanjenje otkucaja srca koje ovisi o dozi. Analiza smanjenja brzine otkucaja srca pri dozama do 20 mg dva puta dnevno ukazuje na tendenciju dostizanja platoa, što je u skladu sa smanjenim rizikom od teških bradikardija sa brzinom ispod 40 otkucaja u minuti (vidjeti dio 4.8).
U uobičajeno preporučenim dozama smanjenje otkucaja srca je otprilike 10 otkucaja u minuti u mirovanju i tijekom vježbanja. To dovodi do smanjenja srčanog opterećenja i potrošnje kisika u miokardu. Ivabradin ne utječe na intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost (odsutnost negativnog inotropnog učinka) ili repolarizaciju ventrikula:
- u elektrofiziološkim kliničkim ispitivanjima ivabradin nije imao učinka na atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja niti korigirani QT interval;
- u bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (istisna frakcija lijeve klijetke (LVEF) između 30 i 45%), ivabradin nije imao štetan učinak na izbacivajuću frakciju.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Antianginalna i antiishemijska učinkovitost ivabradina procijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja (tri u odnosu na placebo, a druga u odnosu na atenolol i amlodipin). Ove studije uključivale su ukupno 4.111 pacijenata s anginom pektoris. Kronična stabilnost , od čega 2.617 tretiranih ivabradinom.
Utvrđeno je da je Ivabradin u dozi od 5 mg dva puta dnevno bio učinkovit na parametre testa vježbanja unutar 3-4 tjedna liječenja. Učinkovitost je potvrđena sa 7,5 mg dva puta dnevno. Konkretno, dodatna korist u odnosu na dozu od 5 mg dvaput dnevno utvrđena je u kontroliranoj studiji u usporedbi s atenololom: ukupno trajanje vježbe procijenjeno na minimalnoj vrijednosti učinkovitosti povećano je za otprilike 1 minutu nakon mjesec dana liječenja s 5 mg dva puta dnevno i dodatno poboljšano za gotovo 25 sekundi nakon slijedećeg 3-mjesečnog razdoblja prisilne titracije na 7,5 mg dvaput dnevno.U ovoj studiji potvrđena je antianginalna i antiishemijska korist ivabradina u pacijenata starijih od 65 godina. Učinkovitost od 5 i 7,5 mg dva puta dnevno na parametrima ergometrijskog testa bila je dosljedna u svim studijama (ukupno trajanje vježbe, vrijeme do prestanka stresnog testa na anginalnu bol, vrijeme do početka anginozne boli i vrijeme do početka 1. mm pomak ST-segmenta) i bilo je povezano s približno 70% smanjenjem učestalosti anginalnih napada. Režim dva puta dnevno dao je "ujednačenu učinkovitost" u rasponu od 24 sata.
U randomiziranoj studiji kontroliranoj placebom na 889 pacijenata, ivabradin koji se daje uz atenolol 50 mg jednom dnevno pokazao je aditivnu učinkovitost na svim parametrima testa vježbanja (ETT) pri najmanjoj aktivnosti lijeka (12 sati nakon oralnog unosa).
U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji na 725 pacijenata, ivabradin nije pokazao aditivnu učinkovitost na amlodipinu od 10 mg jednom dnevno pri najmanjoj aktivnosti lijeka (12 sati nakon oralnog unosa). Dok je aditivna učinkovitost dokazana na vrhuncu (3- 4 sata nakon oralnog unosa).
U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji na 1.277 pacijenata, ivabradin je pokazao statistički značajnu aditivnu učinkovitost u odgovoru na liječenje (definirano kao smanjenje najmanje 3 napada angine tjedno i / ili produljenje od najmanje 60 sekundi u vremenu do podnivoa). Od 1 mm segmenta ST tijekom testa naprezanja al ergometar) uz amlodipin 5 mg jednom dnevno ili nifedipin GITS 30 mg jednom dnevno, uz minimalnu aktivnost lijeka (12 sati nakon oralnog unosa ivabradina) tijekom razdoblja liječenja od 6 tjedana (OR = 1, 3, 95% CI [1,0 -1.7]; p = 0.012). Ivabradin nije pokazao aditivnu učinkovitost na drugim parametrima testa vježbanja (sekundarne krajnje točke) pri minimalnoj aktivnosti lijeka, dok je pokazao aditivnu učinkovitost na vrhuncu aktivnosti (3-4 sata nakon oralnog unosa ivabradina).
Učinkovitost ivabradina u potpunosti se održavala tijekom razdoblja liječenja od 3 ili 4 mjeseca u kliničkim studijama učinkovitosti. Nije bilo dokaza o razvoju tolerancije na lijekove (gubitak učinkovitosti) tijekom liječenja, niti o bilo kakvim pojavama odskočiti nakon naglog prestanka liječenja. Antianginalni i antiishemijski učinci ivabradina bili su povezani sa smanjenjem otkucaja srca ovisno o dozi i sa značajnim smanjenjem produkta brzine pritiska (broj otkucaja srca x sistolički krvni tlak) u mirovanju i tijekom vježbanja. Učinci na krvni tlak i periferni vaskularni otpor bili su mali i klinički beznačajni.
U bolesnika liječenih ivabradinom tijekom najmanje jedne godine (n = 713) pokazano je trajno smanjenje brzine otkucaja srca. Nije uočen utjecaj na metabolizam lipida ili ugljikohidrata.
Antianginalna i antiishemijska učinkovitost ivabradina također se održava u bolesnika s dijabetesom (n = 457) sa sigurnosnim profilom sličnim onom u općoj populaciji.
Veliko istraživanje ishoda, BEAUTIFUL, provedeno je kod 10917 pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću i disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF akutni infarkt miokarda ili hospitalizacija zbog novog početka ili pogoršanja zatajenja srca. Studija nije pokazala razliku u stopi kompozitnog primarnog ishoda. U ivabradinu) u odnosu na placebo skupinu (relativni rizik ivabradina: placebo 1,00, p = 0,945).
U post-hoc analizi podskupine pacijenata sa simptomatskom anginom pri randomizaciji (n = 1507) nije bilo izvješća o sigurnosti kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog akutnog infarkta miokarda ili zatajenja srca (ivabradin 12, 0% u odnosu na placebo 15,5%, p = 0,05).
Velika studija kliničkog ishoda, SIGNIFY, provedena je kod 19.102 bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću i bez klinički evidentnog zatajenja srca (LVEF> 40%), uz optimalnu pozadinsku terapiju. Korišten je viši režim od odobrenog doziranja (početna doza 7,5 mg dva puta dnevno (5 mg dva puta dnevno, ako je u dobi ≥ 75 godina) i titrirano do 10 mg dvaput dnevno). Glavni kriterij učinkovitosti bio je sastav kardiovaskularne smrti ili nefatalnog infarkta miokarda. Studija nije pokazala razliku u učestalosti kompozitne primarne krajnje točke (PCE) u skupini koja je primala ivabradin u odnosu na placebo skupinu (relativni rizik ivabradin / placebo 1,08, p = 0,197). Bradikardija je prijavljena u 17,9% pacijenata u skupini koja je primala ivabradin ( 2,1% u placebo skupini). 7,1% pacijenata je tijekom ispitivanja primalo verapamil, diltiazem ili snažne inhibitore CYP3A4.
Statistički značajan mali porast PCE -a primijećen je u unaprijed specificiranoj podskupini pacijenata s anginom na početku, CCS klase II ili više (n = 12.049) (godišnje stope 3,4% vs 2,9%, relativni rizik ivabradin / placebo 1,18, p = 0,018) , ali ne u podskupini ukupne anginalne populacije pacijenata u klasi CCS ≥ I (n = 14.286) (relativni rizik ivabradin / placebo 1,11, p = 0,110).
Doza korištena u istraživanju, veća od odobrene, nije u potpunosti objasnila dobivene rezultate.
Studija SHIFT velika je, multicentrična, međunarodna, randomizirana, kontrolirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija ishoda na 6.505 odraslih pacijenata s kroničnim zatajenjem srca (od ≥4 tjedna), NYHA klase II do IV, sa smanjenom frakcijom izbacivanja lijeve klijetke (LVEF ≤ 35%) i broj otkucaja srca u mirovanju ≥ 70 otkucaja u minuti.
Pacijenti su primali konvencionalnu terapiju koja je uključivala beta-blokatore (89%), ACE inhibitore i / ili antagoniste angiotenzina II (91%), diuretike (83%) i anti-aldosteronske lijekove (60%). U skupini liječenoj ivabradinom 67 % pacijenata liječeno je sa 7,5 mg dva puta dnevno. Prosječno praćenje bilo je 22,9 mjeseci. Liječenje ivabradinom bilo je povezano sa prosječnim smanjenjem brzine otkucaja srca za 15 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrijednost od 80 otkucaja u minuti Razlika u brzini otkucaja srca među grupom ivabradina a placebo je bio 10,8 bpm u 28 dana, 9,1 bpm u 12 mjeseci i 8,3 bpm u 24 mjeseca.
Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje relativnog rizika od 18% u učestalosti primarne kompozitne krajnje točke kardiovaskularnog mortaliteta i hospitalizacije radi pogoršanja zatajenja srca (omjer opasnosti: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p
Učinak liječenja na primarnu kompozitnu krajnju točku, njezine komponente i sekundarne krajnje točke
Opaženo smanjenje primarne krajnje točke zadržano je bez obzira na spol, NYHA klasifikaciju, ishemijsku ili neishemijsku etiologiju zatajenja srca i prethodnu povijest dijabetesa ili hipertenzije.
U podskupini bolesnika s CF ≥ 75 bpm (n = 4,150), primijećeno je veće smanjenje primarne kompozitne krajnje točke od 24% (omjer opasnosti: 0,76, 95% CI [0,68, 0,85] -p
U ovoj podskupini pacijenata, sigurnosni profil ivabradina u skladu je s sigurnosnim profilom ukupne populacije.
Značajan učinak na primarnu kompozitnu krajnju točku opažen je u ukupnoj skupini pacijenata koji su primali terapiju beta-blokatorima (omjer opasnosti: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]).
U podskupini bolesnika s CF ≥ 75 otkucaja u minuti i pri optimalnoj preporučenoj dozi beta-blokatora, nije primijećena statistički značajna korist za primarnu kompozitnu krajnju točku (omjer opasnosti: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i druge sekundarne krajnje točke, uključujući hospitalizaciju zbog pogoršanja zatajenja srca (omjer opasnosti: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) ili smrt od zatajenja srca (omjer opasnosti: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
Najnovije istraživanje zabilježilo je značajno poboljšanje u klasi NYHA: poboljšalo se u 887 pacijenata (28%) liječenih ivabradinom u usporedbi sa 776 pacijenata (24%) liječenih placebom (p = 0,001).
Pedijatrijska populacija
Slučajna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija provedena je na 116 pedijatrijskih pacijenata (17 u dobi od 6 do 12 mjeseci, 36 u dobi od 1 do 3 godine i 63 u dobi od 3 do 18 godina) s kroničnim zatajenjem srca i proširenom kardiomiopatijom (DCM) uz optimalni osnovni tretman. 74 bolesnika je primalo ivabradin (u omjeru 2: 1). Početna doza bila je 0,02 mg / kg dva puta dnevno u dobnoj skupini od 6 do 12 mjeseci, 0,05 mg / kg dva puta dnevno u dobi od 1 do 3 godine i u dobi od 1 do 3 godine. 3 i 18 godina s tjelesnom težinom tjelesna težina ≥ 40 kg. Doza je prilagođena na temelju terapijskog odgovora s maksimalnom dozom od 0,2 mg / kg dva puta dnevno, 0,3 mg / kg dva puta dnevno, odnosno 15 mg / kg dva puta dnevno. U ovom istraživanju ivabradin se primjenjivao kao oralna tekuća formulacija ili kao tableta dva puta dnevno. Odsutnost farmakokinetičkih razlika između 2 formulacije dokazana je u otvorenoj, randomiziranoj dvoperiodnoj unakrsnoj studiji provedenoj na 24 zdravih odraslih dobrovoljaca.
Smanjenje brzine otkucaja srca za 20%, bez bradikardije, postignuto je u 69,9% pacijenata u skupini koja je primala ivabradin u odnosu na 12,2% u skupini koja je primala placebo tijekom razdoblja titracije od 2 do 8 tjedana (omjer vjerojatnosti: E = 17,24, 95% CI [ 5,91; 50,30]).
Prosječna doza ivabradina koja je rezultirala smanjenjem brzine otkucaja srca za 20% bila je 0,13 ± 0,04 mg / kg dva puta dnevno, 0,10 ± 0,04 mg / kg dva puta dnevno, odnosno 4,1 ± 2,2 mg dva puta dnevno u dobnim podgrupama od 1 do 3 godine , 3 do 18 godina i tjelesne težine
Nakon 12 mjeseci liječenja, prosječna frakcija izbacivanja lijeve klijetke porasla je sa 31,8% na 45,3% u skupini koja je primala ivabradin u usporedbi s povećanjem sa 35,4% na 42,3% u skupini koja je primala placebo. C "je poboljšanje u NYHA klasi u 37,7% pacijenata liječenih ivabradinom u usporedbi s 25,0% pacijenata u placebo skupini. Ta poboljšanja nisu bila statistički značajna.
Sigurnosni profil tijekom jedne godine bio je sličan onom opisanom u odraslih pacijenata s kroničnim zatajenjem srca.
Nisu proučavani dugoročni učinci ivabradina na rast, pubertet i opći razvoj, kao i dugoročna učinkovitost terapije ivabradinom u djetinjstvu za smanjenje kardiovaskularnih bolesti / mortaliteta.
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Procoralanom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje angine pektoris.
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Procoralanom u djece mlađe od 6 mjeseci u liječenju kroničnog zatajenja srca.
05.2 Farmakokinetička svojstva
U fiziološkim uvjetima, ivabradin se brzo oslobađa iz tableta i vrlo je topljiv u vodi (> 10 mg / ml). Ivabradin je S-enantiomer i nije dokazana biokonverzija in vivo. N-demetilirani derivat ivabradina identificiran je kao glavni aktivni metabolit u ljudi.
Apsorpcija i bioraspoloživost
Ivabradin se brzo i gotovo potpuno apsorbira nakon oralne primjene, pri čemu je vrhunac u plazmi dosegnut za otprilike jedan sat pri gladovanju. Apsolutna bioraspoloživost filmom obloženih tableta je približno 40%, zbog učinka prvog prolaska u crijeva i jetru.
Hrana odlaže apsorpciju za oko jedan sat i povećava njezinu prisutnost u plazmi za 20 do 30%. Preporučuje se uzimanje tablete uz obrok kako bi se smanjila individualna varijabilnost koncentracije (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Ivabradin se približno 70% veže za proteine plazme, a u bolesnika je volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže blizu 100 L. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon kronične primjene u preporučenoj dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosi 22 ng / mL (CV = 29%). Srednja ravnotežna koncentracija u plazmi je 10 ng / mL (CV = 38%).
Biotransformacija
Ivabradin se intenzivno metabolizira u jetri i crijevima oksidacijama kataliziranim samo citokromom P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit je derivat N-desmetila (S18982), s koncentracijom od približno 40% koncentracije matične molekule. Metabolizam ovog aktivnog metabolita također uključuje CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet prema CYP3A4, ne pokazuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju CYP3A4, pa stoga nije vjerojatno da će promijeniti metabolizam ili koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi. Nasuprot tome, snažni inhibitori i induktori mogu značajno promijeniti koncentracije u plazmi. Ivabradin (vidjeti dio 4.5. ).
Uklanjanje
Ivabradin se eliminira s glavnim poluživotom od 2 sata (70-75% AUC-a) u plazmi i učinkovitim poluvrijemem od 11 sati. Ukupni klirens je približno 400 ml / min, a bubrežni klirens približno 70 ml / min. Izlučivanje metabolita događa se u jednakim dijelovima s izmetom i urinom. Približno 4% oralne doze izlučuje se nepromijenjeno urinom.
Linearnost / nelinearnost
Kinetika ivabradina je linearna u oralnom rasponu doza od 0,5-24 mg.
Posebne populacije
- Starije osobe: Nisu uočene farmakokinetičke razlike (AUC i Cmax) između starijih (≥ 65 godina) ili vrlo starijih (≥ 75 godina) pacijenata i opće populacije (vidjeti dio 4.2).
- Bubrežna insuficijencija: utjecaj bubrežnog oštećenja (klirens kreatinina 15 do 60 ml / min) na farmakokinetiku ivabradina minimalan je, u skladu sa skromnim doprinosom bubrežnog klirensa (približno 20%) ukupnom izlučivanju. Ivabradin i njegov glavni metabolit S18982 ( vidjeti dio 4.2).
- Oštećenje jetre: U bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child Pugh ocjena do 7), AUC slobodnog ivabradina i njegovog glavnog aktivnog metabolita je približno 20% veća nego u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Podaci nisu dovoljni za donošenje zaključaka u bolesnika s umjerenom jetrenom insuficijencijom. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
- Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički profil ivabradina u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u dobi od 6 mjeseci do 18 godina sličan je farmakokinetičkom profilu opisanom u odraslih osoba pri primjeni sheme titracije temeljene na dobi i težini.
Farmakokinetički / farmakodinamički odnos (PK / PD)
Analiza odnosa PK / PD pokazala je da se broj otkucaja srca smanjuje linearno s povećanjem koncentracije ivabradina i S18982 u plazmi za doze do 15-20 mg dva puta dnevno. Pri višim dozama smanjenje otkucaja srca više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i nastoji postići plato. Visoke koncentracije ivabradina, koje se mogu pojaviti pri istodobnoj primjeni ivabradina s snažnim inhibitorima CYP3A4, mogu rezultirati prekomjernim smanjenjem otkucaja srca iako se taj rizik smanjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5). PK / PD odnos ivabradina u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u dobi od 6 mjeseci do 18 godina sličan je onom koji je opisan u odraslih.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Neklinički podaci ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija sigurnost farmakologija, toksičnost pri ponovljenim dozama, genotoksičnost, kancerogeni potencijal. Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su da ivabradin nema utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora. Kada su trudne životinje tijekom organogeneze liječene dozama bliskim terapijskim, uočena je veća učestalost fetusa s manama. U štakora i mali broj fetusi s ektrodaktilijom u kunića.
U pasa liječenih ivabradinom (doze od 2, 7 ili 24 mg / kg / dan) tijekom jedne godine uočene su reverzibilne promjene u funkciji mrežnice, ali nije utvrđeno da su povezane s oštećenjem očnih struktura. Ti su podaci u skladu s farmakološkim učincima ivabradina i mogu se pripisati njegovoj interakciji sa strujom THE h aktiviran u hiperpolarizaciji, prisutan u retini i koji ima široku homologiju sa strujom srčanog stimulatora THE f.
Druge dugotrajne studije ponovljenih doza i studije karcinogenosti nisu otkrile nikakve promjene od kliničke važnosti.
Procjena ekološkog rizika (Procjena rizika za okoliš, BILO)
Procjena opasnosti za okoliš ivabradina provedena je u skladu s europskim smjernicama ERA -e.
Rezultati ovih procjena podupiru odsustvo ekološkog rizika od ivabradina, a ivabradin ne predstavlja opasnost po okoliš.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat (E470B)
Kukuruzni škrob
Maltodekstrin
Bezvodni koloidni silicijev dioksid (E551)
Premazni film
Hipromeloza (E464)
Titanov dioksid (E171)
Makrogol 6000
Glicerol (E422)
Magnezijev stearat (E470B)
Žuti željezov oksid (E172)
Crveni željezov oksid (E172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Aluminijski / PVC blister u kartonskim kutijama.
Paketi
Kalendarna pakiranja koja sadrže 14, 28, 56, 84, 98, 100 ili 112 filmom obloženih tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Les Laboratoires Servier
50, ulica Carnot
92284 Suresnes cedex
Francuska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. 037061037 / E: Procoralan 5 mg filmom obložene tablete - pakiranje od 56 tableta
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 25/10/2005
Datum posljednje obnove: 25.10.2010
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
03/2015
.jpg)
