Sada razmatramo obitelj enzima koji su dio reakcija funkcionalizacije (faza I). Ova obitelj enzima pripada monooksigenazama citokroma P450 (skraćeno CYP ili P450). Citokrom je "hemoprotein, poput hemoglobina", jer sadrži -EME skupinu. Njegov je posao uvesti kisik u molekulu lijeka, čineći je polarnijom.
Zašto se ovaj hemoprotein naziva citokrom P450? Ovaj hemoprotein, kada se veže na ugljikov monoksid (CO) i stavi u spektrofotometar, ima apsorpcijski vrh od 450 nm. Stoga naziv P450 potječe od apsorpcije koja predstavlja citokrom vezan s ugljikovim monoksidom.
Ne postoji samo jedan citokrom P450, već postoje i drugi izoenzimi koji pripadaju ovoj nadporodici. Ovi izoenzimi su CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 i 7. Među tim izoenzimima, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4 su najodgovorniji za hepatički metabolizam lijekova i ksenobiotika. Bez ovih enzima naše tijelo ne može metabolizirati niti endogene niti egzogene tvari. Te monooksigenaze ne djeluju same, ali im je potreban doprinos NADPH (osigurava smanjenje snage), potreban im je i drugi enzim zvan NADPH-reduktaza i naravno da im je potreban kisik.
Kako funkcionira ovaj ciklus?
Prije svega, mi smo na membrani endoplazmatskog retikuluma jer smo na mikrosomalnoj razini. Na membrani c "je prisutnost citokroma P450, a uz ovaj hemoprotein c" prisutnost enzima NADPH-reduktaze. Omjer je 1:10 između citokroma i NADPH-reduktaze. Ova dva enzima koriste molekularni kisik za uvođenje kisika u molekulu i istodobno eliminira molekulu vode.
Analizirajmo ciklus korak po korak.
Početna molekula (RH) u prvom koraku veže se za Cyt P450 i u uvjetima neaktivnosti unutar -EME skupine željezo je u oksidiranom obliku 3+. Molekula RH -CytP450 u drugom koraku dobiva elektron koji dobiva kontakt s flavoproteinom, koji iz reduciranog oblika prelazi u oksidirani oblik, jer NADPH gubi vodik i postaje NADP +. U ovom trenutku željezo unutar -EME skupine više nije u obliku 3+, već je u obliku 2 + otkad je molekula dobila elektron.U trećem koraku c "je" interakcija s molekularnim kisikom i s drugim elektronom, koji se opskrbljuje drugom "reduktazom"; formirat će se vrlo nestabilan kompleks s prisutnošću kisika unutar molekule lijeka. U ovom trenutku postoji nestabilan kemijski oblik bogat energijom koji se treba razdvojiti kako bi prešao u energetski stabilnije oblike. U pretposljednjem prolazu nestabilna molekula Cyt P450 se razgrađuje i potječe od željeza 3+, oslobađa se molekula vode. Konačno, naša se početna molekula oslobađa s pridruženom hidroksilnom skupinom (RH-OH), dakle mnogo polarnijom, a s druge strane Cyt P450 s željezom 3+. Da bi se oksidacijska reakcija dogodila u ovom ciklusu, mora postojati bliska suradnja između citokroma P450 i citokrom NADPH-reduktaze.
Ova superporodica citokroma dio je mikrosomalnih enzima, pa se mogu hipoaktivirati ili hiperaktivirati. U slučaju hiperaktivnosti, jetra dobiva na težini, s obzirom na veću aktivnost ovih enzima, što također dovodi do proliferacije endoplazmatskog retikuluma. Nadalje, tijekom enzimske indukcije dolazi do povećanja transkripcije i translacije proteina.U slučaju potiskivanja enzimske aktivnosti imamo smanjenje učinkovitosti metabolizma lijeka, obrnuto to se događa s indukcijom.
Koncentracija citokroma P450, količina reduktaze i afinitet lijeka za Cyt P450 karakteristike su koje mogu mijenjati brzinu biotransformacije, stoga mogu inducirati ili potisnuti enzimsku aktivnost s posljedičnim utjecajem na brzinu metabolizma, trajanje i djelotvornost lijeka ...
Enzimska represija je rjeđa, iako neki lijekovi mogu inhibirati enzimsku aktivnost jetrenog mikrosomalnog sustava. Inhibicija enzima izaziva usporavanje metabolizma, s posljedičnim povećanjem razine matičnog lijeka u plazmi i na kraju povećanjem incidence toksičnosti. primijećeno je da je represivna aktivnost proces koji je obrnut od indukcije enzima i može čak proizvesti toksične učinke (uglavnom hepatotoksične učinke). Učinci su toksični jer se lijek ne metabolizira i brzo uklanja iz organizma pa posljedično ostaje u cirkulaciji dugo vremena.
Ostali članci o "citokromu P450"
- Transformacije lijeka: reakcije prve faze
- Biotransformacija: reakcije II faze