ELIQUIS - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Eliquis - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja

Aktivni sastojci: Apixaban

Eliquis 2,5 mg filmom obložene tablete

Eliquis umetci za pakiranje dostupni su za veličine pakiranja:

Eliquis 2,5 mg filmom obložene tablete
Eliquis 5 mg filmom obložene tablete

Indikacije Zašto se koristi Eliquis? Čemu služi?

Eliquis sadrži djelatnu tvar apiksaban i pripada skupini lijekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek sprječava stvaranje krvnih ugrušaka blokirajući faktor Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Eliquis se koristi kod odraslih:

za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (duboka venska tromboza [DVT]) nakon operacije zamjene kuka ili koljena. Nakon operacije kuka ili koljena možda ćete biti izloženi povećanom riziku od razvoja krvnih ugrušaka u venama nogu. To može uzrokovati oticanje nogu, sa ili bez boli. Ako krvni ugrušak putuje od noge do pluća, može blokirati protok krvi uzrokujući otežano disanje, sa ili bez boli u prsima. Ovo stanje (plućna embolija) može biti opasno po život i zahtijeva hitnu liječničku pomoć.
za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u srcu u bolesnika s nepravilnim otkucajima srca (atrijska fibrilacija) i s najmanje jednim dodatnim faktorom rizika.Krvni ugrušci mogu se odlomiti i putovati u mozak, što dovodi do moždanog udara ili u druge organe sprečavajući normalan dotok krvi u te organe (također poznat i kao sustavna embolija). Moždani udar može biti opasan po život i zahtijeva hitnu medicinsku pomoć.
za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim žilama pluća (plućna embolija) i za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u krvnim žilama nogu i / ili pluća.

Kontraindikacije Kada se Eliquis ne smije koristiti

Nemojte uzimati Eliquis ako:

ako ste alergični na apiksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka
imati prekomjeran gubitak krvi
imate bolest u tjelesnom organu koja dovodi do povećanog rizika od teškog krvarenja (kao što je nedavni ili stalni ulkus želuca ili crijeva, nedavno krvarenje u mozgu)
imate bolest jetre koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja (koagulopatija jetre)
uzimate lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (na primjer, varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim ako mijenjate antikoagulantnu terapiju ili dok imate venski ili arterijski kateter i uzimate heparin kroz njega kako biste ga zadržali otvorena.

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Eliquis

Prije uzimanja ovog lijeka razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako imate bilo koje od sljedećih stanja:

povećan rizik od krvarenja, kao što su:

poremećaji krvarenja, uključujući stanja koja dovode do smanjene aktivnosti trombocita
vrlo visok krvni tlak, koji se ne kontrolira medicinskim tretmanom
ako imate više od 75 godina
ako imate 60 kg ili manje
teška bolest bubrega ili ako ste na dijalizi
problema s jetrom ili problema s jetrom u anamnezi

Eliquis će se s oprezom koristiti u bolesnika sa znakovima oštećene funkcije jetre.

imate cjevčicu (kateter) ili ste imali „injekciju u kralježnicu (radi anestezije ili ublažavanja boli). Vaš liječnik će vam reći da uzmete Eliquis 5 sati ili više nakon uklanjanja katetera.
ima protetski srčani zalistak
ako vaš liječnik otkrije da je vaš krvni tlak nestabilan ili ako se planira drugi tretman ili kirurški zahvat za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ako ćete na operaciju ili zahvat koji može uzrokovati krvarenje, liječnik će vas možda zatražiti da privremeno prekinete uzimanje ovog lijeka na kratko vrijeme. Ako niste sigurni može li zahvat uzrokovati krvarenje, pitajte svog liječnika.

Djeca i adolescenti

Eliquis se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Eliquis -a

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu pojačati učinak lijeka Eliquis, a drugi ga mogu smanjiti. Vaš će liječnik odlučiti trebate li se liječiti lijekom Eliquis kada uzimate ove lijekove i koliko pažljivo vas treba promatrati.

Sljedeći lijekovi mogu pojačati učinak Eliquis -a i povećati mogućnost neželjenog krvarenja:

neki lijekovi za gljivične infekcije (npr. ketokonazol itd.)
neki antivirusni lijekovi za HIV / AIDS (npr. ritonavir)
drugi lijekovi koji se koriste za smanjenje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.)
protuupalni ili lijekovi protiv bolova (npr. aspirin ili naproksen). Osobito ako ste stariji od 75 godina i uzimate aspirin, možete imati veće šanse za krvarenje. - lijekovi za visoki krvni tlak ili srčane probleme (npr. diltiazem)

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinak lijeka Eliquis u sprječavanju nastanka krvnih ugrušaka:

lijekove za epilepsiju ili napadaje (npr. fenitoin itd.)
Gospina trava (biljni proizvod koji se koristi za depresiju)
lijekove za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin)

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Učinak lijeka Eliquis na trudnoću i nerođeno dijete nije poznat. Ne biste trebali uzimati Eliquis ako ste trudni. Odmah se obratite svom liječniku ako zatrudnite dok uzimate Eliquis.

Nije poznato prelazi li Eliquis u majčino mlijeko. Prije uzimanja ovog lijeka tijekom dojenja posavjetujte se sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom. Oni će vas savjetovati treba li prekinuti dojenje ili prekinuti / ne započeti terapiju lijekom Eliquis.

Upravljanje vozilima i strojevima

Eliquis nije utjecao na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Eliquis sadrži laktozu (vrstu šećera).

Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Eliquis: Doziranje

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, posavjetujte se sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom

Doza

Tabletu progutajte s malo vode. Eliquis se može uzimati sa ili bez hrane.

Uzmite Eliquis prema preporuci:

Kako bi se spriječilo stvaranje krvnih ugrušaka nakon operacija zamjene kuka ili koljena.

Preporučena doza je jedna tableta Eliquis 2,5 mg dva puta dnevno.

Na primjer, jedan ujutro i jedan navečer. Pokušajte uzimati tablete svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak od liječenja.

Prvu tabletu morate uzeti 12 do 24 sata nakon operacije.

Ako ste imali "operaciju kuka", obično ćete uzimati tablete u razdoblju od 32 do 38 dana. Ako ste imali operaciju koljena, obično ćete uzimati tablete 10 do 14 dana.

Za sprječavanje krvnih ugrušaka u srcu kod pacijenata s nepravilnim otkucajima srca i barem jednim dodatnim čimbenikom rizika

Preporučena doza je jedna tableta Eliquis od 5 mg dva puta dnevno.

Preporučena doza je jedna tableta Eliquis 2,5 mg dva puta dnevno ako:

imaju ozbiljno smanjenu funkciju bubrega
ako potpada pod dva ili više sljedećih uvjeta:
rezultati krvnih pretraga ukazuju na lošu funkciju bubrega (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg / dl (133 mikromol / l) ili veća)
je "80 godina ili stariji
težina mu je jednaka ili manja od 60 kg.

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno, na primjer, jednom ujutro i jednom navečer. Pokušajte uzimati tablete svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak od liječenja

Vaš će liječnik odlučiti koliko vam je potrebno da nastavite liječenje.

Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim žilama pluća

Preporučena doza je dvije tablete Eliquis od 5 mg dva puta dnevno prvih 7 dana, na primjer dvije ujutro i dvije navečer.

Nakon 7 dana preporučena doza je jedna tableta Eliquis od 5 mg dva puta dnevno, na primjer, jedna ujutro i jedna navečer. Pokušajte uzimati tablete svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak od liječenja.

Kako bi se spriječilo ponovno stvaranje ugrušaka nakon 6 mjeseci liječenja

Preporučena doza je jedna tableta Eliquis 2,5 mg dva puta dnevno, na primjer, jedna ujutro i jedna navečer. Pokušajte uzimati tablete svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak od liječenja.

Vaš će liječnik odlučiti koliko vam je potrebno da nastavite liječenje.

Vaš liječnik može promijeniti vaš antikoagulantni tretman na sljedeći način:

Prelazak s Eliquis -a na antikoagulantni lijek

Prestanite s uzimanjem Eliquis -a. Počnite s liječenjem lijekom protiv zgrušavanja krvi (npr. Heparinom) kada ste trebali uzeti sljedeću tabletu.

Prelazak s antikoagulantnog lijeka na Eliquis

Prestanite uzimati lijekove protiv zgrušavanja krvi. Počnite liječenje lijekom Eliquis kada ste trebali uzeti sljedeću dozu lijeka protiv zgrušavanja krvi, a zatim ga nastavite uzimati kao i obično.

Prijelaz s antikoagulantnog liječenja koje sadrži antagonist vitamina K (npr. Varfarin) na Eliquis

Prestanite uzimati lijek koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš će liječnik morati napraviti krvne pretrage i uputiti vas kada započeti liječenje lijekom Eliquis.

Prelazak s Eliquis -a na liječenje antikoagulansom koji sadrži antagonist vitamina K (npr. Varfarin).

Ako vam liječnik kaže da počnete uzimati lijek koji sadrži antagonist vitamina K, nastavite uzimati Eliquis još najmanje 2 dana nakon prve doze lijeka koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš će liječnik morati napraviti krvne pretrage i uputiti vas kada prestati uzimati Eliquis.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Eliquis -a

Odmah obavijestite svog liječnika ako ste uzeli više od propisane doze lijeka Eliquis. Uzmite pakiranje lijeka sa sobom, čak i ako nema preostalih tableta. Ako uzmete više Eliquis -a nego što je preporučeno, možete imati veći rizik od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, možda ćete trebati operaciju ili transfuziju.

Ako ste zaboravili uzeti Eliquis

Uzmite tabletu čim se sjetite i:

uzmite sljedeću tabletu Eliquis u uobičajeno vrijeme
zatim nastavite prema planu.

Ako niste sigurni što učiniti ili ste propustili više od jedne doze, posavjetujte se sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.

Ako prestanete uzimati Eliquis

Nemojte prestati uzimati Eliquis bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom jer rizik od razvoja krvnog ugruška može biti veći ako prerano prekinete liječenje.

Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Nuspojave Koje su nuspojave Eliquis -a

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih. Eliquis se može davati za dva različita medicinska stanja. Poznate nuspojave i učestalost pojavljivanja mogu biti različite i dolje su navedene zasebno. U oba stanja najčešća opća nuspojava lijeka Eliquis je krvarenje koje potencijalno može biti opasno po život i zahtijeva hitnu medicinsku pomoć.

Poznato je da se sljedeće nuspojave pojavljuju kada se uzima Eliquis kako bi se spriječilo stvaranje krvnih ugrušaka nakon operacija zamjene kuka ili koljena.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

Anemija koja može uzrokovati umor ili blijedu kožu
Krvarenje, uključujući:

krv u urinu (zbog čega je urin ružičast ili crven)

modrice i otekline

vaginalno krvarenje

Mučnina (mučnina)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Smanjenje broja trombocita u krvi (što može utjecati na zgrušavanje krvi)
Krvarenje, uključujući:
krvarenje koje se javlja nakon operacije, uključujući modrice i otekline, gubitak krvi ili tekućine iz rane / kirurški rez (iscjedak iz rane)
krvarenje iz želuca, crijeva ili krv u stolici
krv u urinu
krvarenje iz nosa
Nizak krvni tlak zbog kojeg možete osjećati slabost ili ubrzan rad srca
Krvni testovi mogu pokazati:
abnormalna funkcija jetre
povećanje nekih jetrenih enzima
povećanje bilirubina, produkta razgradnje crvenih krvnih stanica, što može uzrokovati žutilo kože i očiju.
Svrab

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

Alergijske (preosjetljive) reakcije koje mogu uzrokovati: oticanje lica, usana, usta, jezika i / ili grla i otežano disanje. Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bilo koji od ovih simptoma.
Krvarenje:
u mišićima
u očima
na desni i krv u ispljuvku pri kašljanju
iz rektuma

Poznato je da se sljedeće nuspojave pojavljuju pri uzimanju lijeka Eliquis za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u srcu u pacijenata s nepravilnim otkucajima srca i s najmanje jednim dodatnim faktorom rizika.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

Krvarenje, uključujući:
u očima
u želucu, crijevima ili tamnu / crnu krv u stolici
krv u urinu pronađena laboratorijskim pretragama
iz nosa
od desni
modrice i otekline

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Krvarenje, uključujući:
u mozgu ili kralježnici
u ustima ili krv u ispljuvku pri kašljanju
u trbuhu, rektumu i rodnici
bistra / crvena krv u stolici
krvarenje koje se javlja nakon bilo koje operacije, uključujući modrice i otekline, gubitak krvi ili tekućine iz kirurške rane / reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta ubrizgavanja.
Svrab
Alergijske (preosjetljive) reakcije koje mogu uzrokovati: oticanje lica, usana, usta, jezika i / ili grla i otežano disanje. Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bilo koji od ovih simptoma.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

krvarenje u plućima ili grlu
krvarenje u prostor iza trbušne šupljine

Poznato je da se sljedeće nuspojave pojavljuju kada se Eliquis uzima za liječenje ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim žilama pluća.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

Krvarenje, uključujući:
iz nosa
od desni
krv u urinu (zbog čega je urin ružičast ili crven)
modrice i otekline
u želucu, crijevima, rektumu

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Krvarenje, uključujući:
u oku i modrice na oku
u ustima ili krv u ispljuvku pri kašljanju
tamna / crna krv u stolici
u maternici ili rodnici
testovi koji pokazuju krv u stolici ili urinu
modrice i oticanje kirurške rane ili mjesta ubrizgavanja
Svrab

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

abnormalna sklonost spontanom krvarenju, gubitak crvenih krvnih stanica uslijed krvarenja
Krvarenje, uključujući:
u mozgu
u trbuhu, plućima ili membrani koja okružuje srce

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza Rok valjanosti ili Rok valjanosti. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.

Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Sadržaj pakiranja i ostale informacije

Što Eliquis sadrži

Aktivni sastojak je apiksaban. Svaka tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćne tvari su:

Jezgra tablete: bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza, natrij lauril sulfat, magnezijev stearat (E470b).

Premaz: laktoza monohidrat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin, žuti željezov oksid (E172)

Kako Eliquis izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete su žute, okrugle, s utisnutim "893" s jedne strane i "2½" s druge strane.

Sadrže se u blisterima pakiranim u kutije od 10, 20, 60, 168 i 200 filmom obloženih tableta.
Perforirani blisteri s jednom dozom dostupni su i u kutijama od 60 x 1 i 100 x 1 filmom obloženih tableta za bolničku distribuciju.

Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Eliquisu mogu se pronaći na kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i 6 i dojenje Trudnoća04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Nuspojave04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Nekompatibilnosti 06.3 Mjere opreza pri skladištenju 06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 NOSITELJ DOZVOLE ZA PROMET 08.0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM DE PRVA ODOBRENJA ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceuti, CJELOVITI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA LIJEKOVE ZRAKOVANJA, DODATNE INSTRUKCIJE O QU

01.0 NAZIV LIJEKA

ELIQUIS 2,5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM

▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.

Pomoćne tvari s poznatim učincima:

Svaka 2,5 mg filmom obložena tableta sadrži 51,43 mg laktoze (vidjeti dio 4.4).

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete (tablete)

Okrugle, žute tablete s utisnutom oznakom 893 s jedne i 2½ s druge strane.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih pacijenata koji su podvrgnuti izbornoj operaciji zamjene kuka ili koljena.

Prevencija moždanog udara i sustavne embolije u odraslih pacijenata s ne valvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF), s jednim ili više čimbenika rizika, poput prethodnog moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada (TIA), dob ≥ 75 godina, hipertenzija, dijabetes melitus, simptomatski zatajenje srca (NYHA klasa ≥ II).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i sprječavanje recidiva DVT i PE u odraslih (vidjeti dio 4.4 za bolesnike s hemodinamski nestabilnom PE).

04.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija VTE (pTEV): izborna operacija zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza Eliquis -a je 2,5 mg dva puta dnevno, oralno. Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sata nakon operacije.

Prilikom odlučivanja o vremenu primjene unutar ovog vremenskog intervala, kliničari mogu uzeti u obzir potencijalne koristi ranije antikoagulacije za profilaksu VTE-a, kao i rizik od postoperativnog krvarenja.

Pacijenti na operaciji zamjene kuka

Preporučeno trajanje liječenja je 32 do 38 dana.

Pacijenti na operaciji zamjene koljena

Preporučeno trajanje liječenja je 10 do 14 dana.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s ne valvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza lijeka Eliquis je 5 mg dva puta dnevno, oralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza Eliquis -a je 2,5 mg dva puta dnevno oralno u bolesnika s NVAF -om i najmanje dvije od sljedećih: dob ≥80 godina, tjelesna težina ≤ 60 kg ili serumski kreatinin ≥ 1,5 mg / dL (133 mikromola / l).

Terapija se mora nastaviti dugoročno.

Liječenje DVT -a, liječenje PE i sprječavanje recidiva DVT -a i PE (tTEV)

Preporučena doza Eliquis -a za liječenje akutne DVT i za liječenje PE je 10 mg oralno dva puta dnevno prvih 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg oralno dva puta dnevno.Prema dostupnim medicinskim smjernicama, kratkotrajno liječenje (najmanje 3 mjeseca) mora se temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (poput nedavne operacije, traume, imobilizacije).

Preporučena doza Eliquis -a za sprječavanje ponavljanja DVT i PE je 2,5 mg, oralno, dva puta dnevno. Kad je indicirano sprječavanje recidiva DVT i PE, dnevnu dozu od 2,5 mg, dva puta dnevno, treba započeti nakon završetka šestomjesečnog liječenja Eliquisom 5 mg dva puta dnevno ili drugim antikoagulansom, kako je dolje navedeno u Tablici 1. (vidjeti također odjeljak 5.1).

Stol 1:

Raspored doziranja Maksimalna dnevna doza Liječenje DVT ili PE 10 mg dva puta dnevno prvih 7 dana 20 mg zatim 5 mg dva puta dnevno 10 mg Sprječavanje ponavljanja DVT i / ili PE nakon završetka 6 -mjesečnog liječenja DVT ili PE 2,5 puta dva puta dnevno 5 mg

Cjelokupno trajanje terapije treba individualizirati nakon pomnog razmatranja prednosti liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Zaboravljanje doze

Ako se propusti doza, pacijent bi trebao odmah uzeti Eliquis, a zatim nastaviti uzimati dva puta dnevno kao i prije.

Prebacivanje

Prijelaz s parenteralne antikoagulantne terapije na Eliquis, i obrnuto, može se izvršiti kada je zakazana sljedeća doza (vidjeti dio 4.5). Ova se sredstva ne smiju davati istodobno.

Prelazak s terapije antagonistima vitamina K (AVK) na Eliquis

Kad pacijenti pređu s terapije antagonistima vitamina K (VKA) na Eliquis, prestanite s varfarinom ili drugom terapijom VKA i započnite Eliquis kad je međunarodni normalizirani omjer (INR)

Prelazak s Eliquis -a na AVK terapiju

Kad pacijenti pređu s terapije lijekom Eliquis na antagoniste vitamina K, nastavite s primjenom lijeka Eliquis najmanje dva dana nakon početka terapije AVK -om. Nakon dva dana istodobne primjene Eliquis-a i AVK-terapije, napravite INR test prije sljedeće doze Eliquis-a. Nastavite istodobnu primjenu lijekova Eliquis i AVK sve dok međunarodni normalizirani omjer (INR) ne bude ≥ 2,0.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml / min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2):

- za sprječavanje VTE -a u izbornoj operaciji zamjene kuka ili koljena (pTEV), za liječenje DVT -a, za liječenje PE i sprječavanje ponavljanja DVT -a, apiksaban treba koristiti oprezno;

- Za prevenciju moždanog udara i sustavne embolije u bolesnika s NVAF -om, bolesnici bi trebali primati najnižu dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Bolesnici sa serumskim kreatininom ≥ 1,5 mg / dL (133 mikromola / L) povezani s dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg trebaju primati najnižu dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

U bolesnika s klirensom kreatinina na dijalizi nema kliničkog iskustva pa se stoga ne preporučuje uporaba apiksabana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s jetrenom bolešću povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. I 5.2).

Treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT / AST> 2 x GGN) ili ukupnim birilubinom ≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Eliquis u ovoj populaciji mora koristiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Eliquis potrebno je obaviti testove funkcije jetre.

Tjelesna težina

pTEV i tTEV- Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). NVAF- Nije potrebna prilagodba doze ako nisu ispunjeni kriteriji za smanjenje doze (vidi Smanjenje doze na početku stavka 4.2).

Seks

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Umirovljenici

pTEV i tTEV - Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebna prilagodba doze ako nisu ispunjeni kriteriji za smanjenje doze (vidi Smanjenje doze na početku odjeljka 4.2).

Kardioverzija (NVAF)

Pacijenti koji su podvrgnuti kardioverziji mogu nastaviti liječenje apiksabanom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Eliquis -a u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna upotreba.

Eliquis se mora progutati s vodom, sa ili bez hrane.

04.3 Kontraindikacije

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• U tijeku je klinički značajno krvarenje.

• Bolesti jetre povezane s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

• Ozljede ili stanja koja se smatraju značajnim čimbenicima rizika za velika krvarenja.

To može uključivati trenutni ili nedavni čir na probavnom sustavu, prisutnost malignih neoplazmi s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnice, nedavnu operaciju na mozgu, kralježnici ili oftalmologiji, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili sumnjive varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

• Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulantom, poput nefrakcioniranog heparina (ENF), heparina niske molekularne mase (enoksaparin, dalteparin itd.), Derivata heparina (fondaparinuks itd.), Oralnih antikoagulansa (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.)

osim u posebnim okolnostima promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2.) ili kada se ENF primjenjuje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5.).

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Opasnost od krvarenja

Kao i kod drugih antikoagulansa, bolesnike koji uzimaju Eliquis potrebno je promatrati zbog bilo kakvih znakova krvarenja. Preporučuje se oprezna uporaba u uvjetima povećanog rizika od krvarenja. Ako dođe do teškog krvarenja, primjenu lijeka Eliquis treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Iako liječenje apiksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje razine izloženosti, kalibrirana kvantitativna analiza faktora anti-FXa faktora može biti korisna u iznimnim okolnostima kada poznavanje razine izloženosti apiksabanu može pomoći u potpori kliničkim odlukama, na primjer, predoziranju i hitnoj operaciji (vidjeti dio 5.1) .

Interakcije s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena Eliquis -a s antiagregacijskim tvarima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Ako se bolesnici istodobno liječe nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID), uključujući acetilsalicilnu kiselinu, potreban je oprez.

Ne preporučuje se istodobna primjena Eliquis -a, nakon operacije, s drugim inhibitorima agregacije trombocita (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s atrijskom fibrilacijom i stanjima koja zahtijevaju mono ili dvostruku antitrombocitnu terapiju, potrebno je pažljivo procijeniti potencijalnu korist u odnosu na potencijalne rizike prije nego što se takva terapija kombinira s Eliquisom.

U kliničkom ispitivanju na bolesnika s atrijskom fibrilacijom, istodobna primjena ASA povećala je rizik od velikog krvarenja s apiksabanom sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala rizik od krvarenja s varfarinom. Sa 2,7% godišnje na 4,6% po godina. Istodobna primjena s dvostrukom antitrombocitnom terapijom u ovoj je kliničkoj studiji bila ograničena (2,1%). U kliničkoj studiji visokorizičnih pacijenata s post-akutnim koronarnim sindromom karakteriziranih više srčanih i ne-srčanih komorbiditeta koji su primali ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela , zabilježen je značajno povećan rizik od velikog krvarenja ISTH za apiksaban (5,13% godišnje) u usporedbi s placebom (2,04% godišnje).

Upotreba trombolitičkih sredstava za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara

Iskustvo s primjenom trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara u pacijenata koji su primali apiksaban vrlo je ograničeno.

Pacijenti s protetskim srčanim zaliskom

Sigurnost i djelotvornost Eliquis -a u bolesnika s protetskim srčanim zaliskom, sa ili bez atrijske fibrilacije, nisu proučavani. Stoga se uporaba Eliquis -a u ovom okruženju ne preporučuje.

Kirurgija i invazivni zahvati

Lijek Eliquis treba prekinuti najmanje 48 sati prije izborne operacije ili invazivnog zahvata uz rizik od umjerenog ili jakog krvarenja. To uključuje zahvate za koje se ne može isključiti klinički značajna vjerojatnost krvarenja ili za koje rizik od krvarenja ne bi bio prihvatljiv.

Eliquis se mora prekinuti najmanje 24 sata prije izborne operacije ili invazivnog zahvata s niskim rizikom od krvarenja. To uključuje intervencije za koje je očekivani rizik od krvarenja minimalan, nije kritičan za njegovu lokaciju ili se lako kontrolira.

Ako se operacija ili invazivni zahvati ne mogu odgoditi, potrebno je biti oprezan, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Taj rizik od krvarenja mora se odmjeriti u odnosu na hitnost operacije.

Nakon invazivnog zahvata ili operacije, apiksaban treba ponovno započeti što je prije moguće pod uvjetom da klinička situacija to dopušta i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

Privremeni prekid

Prestanak uzimanja antikoagulansa, uključujući Eliquis, za trajna krvarenja, izborne operacije ili invazivne zahvate izlaže pacijente povećanom riziku od tromboze. Treba izbjegavati pauze u terapiji, a ako se iz bilo kojeg razloga privremeno prekine antikoagulacija s lijekom Eliquis, terapiju treba započeti što je prije moguće.

Spinalna / epiduralna anestezija ili punkcija Prilikom korištenja neuraksijalne anestezije (spinalna / epiduralna anestezija) ili spinalne / epiduralne punkcije, pacijenti liječeni antitrombotičkim lijekovima za sprječavanje tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produženog ili trajnog hematoma paraliza.

Rizik od ovih događaja može se povećati postoperativnom uporabom stalnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Unutarnji epiduralni ili intratekalni kateter treba ukloniti najmanje 5 sati prije prve doze Eliquis -a. Rizik se može povećati i s traumatska ili ponovljena epiduralna ili spinalna punkcija. Pacijente je potrebno često nadzirati zbog znakova i simptoma neurološkog deficita (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mjehura). Primjećuje se neurološko oštećenje, potrebna je hitna dijagnoza i liječenje Prije neuraksijalne operacije , liječnici bi trebali procijeniti potencijalnu korist u odnosu na rizik prisutan u bolesnika na terapiji antikoagulansima ili u bolesnika koji trebaju uzimati antikoagulanse za tromboprofilaksu.

Nema kliničkog iskustva s upotrebom apiksabana s unutarnjim intratekalnim ili epiduralnim kateterima. U slučaju te potrebe, a na temelju općih farmakokinetičkih podataka karakterističnih za apiksaban, trebao bi proteći vremenski interval od 20-30 sati (tj. 2 puta poluvrijeme) između posljednje doze apiksabana i uklanjanja katetera. prije uklanjanja katetera mora se izostaviti barem jedna doza. Sljedeću dozu apiksabana treba primijeniti najmanje 5 sati nakon uklanjanja katetera. Kao i sa svim novim antikoagulacijskim lijekovima, iskustvo s neuraksijalnim blokom je ograničeno, pa se stoga preporučuje izniman oprez pri uporabi apiksabana u prisutnosti neuroksijalnog bloka.

Bolesnici s hemodinamski nestabilnom PE ili bolesnici kojima je potrebna plućna tromboliza ili embolektomija

Eliquis se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u pacijenata s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji mogu biti podvrgnuti plućnoj trombolizi ili embolektomiji, jer sigurnost i djelotvornost Eliquis -a u ovim kliničkim stanjima nisu utvrđena.

Aktivni bolesnici od raka

Učinkovitost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT, u liječenju PE i u sprječavanju ponavljanja DVT i PE (tTEV) u bolesnika s aktivnim karcinomom nisu utvrđene.

Oštećenje bubrega

Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana u plazmi u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml / min) povećane, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Apiksaban se mora koristiti s oprezom, u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml / min), za prevenciju VTE -a u izbornoj operaciji zamjene kuka ili koljena (pTEV), za liječenje DVT -a, za liječenje PE i sprječavanje recidiva DVT i PE (tTEV) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Za sprječavanje moždanog udara i sustavne embolije u bolesnika s NVAF-om, bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml / min) i bolesnika sa serumskim kreatininom ≥ 1,5 mg / dL (133 mikromol / L) u dobi od ≥ 80 godina ili tjelesna težina ≤ 60 kg trebala bi primiti najnižu dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s klirensom kreatinina

Stariji pacijenti

S povećanjem dobi rizik od krvarenja može se povećati (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena Eliquis-a sa ASA-om u starijih pacijenata također se mora koristiti s oprezom zbog potencijalno većeg rizika od krvarenja.

Tjelesna težina

Mala tjelesna težina (

Oštećenje jetre

Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s jetrenom bolešću povezanom s koagulopatijom i u riziku od klinički značajnog krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh A ili B) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima ALT / AST> 2 x GGN ili ukupnim birilubinom ≥ 1,5 x GGN isključeni su iz kliničkih ispitivanja. Stoga se Eliquis u ovoj populaciji mora koristiti s oprezom (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja lijekom Eliquis potrebno je obaviti testove funkcije jetre.

Interakcija s inhibitorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Ne preporučuje se primjena Eliquis-a u bolesnika koji primaju istodobnu sustavnu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, poput azolnih antimikotika (npr. Ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) i inhibitora proteaze. HIV (npr. Ritonavir).

Ovi lijekovi mogu povećati izloženost apiksabanu 2 puta (vidjeti dio 4.5) ili više u prisutnosti dodatnih čimbenika koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. Teško oštećenje bubrega).

Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp

Istodobna primjena Eliquis-a s snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. Rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava) može dovesti do približno 50% smanjenja izloženosti "apiksabanu. U kliničkoj studiji na bolesnicima s atrijalna fibrilacija, smanjenje učinkovitosti i veći rizik od krvarenja primijećeni su pri istodobnoj primjeni apiksabana i jakih induktora CYP3A4 i P-gp nego u slučaju kada se apiksaban primjenjivao sam.

U bolesnika koji primaju istodobno sustavno liječenje snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

- za sprječavanje VTE -a u izbornoj operaciji zamjene kuka ili koljena, za sprječavanje moždanog udara i sustavne embolije u bolesnika s NVAF -om te za sprječavanje recidiva DVT i PE, apiksaban treba koristiti s oprezom;

- Za liječenje DVT -a i liječenje PE -a, apiksaban se ne smije koristiti jer se može umanjiti učinkovitost.

Kirurgija prijeloma kuka

Učinkovitost i sigurnost apiksabana nisu ocjenjivane u kliničkim ispitivanjima u bolesnika na operaciji prijeloma kuka. Stoga se uporaba u ovih pacijenata ne preporučuje.

Laboratorijski parametri

Očekivano, na koagulacijske testove (npr. PT, INR i aPTT) utječe mehanizam djelovanja apiksabana. Promjene uočene u tim koagulacijskim testovima, u predviđenim terapijskim dozama, minimalne su i podložne velikom stupnju varijabilnosti (vidi odjeljak 5.1).

Podaci o pomoćnim tvarima

Eliquis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istodobna primjena apiksabana i ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A4 i P-gp, rezultirala je dvostrukim povećanjem srednje AUC apiksabana i 1,6 puta povećanjem srednje Cmax apiksabana.

Ne preporučuje se uporaba Eliquis-a u bolesnika koji primaju istodobnu sustavnu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, poput azolnih antimikotika (npr. Ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) i inhibitora proteaze. HIV (npr. Ritonavir) (vidi odjeljak 4.4).

Očekuje se da će aktivne tvari koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. Diltiazem, naproksen, amiodaron, verapamil, kinidin) povećati koncentraciju apiksabana u plazmi u manjoj mjeri. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4 i slabim inhibitorom P-gp, rezultirao je povećanjem prosječne AUC apiksabana za 1,4 puta, a Cmax za 1,3 puta. (500 mg pojedinačna doza), P-gp, ali ne i inhibitor CYP3A4, inducirao je 1,5- i 1,6-kratno povećanje srednje AUC odnosno srednje Cmax apiksabana. Nisu potrebne prilagodbe doze apiksabana u slučaju istodobne terapije sa manje snažnim inhibitorima CYP3A4 i / ili P-gp.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istodobna primjena apiksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 i P-gp, rezultirala je smanjenjem prosječne AUC i Cmax apiksabana za približno 54% odnosno 42%. Istodobna primjena apiksabana i drugih snažnih induktora CYP3A4 i P- gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava) može dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Tijekom istodobne terapije s ovim lijekovima nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana, no u bolesnika koji se istodobno sustavno liječe snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp, apiksaban se mora koristiti s oprezom radi prevencije VTE-a. Elektivna operacija zamjene kuka ili koljena (pTEV), za sprječavanje moždanog udara i sustavne embolije u bolesnika s NVAF -om te za sprječavanje recidiva DVT i PE. Apiksaban se ne preporučuje za liječenje DVT i PE u bolesnika koji primaju istodobno sustavno liječenje snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti oslabljena učinkovitost (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulantom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nakon primjene enoksaparina (jednokratna doza od 40 mg) u kombinaciji s apiksabanom (pojedinačna doza od 5 mg) primijećen je aditivni učinak na aktivnost anti-faktora Xa.

Nisu uočene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kada se apiksaban istodobno primjenjivao s ASA u dozi od 325 mg jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima prve faze apiksaban primijenjen istodobno s klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili kombinacijom klopidogrela 75 mg i ASA 162 mg jednom dnevno, ili s prasugrelom (60 mg nakon čega slijedi 10 mg jednom dnevno) nisu pokazali relevantnost povećanje vremena krvarenja ili "daljnja inhibicija" agregacije trombocita, u usporedbi s primjenom antiagregacijskih sredstava bez apiksabana. Povećanje koagulacijskih testova (PT, INR i aPTT) bilo je u skladu s učincima samog apiksabana.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, inducirao je 1,5 i 1,6 puta povećanje prosječne AUC i Cmax apiksabana. Odgovarajuće povećanje rezultata testa koagulacije primijećeno je. Nema promjena u učinku naproksena na primijećena je agregacija trombocita izazvana arahidonskom kiselinom, a nije primijećeno klinički značajno produljenje vremena krvarenja nakon istodobne primjene apiksabana i naproksena.

Unatoč tim nalazima, mogu postojati pojedinci s izraženijim farmakodinamičkim odgovorom kada se antiagregacijski lijekovi primjenjuju istodobno s apiksabanom. Eliquis se mora koristiti s oprezom kada se daje istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu), jer ti lijekovi obično povećavaju rizik od krvarenja. U kliničkoj studiji, u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, s trostrukom kombinacijom apiksabana, ASA i klopidogrela, prijavljen je značajno povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi povezani s ozbiljnim rizikom od krvarenja, kao što su trombolitički agensi, antagonisti GP IIb / IIIa receptora, tienopiridini (npr. Klopidogrel), dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon ne preporučuju se u istodobnoj terapiji lijekom Eliquis.

Druge popratne terapije

Kada se apiksaban istodobno primjenjivao s atenololom ili famotidinom, nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije. Istodobna primjena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku apiksabana.

Nakon istodobne primjene dvaju lijekova, prosječne AUC i Cmax apiksabana bile su 15% i 18% niže nego kada su davane same. Primjena apiksabana 10 mg s 40 mg famotidina nije imala utjecaja na AUC o Cmax apiksabana.

Učinak apiksabana na druge lijekove

Studije in vitro na apiksabanu nije pokazao inhibitorni učinak na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50> 45 μM) i pokazao je slab inhibitorni učinak na aktivnost CYP2C19 (IC50> 20 μM) pri koncentracijama znatno većim od najveće koncentracije u plazmi koncentracije uočene u bolesnika. Apiksaban nije inducirao indukciju CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 u koncentraciji do 20 mcM. Stoga se ne očekuje da apiksaban promijeni metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju pomoću ovih enzima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U studijama provedenim na zdravim osobama, kako je dolje opisano, apiksaban nije značajno promijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin: Istodobna primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala učinka na AUC ili Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovanog P-gp .

Naproksen: Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korištenog NSAID -a, nije imala učinka na AUC ili C naproksena.

Atenolol: Istodobna primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije promijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugljik

Primjena aktivnog ugljena smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

04.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o uporabi apiksabana u trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost. Apiksaban se ne preporučuje tijekom trudnoće.

Trudnoća

Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Podaci iz studija na životinjama pokazali su izlučivanje apiksabana u majčino mlijeko.Visok omjer mlijeka i majčine plazme (Cmax oko 8, AUC oko 30) nađen je u mlijeku štakora, vjerojatno zbog aktivnog transporta u mlijeko. Rizik za novorođenčad i dojenčad ne može biti isključeni.

Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti / suzdržati od terapije apiksabanom.

Plodnost

Studije na životinjama koje su primale doze apiksabana nisu pokazale učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eliquis nema ili ima zanemarive učinke na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

04.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost apiksabana procijenjena je u 7 kliničkih ispitivanja faze III koja su obuhvatila više od 21.000 pacijenata: više od 5.000 pacijenata u studijama pTEV, više od 11.000 pacijenata u studijama NVAF i više od 4.000 pacijenata u studijama liječenja VTE (tTEV) za prosječnu ukupnu izloženost od 20 dana, 1,7 godina i 221 dan (vidjeti dio 5.1).

Uobičajene nuspojave bile su: krvarenja, kontuzije, epistaksa i hematom (vidjeti Tablicu 2 za profil i učestalost nuspojava prema indikacijama).

U studijama pTEV-a, ukupno 11% pacijenata liječenih 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno imalo je nuspojave. Ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem s apiksabanom bila je 10% u ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin.

U studijama NVAF-a, ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem s apiksabanom bila je 24,3% u studiji apiksaban vs varfarin i 9,6% u studiji apiksaban vs aspirin. U studiji apiksaban vs varfarin, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja ISTH ( uključujući krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava, krvarenje iz donjeg dijela probavnog sustava i rektalno krvarenje) s apiksabanom je iznosilo 0,76% godišnje. Učestalost ISTH velikog intraokularnog krvarenja s apiksabanom bila je 0,18% godišnje.

U studijama tTEV, ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem s apiksabanom bila je 15,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin / varfarin i 13,3% u studiji apiksaban u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).

Tablični popis nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i prema učestalosti koristeći sljedeće konvencije: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,

Tablica 2

Klasifikacija sustava i organa Prevencija VTE kod odraslih koji se podvrgavaju izbornoj operaciji zamjene kuka ili koljena (pTEV) Prevencija moždanog udara i sustavne embolije u odraslih pacijenata s NVAF -om, s jednim ili više čimbenika rizika (NVAF) Liječenje DVT i PE i sprječavanje recidiva DVT i PE (tTEV) Poremećaji krvi i limfnog sustava Anemija uobičajen - - Trombocitopenija Rijetko - - Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost, alergijski edem i anafilaksija Rijetki- Rijetko - Poremećaji živčanog sustava Moždano krvarenje - Rijetko Rijetko Poremećaji oka Krvarenje u očima (uključujući krvarenje iz konjunktive) Rijetko uobičajen Rijetko Vaskularne patologije Krvarenje, hematom uobičajen uobičajen uobičajen Hipotenzija (uključujući proceduralnu hipotenziju) Rijetko - - Intraabdominalno krvarenje - Rijetko - Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Epistaksa Rijetko uobičajen uobičajen Hemoptiza Rijetko Rijetko Rijetko Krvarenje u dišnom traktu - Rijetko Rijetko Gastrointestinalni poremećaji Mučnina uobičajen - - Gastrointestinalno krvarenje Rijetko uobičajen uobičajen Krvarenje iz hemoroida, krvarenje iz usta - Rijetko - Hematohezija Rijetko Rijetko Rijetko Rektalno krvarenje, krvarenje iz gingive Rijetko uobičajen uobičajen Retroperitonealno krvarenje - Rijetko - Hepatobiliarni poremećaji Povišene transaminaze, povišena aspartat aminotransferaza, povišena gama-glutamiltransferaza, abnormalni testovi funkcije jetre, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišeni bilirubin u krvi Rijetko - - Poremećaji kože i potkožnog tkiva Kožni osip - Rijetko - Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva Krvarenje mišića Rijetko - - Poremećaji bubrega i mokraće Hematurija Rijetko uobičajen uobičajen Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Abnormalno vaginalno krvarenje, urogenitalno krvarenje - Rijetko Rijetko Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene Krvarenje na mjestu primjene - Rijetko - Istrage Pozitivna okultna krv - Rijetko Rijetko Ozljede, trovanja, proceduralne komplikacije Modrica uobičajen uobičajen uobičajen Nakon proceduralnog krvarenja (uključujući hematoma nakon zahvata, krvarenje iz rane, hematom na mjestu uboda i krvarenje na mjestu katetera), izlučivanje rane, krvarenje na mjestu reza (uključujući hematom na mjestu incizije), operativno krvarenje Rijetko - - Traumatsko krvarenje, krvarenje nakon zahvata, krvarenje na mjestu reza. - Rijetko Rijetko

Upotreba lijeka Eliquis može biti povezana s povećanim rizikom od otvorenog ili okultnog krvarenja u tkiva ili organe, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina razlikovat će se o mjestu i stupnju ili o cijelom. "Opseg krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i odjeljak 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja..

04.9 Predoziranje

Nema protuotrova za Eliquis. Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju komplikacija krvarenja, liječenje treba prekinuti i tražiti podrijetlo krvarenja. Treba razmotriti uspostavu odgovarajućeg liječenja. kirurška hemostaza ili transfuzija svježe smrznute plazme.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, oralna primjena apiksabana kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno tijekom 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno (dva puta) tijekom 7 dana ili 50 mg jednom dnevno (OD) tijekom 3 dana) nisu imali klinički značajne nuspojave.

Kod zdravih ispitanika, primjena aktivnog ugljena 2 i 6 sati nakon uzimanja doze od 20 mg apiksabana smanjila je srednju AUC za 50% odnosno 27%, te nije imala utjecaja na Cmax. Prosječni poluživot apiksabana smanjio se sa 13,4 sata (kada se daje sam), na 5,3 sata i 4,9 sati, kada je aktivni ugljen davan 2, odnosno 6 sati nakon apiksabana. Stoga primjena aktivnog ugljena može biti korisna u liječenju predoziranja ili slučajnog unosa apiksabana.

Ako se krvarenje opasno po život ne može kontrolirati opisanim mjerama, može se razmotriti primjena rekombinantnog faktora VIIa.

Međutim, do danas nema iskustva s primjenom rekombinantnog faktora VIIa kod ispitanika liječenih apiksabanom. Moglo bi se razmotriti i titrirati novo doziranje rekombinantnog faktora VIIa, na temelju poboljšanja krvarenja.

Na temelju lokalne dostupnosti, potrebno je razmotriti konzultacije sa stručnjakom za koagulaciju u slučaju velikog krvarenja.

Kada se jednokratno doza apiksabana od 5 mg primjenjivala oralno kod ispitanika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (ESRD), hemodijaliza je smanjila AUC apiksabana za 14%.

Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita metoda upravljanja predoziranjem apiksabanom.

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: izravni inhibitori faktora Xa, ATC oznaka: B01AF02

Mehanizam djelovanja

Apiksaban je snažan oralni, reverzibilan, izravan i visoko selektivan inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa. Za ispoljavanje antitrombotičkog djelovanja nije potreban antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodni faktor vezan za ugrušak, Xa, i aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema izravan učinak na agregaciju trombocita, ali neizravno inhibira trombinom induciranu agregaciju trombocita. Inhibirajući faktor Xa, apiksaban sprječava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima pokazala su antitrombotičku učinkovitost u sprječavanju arterijske i venske tromboze u dozama koje su očuvale hemostazu.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci apiksabana odražavaju mehanizam djelovanja (inhibiciju FXa). Kao posljedica inhibicije FXa, apiksaban produljuje testove zgrušavanja kao što su protrombinsko vrijeme (PT), INR i aktivirano djelomično tromboplastinsko vrijeme. (APTT) Promjene uočene u ti su testovi zgrušavanja u predviđenim terapijskim dozama mali i podložni velikom stupnju varijabilnosti. Ovi se testovi ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka apiksabana.

Apixaban također pokazuje anti-FXa aktivnost što dokazuje smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih kompleta anti-FXa, međutim rezultati između setova se razlikuju. U kliničkim studijama dostupni su samo podaci za kromogenu metodu Rotachrom Heparin. Aktivnost FXa pokazuje blisku izravnu linearnu vezu s koncentracijom apiksabana u plazmi, dostižući vršne vrijednosti u vrijeme najvećih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i aktivnosti anti-FXa približno je linearan u širokom spektru doza apiksabana.

Tablica 3 u nastavku prikazuje očekivanu izloženost ustaljenom stanju i aktivnost anti-Xa faktora za svaku indikaciju.U bolesnika koji su uzimali apiksaban za prevenciju VTE-a nakon operacije zamjene kuka ili koljena, rezultati pokazuju manje od 1,6 puta fluktuacije u najvišoj i najnižoj razini. , rezultati pokazuju manje od 1,7 puta fluktuacije u vršnoj i najnižoj razini. U bolesnika koji su uzimali apiksaban za liječenje DVT i PE ili za sprječavanje ponavljanja DVT i PE, rezultati pokazuju manje od 2,2 puta fluktuacije u najvišoj i najnižoj razini .

Tablica 3: Očekivana izloženost apiksabanu u stanju mirovanja i anti-Xa aktivnosti

Apix. Cmax (ng / mL) Apix. Cmin (ng / mL) Apix. Maksimalna anti-Xa aktivnost (IU / mL) Apix. Minimalna anti-Xa aktivnost (IU / mL) Medijan [5 °; 95. percentil] Prevencija VTE: izborna operacija zamjene kuka ili koljena 2,5 mg BID 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0.37; 1,8] Prevencija moždanog udara i sustavne embolije: NVAF 2,5 mg BID * 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg BID 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Liječenje DVT -a, liječenje PE i sprječavanje recidiva DVT -a i PE (tTEV) 2,5 mg BID 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg BID 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg BID 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Doza prilagođena populacijom prema 2 od 3 kriterija smanjenja doze u studiji ARISTOTLE

Iako liječenje apiksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-FXa može biti koristan u iznimnim okolnostima u kojima poznavanje izloženosti apiksabanu može pomoći u potpori kliničkim odlukama, poput predoziranja i hitne kirurgije.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Prevencija VTE (pTEV): izborna operacija zamjene kuka ili koljena

Klinički program apiksabana osmišljen je kako bi pokazao učinkovitost i sigurnost apiksabana u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja u širokom spektru odraslih pacijenata koji su podvrgnuti izbornoj zamjeni kuka ili koljena. Ukupno je 8,464 pacijenata randomizirano u dva dvostruko slijepa, multinacionalna pilota studije koje uspoređuju 2,5 mg apiksabana koji se daje oralno dva puta dnevno (4.236 pacijenata) i enoksaparina 40 mg jednom dnevno (4.228 pacijenata).

U ovaj ukupni c "bila su uključena 1.262 pacijenta (618 u skupini apiksabana) u dobi od 75 godina ili starijih, 1.004 pacijenata (499 u skupini apiksabana) s niskom tjelesnom težinom (≤ 60 kg), 1.495 pacijenata (743 u skupini koja je primala apiksaban) s BMI ≥ 33 kg / m2 i 415 pacijenata (203 u skupini apiksabana) s umjerenim oštećenjem bubrega.

Studija ADVANCE-3 obuhvatila je 5.407 pacijenata koji su podvrgnuti izbornoj zamjeni kuka, a studija ADVANCE-2 obuhvatila je 3057 pacijenata koji su podvrgnuti izbornoj zamjeni koljena. Ispitanici su primali ili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno (per os bid) ili 40 mg enoksaparina primijenjenog subkutano jednom Prva doza apiksabana primijenjena je 12 do 24 sata nakon operacije, dok je enoksaparin započet 9 do 15 sati prije intervencije. I apiksaban i enoksaparin davali su se 32-38 dana u studiji ADVANCE-3 i 10-14 dana u studiji ADVANCE-2.

Na temelju kliničke povijesti pacijenata u populaciji studija ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8 464 bolesnika), 46% je imalo hipertenziju, 10% je imalo hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes, a 8% je imalo bolest koronarnih arterija.

U izbornoj nadomjesnoj operaciji kuka i koljena, apiksaban je pokazao statistički značajno smanjenje u usporedbi s enoksaparinom za primarnu krajnju točku, koje se sastoji od kombinacije VTE događaja / smrti iz bilo kojeg uzroka, a za glavnu krajnju točku VTE, koje se sastoje od ansambla proksimalnih DVT, plućna embolija bez smrtnog ishoda (PE) i smrt povezana s VTE-om (vidi tablicu 4).

Tablica 4. Rezultati učinkovitosti iz pilot studija III faze

Studija ADVANCE-3 (kuk) ADVANCE-2 (koljeno) Studija liječenja Doza Trajanje liječenja Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta na dan 35 ± 3 d Enoksaparin 40 mg sc od 35 ± 3 d p-vrijednost Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta na dan 12 ± 2 d Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 d p-vrijednost Ukupni događaji / smrti VTE iz bilo kojeg uzroka Broj događaja / predmeta Stopa događaja 27/1949 1,39% 74/1917 3,86% 147/976 15,06% 243/997 24,37% Relativni rizik 95% CI 0,36 (0.22; 0,54) 0,62 (0,51; 0,74) Glavni VTE Broj događaja / predmeta Stopa događaja 10/2199 0,45% 25/2195 1,14% 0,0107 13/1195 1,09% 26/1199 2,7% 0,0373 Relativni rizik 95% CI 0,40 (0,15; 0,80) 0.50 (0,26; 0,97)

Sigurnosne točke velikog krvarenja, kombinacije velikog i klinički značajnog ne-velikog krvarenja (CRNM) i svih krvarenja pokazale su slične stope za bolesnike liječene apiksabanom 2,5 mg u usporedbi s enoksaparinom 40 mg (vidjeti tablicu 5.) Uključeni su svi parametri krvarenja krvarenje na mjestu operacije.

Tablica 5: Rezultati krvarenja iz ključnih studija III faze *

NAPRED-3 NAPRED-2 Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta na dan 35 ± 3 d Enoksaparin 40 mg sc od 35 ± 3 d Apiksaban 2,5 mg oralno dva puta na dan 12 ± 2 d Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 d Svi ugovori n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Razdoblje liječenja 1 Veći 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Kobno 0 0 0 0 Major + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) svi 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Razdoblje liječenja nakon operacije 2 Veći 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Kobno 0 0 0 0 Major + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) svi 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Svi parametri krvarenja uključuju krvarenje na kirurškom mjestu

1 Uključuje događaje koji su se dogodili nakon prve doze enoksaparina (prije operacije)

2 Uključuje događaje koji su se dogodili nakon prve doze apiksabana (nakon operacije)

U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III u izbornoj operaciji zamjene kuka i koljena, ukupna incidencija nuspojava krvarenja, anemije i promjena transaminaza (npr. Razina alanin aminotransferaze) bila je brojčano niža u bolesnika liječenih apiksabanom u odnosu na enoksaparin.

U kliničkom ispitivanju operacije zamjene koljena, 4 slučaja PE dijagnosticirana su u ruci apiksabana tijekom predviđenog razdoblja liječenja, u usporedbi s nijednom u skupini koja je primala enoksaparin. Ne može se dati objašnjenje za ovaj povećani broj slučajeva PE.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s ne valvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23.799 pacijenata randomizirano je u klinički program (ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu na ASA) koji je uključivao 11.927 randomiziranih u apiksaban.

Program je osmišljen kako bi pokazao učinkovitost i sigurnost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sustavne embolije u bolesnika s ne valvularnom atrijskom fibrilacijom (NVAF) i jednim ili više dodatnih čimbenika rizika, kao što su:

• prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA)

• dob ≥ 75 godina

• hipertenzija

• šećerna bolest

• simptomatsko zatajenje srca (NYHA klasa ≥ II)

STUDIO ARISTOTLE

U studiji ARISTOTLE ukupno je 18.201 bolesnika randomizirano na dvostruko slijepo liječenje apiksabanom 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno u odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2) o varfarinu (INR ciljani raspon 2,0-3,0) ; pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci.

Prosječna dob bila je 69,1 godina, prosječna ocjena CHADS2 bila je 2,1, a 18,9% pacijenata imalo je prethodni moždani udar ili TIA.

U istraživanju je apiksaban postigao statistički značajnu superiornost u primarnom cilju prevencije moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sustavne embolije nad varfarinom (vidi tablicu 6).

Tablica 6: Rezultati učinkovitosti u bolesnika s atrijskom fibrilacijom u studiji ARISTOTLE

Apiksaban N = 9120 n (% / godišnje) Varfarin N = 9081 n (% / godišnje) Omjer opasnosti (95% CI) p-vrijednost Moždani udar ili sustavna embolija 212 265 0,79 0,0114 Moždani udar Ishemijski ili neodređeno 162 175 0,92 (0,74; 1,13) Hemoragijski 40 78 0,51 (0,35; 0,75) Sustavna embolija 15 17 0,87 (0,44; 1,75)

Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan postotka vremena u terapijskom intervalu (TTR) (INR 2-3) iznosio je 66%.

Apiksaban je pokazao smanjenje moždanog udara i sistemske embolije u usporedbi s varfarinom na različitim razinama TTR -a po središtu; unutar gornjeg kvartila središnje povezane TTR, omjer opasnosti za apiksaban i varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).

Sekundarna krajnja točka velikog krvarenja i smrtnosti od svih uzroka testirana je u unaprijed određenoj hijerarhijskoj strategiji za kontrolu ukupne pogreške tipa 1. Statistički značajna superiornost također je postignuta u ključnim sekundarnim krajnjim točkama oba krvarenja. Veće i sve- uzrokovati smrtnost (vidi tablicu 7). S poboljšanim praćenjem INR-a opažena korist od apiksabana u odnosu na varfarin u smrtnosti od svih uzroka se smanjuje.

Tablica 7: Sekundarni ciljevi u bolesnika s atrijskom fibrilacijom u studiji ARISTOTLE

Apiksaban N = 9088 n (% / godišnje) Varfarin N = 9052 n (% / godišnje) Omjer opasnosti (95% CI) p-vrijednost Rezultati Krvarenje Veći* 327 462 0,69 (0,60; 0,80) Kobno 10 37 Intrakranijalni 52 122 Major + CRNM 613 877 0,68 (0,61; 0,75) svi 2356 3060 0,71 (0,68; 0,75) Ostali ciljevi Smrtnost od svih uzroka 603 669 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Srčani udar 90 102 0,88 (0.66; 1,17)

* Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

U studiji ARISTOTLE ukupna stopa prekida zbog nuspojava bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.

Rezultati učinkovitosti za unaprijed određene podskupine, uključujući ocjenu CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA te dijabetes bili su u skladu s primarnim rezultatima učinkovitosti za ukupnu populaciju ispitanika.

Incidencija ISTH velikog gastrointestinalnog krvarenja (uključujući krvarenja iz gornjeg, donjeg i rektalnog probavnog sustava) bila je 0,76% godišnje s apiksabanom i 0,86% godišnje s varfarinom.

Veliki rezultati krvarenja za unaprijed određene podgrupe, uključujući ocjenu CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes bili su u skladu s primarnim rezultatima učinkovitosti za cjelokupnu populaciju ispitanika.

STUDIO AVERROES

U studiji AVERROES, ukupno 5.598 pacijenata za koje su istraživači smatrali da ne ispunjavaju uvjete za VKA randomizirano je na liječenje apiksabanom 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2.) Ili ASA. ASA je primijenjena u jednoj dnevnoj dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema nahođenju istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječna dob bila je 69,9 godina, prosječna ocjena CHADS2 bila je 2,0, a 13,6% pacijenata imalo je prethodni moždani udar ili TIA.

U studiji AVERROES uobičajeni razlozi neprihvatljivosti za terapiju AVK -om uključivali su nemogućnost / malo vjerojatnost postizanja INR -a u potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta od liječenja AVK -om (37,4%), ocjenu CHADS2 = 1, liječnik ne preporučuje AVK (21,3%), nepouzdanost pacijenta u pridržavanju uputa o uzimanju AVK -a (15,0%) i očekivane poteškoće / poteškoće u kontaktiranju bolesnika u slučaju hitne promjene doze (11,7%).

AVERROES je prerano prekinut na temelju preporuke neovisnog Odbora za praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenom moždanom udaru i sustavnoj emboliji s prihvatljivim sigurnosnim profilom.

U studiji AVERROES, ukupna stopa prekida zbog nuspojava bila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASA.

U istraživanju je apiksaban postigao statistički značajnu superiornost u odnosu na ASA u primarnom cilju prevencije moždanog udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (vidi tablicu 8).

Tablica 8: Glavni rezultati učinkovitosti u pacijenata s atrijskom fibrilacijom u studiji AVERROES

Apiksaban N = 2807 n (% / godina) ASA N = 2791 n (% / godina) Omjer opasnosti (95% CI) p-vrijednost Moždani udar ili sustavna embolija * 51 113 0,45 (0,32; 0,62) Moždani udar Ishemijski ili neodređeno 43 97 0,44 (0,31; 0,63) Hemoragijski 6 9 0,67 (0,24; 1,88) Sustavna embolija 2 13 0,15 (0,03; 0,68) Moždani udar, sustavna embolija, MI ili vaskularna smrt * † 132 197 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Srčani udar 24 28 0,86 (0,50; 1,48) Vaskularna smrt 84 96 0,87 (0,65;1,17) Smrt od svih uzroka † 111 140 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Procijenjeno pomoću strategije uzastopne analize osmišljene za kontrolu ukupne pogreške tipa I u studiji

† Sekundarni cilj.

Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti velikih krvarenja između apiksabana i ASA (vidjeti tablicu 9).

Tablica 9: Događaji krvarenja u bolesnika s atrijskom fibrilacijom u studiji AVERROES

Apiksaban N = 2798 n (% / godišnje) ASA N = 2780 n (% / godina) Omjer opasnosti (95% CI) p-vrijednost Veći 45 29 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Kobno, n 5 5 Intrakranijalna, n 11 11 Major + CRNM 140 101 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 svi 325 250 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

* Veliko krvarenje definirano prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH).

Liječenje DVT -a, liječenje PE i sprječavanje recidiva DVT -a i PE (tTEV)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin / varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) osmišljen je kako bi pokazao učinkovitost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT i / ili PE (AMPLIFY), te produženje terapije za sprječavanje recidiva DVT i PE nakon 6-12 mjeseci antikoagulantnog liječenja DVT i / ili PE (AMPLIFY-EXT).

Obje su studije bile multinacionalne, randomizirane, paralelne skupine, dvostruko slijepe, u bolesnika sa simptomatskim proksimalnim DVT-om ili simptomatskim PE. Nezavisno povjerenstvo zaslijepilo je sve ključne krajnje točke učinkovitosti i sigurnosti.

POJAČAJ STUDIO

U studiji AMPLIFY ukupno je 5.395 pacijenata randomizirano na liječenje apiksabanom 10 mg dva puta dnevno oralno tijekom 7 dana, nakon čega je slijedilo davanje apiksabana 5 mg dva puta dnevno oralno tijekom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg / kg dva puta dnevno potkožno tijekom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin (ciljni INR u rasponu 2,0-3,0) oralno tijekom 6 mjeseci.

Prosječna dob bila je 56,9 godina, a 89,8% randomiziranih pacijenata doživjelo je ničim izazvane događaje VTE.

Za bolesnike randomizirane na varfarin, prosječni postotak vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 60,9.Apixaban je pokazao smanjenje relapsa simptomatske VTE ili smrti povezane s VTE na različitim razinama TTR-a po središtu; unutar gornjeg kvartila središnje povezane TTR, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin / varfarin bio je 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

U studiji se pokazalo da apiksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin / varfarin na kombiniranoj primarnoj točki simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili presuđene smrti povezane s VTE (vidi tablicu 10).

Tablica 10: Rezultati učinkovitosti u studiji AMPLIFY

Apiksaban N = 2609 n (%) Enoksaparin / Warfa rin N = 2635 n (%) Relativni rizik (95% CI) VTE ili smrt povezana s VTE 59 71 0,84 (0,60; 1,18)* DVT 20 33 EP 27 23 Smrt povezana s VTE -om 12 15 VTE ili smrt iz svih uzroka 84 104 0,82 (0,61; 1,08) VTE ili smrt povezana s CV-om 61 77 0,80 (0,57; 1,11) VTE, smrt povezana s VTE-om ili veliko krvarenje 73 118 0,62 (0,47; 0,83)

* Nije inferiorno u odnosu na enoksaparin / varfarin (p-vrijednost

Učinkovitost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je dosljedna kod pacijenata liječenih od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)].

Učinkovitost u svim podgrupama, uključujući dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, proširenje indeksa PE, mjesto tromba DVT i prethodnu upotrebu injekcije heparina, općenito je bila dosljedna.

Primarna krajnja točka sigurnosti bilo je veliko krvarenje. U studiji je apiksaban bio značajno superiorniji od enoksaparina / varfarina u primarnoj točki sigurnosti [Relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55), p-vrijednost

Tablica 11: Rezultati krvarenja u studiji AMPLIFY

Apiksaban N = 2676 n (%) Enoksaparin / varfarin N = 2689 n (%) Relativni rizik (95% CI) Veći 15 49 0,31 (0,17; 0,55) Major + CRNM 115 261 0,44 (0,36; 0,55) Maloljetna 313 505 0,62 (0,54; 0,70) svi 402 676 0,59 (0,53; 0,66)

Veliko krvarenje i CRNM krvarenje na bilo kojem anatomskom mjestu na kojemu se odlučuje bili su općenito niži u skupini koja je primala apiksaban nego u skupini s enoksaparinom / varfarinom.

ISTH veliko gastrointestinalno krvarenje dogodilo se u 6 pacijenata (0,2%) liječenih apiksabanom i u 17 (0,6%) pacijenata liječenih enoksaparinom / varfarinom.

STUDIO AMPLIFY-EXT

U studiji AMPLIFY-EXT ukupno je 2482 bolesnika randomizirano na liječenje apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno, oralno, apiksabanom 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebom tijekom 12 mjeseci nakon završetka 6 do 12 mjeseci početnog liječenja antikoagulansima. Od ovih 836 pacijenata (33,7%) sudjelovalo je u upisu u studiju AMPLIFY prije upisa u studiju AMPLIFY-EXT.

Prosječna dob bila je 56,7 godina, a 91,7% randomiziranih pacijenata doživjelo je ničim izazvane događaje VTE.

U studiji su obje doze apiksabana bile statistički superiorne u odnosu na placebo u primarnom ishodu ponavljajuće simptomatske VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti iz svih uzroka (vidi tablicu 12).

Tablica 12: Rezultati učinkovitosti u studiji AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativni rizik (95% CI) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 813) (N = 829) Apix 2,5 mg vs. Placebo Apix 5,0 mg vs. Placebo n (%) Ponavljajući VTE ili smrt iz svih uzroka 19 14 77 0,24 (0,15; 0,40)¥ 0,19 (0,11; 0,33)¥ DVT * 6 7 53 EP * 7 4 13 Smrt iz svih razloga 6 3 11 Ponavljajuća VTE VTE ili smrt povezana s VTE 14 14 73 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Ponavljajuća smrt uzrokovana VTE-om ili CV-om 14 14 76 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) DVT Non-fatal † 6 8 53 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07 ; 0,32) Nefatalni PE † 8 4 15 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09 ; 0,80) Smrt povezana s VTE -om 2 3 7 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)

¥ p-vrijednost

* Za pacijente s više od jednog događaja koji doprinose sastavljenoj krajnjoj točki, prijavljen je samo prvi događaj (na primjer, ako je ispitanik prijavio DVT, a zatim i PE, prijavljen je samo DVT)

† Pojedini subjekti mogu prijaviti više od jednog događaja i biti zastupljeni u obje klasifikacije

Učinkovitost apiksabana u sprječavanju recidiva VTE održala se u svim podskupinama, uključujući dob, spol, BMI i funkciju bubrega.

Primarni krajnji cilj sigurnosti bilo je veliko krvarenje tijekom razdoblja liječenja.

U studiji se incidencija velikog krvarenja za obje doze apiksabana nije statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u učestalosti velikih krvarenja + CRNM, manjih i svih krvarenja između 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno i placebo liječenja skupine (vidi tablicu 13).

Tablica 13: Rezultati krvarenja u studiji AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativni rizik (95% CI) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 813) (N = 829) Apix 2,5 mg vs. Placebo Apix 5,0 mg vs. Placebo n (%) Veći 2 1 4 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Major + CRNM 27 35 22 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Maloljetna 75 98 58 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) svi 94 121 74 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)

ISTH nagrađen velikim gastrointestinalnim krvarenjem dogodio se u 1 bolesnika (0,1%) liječenog apiksabanom 5 mg dva puta dnevno, niti u jednog bolesnika liječenog apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno i u 1 (0,1%) bolesnika liječenog placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s Eliquisom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u venskoj i arterijskoj emboliji i trombozi (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o uporabi u djece).

05.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo apsorbira s najvišom koncentracijom (Cmax) koja se javlja 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Unos s hranom ne utječe na AUC ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg.

Apixaban se može uzimati bez obzira na hranu.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku s proporcionalnim dozama povećanja izloženosti za oralne doze do 10 mg. Pri dozama ≥ 25 mg apiksaban pokazuje ograničenu apsorpciju iz otapanja, sa smanjenom bioraspoloživošću. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju varijabilnost od niske do umjerene, što se odražava u varijabilnosti od približno 20% CV i približno 30% CV, na istom predmetu, odnosno između različitih predmeta.

Distribucija

Vezanje za proteine humane plazme je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 litra.

Biotransformacija i eliminacija

Apixaban ima više načina eliminacije. Od primijenjene doze apiksabana u ljudi, otprilike 25% je otkriveno kao metaboliti, a većina se javlja u fecesu. Bubrežno izlučivanje apiksabana čini približno 27% ukupnog klirensa. Dodatni doprinosi uočeni u kliničkim i nekliničkim studijama bili su bilijarno, odnosno izravno crijevno izlučivanje.

Apiksaban ima ukupni klirens od približno 3,3 l / h i poluvrijeme eliminacije od približno 12 sati.

O-demetilacija i 3-oksopiperidinil hidroksilacija glavna su mjesta biotransformacije.

Apiksaban se primarno metabolizira putem CYP3A4 / 5 uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban glavna je komponenta povezana s lijekom u ljudskoj plazmi, bez aktivnih metabolita u cirkulaciji. Apiksaban je supstrat transportnih proteina P-gp i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP).

Oštećenje bubrega

Nije bilo utjecaja oštećenja bubrega na vrh apiksabana u plazmi.C "je povećanje izloženosti apiksabanu u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, kako je procijenjeno mjerenjem klirensa kreatinina. U osoba s blagim (klirens kreatinina 51 - 80 ml / min), umjerenim (klirens kreatinina 30 - 50 ml / min) i teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml / min) bubrežnim oštećenjem, koncentracija apiksabana (AUC) u plazmi povećana je za 16, 29, odnosno 44%, u usporedbi s ispitanicima s normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje bubrega nije imalo očit utjecaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti FXa aktivnosti.

U ispitanika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (ESRD), kada je jednokratna doza apiksabana od 5 mg primijenjena neposredno nakon hemodijalize, AUC apiksabana porasla je za 36%, u usporedbi s onom kod osoba s bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene pojedinačne doze apiksabana od 5 mg smanjila je AUC apiksabana za 14% u ispitanika s ESRD, što odgovara klirensu dijalize apiksabana od 18 ml / min. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita metoda upravljanja predoziranjem apiksabanom.

Oštećenje jetre

U studiji koja je uspoređivala 8 pacijenata s blagim oštećenjem jetre, Child-Pugh A skor 5 (n = 6) i 6 (n = 2), te 8 pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre, ocjenu 7 (n = 6) i Child-Pugh B ocjena 8 (n = 2) u usporedbi sa 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jednokratne doze apiksabana od 5 mg nisu promijenjene u bolesnika s oštećenjem jetre. Promjene u aktivnosti anti-faktora Xa i INR-u bile su usporedive između ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih ispitanika.

Umirovljenici

Stariji bolesnici (stariji od 65 godina) imali su veće koncentracije u plazmi od mlađih bolesnika, sa prosječnim vrijednostima AUC približno 32% većim i bez razlike u Cmax.

Seks

Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća u žena nego u muškaraca.

Etničko podrijetlo i rasa

Rezultati svih studija I. faze nisu pokazali zamjetljive razlike u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele / bijele rase, azijske i crne / afroameričke nacionalnosti. Rezultati farmakokinetičke analize u pacijenata koji su primali apiksaban općenito su bili u skladu s rezultatima I. faze.

Tjelesna težina

U usporedbi s "izloženošću apiksabanu kod ispitanika težine 65 do 85 kg, tjelesna težina> 120 kg bila je povezana s" približno 30% nižom izloženošću i tjelesnom težinom

Farmakokinetički / farmakodinamički odnos

Farmakokinetički / farmakodinamički (PK / PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i različitih krajnjih točaka PD (anti -FXa aktivnost, INR, PT, aPTT) procijenjen je nakon primjene širokog spektra doza (0,5 - 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i aktivnosti anti-faktora Xa najbolje je ilustriran linearnim modelom .. Omjer PK / PD uočen u pacijenata bio je dosljedan onom uspostavljenom kod zdravih ispitanika.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, plodnosti, razvoja embrija i fetusa te juvenilne toksičnosti.

U studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama najveći su učinci zabilježeni oni koji se odnose na farmakodinamičko djelovanje apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti uočena je tendencija blagog do nikakvog povećanja krvarenja. No, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti nekliničkih vrsta u odnosu na ljude, ovaj se rezultat mora tumačiti s oprezom kada se ekstrapolira na ljude.