RASILEZ - UPUTA ZA UPORABU - LETKE

Glavni / letke / 2021

Rasilez - Uputa za uporabu

Indikacije Kontraindikacije Mjere opreza pri uporabi Interakcije Upozorenja Doziranje i način uporabe Predoziranje Neželjeni učinci Rok trajanja i skladištenje

Aktivni sastojci: Aliskiren

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete
Rasilez 300 mg filmom obložene tablete

Zašto se koristi Rasilez? Čemu služi?

Ovaj lijek sadrži djelatnu tvar koja se zove aliskiren. Aliskiren pripada klasi lijekova koji se nazivaju inhibitori renina. Inhibitori reenina smanjuju količinu angiotenzina II koje tijelo proizvodi. Angiotenzin II uzrokuje sužavanje krvnih žila, čime se povećava krvni tlak. Smanjenje količine angiotenzina II omogućuje opuštanje krvnih žila, što rezultira snižavanjem krvnog tlaka.

To pomaže smanjiti visoki krvni tlak u odraslih pacijenata. Visok krvni tlak povećava opterećenje srca i arterija. Ako se nastavi dulje vrijeme, ovo stanje može oštetiti krvne žile mozga, srca i bubrega te može dovesti do moždanog udara, zatajenja srca, srčanog udara ili zatajenja bubrega. Smanjenjem krvnog tlaka na normalnu razinu smanjuje se rizik od razvoja ovih stanja.

Kontraindikacije Kada se Rasilez ne smije koristiti

Nemojte uzimati Rasilez

ako ste alergični na aliskiren ili neki drugi sastojak ovog lijeka. Ako mislite da ste alergični, pitajte liječnika za savjet.
ako ste doživjeli sljedeće oblike angioedema (otežano disanje ili gutanje ili oticanje lica, ruku i stopala, očiju, usana i / ili jezika):
- angioedem pri uzimanju aliskirena.
- nasljedni angioedem.
- angioedem bez poznatog uzroka.
tijekom posljednjih 6 mjeseci trudnoće ili ako dojite, pogledajte odjeljak "Trudnoća i dojenje".
ako uzimate ciklosporin (lijek koji se koristi u transplantaciji za sprječavanje odbacivanja organa ili za druga stanja poput reumatoidnog artritisa ili atopijskog dermatitisa), itrakonazol (lijek za liječenje gljivičnih infekcija) ili kinidin (lijek za korekciju srčanog ritma) .
ako imate dijabetes ili oslabljenu funkciju bubrega i liječite se sljedećim razredima lijekova koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:
- inhibitor enzima angiotenzin konvertirajućeg enzima kao što su enalapril, lizinopril, ramipril ili
- blokator receptora angiotenzina II, poput valsartana, telmisartana, irbesartana.
ako je pacijent mlađi od 2 godine.

Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Rasilez

Prije uzimanja Rasileza razgovarajte sa svojim liječnikom:

ako uzimate diuretik (vrsta lijeka koji povećava količinu proizvedene mokraće).
ako uzimate sljedeće klase lijekova za liječenje visokog krvnog tlaka:
- inhibitor enzima angiotenzin konvertirajućeg enzima kao što su enalapril, lizinopril, ramipril ili
- blokator receptora angiotenzina II, poput valsartana, telmisartana, irbesartana.
ako vam je bubrežna funkcija oštećena, liječnik će pažljivo razmotriti je li ovaj lijek prikladan za vas i možda će vas htjeti pomno nadzirati.
ako ste već doživjeli angioedem (otežano disanje ili gutanje ili oticanje lica, ruku i nogu, očiju, usana i / ili jezika). Ako se to dogodi, prestanite uzimati ovaj lijek i obratite se svom liječniku.
ako patite od stenoze bubrežne arterije (sužavanje krvnih žila jednog ili oba bubrega).
ako imate teško kongestivno zatajenje srca (vrsta srčane bolesti u kojoj srce ne može pumpati dovoljno krvi po tijelu).

Ako imate ozbiljan i trajan proljev, trebate prestati uzimati Rasilez.

Vaš liječnik može redovito provjeravati funkciju bubrega, krvni tlak i količinu elektrolita (na primjer kalija) u krvi.

Pogledajte također informacije pod naslovom "Nemojte uzimati Rasilez".

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije koristiti u djece od rođenja do mlađe od 2 godine. Ne smije se koristiti u djece od 2 do manje od 6 godina i ne preporučuje se u djece i adolescenata od 6 do mlađih od 18 godina.

Umirovljenici

U većine pacijenata starijih od 65 godina, doza Rasileza od 300 mg nema dodatnu korist od snižavanja krvnog tlaka u odnosu na dozu od 150 mg.

Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Rasileza

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, vaš će liječnik možda morati promijeniti dozu i / ili poduzeti druge mjere opreza:

lijekovi koji povećavaju količinu kalija u krvi. To uključuje diuretike koji štede kalij i dodatke kalija.
Furosemid ili torasemid, lijekovi koji pripadaju klasi diuretika, koji se koriste za povećanje količine proizvedene mokraće.
blokator receptora angiotenzina II ili inhibitor enzima angiotenzin konvertirajućeg enzima.
ketokonazol, lijek za liječenje gljivičnih infekcija.
verapamil, lijek za snižavanje krvnog tlaka, za ispravljanje srčanog ritma ili za liječenje angine pektoris.
neke vrste lijekova protiv bolova poznatih kao nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID).

Rasilez uz hranu i piće

Ovaj lijek trebate uzimati s laganim obrokom ili bez obroka jednom dnevno, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Trebali biste izbjegavati uzimanje ovog lijeka zajedno s voćnim sokom i / ili pićima koja sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne infuzije).

Upozorenja Važno je znati da:

Trudnoća i dojenje

Trudnoća: nemojte uzimati ovaj lijek ako ste trudni (vidjeti dio Nemojte uzimati Rasilez). Ako tijekom uzimanja ovog lijeka otkrijete da ste trudni, odmah ga prestanite uzimati i posavjetujte se s liječnikom. Ako sumnjate da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Vaš liječnik obično će vas savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek prije trudnoće i savjetovat će vam da uzmete drugi lijek umjesto ovog lijeka. Rasilez se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca , jer može nanijeti ozbiljnu štetu vašoj bebi ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje: Obavijestite svog liječnika ako dojite ili namjeravate početi dojiti. Ovaj se lijek ne preporučuje ženama koje doje, a vaš liječnik može izabrati drugi način liječenja ako želite dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može izazvati vrtoglavicu i to može utjecati na vašu sposobnost koncentracije. Prije nego što upravljate vozilom, rukujete strojevima ili obavljate druge aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju, trebate znati svoju reakciju na učinke ovog lijeka.

Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Rasilez: Doziranje

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Oni s visokim krvnim tlakom često ne primjećuju nikakve znakove ovog problema. Mnogi se osjećaju sasvim normalno. Za najbolje rezultate i smanjenje rizika od nuspojava, vrlo je važno da uzimate ovaj lijek točno prema uputama liječnika. Odredite svoje termine kod svog liječnika čak i ako se osjećate dobro.

Obično je početna doza jedna tableta od 150 mg jednom dnevno. Učinak snižavanja krvnog tlaka javlja se unutar dva tjedna od početka terapije.

Na temelju vašeg odgovora na liječenje, liječnik vam može propisati veću dozu od jedne tablete od 300 mg jednom dnevno. Vaš liječnik može propisati ovaj lijek zajedno s drugim lijekovima koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka.

Način primjene

Uzmite tabletu cijelu s malo vode. Ovaj lijek morate uzimati jednom dnevno, uvijek sa ili uvijek bez hrane, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Morate uspostaviti ugodan dnevni raspored uzimanja lijeka svaki dan na isti način, poštujući vrijeme obroka. Trebali biste izbjegavati uzimanje ovog lijeka zajedno s voćnim sokom i / ili pićima koja sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne infuzije). Tijekom liječenja vaš liječnik može prilagoditi dozu u skladu s odgovorom vašeg krvnog tlaka.

Ako ste zaboravili uzeti Rasilez

Ako ste zaboravili uzeti dozu ovog lijeka, uzmite je čim se sjetite, a zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Međutim, ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, možete jednostavno uzeti sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.

Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Rasileza

Ako ste slučajno uzeli previše tableta ovog lijeka, odmah se obratite svom liječniku. Možda će mu trebati liječnička pomoć.

Nuspojave Koje su nuspojave Rasileza

Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne (učestalost nije poznata):

neki su bolesnici prijavili ozbiljne nuspojave. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite nešto od sljedećeg:

teška alergijska reakcija sa simptomima kao što su osip, svrbež, oticanje lica ili usana ili jezika, otežano disanje, omaglica.

Moguće nuspojave

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): proljev, bolovi u zglobovima (artralgija), visoka razina kalija u krvi, omaglica.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): kožni osip (može biti i znak alergijskih reakcija ili angioedema - vidjeti nuspojave u nastavku nakon "Rijetko"), problemi s bubrezima uključujući akutno zatajenje bubrega (ozbiljno smanjenje količine urina) , oticanje šaka, gležnjeva ili stopala (periferni edem), teške kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza i / ili reakcije sluznice usne šupljine - crvenilo kože, stvaranje mjehurića na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznica), nizak krvni tlak, lupanje srca, kašalj, svrbež, svrbež (osip), povišeni jetreni (jetreni) enzimi.

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba): povećanje razine kreatinina u krvi, smanjenje razine hemoglobina u krvi (anemija), smanjenje razine crvenih krvnih stanica, crvenilo kože (eritem).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): osjećaj vrtnje, niska razina natrija u krvi, otežano disanje, mučnina, povraćanje, znakovi problema s jetrom (mučnina, gubitak apetita, tamni urin ili žutilo kože i oči).

Ako se bilo koji od ovih učinaka ozbiljno pojavi, obratite se svom liječniku.Možda ćete morati zaustaviti Rasilez.

Prijavljivanje nuspojava

Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.

Istek i zadržavanje

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.

Druge podatke

Što Rasilez sadrži

Djelatna tvar je aliskiren (kao hemifumarat). Rasilez 150 mg filmom obložene tablete sadrže 150 mg aliskirena, a Rasilez 300 mg filmom obložene tablete sadrže 300 mg aliskirena.
Pomoćni sastojci su krospovidon, hipromeloza, magnezijev stearat, makrogol, mikrokristalna celuloza, povidon, bezvodni koloidni silicijev dioksid, talk, titanov dioksid (E 171), crni željezov oksid (E 172), crveni željezov oksid (E 172).

Kako Rasilez izgleda i sadržaj pakiranja

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete su svijetloružičaste, bikonveksne, okrugle tablete s utisnutom oznakom "IL" s jedne strane i "NVR" s druge strane.

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete su svijetlo crvene, bikonveksne, ovaloidne tablete, s utisnutim slovima "IU" na jednoj strani i "NVR" na drugoj.

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete dostupne su u sljedećim veličinama pakiranja:

Pojedinačna pakiranja koja sadrže 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta
Pojedinačna pakiranja koja sadrže tablete 56x1 u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu
Višepakiranja koja sadrže 84 (3x28), 98 (2x49) ili 280 (20x14) tableta
Pakiranja koja sadrže 98 (2x49x1) tableta u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete dostupne su u sljedećim veličinama pakiranja:

Pojedinačna pakiranja koja sadrže 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta
Pojedinačna pakiranja koja sadrže 56 x 1 tabletu u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu
Višestruko pakiranje koje sadrži 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ili 280 (20x14) tableta
Pakiranja koja sadrže 98 (2x49x1) tableta u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu.

Možda nisu svi paketi dostupni u vašoj zemlji.

Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.

Dodatne informacije o Rasilezu mogu se pronaći u kartici "Sažetak karakteristika". 01.0 NAZIV LIJEKA 02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV 03.0 FARMACEUTSKI OBLIK 04.0 KLINIČKI PODACI 04.1 Terapeutske indikacije 04.2 Doziranje i način primjene 04.3 Kontraindikacije 04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi 04.5 Interakcije s drugim lijekovima 04 i drugi oblici 04 i laktacija04.7 Učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima04.8 Neželjeni učinci04.9 Predoziranje05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA05.1 Farmakodinamička svojstva05.2 Farmakokinetička svojstva05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti06.0 PODACI FARMACEUTSKI LISTI 06.1 Pomoćne tvari 06.2 Inkompatibilnosti 06.3 Rok trajanja za skladištenje 06.5 Vrsta neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja 06.6 Upute za uporabu i rukovanje 07.0 Nositelj odobrenja za promet 08 .0 BROJ ODOBRENJA ZA PROMET 09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJE ILI OBNOVA OVLAŠTENJA 10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA 11.0 ZA RADIOParmaceutike, PUNI PODACI O DOSIMETRIJI UNUTARNJEG ZRAČENJA 12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DODATNE DETALJNE UPUTE O ESTEMPORANI PREPARATI

01.0 NAZIV LIJEKA

RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM

02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg aliskirena (u obliku hemifumarata) i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomoćne tvari s poznatim učincima:

Svaka tableta sadrži 25 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 24,5 mg pšeničnog škroba.

Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.

03.0 FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Bijela, bikonveksna, ovaloidna filmom obložena tableta s utisnutim natpisom "LCI" s jedne strane i "NVR" s druge strane.

04.0 KLINIČKI PODACI

04.1 Terapeutske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Rasilez HCT je indiciran u pacijenata čiji krvni tlak nije adekvatno kontroliran samo na aliskirenu ili hidroklorotiazidu.

Rasilez HCT indiciran je kao nadomjesna terapija u bolesnika koji su adekvatno kontrolirani aliskirenom i hidroklorotiazidom, primijenjeni istodobno, u istoj dozi kao i kombinacija.

04.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Rasilez HCT -a je jedna tableta jednom dnevno.

Antihipertenzivni učinak uvelike se očituje unutar 1 tjedna, a maksimalni učinak obično se vidi unutar 4 tjedna.

Doziranje u bolesnika neadekvatno kontrolirano samo aliskirenom ili hidroklorotiazidom

Preporuča se utvrditi učinkovitu dozu svake od dvije komponente prije nego što prijeđete na fiksnu kombinaciju. Kad je klinički prikladno, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg može se primijeniti pacijentima u kojih se ne može postići odgovarajuća kontrola krvnog tlaka samo sa aliskirenom 150 mg ili samo s 12,5 mg hidroklorotiazida.

Ako se kontrola krvnog tlaka ne postigne nakon 2-4 tjedna terapije, doza se može povećati na najviše 300 mg / 25 mg Rasilez HCT dnevno. Doziranje treba individualno prilagoditi i prilagoditi prema kliničkom odgovoru pacijenta.

Doziranje kao zamjenska terapija

Radi praktičnosti, pacijenti liječeni aliskirenom i hidroklorotiazidom kao zasebne tablete mogu se prebaciti na fiksnu kombiniranu tabletu Rasilez HCT koja sadrži istu dozu aktivnih tvari.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Zbog komponente hidroklorotiazida, uporaba Rasilez HCT -a kontraindicirana je u bolesnika s anurijom i u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) 2). Nije potrebno prilagođavanje početne doze u bolesnika s oštećenjem bubrega zbog blagog do umjerene (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje jetre

Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre i treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ili u bolesnika s progresivnom bolesti jetre. Nije potrebno prilagođavanje početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe (preko 65 godina)

U starijih pacijenata preporučena početna doza aliskirena je 150 mg. U većine starijih pacijenata nije primijećeno daljnje klinički značajno smanjenje krvnog tlaka s povećanjem doze na 300 mg.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Rasilez HCT -a u djece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna upotreba. Tablete treba progutati cijele s malo vode. Rasilez HCT treba uzeti uz lagani obrok jednom dnevno, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Istodobna primjena s voćnim sokom i / ili pićima koja sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne infuzije) ( vidjeti dio 4.5).

04.3 Kontraindikacije

• Preosjetljivost na aktivne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar navedenu u odjeljku 6.1., Ili na druge derivate sulfonamida.

• Povijest angioedema s aliskirenom.

• Nasljedni ili idiopatski angioedem.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

• Anurija.

• Teško oštećenje bubrega (GFR 2).

• Hiponatrijemija, hiperkalcemija, simptomatska hiperurikemija i refraktorna hipokalijemija.

• Teško oštećenje jetre.

• Istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva snažna inhibitora P-glikoproteina (P-gp) i s drugim snažnim inhibitorima P-gp (npr. Kinidinom) kontraindicirana je (vidjeti dio 4.5).

• Istodobna primjena Rasilez HCT -a s ACEI -om ili ARB -om kontraindicirana je u bolesnika s dijabetesom mellitusom ili bubrežnim oštećenjem (GFR 2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Opće informacije

U slučaju teškog i dugotrajnog proljeva, terapiju lijekom Rasilez HCT treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) prijavljeni su kod osjetljivih osoba, osobito u slučaju kombinacije lijekova koji utječu na ovaj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS -a primjenom aliskirena s ACEI ili ARB. Ako se terapija dvostrukim blokom smatra apsolutno nužnom, to bi trebalo biti učinjeno samo pod nadzorom stručnjaka te uz pomno i često praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Zastoj srca

Aliskiren se mora koristiti s oprezom u bolesnika s teškim kongestivnim zatajenjem srca (New York Heart Association (NYHA) funkcionalna klasa III-IV) (vidjeti dio 5.1). Rasilez HCT treba koristiti s oprezom u bolesnika sa zatajenjem srca zbog ograničenih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Aliskiren se mora koristiti s oprezom u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Opasnost od simptomatske hipotenzije

Simptomatska hipotenzija može se pojaviti nakon početka liječenja Rasilezom HCT u sljedećim slučajevima:

• Bolesnici s teškim nedostatkom vode ili natrija (npr. Oni na terapiji visokim dozama diuretika) ili

• Kombinirana uporaba aliskirena s drugim lijekovima koji utječu na RAAS.

Smanjenje volumena ili natrija potrebno je ispraviti prije početka primjene Rasilez HCT -a ili liječenja započetog pod strogim liječničkim nadzorom.

Neravnoteža elektrolita

Liječenje Rasilezom HCT treba započeti tek nakon ispravljanja hipokalijemije i bilo koje popratne hipomagnezijemije. Tiazidni diuretici mogu izazvati novu hipokalijemiju ili pogoršati već postojeću hipokalijemiju. Tiazidne diuretike treba davati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja dovode do povećanog gubitka kalija, kao što su nefropatije koje troše sol i prerenalno (kardiogeno) oštećenje bubrega. . Ako se tijekom liječenja hidroklorotiazidom razvije hipokalijemija, liječenje Rasilezom HCT treba prekinuti do stabilne korekcije ravnoteže kalija. Iako se hipokalijemija može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istodobna terapija aliskirenom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije veća je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s obilnom diurezom, u bolesnika s neadekvatnim unosom elektrolita u ustima i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima ili hormonima adrenokortikotropima ( ACTH) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Nasuprot tome, u postmarketinškom razdoblju primijećeno je povećanje serumskog kalija kod aliskirena, što se može pogoršati upotrebom u kombinaciji s drugim tvarima koje djeluju na RAAS ili s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se smatra da je istodobna primjena potrebna, preporučuje se povremena procjena bubrežne funkcije, uključujući i onu elektrolita u serumu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Tiazidni diuretici mogu izazvati "novonastalu hiponatremiju" i "hipokloremijsku alkalozu" ili pogoršati već postojeću hiponatrijemiju. Opažena je hiponatremija popraćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Liječenje hidroklorotiazidom treba započeti tek nakon ispravljanja već postojeće hiponatrijemije.U slučaju teške ili brze hiponatremije tijekom terapije lijekom Rasilez HCT, liječenje treba prekinuti dok se natremija ne normalizira.

Nema dokaza da Rasilez HCT smanjuje ili sprječava hiponatremiju izazvanu diureticima. Nedostatak klorida obično je blag i obično ne zahtijeva liječenje.

Sve bolesnike koji se liječe tiazidnim diureticima potrebno je povremeno kontrolirati zbog neravnoteže elektrolita, osobito kalija, natrija i magnezija.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija urinom i, u nedostatku poznatih poremećaja metabolizma kalcija, mogu uzrokovati povremeno i blago povećanje serumskog kalcija. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcemijom i treba ga koristiti samo nakon ispravljanja već postojeće hiperkalcijemije. Rasilez HCT treba prekinuti ako se tijekom liječenja razvije hiperkalcijemija. Tijekom liječenja tiazidima potrebno je povremeno pratiti razinu kalcija u serumu. Izražena hiperkalcemija može ukazivati na latentni hiperparatireoidizam. Najprije treba prekinuti primjenu tiazida. Kako bi se proveli testovi paratireoidne funkcije.

Oštećenje bubrega i transplantacija bubrega

Tiazidni diuretici mogu izazvati azotemiju u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Kada se Rasilez HCT koristi u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, preporučuje se povremeno praćenje serumskih elektrolita, uključujući razine kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškom bubrežnom bolešću. bubrežno oštećenje, anurija (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR ≥ 30 ml / min / 1,73 m2).

Nema iskustva s primjenom Rasilez HCT -a u pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Kao i kod drugih lijekova koji djeluju na RAAS, potreban je oprez kada se aliskiren primjenjuje u prisutnosti stanja koja predisponiraju bubrežnu disfunkciju, poput hipovolemije (npr. Uzrokovane krvarenjem, teškim ili produljenim proljevom, produljenim povraćanjem itd.), Srčanim oboljenjima , bolesti jetre, dijabetes melitusa ili bolesti bubrega. U postmarketinškom iskustvu u rizičnih bolesnika liječenih aliskirenom prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno po prestanku liječenja. U slučaju bilo kakvih znakova bubrežne insuficijencije, liječenje aliskirenom treba odmah prekinuti.

Oštećenje jetre

Nema podataka o lijeku Rasilez HCT u bolesnika s oštećenjem jetre. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre i treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ili progresivnom bolesti jetre. Nije potrebno prilagođavanje početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i kod drugih vazodilatatora, poseban se oprez savjetuje u bolesnika s aortnom i mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Stenoza bubrežnih arterija i renovaskularna hipertenzija

Nema podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja o uporabi Rasilez HCT -a u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili pojedinačnom stenozom bubrega. No, kao i kod drugih lijekova koji utječu na RAAS, postoji povećan rizik od zatajenja bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je u ovih bolesnika potreban oprez. neuspjeh, liječenje treba prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dio 4.8.) Kao i kod drugih lijekova koji utječu na RAAS, u bolesnika liječenih aliskirenom zabilježeni su angioedem ili simptomi koji ukazuju na angioedem (oticanje lica) ., usne, grlo i / ili jezik).

Postotak ovih pacijenata imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji ukazuju na angioedem koji su u nekim slučajevima pratili uporabu drugih lijekova koji potencijalno mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS (inhibitore angiotenzinske konvertaze ili blokatore angiotenzinskog receptora) (vidjeti dio 4.8).

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su angioedem i reakcije slične angioedemu nakon primjene aliskirena u kombinaciji s ACEI i / ili ARB (vidjeti dio 4.8).

Poseban oprez potreban je u bolesnika sa predispozicijom za preosjetljivost.

Bolesnici s anamnezom angioedema mogu imati povećan rizik od razvoja angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je potreban oprez pri propisivanju aliskirena pacijentima s anamnezom angioedema i takve bolesnike treba pomno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), osobito na početku liječenja.

U slučaju pojave anafilaktičkih reakcija ili angioedema, Rasilez HCT treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju, kao i praćenje do potpunog i trajnog rješavanja početnih znakova i simptoma. Pacijente treba savjetovati da svom liječniku prijave sve znakove koji ukazuju na alergijske reakcije, osobito otežano disanje ili gutanje, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usana ili jezika. Ako postoji zahvaćenost jezika, glotisa ili grkljana, potrebno je primijeniti adrenalin. Osim toga, moraju se poduzeti potrebne mjere za održavanje čistoće dišnih putova.

Sustavni eritematozni lupus

Pokazalo se da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Učinci na metabolizam i na endokrini sustav

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu poremetiti toleranciju glukoze i povisiti razinu kolesterola u krvi, triglicerida i mokraćne kiseline. U bolesnika s dijabetesom može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili oralnih hipoglikemika.

Zbog komponente hidroklorotiazida, Rasilez HCT je kontraindiciran kod simptomatske hiperurikemije (vidjeti dio 4.3.) Hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline te može uzrokovati ili pogoršati hiperurikemiju, kao i precipitirati giht u predisponiranih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija urinom i, u nedostatku poznatih poremećaja metabolizma kalcija, mogu uzrokovati blago i povremeno povećanje serumskog kalcija. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcemijom i treba ga koristiti samo nakon ispravljanja već postojeće hiperkalcijemije. Rasilez HCT treba prekinuti ako se tijekom liječenja razvije hiperkalcijemija. Tijekom liječenja tiazidima potrebno je povremeno pratiti razinu kalcija u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz latentnog hiperparatireoidizma. Najprije treba prekinuti primjenu tiazida. Kako bi se proveli testovi paratireoidne funkcije.

Fotoosjetljivost

Tijekom liječenja tiazidnim diureticima zabilježeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja Rasilezom HCT pojave reakcije osjetljivosti na svijet, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se smatra potrebnim nastaviti s primjenom diuretika, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnim UVA zrakama.

Akutni glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid, sulfonamid, povezan je s idiosinkratičnom reakcijom koja je rezultirala prolaznom akutnom kratkovidnošću i akutnim glaukomom uskog kuta. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u očima i obično se javljaju unutar nekoliko sati do tjedana od početka liječenja. Neliječeno akutno zatvaranje kuta glaukom može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je najbrži mogući prekid primjene hidroklorotiazida. U slučaju krvnog tlaka možda će biti potrebno razmotriti brzo medicinsko ili kirurško liječenje. intraokularno nije kontrolirano Čimbenici rizika za razvoj glaukoma akutnog kuta mogu uključivati povijest alergije na sulfonamide ili penicilin.

Općenito

U slučaju teškog i upornog proljeva, terapiju lijekom Rasilez HCT treba prekinuti.

Kao i kod svakog antihipertenzivnog lijeka, prekomjerno smanjenje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću moglo bi uzrokovati infarkt miokarda ili moždani udar.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti u svih pacijenata, ali je vjerojatnije da će se pojaviti u bolesnika s alergijom i astmom.

Pomoćne tvari

Rasilez HCT sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Rasilez HCT sadrži pšenični škrob. Ovaj lijek se može davati osobama s celijakijom. Osobe s alergijom na pšenicu (osim celijakije) ne bi trebale uzimati ovaj lijek.

04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Podaci o interakcijama Rasilez HCT

Lijekovi koji utječu na razinu kalija u serumu: Učinak hidroklorotiazida koji osiromašuje kalij umanjuje učinak aliskirena koji štedi kalij, drugih kaliuretičkih diuretika, kortikosteroida, laksativa, adrenokortikotropnog hormona (ACTH), amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, derivata salicilne kiseline). Nasuprot tome, istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS, NSAID ili sredstava koja povećavaju razinu kalija u serumu (npr. Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesci soli koji sadrže kalij, heparin) može dovesti do povećanja serumskog kalija. Oprez je savjetuje se ako je potrebna istodobna primjena sa sredstvom koje mijenja razinu kalija u serumu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Lijekovi na koje utječe promjena kalija u serumu: Preporučuje se povremeno praćenje koncentracije kalija u serumu kada se Rasilez HCT daje s lijekovima na koje utječu promjene kalija u serumu (npr. Glukozidi digitalisa, antiaritmici).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (inhibitori COX-2), acetilsalicilnu kiselinu i neselektivne NSAIL: Kao i druge tvari koje djeluju na RAAS, NSAIL mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena, NSAID također mogu oslabiti diuretičko i antihipertenzivno djelovanje hidroklorotiazida.

U nekih bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) istodobna primjena aliskirena i hidroklorotiazida zajedno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga kombinacija Rasilez HCT -a s NSAID -om zahtijeva oprez, osobito u starijih pacijenata.

Drugi antihipertenzivi: Antihipertenzivni učinak Rasilez HCT -a može se pojačati istodobnom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Dodatne informacije o interakcijama aliskirena

Kontraindicirano (vidjeti dio 4.3)

Snažni inhibitori P-glikoproteina (P-gp)

Studija interakcije jedne doze provedena na zdravim dobrovoljcima pokazala je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena 75 mg za približno 2,5 puta i "AUC za približno 5 puta." Povećanje može biti veće od većih doza aliskiren. U zdravih dobrovoljaca, itrakonazol (100 mg) povećava AUC i Cmax aliskirena (150 mg) za 6,5 odnosno 5,8 puta. Stoga je istodobna primjena aliskirena i snažnih inhibitora P-gp kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2.)

Voćni sokovi i pića koji sadrže biljne ekstrakte

Primjena voćnog soka i aliskirena rezultirala je smanjenjem AUC i Cmax aliskirena. Istodobna primjena soka grejpa s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC aliskirena od 61%, a istodobna primjena s 300 mg aliskirena dovela je do smanjenja od 38% u AUC-u aliskirena. Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke sa 150 mg aliskirena dovela je do smanjenja AUC-a aliskirena za 62%, odnosno do "AUC-a aliskirena" za 63%. Moguće je da je to smanjenje posljedica na inhibiciju preuzimanja aliskirena posredovanog polipeptidima koji prenose organski anion uzrokovanih komponentama voćnog soka u gastrointestinalnom traktu. " Zbog toga se voćni sok ne smije uzimati zajedno s Rasilezom HCT zbog rizika od terapijskog neuspjeha. Učinak napitaka biljnih ekstrakata (uključujući biljne infuzije) na apsorpciju aliskirena nije istražen. Međutim, spojevi koji potencijalno inhibiraju apsorpciju aliskirena posredovanog polipeptidima koji prenose organske anione široko su prisutni u voću, povrću i mnogim drugim biljnim proizvodima pa se pića koja sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne infuzije, ne smiju konzumirati zajedno s Rasilezom HCT.

Dvostruka blokada RAAS -a aliskirenom, ARB -om ili ACEI -jem

Podaci kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS -a kombiniranom primjenom ACEI, ARB ili aliskirena povezana s većom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući bubrežnu insuficijenciju). u usporedbi s upotrebom jednog sredstva aktivnog u RAAS sustavu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez

Interakcije s P-gp

Iz pretkliničkih studija, utvrđeno je da je MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) glavni sustav izljeva uključen u crijevnu apsorpciju i bilijarno izlučivanje aliskirena. U kliničkom ispitivanju rifampicin, koji je induktor P-gp, smanjio je bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Drugi induktori P-gp (gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena. Iako to nije proučavano za aliskiren, poznato je da P-gp također kontrolira unos tkiva različitih supstrata, a inhibitori P-gp mogu povećati omjere koncentracije tkiva u plazmi. Razine tkiva mogu se povećati inhibitorima P-gp u većoj mjeri od razine u plazmi Mogućnost interakcija lijekova na mjestu P-gp vjerojatno će ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

Umjereni inhibitori P-gp

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) i aliskirena (300 mg) rezultirala je povećanjem AUC aliskirena za 76% odnosno 97%. Promjena razine aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila očekivati je u rasponu koji bi se postigao udvostručenjem doze aliskirena; doze aliskirena do 600 mg, što je dvostruko više od maksimalne preporučene terapijske doze, dobro su se podnosile u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola povećava probavnu apsorpciju aliskirena u probavnom sustavu i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je potreban oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim inhibitorima P-gp (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

Lijekovi koji mijenjaju razinu kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS, NSAID ili sredstava koja povećavaju razinu kalija u serumu (npr. Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesci soli koji sadrže kalij, heparin) može dovesti do povećanja kalija u serumu. Preporučuje se oprez u slučaju kalija u serumu ako je potrebna istodobna primjena sa sredstvom koje mijenja razinu kalija u serumu.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Kao i druge tvari koje djeluju na RAAS, nesteroidni protuupalni lijekovi mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) istodobna primjena aliskirena i nesteroidnih protuupalnih lijekova može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije., Uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno Stoga kombinacija aliskirena s NSAID -om zahtijeva oprez, osobito u starijih pacijenata.

Furosemid i torasemid

Oralna istodobna primjena aliskirena i furosemida nije promijenila farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na intramuskularni ili intravenozni furosemid nije istražen). Nakon više doza furosemida (60 mg / dan) istodobno s aliskirenom (300 mg / dan) bolesnicima sa zatajenjem srca, izlučivanje natrija u urinu i volumen urina smanjeni su tijekom prva 4 sata za 31%, odnosno 24%, respektivno. u usporedbi sa samim furosemidom. Prosječna težina pacijenata koji su istodobno liječeni furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je veća od težine pacijenata liječenih samo furosemidom (83,4 kg). aliskiren 150 mg / dan male promjene u farmakokinetici i učinkovitosti uočeni su furosemid.

Dostupni klinički podaci ne ukazuju na uporabu većih doza torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da bubrežno izlučivanje torasemida posreduje transporterima organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje bubrezima, a samo 0,6% doze se izlučuje urinom nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da aliskiren se pokazao kao supstrat za transportni polipeptid 1A2 organskog aniona (OATP1A2) (vidi interakciju s inhibitorima transportnog polipeptida organskih aniona (OATP)), aliskiren može smanjiti izloženost plazmi torasemidu zbog "ometanja procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih i aliskirenom i oralnim furosemidom ili torasemidom, stoga se preporučuje praćenje učinaka furosemida ili torasemida pri započinjanju i prilagođavanju terapije furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i mogućim situacijama preopterećenja volumena ( vidjeti dio 4.4).

Varfarin

Učinak aliskirena na farmakokinetiku varfarina nije procijenjen.

Interakcije s hranom

Pokazalo se da obroci (s niskim ili visokim udjelom masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne ukazuju na aditivni učinak različitih vrsta hrane i / ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog ovog aditivnog učinka nije proučavan pa se stoga ne može isključiti. Treba izbjegavati istodobnu primjenu aliskirena s voćnim sokom ili pićima koja sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne infuzije.

Nema interakcije

• Tvari istražene u kliničkim farmakokinetičkim studijama uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu pronađene interakcije.

• Istodobna primjena aliskirena i metformina (? 28%), amlodipina (↑ 29%) ili cimetidina (↑ 19%) izazvala je promjenu Cmax ili AUC aliskirena za između 20%i 30%. Primjene s atorvastatinom, AUC i Cmax aliskirena u stanju dinamičke ravnoteže povećani su za 50%. Istodobna primjena aliskirena ne utječe značajno na farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze aliskirena ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

• Aliskiren može malo smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

• Interakcije s citokromom P450 (CYP450)

Aliskiren ne inhibira izoenzime CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Stoga se ne očekuju utjecaji aliskirena na sustavnu izloženost tvarima koje inhibiraju, induciraju ili se metaboliziraju pomoću ovih enzima. Aliskiren se minimalno metabolizira pomoću enzima CYP450. Stoga se ne smiju dogoditi interakcije zbog inhibicije ili indukcije izoenzima očekivano. CYP450. Međutim, inhibitori CYP3A4 također često utječu na P-gp. Slijedom toga, može se očekivati povećanje izloženosti aliskirenu kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A4 koji također inhibiraju P-gp (vidjeti interakcije s P-gp u točki 4.5.) .

• P-gp supstrati ili slabi inhibitori

Nisu uočene relevantne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Pri istodobnoj primjeni s atorvastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju ravnoteže povećale su se za 50%. U modelima na pokusnim životinjama pokazalo se da P-gp igra važnu ulogu u bioraspoloživosti induktora aliskirena P- gp (gospina trava, rifampicin) stoga može smanjiti bioraspoloživost aliskirena.

• Inhibitori transportnih polipeptida organskih aniona (OATP)

Pretkliničke studije pokazuju da aliskiren može biti supstrat za polipeptide koji prenose organske anione. Stoga postoji mogućnost interakcije između inhibitora OATP i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidi interakcije s voćnim sokom).

Dodatne informacije o interakcijama hidroklorotiazida

Kada se istodobno primjenjuju, sljedeći lijekovi mogu stupiti u interakciju s tiazidnim diureticima:

Litij: Bubrežni klirens litija smanjen je tiazidima, pa se hidroklorotiazid može povećati rizik od toksičnosti litija.Ne preporučuje se istodobna primjena litija i hidroklorotiazida. Ako se ova kombinacija pokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu tijekom istodobne primjene dvaju lijekova.

Lijekovi koji mogu izazvati Torsades de Pointes: Zbog opasnosti od hipokalijemije, hidroklorotiazid treba davati s oprezom u kombinaciji s lijekovima koji mogu izazvati torsade de pointes, osobito antiaritmici klase Ia i klase III i neki antipsihotici.

Lijekovi koji utječu na razinu natrija u serumu: Hiponatremijski učinak diuretika može se pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici itd. Potreban je oprez pri dugotrajnoj primjeni ovih lijekova.

Presorski amini (npr. Norepinefrin, adrenalin): Hidroklorotiazid može umanjiti odgovor na presorske amine kao što je noradrenalin. Klinički značaj ovog učinka je neizvjestan i nedostatan da bi se isključila njihova uporaba.

Digoksin ili drugi digitalis glikozidi: Kao nuspojave mogu se pojaviti hipokalijemija ili hipomagnezemija izazvana tiazidima, što pogoduje nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Vitamin D i kalcijeve soli: Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, i vitamina D ili soli kalcija može pojačati povećanje kalcija u serumu. Istodobna primjena diuretika tiazidnog tipa može dovesti do hiperkalcemije u pacijenata sklonih hiperkalcemiji (npr. S hiperparatireoidizmom, neoplazmama ili stanjima posredovanim vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Antidijabetički lijekovi (npr. Inzulin i oralni antidijabetici): Tiazidi mogu poremetiti toleranciju glukoze. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetičkog lijeka (vidjeti dio 4.4). Metformin treba koristiti s oprezom zbog rizika od laktatne acidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanog s hidroklorotiazidom.

Beta blokatori i diazoksid: Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid i beta-blokatora može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Lijekovi koji se koriste u liječenju gihta: Možda će biti potrebno prilagoditi dozu urikozuričnih lijekova jer hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Možda će biti potrebno povećati dozu probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, može povećati dozu. Učestalost preosjetljivosti reakcije na alopurinol.

Antikolinergici i drugi lijekovi koji utječu na pokretljivost želuca: Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati antikolinergičkim lijekovima (npr. Atropin, biperiden), očito zbog smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca. Obrnuto, očekuje se da prokinetičke tvari, poput cisaprida, smanje bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadina: Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od nuspojava uzrokovanih amantadinom.

Smole za izmjenu iona: Kolestiramin ili kolestipol smanjuju apsorpciju tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid. To bi moglo dovesti do subterapeutskog učinka tiazidnih diuretika. Međutim, zapanjujuća doza hidroklorotiazida i smole za primjenu hidroklorotiazida najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati nakon primjene smole mogla bi minimizirati interakcije.

Citotoksični agensi: Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti bubrežno izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. Ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Nedepolarizirajući relaksanti skeletnih mišića: Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje relaksanata skeletnih mišića, poput derivata kurarea.

Alkohol, barbiturati ili opojne droge: Istodobna primjena tiazidnih diuretika sa tvarima koje također imaju učinak snižavanja krvnog tlaka (npr. Smanjenjem aktivnosti simpatičkog živčanog sustava ili izravnom vazodilatacijom) može pojačati ortostatsku hipotenziju.

Metildopa: Postoje izolirani izvještaji o hemolitičkoj anemiji koja se javlja pri istodobnoj primjeni hidroklorotiazida i metildope.

Jodirana kontrastna sredstva: U slučaju dehidracije izazvane diureticima, povećava se rizik od akutnog zatajenja bubrega, osobito pri visokim dozama jodiranih proizvoda. Prije primjene bolesnici moraju biti rehidrirani.

04.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Druge tvari koje izravno utječu na RAAS povezane su s teškim malformacijama ploda i smrću novorođenčadi tijekom druge. i trećem tromjesečju trudnoće. Iskustvo s primjenom hidroklorotiazida tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, je ograničeno. Studije na životinjama nisu dovoljne.

Hidroklorotiazid prelazi placentu. Prema farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova upotreba tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće može ugroziti fetalno-placentnu perfuziju i uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže. Elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti u gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i hipoperfuzije posteljice, bez povoljnih učinaka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati kod esencijalne hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim situacijama u kojima se ne može koristiti drugo liječenje.

Nisu provedena posebna klinička istraživanja s ovom kombinacijom, stoga se Rasilez HCT ne smije koristiti tijekom prvog tromjesečja trudnoće ili u žena koje planiraju trudnoću, a kontraindiciran je u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.3). Prije planirane trudnoće potrebno je prijeći na odgovarajuće alternativno liječenje. Ako se tijekom terapije otkrije trudnoća, upotrebu Rasilez HCT -a treba prekinuti što je prije moguće.

Vrijeme za hranjenje

Nije poznato izlučuje li se aliskiren u majčino mlijeko. U štakora je primijećeno da se aliskiren izlučuje u mlijeko.

Hidroklorotiazid se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko, a velike doze tiazida izazivaju intenzivnu diurezu koja može inhibirati proizvodnju mlijeka.

Ne preporučuje se uporaba Rasilez HCT -a tijekom dojenja. Ako se Rasilez HCT koristi tijekom dojenja, dozu treba držati što je moguće nižom.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti.

04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima mora se uzeti u obzir da se s Rasilezom HCT povremeno mogu pojaviti vrtoglavica ili pospanost.

04.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Rasilez HCT procijenjena je u 9 kliničkih studija na više od 3.900 pacijenata, uključujući preko 700 pacijenata liječenih više od 6 mjeseci i 190 pacijenata liječenih više od 1 godine. Učestalost nuspojava nije bila povezana sa spolom, dobi, indeksom tjelesne mase, rasom ili etničkom pripadnošću. Liječenje Rasilezom HCT rezultiralo je "ukupnom učestalošću nuspojava sličnih placebu u dozama do 300 mg / 25 mg. Nuspojave su općenito bile blage i prolazne prirode te su rijetko zahtijevale prekid terapije. Najčešća nuspojava primijećena je kod Rasilez HCT je proljev. Nuspojave koje su prethodno zabilježene za jednu od pojedinačnih komponenti Rasilez HCT -a (aliskiren i hidroklorotiazid) i uključene u tablični popis nuspojava mogu se pojaviti kod lijeka Rasilez HCT.

Tablični popis nuspojava

Učestalost dolje navedenih nuspojava definirana je sljedećom konvencijom: vrlo često (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,

Poremećaji krvi i limfnog sustava Rijetko Trombocitopenija, ponekad s purpurom Vrlo rijetko Agranulocitoz, depresija koštane srži, hemolitička anemija, leukopenija Nepoznato Aplastična anemija Poremećaji imunološkog sustava Rijetko Anafilaktičke reakcije, reakcije preosjetljivosti, h Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Hipokalemija uobičajen Hiperurikemija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija Rijetko Hiperkalcemija, hiperglikemija, pogoršanje metaboličkog statusa dijabetičarah Vrlo rijetko Hipokloremična alkaloza Psihijatrijski poremećaji Rijetko Depresija, poremećaji spavanja Poremećaji živčanog sustava Rijetko Cefaleah, parestezija Poremećaji oka Rijetko Oštećenje vida h Nepoznato Akutni glaukom zatvorenog kuta Poremećaji uha i labirinta Nepoznato Vertiginea Srčane patologije uobičajen Vrtoglavica, h Rijetko Palpitacija, periferni edemi Rijetko Srčane aritmije Vaskularne patologije uobičajen Ortostatska hipotenzija Rijetko Hipotenzija c, a Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma Rijetko Kašalj Vrlo rijetko Respiratorni distres (uključujući upalu pluća i plućni edem) h Gastrointestinalni poremećaji uobičajen Proljev, a, h, smanjen apetit, mučnina i povraćanje, h Rijetko Tegobe u trbuhu, zatvor Vrlo rijetko Pancreatiteh Hepatobiliarni poremećaji Rijetko Intrahepatični kolestaz, žutica, h Nepoznato Poremećaji jetre, *, hepatitis, zatajenje jetre, ** Poremećaji kože i potkožnog tkiva uobičajen Urtikarija i drugi oblici osipa a, h Rijetko Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući Stevens Johnsonin sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN) a, oralne reakcije sluznice, svrbež Rijetko Angioedem, eritema, reakcije fotoosjetljivostih Vrlo rijetko Reakcije slične kožnom eritematoznom lupusu, reaktivacija kožnog eritematoznog lupusa, nekrotizirajući vaskulitis i toksični epidermalni nekroliz Nepoznato Eritema multiformeh Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva uobičajen Artralgija Nepoznato Spazam mišića Poremećaji bubrega i mokraće Rijetko Akutna bubrežna insuficijencija, h, oslabljena bubrežna funkcija Nepoznato Bubrežna disfunkcijah Bolesti reproduktivnog sustava i dojke uobičajen Impotencija Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene Nepoznato Astenija, piresija Dijagnostički testovi Vrlo često Povećanje kolesterola i triglicerida uobičajen Hiperkalemija Rijetko Povećani jetreni enzimi Rijetko Smanjenje hemoglobine, smanjenje hematokrita, povećanje kreatinina u plazmi, glikozurija

c Nuspojave primijećene uz Rasilez HCT

a Nuspojave primijećene same s aliskirenom

h Nuspojave primijećene same s hidroklorotiazidom

* Izolirani slučajevi jetrenih poremećaja s kliničkim simptomima i laboratorijskim dokazima izraženije disfunkcije jetre.

** Uključujući jedan slučaj "fulminantnog zatajenja jetre" primijećen u postmarketinškom iskustvu, za koji se ne može isključiti korelacija s aliskirenom.

Proljev: Za aliskiren proljev je nuspojava ovisna o dozi. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost proljeva bila je 1,3% u bolesnika liječenih Rasilezom HCT u usporedbi s 1,4% u bolesnika liječenih aliskirenom ili 1,9% u bolesnika liječenih hidroklorotiazidom.

Kalij u serumuU velikom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, suprotni učinci aliskirena (150 mg ili 300 mg) i hidroklorotiazida (12,5 mg ili 25 mg) na kalij u serumu gotovo su se uravnotežili u mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata može prevladati jedan ili drugi učinak. U rizičnih bolesnika potrebno je povremeno mjerenje serumskog kalija u odgovarajućim intervalima kako bi se otkrila moguća neravnoteža elektrolita (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Dodatne informacije o pojedinim komponentama

Prethodno prijavljene nuspojave s bilo kojom od pojedinačnih komponenti mogu se javiti s Rasilez HCT -om čak i ako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima.

Aliskiren

Opis nekih nuspojava:

Tijekom liječenja aliskirenom pojavile su se reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, angioedem i reakcije preosjetljivosti rijetko su se javljale tijekom liječenja aliskirenom, s incidencijom usporedivom s liječenjem placebom ili usporednim lijekovima.

Slučajevi angioedema ili simptomi koji ukazuju na angioedem (oticanje lica, usana, grla i / ili jezika) također su zabilježeni u postmarketinškom iskustvu. Neki od tih pacijenata su u anamnezi imali angioedem ili simptome koji ukazuju na angioedem, koji su u nekim slučajevima slučajevi su bili povezani s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzrokuju angioedem, uključujući blokatore RAAS (ACEI ili ARB).

Nakon stavljanja lijeka u promet nakon primjene aliskirena u kombinaciji s ACEI i / ili ARB zabilježeni su angioedem i reakcije slične angioedemu.

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, također su zabilježene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih manifestacija koje bi mogle ukazivati na reakciju preosjetljivosti / angioedema (osobito otežano disanje ili gutanje, osip, svrbež, osip ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usana i / ili jezika, omaglica), pacijenti bi trebali prekinuti liječenje i obratite se svom liječniku (vidjeti dio 4.4).

U postmarketinškom iskustvu zabilježena je artralgija. U nekim slučajevima to se dogodilo kao dio reakcije preosjetljivosti.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je bubrežna disfunkcija i slučajevi akutnog zatajenja bubrega u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Hemoglobin i hematokrit: Uočeno je blago smanjenje hemoglobina i hematokrita (prosječno smanjenje od približno 0,05 mmol / l, odnosno 0,16 posto volumena). Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog pojave anemije. Taj je učinak primijećen i kod drugih tvari koje djeluju na RAAS, kao što su ACEI i ARB.

Kalij u serumu: Povećanje serumskog kalija primijećeno je s aliskirenom, a to se može pogoršati istodobnom primjenom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAID. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se smatra da je istodobna primjena potrebna, preporučuje se evaluacija. Periodična bubrežna funkcija uključujući onu elektrolita u serumu.

Pedijatrijska populacija: Na temelju ograničene količine sigurnosnih podataka dostupnih iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6 do 17 godina, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slične onima u odraslih s hipertenzijom . Kao i drugi blokatori RAAS -a, glavobolja je čest neželjeni događaj u djece liječene aliskirenom.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se opsežno propisuje dugi niz godina, često u dozama većim od onih sadržanih u Rasilez HCT. Nuspojave navedene u gornjoj tablici, označene referencom "h", zabilježene su u bolesnika liječenih samo diureticima. Tiazidi uključujući hidroklorotiazid.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.

04.9 Predoziranje

Simptomi

Najvjerojatnija manifestacija predoziranja bila bi hipotenzija, koja je povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s iscrpljivanjem elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom uzrokovanom prekomjernom diurezom. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalijemija može izazvati grčenje mišića i / ili naglasiti srčane aritmije povezane s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmičkih lijekova.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija, potrebno je započeti suportivno liječenje.

U studiji provedenoj na bolesnicima s završnim stadijem bubrežne bolesti (Završni stadij bubrežne bolesti, ESRD) na hemodijalizi, pokazalo se da je klirens dijalize aliskirena nizak (

05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

05.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Tvari koje djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitori renina (aliskiren) u kombinaciji s diureticima (hidroklorotiazid), ATC oznaka: C09XA52

Rasilez HCT je kombinacija dva antihipertenzivna spoja za kontrolu krvnog tlaka u pacijenata s esencijalnom hipertenzijom: Aliskiren pripada klasi izravnih inhibitora renina i hidroklorotiazida u odnosu na tiazidne diuretike. Kombinacija ovih aktivnih tvari s mehanizmima djelovanja. Komplementarno djeluje aditivni antihipertenzivni učinak, snižavajući krvni tlak u većoj mjeri od bilo kojeg pojedinačnog aktivnog sastojka koji se koristi sam.

Aliskiren

Aliskiren je snažan i selektivan oralno aktivan ne-peptidni direktni inhibitor humanog renina.

Inhibirajući enzim renin, aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući pretvorbu angiotenzinogena u angiotenzin I i smanjujući razinu angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi agensi koji inhibiraju RAAS (enzimski inhibitori pretvaraju angiotenzin (ACEI ) i antagonisti receptora angiotenzina II (ARB)) uzrokuju kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina u plazmi (PRA), u hipertenzivnih bolesnika liječenje aliskirenom smanjuje PRA za približno 50-80%. Slična smanjenja zabilježena su kada se aliskiren kombinirao s drugim antihipertenzivima. implikacije učinaka na PRA trenutno su nepoznate.

U bolesnika s hipertenzijom, primjena aliskirena u dozama od 150 mg i 300 mg jednom dnevno izaziva dozno ovisna smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka, koja se održavaju tijekom cijelog razmaka od 24 sata između doza (održavanje dobrobiti rano ujutro) , sa prosječnim vršnim i najnižim omjerom za dijastolički odgovor koji za dozu od 300 mg doseže i do 98%. "85-90% maksimalnog antihipertenzivnog učinka primijećeno je nakon 2 tjedna. L" antihipertenzivni učinak zadržan je u dugotrajnom liječenju (12 mjeseci), i bio je neovisan o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase i nacionalnosti.

Dostupne su studije o kombiniranoj terapiji aliskirenom s diuretikom hidroklorotiazidom, blokatorom kalcijevih kanala amlodipinom i beta blokatorom atenololom. Te su udruge bile učinkovite i dobro se podnosile.

Učinkovitost i sigurnost terapije na bazi aliskirena uspoređena je s terapijom na bazi ramiprila u 9-mjesečnoj studiji neinferiornosti na 901 starijem pacijentu (≥ 65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Primijenjeno im je 150 mg ili 300 mg dnevno aliskirena ili 5 mg ili 10 mg na dan ramiprila tijekom 36 tjedana uz izbornu dodatnu terapiju hidroklorotiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg)) u 22. tjednu. U razdoblju od 12 tjedana, samo aliskiren je izazvao smanjenje sistoličkog / dijastoličkog krvnog tlaka za 14,0 / 5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6 / 3,6 mmHg s ramiprilom, u skladu s činjenicom da aliskiren nije inferioran u odnosu na ramipril u odabranim dozama i razlikama u sistoličkom i dijastolički krvni tlak bili su statistički značajni. Podnošljivost je bila usporediva u obje ruke, no kašalj je češće zabilježen kod liječenje ramiprilom u odnosu na liječenje aliskirenom (14,2% vs. 4,4%), dok je proljev bio češći pri liječenju aliskirenom nego kod ramiprila (6,6%naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju na 754 starije osobe (≥ 65 godina) i vrlo starijih osoba (30% ≥ 75 godina) hipertenzivni bolesnici aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg pokazao je statistički značajno veće smanjenje krvnog tlaka od placeba ( sistolički i dijastolički). Nisu primijećeni dodatni učinci snižavanja krvnog tlaka kod 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena. Sve tri doze dobro su se podnosile u starijih i vrlo starijih pacijenata.

Nije bilo dokaza o hipotenziji prve doze ili bilo kakvom utjecaju na broj otkucaja srca u pacijenata liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Prestankom liječenja krvni tlak se postupno vraćao na početnu razinu tijekom nekoliko tjedana, bez dokaza o učincima. Skok za krvni tlak ili PRA .

U 36-tjednom ispitivanju koje je obuhvatilo 820 pacijenata s ishemijskom disfunkcijom lijeve klijetke, nisu primijećene promjene u remodeliranju ventrikula, procijenjenom kao krajnji sistolički volumen lijeve klijetke, uz aliskiren u odnosu na placebo koji se uzimao uz pozadinsku terapiju.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i iznenadne oživljene smrti bile su slične u skupini koja je primala aliskiren i placebo skupinu. Međutim, postojala je značajno veća stopa hiperkalijemije, hipotenzije i bubrežne disfunkcije u bolesnika koji su primali aliskiren nego u skupini koja je primala placebo.

Kardiovaskularne i / ili bubrežne koristi aliskirena procijenjene su u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji na 8.606 pacijenata s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bolesti bubrega (što dokazuje proteinurija i / ili GFR 2) sa ili bez kardiovaskularnih bolesti . Krvni tlak je na početku bio dobro kontroliran kod većine pacijenata. Primarna krajnja točka bila je kombinacija kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovoj studiji, 300 mg aliskirena uspoređivano je s placebom uz standardnu terapiju koja je uključivala inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator angiotenzinskih receptora. Studija je prerano prekinuta jer nije bilo vjerojatno da su sudionici imali koristi od uporabe aliskirena. Konačni rezultati studije ukazali su na omjer opasnosti za primarnu krajnju točku od 1.097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0.987, 1.218, dvostrani test p = 0.0787). Osim toga, uočena je povećana incidencija nuspojava s aliskiren u usporedbi s placebom (38,2% naspram 30,3%). Konkretno, povećanje učestalosti bubrežne disfunkcije (14,5% naspram 12,4%), hiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i moždanog udara, događaj predviđen u krajnja točka (3,4% u odnosu na 2,7%). Povećanje učestalosti moždanog udara bilo je veće u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.

Aliskiren 150 mg (povišen na 300 mg ako se tolerira) kao dodatak konvencionalnoj terapiji procijenjen je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 1639 pacijenata sa smanjenom ejekcijskom frakcijom hospitaliziranom zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III - IV) hemodinamski stabilno na početku. Primarni krajnji cilj bila je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca unutar 6 mjeseci; sekundarne krajnje točke procijenjene su u roku od 12 mjeseci.

Studija nije pokazala korist od aliskirena kada se daje kao dodatak standardnoj terapiji za akutno zatajenje srca i pokazala je povećan rizik od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s dijabetesom melitusom. Rezultati studije ukazuju na neznatan učinak aliskirena s omjerom opasnosti od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren u odnosu na placebo). Opisani su različiti učinci liječenja aliskirenom na ukupnu smrtnost unutar 12 mjeseci, ovisno o stupnju dijabetesa. U podskupini bolesnika s dijabetesom melitusom omjer opasnosti bio je 1,64 u korist placeba (interval pouzdanosti 95%: 1,15-2,23), dok je omjer opasnosti u podskupini pacijenata bez dijabetesa 0,69 u korist aliskirena (interval pouzdanosti 95% : 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju bila je = 0,0003. Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9%naspram 17,5%), oštećenja bubrega / zatajenja bubrega (16,6%) opažena je u skupini koja je primala aliskiren. naspram 12,1%) i hipotenzije (17,1%naspram 12,6% ) u usporedbi s placebom i to je povećanje bilo veće u bolesnika s dijabetesom.

Hidroklorotiazid

Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je pretežno u distalnim zavojitim bubrežnim tubulima. Uočena je prisutnost receptora visokog afiniteta u bubrežnoj kori koja je bila primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnom dijelu. zavojita cjevčica. Mehanizam djelovanja tiazida provodi se inhibicijom transporta Na + Cl-, konkurencijom s mjestom Cl, mijenjajući tako mehanizam reapsorpcije elektrolita: izravno povećavajući izlučivanje natrija i klora u količinskim ekvivalentima i neizravno smanjujući volumen plazme kroz ovo diuretičko djelovanje, s posljedičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenjem aldosterona i gubitkom kalija u mokraći te smanjenjem kalija u serumu.

Aliskiren / hidroklorotiazid

U kliničkim ispitivanjima više od 3.900 hipertenzivnih pacijenata liječeno je Rasilez HCT jednom dnevno.

U pacijenata s hipertenzijom, primjena Rasilez HCT-a jednom dnevno rezultirala je smanjenjem sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisnim o dozi, koja su se održala tijekom cijelog razdoblja od 24 sata između doza. Antihipertenzivni učinak uvelike se očituje unutar 1. tjedna, a maksimalni učinak je obično se vidi unutar 4 tjedna. Antihipertenzivni učinak održavao se tijekom dugotrajnog liječenja i bio je neovisan o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase i etničkoj pripadnosti. Antihipertenzivni učinak nakon jedne doze kombinacije traje 24 sata. Nakon prestanka liječenja aliskirenom (aliskirenom samim ili s hidroklorotiazidom) krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja (3-4 tjedna) bez dokaza o povratnom učinku.

Rasilez HCT ispitivan je u placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo 2762 hipertenzivna bolesnika s dijastoličkim krvnim tlakom ≥ 95 mmHg i

Kada se daje hipertenzivnim bolesnicima s izrazito povišenim krvnim tlakom (sistolički krvni tlak ≥ 160 mmHg i / ili dijastolički krvni tlak ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT u dozama u rasponu od 150 mg / 12,5 mg do 300 mg / 25 mg primjenjuje se bez postupnog povećanja od Pokazalo se da monoterapija kontrolira vrijednosti sistoličkog / dijastoličkog krvnog tlaka (kardiovaskularni rizici. Uz kombiniranu terapiju, hipotenzija i povezani nuspojave bili su rijetki bez povećane incidencije u starijih pacijenata.

U studiji na 880 randomiziranih pacijenata koji nisu adekvatno odgovorili na liječenje 300 mg aliskirena, kombinacija aliskirena / hidroklorotiazida 300 mg / 25 mg dovela je do smanjenja sistoličkog / dijastoličkog krvnog tlaka za 15,8 / 11,0 mmHg, vrijednosti koje su bile značajno više od onih dobivenih monoterapijom aliskirenom u dozi od 300 mg. U studiji od 722 randomizirana bolesnika koji nisu odgovorili na odgovarajući način na liječenje 25 mg hidroklorotiazida, kombinacija aliskirena / hidroklorotiazida 300 mg / 25 mg dovela je do smanjenja sistoličkog / dijastoličkog krvnog tlaka za 16,78 / 10,7 mmHg, vrijednosti koje su bile znatno veće od onih dobivenih samo s 25 mg hidroklorotiazida.

U drugom kliničkom ispitivanju, učinkovitost i sigurnost lijeka Rasilez HCT također su procijenjene u 489 pretilih hipertenzivnih pacijenata koji nisu adekvatno reagirali na liječenje hidroklorotiazidom od 25 mg (početni sistolički / dijastolički krvni tlak 149,4 / 96,8 mmHg) U ovom teškom liječenju U populaciji je Rasilez HCT smanjio krvni tlak (sistolički / dijastolički) za 15,8 / 11,9 mmHg u usporedbi sa smanjenjem od 15,4 / 11,3 mmHg postignutom s irbesartanom / hidroklorotiazidom, za 13,6 / 10,3 mmHg dobivenom s amlodipinom / hidroklorotiazidom i 8,6 / 7,9 mmHg dobiveno samo s hidroklorotiazidom, sa sigurnosnim profilom usporedivim s profilom samog hidroklorotiazida.

U studiji na 183 randomizirana bolesnika s teškom hipertenzijom (srednji dijastolički krvni tlak izmjeren u sjedećem položaju ≥ 105 i

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Rasilez HCT -om u svim podskupinama pedijatrijske populacije s esencijalnom hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).

05.2 Farmakokinetička svojstva

Aliskiren

Apsorpcija

Nakon oralne apsorpcije, najveća koncentracija aliskirena u plazmi postiže se nakon 1-3 sata. Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim udjelom masti smanjuju Cmax za 85%i "AUC za 70%. U stanju ravnoteže" obroci s niskim udjelom masti smanjuju Cmax za 76% i AUC0-tau za 67% u hipertenzivnih pacijenata. " Nakon doziranja jednom dnevno, ravnotežne koncentracije u plazmi postižu se unutar 5-7 dana, a razine u ravnotežnom stanju su približno 2 puta veće od početne doze.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što upućuje na to da se aliskiren opsežno distribuira u ekstravaskularni prostor. Vezanje Aliskirena za proteine plazme je umjereno (47-51%) i neovisno o koncentraciji.

Biotransformacija i eliminacija

Prosječno poluvrijeme je približno 40 sati (raspon 34-41 sati). Aliskiren se eliminira prvenstveno kao nepromijenjeni spoj u izmetu (oporavak radioaktivne oralne doze = 91%). Približno 1,4% ukupne oralne doze se metabolizira. . Enzim odgovoran za metabolizam je CYP3A4. Nakon oralne primjene otprilike 0,6% doze se izlučuje u urinu. Nakon intravenske primjene, srednji klirens u plazmi je približno 9 l / h.

Linearnost

Izloženost aliskirenu raste malo više nego proporcionalno povećanju doze. Nakon primjene pojedinačne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, udvostručenje doze rezultira ~ 2,3 puta povećanjem AUC i 2,6 puta povećanjem Cmax. Mehanizmi odgovorni za odstupanje od proporcionalnosti doze nisu identificirani. Jedan od mogućih mehanizama je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili hepatobiliarni klirens.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkoj studiji liječenja aliskirenom kod 39 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata (u dobi od 6-17 godina) liječenih dnevnim dozama od 2 mg / kg ili 6 mg / kg aliskirena primijenjenim u obliku granula (3,125 mg / tableta), utvrđeni su farmakokinetički parametri bili slični onima u odraslih. Dostupni podaci ne ukazuju na značajan utjecaj dobi, tjelesne težine ili spola na sustavnu izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, hidroklorotiazid se brzo apsorbira (tmax otprilike 2 sata) U terapijskom rasponu povećanje srednje AUC je linearno i proporcionalno dozi.

Učinci hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako ih ima, imaju ograničenu kliničku važnost. Nakon oralne primjene, apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 70%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 L / kg. Cirkulirajući hidroklorotiazid vezan je za proteine seruma (40-70%), pretežno za serumski albumin. Hidroklorotiazid se također nakuplja u eritrocitima u količinama približno 3 puta većim od razine u plazmi.

Biotransformacija i eliminacija

Hidroklorotiazid se eliminira prvenstveno kao nepromijenjeni spoj. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme sa prosječnim poluživotom između 6 i 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Ne dolazi do promjene kinetike hidroklorotiazida nakon ponovljene primjene el "akumulacija je minimalna kada je lijek više od 95% apsorbirane doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens je posljedica pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežne tubule.

Aliskiren / hidroklorotiazid

Nakon oralne primjene tableta Rasilez HCT, najveće koncentracije u plazmi postižu se u prosjeku unutar 1 sata za aliskiren i 2,5 sata za hidroklorotiazid.

Brzina i opseg apsorpcije Rasilez HCT -a ekvivalentni su bioraspoloživosti aliskirena i hidroklorotiazida koji se daju kao jednokratna monoterapija. Usporedivi učinci na hranu primijećeni su za Rasilez HCT i za pojedinačne monoterapije.

Karakteristike pacijenata

Rasilez HCT, koji se daje jednom dnevno, učinkovit je antihipertenzivni tretman u odraslih pacijenata, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

Farmakokinetika aliskirena nije se značajno promijenila u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Slijedom toga, nije potrebno prilagođavanje početne doze Rasilez HCT u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre liječenima Rasilez HCT. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U prisutnosti bubrežnog oštećenja povećavaju se prosječne vršne razine u plazmi i AUC vrijednosti hidroklorotiazida i smanjuje brzina izlučivanja mokraće. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega primijećeno je trostruko povećanje. AUC hidroklorotiazida. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega primijećen je osmostruki porast AUC-a.

Farmakokinetika aliskirena procijenjena je u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Primjena jedne oralne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s minimalnim promjenama u farmakokinetici aliskirena (manje od 1,2 puta promjene Cmax; do 1,6 puta povećanje AUC-a) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno promijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD. Stoga, ako se smatra da je primjena aliskirena potrebna u bolesnika s ESRD -om na hemodijalizi, u ovih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.Međutim, uporaba aliskirena se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).

U starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze Rasilez HCT. Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih osoba u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Nema farmakokinetičkih podataka o Rasilez HCT u pedijatrijskoj populaciji.

05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti

Studije o Sigurnosna farmakologija s aliskirenom nisu otkrili nikakve štetne učinke na središnji živčani, respiratorni ili kardiovaskularni rad. Rezultati ispitivanja toksičnosti pri ponovljenim dozama na životinjama u skladu su s poznatim lokalnim iritacijskim potencijalom ili očekivanim farmakološkim učinkom aliskirena. U dvogodišnjoj studiji na štakorima i šestogodišnjoj studiji u mjesecima na transgenim miševima nije pronađen kancerogeni potencijal aliskirena. Adenom debelog crijeva i adenokarcinom slijepog crijeva nađeni u štakora u dozi od 1500 mg / kg / dan nisu bili statistički značajni.

Pokazalo se da aliskiren nema nikakav mutageni potencijal, embriofetalnu toksičnost ili teratogenost. U štakora nisu utjecali na plodnost, prenatalni i postnatalni razvoj.

Pretkliničke procjene koje podržavaju ljudsku primjenu hidroklorotiazida uključuju ispitivanja genotoksičnosti in vitro te ispitivanja reproduktivne toksičnosti i karcinogenosti kod glodavaca. Za hidroklorotiazid dostupni su detaljni klinički podaci koji su navedeni u odgovarajućim odjeljcima.

Nalazi uočeni u studijama toksičnosti u trajanju od 2 i 13 tjedana bili su u skladu s onima koji su prethodno primijećeni samo za aliskiren ili hidroklorotiazid. Nisu uočeni nikakvi neočekivani novi dokazi relevantni za uporabu na ljudima. U 13-tjednoj studiji toksičnosti kod ratoze uočeno je povećanje stanične vakuolacije glomerularne zone u nadbubrežnoj žlijezdi. Dokazi su viđeni kod životinja liječenih hidroklorotiazidom, ali ne i kod životinja liječenih samo aliskirenom ili vehikulom. Nema dokaza o povećanju ovih dokaza fiksnom kombinacijom aliskiren / hidroklorotiazid jer se to čini samo s minimalnim stupnjem ozbiljnosti u sve životinje.