Aktivni sastojci: Ranolazin
Ranexa 375 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Ranexa 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Ranexa 750 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Zašto se koristi Ranexa? Čemu služi?
Ranexa je lijek koji se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje angine pektoris, poremećaja koji se javlja uz bol ili nelagodu u prsima koja se nalazi bilo gdje u gornjem dijelu trupa između vrata i gornjeg dijela trbuha, često uzrokovana vježbom. tjelesne ili pretjerane "aktivnosti.
Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se ne osjećate bolje ili ako se osjećate lošije.
Kontraindikacije Kada se Ranexa ne smije koristiti
Nemojte uzimati Ranexa
- ako ste alergični na ranolazin ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- ako imate teške probleme s bubrezima.
- ako imate umjerene ili teške probleme s jetrom.
- ako koristite određene lijekove za liječenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, telitromicin), gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), infekcije HIV -om (inhibitori proteaze), depresije (nefazodon) ili poremećaja srčanog ritma (npr. kinidin, dofetilid ili sotalol ).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Ranexa
Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Ranexa:
- ako imate blage ili umjerene probleme s bubrezima.
- ako imate blage probleme s jetrom.
- ako ste ikada imali abnormalni elektrokardiogram (EKG).
- ako ste stariji.
- ako imate malu težinu (60 kg ili manje).
- ako imate zatajenje srca. U tim slučajevima, vaš liječnik može odlučiti dati vam manju dozu ili poduzeti druge mjere opreza.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Ranexa
Nemojte uzimati sljedeće lijekove ako uzimate Ranexa:
- određeni lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, telitromicin), gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV infekcije (inhibitori proteaza), depresije (nefazodon) ili srčanih smetnji (npr. kinidin, dofetilid ili sotalol).
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete Ranexa ako koristite:
- određeni lijekovi za liječenje "bakterijske infekcije (eritromicin) ili" gljivične infekcije (flukonazol), lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja transplantiranog organa (ciklosporin) ili ako uzimate tablete za srce, poput diltiazema ili verapamila. Ovi lijekovi mogu povećati broj nuspojava, kao što su omaglica, mučnina ili povraćanje, koje su moguće nuspojave lijeka Ranexa. Vaš liječnik može odlučiti propisati smanjenu dozu.
- lijekove za liječenje epilepsije ili nekog drugog neurološkog poremećaja (npr. fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital); ako uzimate rifampicin za "infekciju (npr. tuberkulozu)" ili biljni proizvod "gospina trava", jer ti lijekovi mogu smanjiti učinkovitost lijeka Ranexa .
- lijekove za srce koji sadrže digoksin ili metoprolol, jer će vaš liječnik možda odlučiti promijeniti dozu ovih lijekova dok uzimate Ranexu.
- određeni lijekovi za liječenje alergija (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), poremećaja srčanog ritma (npr. disopiramid, prokainamid) i depresije (npr. "imipramin, doksepin ili" amitriptilin), jer ti lijekovi mogu promijeniti EKG.
- određene lijekove za liječenje depresije (bupropion), psihoze, HIV infekcije (efavirenz) ili raka (ciklofosfamid).
- određene lijekove za liječenje visoke razine kolesterola u krvi (npr. simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Ovi lijekovi mogu uzrokovati bol i oštećenje mišića. Vaš liječnik može odlučiti promijeniti dozu ovih lijekova dok uzimate Ranexa.
- određeni lijekovi koji se koriste za sprječavanje odbacivanja transplantacije organa (npr. takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus), jer će vaš liječnik možda odlučiti promijeniti dozu ovih lijekova dok uzimate Ranexa.
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Ranexa s hranom i pićem
Ranexa se može uzimati s hranom ili bez nje. Ne smijete piti sok od grejpa dok se liječite lijekom Ranexa.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća
Nemojte uzimati Ranexa ako ste trudni, osim ako vam to nije rekao vaš liječnik.
Vrijeme za hranjenje
Nemojte uzimati Ranexa ako dojite. Pitajte svog liječnika za savjet ako dojite. Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog liječnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka Ranexa na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pitajte svog liječnika za savjet o upravljanju vozilima i strojevima.
Ranexa može uzrokovati nuspojave kao što su omaglica (često), zamagljen vid (rijetko), konfuzija (rijetko), halucinacije (rijetko), dvostruki vid (rijetko), abnormalna koordinacija (rijetko), što može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima . Ako dobijete ove simptome, nemojte upravljati vozilima i strojevima prije nego što se potpuno riješe.
Ranexa 750 mg tablete s produljenim oslobađanjem sadrže tvar azo boje E102. Ova tvar za bojenje može izazvati alergijske reakcije.
Ranexa 750 mg tablete s produljenim oslobađanjem sadrže laktozu monohidrat. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neku vrstu šećera, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Ranexa: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Tablete uvijek treba progutati cijele s vodom. Ne smijete drobiti, sisati ili žvakati tablete niti ih lomiti na pola, jer to može utjecati na način oslobađanja lijeka iz tablete u tijelo.
Početna doza kod odraslih je jedna tableta od 375 mg dva puta dnevno. Nakon 2-4 tjedna liječnik može povećati dozu kako bi postigao željeni učinak. Maksimalna doza Ranexa je 750 mg dva puta dnevno.
Važno je da obavijestite svog liječnika ako osjetite nuspojave poput omaglice, mučnine ili povraćanja. Vaš liječnik može smanjiti Vašu dozu ili, ako to nije dovoljno, prekinuti liječenje Ranexom.
Primjena u djece i adolescenata
Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju uzimati Ranexu.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Ranexa
Ako ste uzeli više lijeka Ranexa nego što ste trebali
Ako ste slučajno uzeli previše tableta Ranexa ili ste uzeli veću dozu od preporučene od strane liječnika, važno je da im to odmah kažete. Ako se ne možete obratiti svom liječniku, idite u najbližu hitnu pomoć. Sa sobom ponesite preostale tablete, uključujući spremnik i kutiju, tako da bolničko osoblje može lako razumjeti što uzimate.
Ako ste zaboravili uzeti Ranexu
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite osim ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu (ako je ostalo manje od 6 sati do kraja). Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Ranexa
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Morate prestati uzimati Ranexu i odmah se obratite liječniku ako osjetite sljedeće simptome angioneurotskog edema, što je rijetko, ali ponekad ozbiljno stanje:
- oticanje lica, jezika ili grla
- otežano gutanje
- osip ili otežano disanje.
Obavijestite svog liječnika ako osjetite uobičajene nuspojave poput omaglice, mučnine ili povraćanja. Vaš liječnik može smanjiti Vašu dozu ili prekinuti liječenje Ranexom.
Ostale nuspojave koje možete osjetiti uključuju:
Česte nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata):
zatvor
vrtoglavica
glavobolja
mučnina,
Povukao se
osjećaj slabosti.
Manje česte nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 1000 pacijenata):
oslabljena osjetljivost
anksioznost, poteškoće sa spavanjem, zbunjenost, halucinacije
zamagljen vid, smetnje vida, promjene osjetila (na dodir ili okus), tremor, osjećaj umora ili usporenosti, utrnulost ili pospanost, osjećaj slabosti ili nesvjestice, vrtoglavica pri ustajanju
tamni urin, krv u mokraći, otežano mokrenje
dehidracija
otežano disanje, kašalj, krvarenje iz nosa
dvostruki vid
prekomjerno znojenje, svrbež
osjećaj otekline ili sitosti
navale vrućine, nizak krvni tlak
povećanje tvari koja se naziva kreatinin ili povećanje ureje u krvi, povećanje broja trombocita ili bijelih krvnih stanica u krvi, promjene u srčanom EKG -u
oticanje zglobova, bol u ekstremitetima
gubitak apetita i / ili gubitak težine
grčevi u mišićima
osjećaj zujanja u ušima i / ili vrtoglavice
bol u trbuhu ili nelagoda, probavne smetnje, suha usta ili crijevni zrak.
Rijetke nuspojave (javljaju se kod 1 do 10 na 10.000 korisnika):
otežano normalno mokrenje
promijenjene laboratorijske vrijednosti za jetru
akutno zatajenje bubrega
promijenjen osjećaj mirisa, utrnutost usta ili usana, oštećen sluh
hladan znoj, osip
problemi u koordinaciji
pad krvnog tlaka pri ustajanju, pad ili gubitak svijesti
dezorijentiranost
osjećaj hladnoće u rukama i nogama, osip, alergijska kožna reakcija
impotencija
otežano hodanje zbog nedostatka ravnoteže
upala gušterače ili crijeva
gubitak pamćenja
stezanje u grlu.
Zabilježene su i sljedeće nuspojave: Mišićna slabost
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V.
Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na svakom blisteru tableta i na vanjskoj strani kartona i bočice iza "EXP".
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Ranexa sadrži
Aktivni sastojak lijeka Ranexa je ranolazin. Svaka tableta sadrži 375 mg, 500 mg ili 750 mg ranolazina.
Pomoćni sastojci su: hipromeloza, magnezijev stearat, kopolimer etil akrilata i metakrilne kiseline, mikrokristalna celuloza, natrijev hidroksid, titanov dioksid i karnauba vosak.
Ovisno o jačini tablete, premaz također sadrži:
375 mg tableta: makrogol, polisorbat 80, plavi br. 2 / E132 indigo karmin aluminijsko jezero
500 mg tableta: makrogol, talk, djelomično hidrolizirani polivinil alkohol, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172)
750 mg tableta: glicerol triacetat, laktoza monohidrat, plava br. 1 / E133 svijetloplavi FCF aluminijski lak i žuti br. Aluminijsko jezero tartrazin 5 / E102
Kako Ranexa izgleda i sadržaj pakiranja
Ranexa tablete s produljenim oslobađanjem su ovalne tablete.
Tablete od 375 mg su svijetloplave boje s ugraviranim 375 na jednoj strani.
Tablete od 500 mg su svijetlo narančaste boje s utisnutim 500 na jednoj strani.
Tablete od 750 mg su svijetlozelene boje s utisnutim 750 s jedne strane.
Ranexa se isporučuje u kutijama od 30, 60 ili 100 tableta sadržanih u blisterima ili 60 tableta u bočici. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
RANEXA 375 MG TABLETE SA PRODUŽENIM OTPUŠTANJEM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 375 mg ranolazina.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta s produljenim oslobađanjem
Svijetloplava ovalna tableta s utisnutom oznakom CVT375 ili 375 na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Ranexa je indicirana u odraslih kao pomoćna terapija u simptomatskom liječenju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris koji nisu adekvatno kontrolirani ili ne podnose antianginalne terapije prve linije, poput beta-blokatora i / ili blokatora kalcijevih kanala.
04.2 Doziranje i način primjene
Pacijentima treba dati Uputu o korištenju lijeka Ranexa i Sigurnosnu karticu pacijenta, uz upozorenje da je potonju predoče zdravstvenom djelatniku zajedno s popisom lijekova pri svakom posjetu.
Doziranje
Ranexa je dostupna u obliku tableta s produljenim oslobađanjem od 375 mg, 500 mg i 750 mg.
Odrasli
Preporučena početna doza lijeka Ranexa je 375 mg dva puta dnevno. Nakon 2-4 tjedna dozu je potrebno povećati na 500 mg dva puta dnevno, a na temelju odgovora bolesnika dodatno povećati na maksimalnu preporučenu dozu od 750 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1).
Ako pacijent doživi nuspojave povezane s liječenjem, poput omaglice, mučnine ili povraćanja, možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Ranexa na 500 mg ili 375 mg dva puta dnevno. Ako se simptomi ne povuku nakon smanjenja doze, liječenje treba prekinuti.
Istodobno liječenje inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp)
Pažljivo prilagođavanje doze preporučuje se u bolesnika liječenih umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. Diltiazem, flukonazol, eritromicin) ili s inhibitorima P-gp (npr. Verapamil, ciklosporin) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 kontraindicirana je (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Zatajenja bubrega
Pažljivo prilagođavanje doze preporučuje se u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-80 ml / min) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2). Ranexa je kontraindicirana u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
Hepatična insuficijencija
Pažljivo prilagođavanje doze preporučuje se u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Ranexa je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Umirovljenici
Prilagodba doze potrebna je s oprezom u starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4). Izloženost ranolazinu može se povećati u starijih osoba zbog smanjenja bubrežne funkcije povezane s dobi (vidjeti dio 5.2). Učestalost nuspojava bila je veća u starijih osoba ( vidjeti dio 4.8).
Pacijenti s manjom tjelesnom težinom
Učestalost nuspojava bila je veća u bolesnika s manjom tjelesnom težinom (≤ 60 kg). Potreban je oprez u prilagodbi doze u pacijenata s manjom tjelesnom težinom (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Kongestivno zatajenje srca (SCC)
Prilagodba doze potrebna je s oprezom u bolesnika s umjerenom ili teškom SCC (NYHA klasa III-IV) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Ranexa u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ranexa tablete treba progutati cijele, bez drobljenja, lomljenja ili žvakanja. Mogu se uzimati sa ili bez hrane.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina
Umjereno ili teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaze HIV -a, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Istodobna primjena antiaritmika klase Ia (npr. Kinidin) ili klase III (npr. Dofetilid, sotalol) osim amiodarona.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Potreban je oprez pri propisivanju ili povećanju doze ranolazina u pacijenata u kojih se "očekuje veća izloženost:"
• istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5)
• istodobna primjena inhibitora P-gp (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5)
• blaga insuficijencija jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)
• blaga ili umjerena bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina 30-80 ml / min) (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).
• stariji pacijenti (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2)
• pacijenti s manjom tjelesnom težinom (≤ 60 kg) (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).
• bolesnici s umjerenim ili teškim SCC-om (NYHA klasa III-IV) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Očekuje se daljnje povećanje izloženosti u bolesnika s više od jednog od gore navedenih čimbenika. Vjerojatno će se pojaviti nuspojave ovisne o dozi. Potrebno je često praćenje događaja ako se Ranexa koristi u pacijenata koji imaju kombinaciju nekoliko gore navedenih čimbenika. učinke, smanjiti dozu i, ako je potrebno, prekinuti liječenje.
Rizik povećane izloženosti koja dovodi do nuspojava u tim različitim podskupinama veći je u bolesnika sa slabom aktivnošću CYP2D6 (slabi metabolizatori, ML) nego u ispitanika s dobrim metabolizatorima CYP2D6 (opsežni metabolizatori, MR). (Vidite odjeljak 5.2). Gore navedene mjere opreza temelje se na riziku prijavljenom pacijentu s CYP2D6 ML, a potrebni su kada je status CYP2D6 nepoznat. U bolesnika s uvjetima CYP2D6 MR ove mjere opreza su manje potrebne. Pacijent s CYP2D6 je utvrđen, na primjer genotipizacijom, ili je već poznat kao MR , Ranexa se može koristiti s oprezom u bolesnika s kombinacijom nekoliko gore navedenih čimbenika rizika.
Produženje QT intervala
"Populacijska analiza prikupljenih podataka pacijenata i zdravih dobrovoljaca pokazala je da je procjena krivulje omjera koncentracije u plazmi prema QTc bila 2,4 msec na 1000 ng / mL, otprilike jednako povećanju za 2,7 msec za raspon koncentracije u plazmi" što odgovara 500-1000 mg ranolazina dva puta dnevno. Stoga je potreban oprez u liječenju pacijenata s osobnom ili obiteljskom anamnezom kongenitalnog sindroma dugog QT intervala, pacijenata sa stečenim produljenjem QT intervala i bolesnika liječenih lijekovima koji utječu na QTc interval (vidi također odjeljak 4.5).
Interakcije među lijekovima
Očekuje se slaba učinkovitost pri istodobnoj primjeni s induktorima CYP3A4. Ranexa se ne smije primjenjivati u bolesnika liječenih induktorima CYP3A4 (npr. Rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, gospina trava) (vidjeti dio 4.5).
Zatajenja bubrega
Bubrežna funkcija opada s godinama, stoga je važno redovito pratiti bubrežnu funkciju tijekom liječenja ranolazinom (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinci drugih lijekova na ranolazin
Inhibitori CYP3A4 ili P-gp
Ranolazin je supstrat citokroma CYP3A4. Inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. S povećanjem koncentracije u plazmi može se povećati i rizik od nuspojava povezanih s dozom (npr. Mučnina, omaglica). Istodobna primjena sa 200 mg ketokonazola dva puta dnevno povećala je AUC ranolazina za 3,0-3,9 puta tijekom liječenja. Kombinacija ranolazina sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaze HIV -a, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Sok od grejpa također je snažan inhibitor CYP3A4.
Diltiazem, inhibitor CYP3A4 srednje jačine, u dozama u rasponu od 180 do 360 mg jednom dnevno uzrokuje ovisno o dozi povećanje srednje koncentracije ranolazina u stanju dinamičke ravnoteže od 1,5 do 2,4 puta.U bolesnika liječenih diltiazemom i drugim inhibitorima CYP3A4 srednje jačine, poput eritromicina ili flukonazola, preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze Ranexa.Možda će biti potrebno smanjiti dozu Ranexa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Ranolazin je supstrat za P-gp. Inhibitori P-gp, poput ciklosporina ili verapamila, povećavaju razinu ranolazina u plazmi. Verapamil, u dozi od 120 mg tri puta dnevno, povećava koncentraciju ranolazina u ravnotežnom stanju za 2,2 puta. Pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa preporučuje se u bolesnika liječenih inhibitorima P-gp. Možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Ranexa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Induktori CYP3A4
Rifampicin u dozi od 600 mg jednom dnevno smanjuje koncentraciju ranolazina u ravnotežnom stanju za približno 95%. Liječenje Ranexom treba izbjegavati tijekom primjene induktora CYP3A4 (npr. Rifampicina, fenitoina, fenobarbitala, karbamazepina, gospine trave) (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP2D6
Ranolazin se djelomično metabolizira pomoću CYP2D6 pa inhibitori ovog enzima mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi. Paroksetin, snažan inhibitor CYP2D6, u dozi od 20 mg jednom dnevno povećavao je ravnotežne koncentracije ranolazina u plazmi u dozi od 1000 mg dva puta dnevno u prosjeku 1,2 puta. Nisu potrebne prilagodbe doze. Na razini doze od 500 mg dva puta dnevno, istodobna primjena jakog inhibitora CYP2D6 mogla bi rezultirati povećanjem AUC ranolazina za približno 62%.
Učinci ranolazina na druge lijekove
Ranolazin je umjereni / jaki inhibitor P-gp i blagi inhibitor CYP3A4 te može povećati koncentraciju supstrata P-gp ili CYP3A4 u plazmi. Raspodjela lijekova u tkivima koje prenosi P-gp mogla bi se povećati u tkivima.
Možda će biti potrebno prilagođavanje doze supstrata osjetljivih na CYP3A4 (npr. Simvasastatin, lovastatin) i supstrata osjetljivih na CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom (npr. Ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) jer RANEXA može povećati koncentraciju ovih lijekova u plazmi.
Na temelju dostupnih podataka, čini se da je ranolazin blagi inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg dva puta dnevno povećava koncentraciju metoprolola u plazmi za 1,8 puta. Stoga se tijekom istodobne primjene s Ranexom može povećati izloženost metoprololu ili drugim supstratima CYP2D6 (npr. Propafenonu i flekainidu ili, u manjoj mjeri, tricikličkim antidepresivima i antipsihoticima), pa će možda biti potrebne niže doze ovih lijekova.
Inhibitorni kapacitet CYP2B6 nije procijenjen. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene sa supstratima CYP2B6 (npr. Bupropion, efavirenz, ciklofosfamid).
Digoksin
Nakon istodobne primjene Ranexa i digoksina zabilježeno je prosječno 1,5 puta povećanje koncentracije digoksina u plazmi. Slijedom toga, potrebno je pratiti razinu digoksina nakon početka i završetka terapije Ranexom.
Simvastatin
Metabolizam i klirens simvastatina uvelike ovise o CYP3A4. Ranexa 1000 mg dva puta dnevno povećala je koncentracije simvastatina u plazmi u obliku laktona i kiseline za približno 2 puta. Rabdomioliza je povezana s visokim dozama simvastatina, a slučajevi rabdomiolize zabilježeni su u bolesnika koji su primali Ranexu i simvastatin u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Ograničite dozu simvastatina na 20 mg jednom dnevno u bolesnika koji uzimaju Ranexa u bilo kojoj dozi.
Atorvastatin
Ranexa 1000 mg dva puta dnevno povećala je Cmax i AUC atorvastatina 80 mg jednom dnevno za 1,4 odnosno 1,3 puta, te promijenila Cmax i AUC metabolita atorvastatina za manje od 35%. U slučaju istodobne primjene lijeka Ranexa, preporučuje se ograničiti dozu atorvastatina i provesti odgovarajuće kliničko praćenje.
U slučaju istodobne primjene lijeka Ranexa, preporučuje se ograničiti dozu drugih statina koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. Lovastatin).
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus
Povećane koncentracije takrolimusa u plazmi, supstrata CYP3A4, primijećene su u bolesnika nakon primjene ranolazina. Preporuča se pratiti koncentraciju takrolimusa u krvi tijekom istodobne primjene Ranexa i takrolimusa te prilagoditi dozu takrolimusa u skladu s tim. To se također preporučuje u slučaju drugih supstrata CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom (npr. Ciklosporin, sirolimus, everolimus).
Lijekovi koji se prenose OCT2 (organski kationski transporter-2): izloženost plazme metforminu (1000 mg dva puta dnevno) povećana je 1,4 i 1,8 puta u ispitanika s dijabetesom mellitusom tipa 2 u slučaju istodobne primjene RANEXA 500 mg i 1000 mg dva puta dnevno. Izlaganje drugih OCT2 supstrata - npr. Pindolola i vareniklina - može biti pod utjecajem u sličnoj mjeri.
Postoji teoretski rizik da će istodobno liječenje ranolazinom i drugim lijekovima koji produljuju QTc interval izazvati farmakodinamičku interakciju, povećavajući rizik od mogućih ventrikularnih aritmija. Ovi lijekovi uključuju neke antihistaminike, poput terfenadina, astemizola ili mizolastina, neke antiaritmike, poput kinidina, disopiramida ili prokainamida, eritromicina i tricikličkih antidepresiva, poput imipramina, doksepina ili amitriptilina.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi ranolazina u trudnica. Studije na životinjama nisu dovoljne da pokažu učinke na trudnoću i razvoj embrija / fetusa (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Ranexa se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako očito potrebno.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se ranolazin u majčino mlijeko. Izlučivanje ranolazina u mlijeko nije ispitivano na životinjama. Ranexa se ne smije koristiti tijekom laktacije.
Plodnost
Reprodukcijske studije na životinjama nisu pokazale nikakve štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3). Učinak ranolazina na plodnost ljudi nije poznat.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka Ranexa na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ranexa može uzrokovati omaglicu, zamagljen vid, diplopiju, zbunjenost, abnormalnu koordinaciju i halucinacije (vidjeti dio 4.8.) Koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i pomoću strojeva.
04.8 Nuspojave
Nuspojave u pacijenata koji uzimaju Ranexu obično su blage ili umjerene i često se razviju unutar prva dva tjedna liječenja.Oni su prijavljeni u programu kliničkog razvoja faze III, koji uključuje ukupno 1030 pacijenata s kroničnom anginom liječenih Ranexom.
Dolje se nalazi popis nuspojava za koje se smatra da su barem povezane s liječenjem, razvrstan prema sustavu, organu i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥ 1/10), uobičajene (≥ 1/100,
Poremećaji metabolizma i prehrane
Manje često: anoreksija, smanjeni apetit, dehidracija.
Psihijatrijski poremećaji
Manje često: anksioznost, nesanica, zbunjenost, halucinacije.
Rijetko: dezorijentiranost.
Poremećaji živčanog sustava
Uobičajen: vrtoglavica, glavobolja.
Manje često: letargija, sinkopa, hipoestezija, somnolencija, tremor, posturalna omaglica, parestezija.
Rijetko: amnezija, smanjena razina svijesti, gubitak svijesti, abnormalna koordinacija, abnormalni hod, parosmija.
Poremećaji oka
Manje često: zamagljen vid, smetnje vida, diplopija.
Poremećaji uha i labirinta
Manje često: vrtoglavica, tinitus.
Rijetko: oštećenje sluha.
Vaskularne patologije
Manje često: navala vrućine, hipotenzija.
Rijetko: hladnoća u ekstremitetima, ortostatska hipotenzija.
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Manje često: dispneja, kašalj, epistaksa.
Rijetko: stezanje u grlu.
Gastrointestinalni poremećaji
Uobičajen: zatvor, povraćanje, mučnina.
Manje često: bolovi u trbuhu, suha usta, dispepsija, nadutost, nelagoda u trbuhu.
Rijetko: pankreatitis, erozivni duodenitis, oralna hipoestezija.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često: svrbež, hiperhidroza.
Rijetko: angioedem, alergijski dermatitis, urtikarija, hladan znoj, osip.
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Manje često: bol u ekstremitetima, grč mišića, oticanje zglobova.
Poremećaji bubrega i mokraće
Manje često: disurija, hematurija, kromaturija.
Rijetko: akutno zatajenje bubrega, zadržavanje mokraće.
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Rijetko: erektilna disfunkcija.
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Uobičajen: astenija.
Manje često: umor, periferni edem.
Dijagnostički testovi
Manje često: povišeni kreatinin u krvi, povišen dušik uree u krvi, produljeni korigirani QT interval, povećan broj trombocita ili bijelih krvnih stanica, gubitak težine.
Rijetko: povišenje jetrenih enzima.
Profil nuspojava bio je općenito sličan u studiji MERLIN-TIMI 36. U ovoj dugotrajnoj studiji također je prijavljeno akutno zatajenje bubrega, s učestalošću manjom od 1% i kod ranolazina i kod pacijenata liječenih placebom. Procjene pacijenata koji bi mogli smatrati najvećim rizikom od nuspojava tijekom liječenja drugim antianginalnim lijekovima, kao što su dijabetičari, oni sa zatajenjem srca klase I i II ili s opstruktivnom bolešću dišnih putova, potvrđeno je da ta stanja nisu povezana s klinički značajnim povećanjem učestalosti štetni događaji.
Stariji bolesnici, s bubrežnom insuficijencijom ili s manjom tjelesnom težinom
Općenito, nuspojave su se češće javljale među starijim bolesnicima i među bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom; međutim, vrsta događaja u tim podskupinama bila je slična onoj koja se opaža u općoj populaciji. Među najčešće prijavljenim događajima, sljedeće se dogodilo s Ranexom (korigirane učestalosti u odnosu na placebo) češće u starijih pacijenata (≥ 75 godina) nego u mlađih pacijenata (
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30-80 ml / min) u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina> 80 ml / min), najčešće prijavljeni događaji, učestalost korigirana u usporedbi s placebom, uključuju: zatvor (8% naspram 4%), vrtoglavica (7% naspram 5%) i mučnina (4% naspram 2%).
Općenito, vrsta i učestalost nuspojava koje su prijavili bolesnici s niskom tjelesnom težinom (≤ 60 kg) bili su slični onima u pacijenata s višom tjelesnom težinom (> 60 kg); međutim, placebo korigirana učestalost sljedećih uobičajenih nuspojava bila je veća u pacijenata s niskom tjelesnom težinom nego u pacijenata s težom težinom: mučnina (14% naspram 2%), povraćanje (6% naspram 1%) i hipotenzija (4% u odnosu na 2%).
Laboratorijski rezultati
Mala reverzibilna povišenja razine kreatinina u serumu bez kliničke važnosti primijećena su kod zdravih ispitanika i u bolesnika liječenih Ranexom, bez povezane bubrežne toksičnosti. Studija o bubrežnoj funkciji kod zdravih dobrovoljaca pokazala je smanjenje klirensa kreatinina bez promjene brzine glomerularne filtracije, kompatibilno s inhibicijom lučenja kreatinina u bubrežnim tubulima.
04.9 Predoziranje
U studiji podnošljivosti oralne podnošljivosti s visokim dozama u bolesnika s anginom učestalost omaglice, mučnine i povraćanja povećala se na način ovisan o dozi. Osim ovih nuspojava, u studiji s intravenoznim predoziranjem kod zdravih dobrovoljaca. Diplopija, letargija i sinkopa su primijećene U slučaju predoziranja, bolesnika treba pomno nadzirati i dati mu simptomatsko i podržavajuće liječenje.
Otprilike 62% ranolazina vezano je za proteine plazme, pa je potpuni klirens hemodijalizom malo vjerojatan.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: drugi srčani pripravci, ATC oznaka: C01EB18
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja ranolazina uglavnom je nepoznat. Neki od antianginalnih učinaka ranolazina mogu biti posljedica inhibicije kasne struje natrija u srčanim stanicama, što bi smanjilo unutarstanično nakupljanje natrija i posljedično smanjilo unutarstanično preopterećenje kalcijem smanjenjem kasno natrij, ranolazina smatra se da smanjuje tu unutarstaničnu ionsku neravnotežu tijekom ishemije. Pretpostavlja se da ovo smanjenje unutarstaničnog preopterećenja kalcijem poboljšava opuštanje miokarda i stoga dovodi do manje ukočenosti lijeve klijetke u dijastoli. Klinički dokazi o kasnoj inhibiciji struje natrija ranolazinom dati su otvorenom studijom na 5 pacijenata sa sindromom dugog QT (LQT3 s mutacijom gena SCN5A δKPQ) koja pokazuje značajno skraćivanje QTc intervala i poboljšanje dijastoličkog opuštanja.
Ti učinci nisu povezani s promjenama otkucaja srca ili krvnog tlaka ili vazodilatacijom.
Farmakodinamički učinci
Hemodinamski učinci
Minimalno smanjenje srednjeg otkucaja srca (otkucaja u minuti) i srednjeg sistoličkog krvnog tlaka (
Elektrokardiografski učinci
U bolesnika liječenih Ranexom primijećeno je povećanje doze i koncentracija u plazmi povezani s QTc intervalom (približno 6 msec s 1000 mg dva puta dnevno), smanjenje amplitude T valova i u nekim slučajevima nazubljeni T valovi.Vjeruje se da su ti učinci ranolazina na površinskom elektrokardiogramu posljedica inhibicije struje brzog ispravljanja kalija, koja produljuje ventrikularni akcijski potencijal, i inhibicije kasne struje natrija, koja skraćuje d potencijal. Ventrikularnog djelovanja. prikupljenih podataka od 1308 pacijenata i zdravih dobrovoljaca pokazalo je prosječno povećanje QTc -a od početne vrijednosti za 2,4 msek za koncentraciju ranolazina u plazmi od 1000 ng / mL. Ova je vrijednost u skladu s podacima iz ključnih kliničkih studija u kojima su prosječne promjene u odnosu na početnu vrijednost QTcF (Fridericijina korekcija) nakon doza u rasponu od 500 do 750 mg dva puta dnevno bile 1,9 odnosno 4. 9 msec Gradijent je veći u pacijenata s klinički značajna insuficijencija jetre.
U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) od 6.560 pacijenata s ACS UA / NSTEMI, nije bilo razlike između Ranexa i placeba u riziku od smrtnosti od svih uzroka (relativni rizik ranolazin: placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativno rizik ranolazin: placebo 0,87) ili u učestalosti dokumentiranih simptomatskih aritmija (3,0% naspram 3,1%).
U studiji MERLIN-TIMI 36 nisu primijećeni proaritmički učinci kod 3162 pacijenata liječenih Ranexom na temelju 7-dnevnog Holter-ovog praćenja. Učestalost aritmija bila je značajno niža u bolesnika liječenih Ranexom (80%) nego u onih liječenih placebom (87%), uključujući ventrikularnu tahikardiju ≥ 8 otkucaja (5%naspram 8%).
Klinička učinkovitost i sigurnost
Kliničke studije pokazale su djelotvornost i sigurnost lijeka Ranexa u liječenju pacijenata s kroničnom anginom, samostalno ili u slučajevima kada korist postignuta drugim antianginalnim lijekovima nije bila optimalna.
U ključnoj studiji CARISA, Ranexa je dodana u liječenje s atenololom 50 mg dnevno, amlodipinom 5 mg na dan ili diltiazemom 180 mg na dan. Osamsto dvadeset i tri pacijenta (23% žena) randomizirano je na 750 mg dva puta dnevno ili na 1000 mg dvaput dnevno Ranexu ili placebo tijekom 12 tjedana. U obje doze, Ranexa, koja se koristi kao dodatna terapija, bila je učinkovitija od placeba u produljenju trajanja vježbe u najnižoj točki na 12 tjedana, ali nije bilo razlika u trajanju vježbe između dvije doze. (24 sekunde u odnosu na placebo ; p ≤ 0,03).
Ranexa je rezultirala značajnim smanjenjem broja napada angine tjedno i konzumacije brzo djelujućeg nitroglicerina u usporedbi s placebom. Tijekom liječenja nije se razvila tolerancija na ranolazin niti je primijećen povratni porast napada angine nakon naglog prekida. Na razini doze od 1000 mg dva puta dnevno, poboljšanje trajanja vježbanja u žena bilo je približno 33% poboljšanja u muškaraca. Međutim, muškarci i žene doživjeli su slično smanjenje učestalosti napada angine i potrošnje nitroglicerina. Uzimajući u obzir nuspojave ovisne o dozi i sličnu učinkovitost sa 750 i 1000 mg dva puta dnevno, preporučuje se maksimalna doza od 750 mg dvaput dnevno.
U drugoj studiji, nazvanoj ERICA, Ranexa je dodana u liječenje s 10 mg amlodipina dnevno (najveća naznačena doza). Petsto šezdeset i pet pacijenata randomizirano je na početno liječenje Ranexom u dozi od 500 mg dva puta dnevno ili s placebom tijekom 1 tjedna, nakon čega je slijedilo 6 tjedana liječenja Ranexom u dozi od 1000 mg dva puta dnevno ili s placebom, u uz istodobno liječenje s 10 mg amlodipina dnevno. Osim toga, 45% ispitivane populacije također je uzimalo nitrate dugog djelovanja. Ranexa je rezultirala značajnim smanjenjem broja napada angine tjedno (p = 0,028) i potrošnjom brzo djelujućeg nitroglicerina (p = 0,014) u usporedbi s placebom. Prosječan broj napada angine i onih konzumiranih tableta nitroglicerina pao je na otprilike jedan tjedno.
U glavnoj studiji utvrđivanja doze, nazvanoj MARISA, ranolazin se koristio sam. Sto devedeset i jedan pacijent bio je randomiziran na liječenje Ranexom u dozi od 500 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno, 1500 mg dva puta dnevno i odgovarajućeg placeba, svaki tjedan u križanju. Ranexa je bila značajno superiornija od placeba u produljenju trajanja vježbe, vremenu do angine i vremenu do depresije ST segmenta od 1 mm u svim proučenim dozama; uočena je korelacija između doze i odgovora. Poboljšanje u trajanju vježbe bilo je statistički značajno u usporedbi s placebom za sve tri doze ranolazina, od 24 sekunde s 500 mg dva puta dnevno do 46 sekundi s 1500 mg dva puta dnevno, pokazujući odgovor povezan s dozom. U ovoj studiji maksimalno trajanje vježbe dosegnut je u skupini od 1500 mg; međutim, to je dovelo do pretjeranog povećanja neželjenih učinaka, pa se doza od 1500 mg nije dalje ispitivala.
U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36), u 6.560 pacijenata s ACS UA / NSTEMI nije bilo razlike u riziku od smrtnosti od svih uzroka (relativni rizik ranolazin: placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik prema ranolazinu: placebo 0,87) ili u učestalosti dokumentiranih simptomatskih aritmija (3,0% naspram 3,1%) između Ranexa i placeba, kada se dodaju standardnoj medicinskoj terapiji (beta-blokatori, blokatori kalcijevih kanala, nitrati, trombocitni agensi, lijekovi za snižavanje lipida i ACE inhibitori) . U studiji MERLIN-TIMI 36, otprilike polovica pacijenata imala je anginu pektoris u anamnezi.Rezultati su pokazali da je trajanje vježbe bilo 31 sekundu duže u bolesnika koji su uzimali ranolazin nego u pacijenata koji su uzimali placebo (p = 0,002). Upitnik za anginu angine u Seattleu pokazao je značajne učinke na nekoliko aspekata, uključujući učestalost angine (str
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima ne-bijelci su bili zastupljeni u ograničenom omjeru, pa se ne mogu donijeti zaključci o učinkovitosti i sigurnosti u ovoj kategoriji pacijenata.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nakon oralne primjene, vršne koncentracije Ranexa (Cmax) obično se promatraju u razmaku od 2-6 sati. Stanje ravnoteže obično se postiže unutar 3 dana primjenom dva puta dnevno.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene tableta ranolazina s trenutnim oslobađanjem, srednja apsolutna bioraspoloživost bila je između 35 i 50%, s "širokom interindividualnom varijabilnošću." Izloženost Ranexu raste više nego proporcionalno dozi. Povećanjem doze sa 500 mg na 1000 mg dva puta dnevno, AUC u ravnotežnom stanju se povećao 2,5-3 puta. U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, nakon primjene 500 mg dva puta dnevno, Cmax u stanju dinamičkog ravnoteže iznosio je u prosjeku 1770 (SD 1040) ng / mL i AUC0-12 u stanju ravnoteže prosječno je iznosio 13.700 (SD 8290) ng xh / mL. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije ranolazina.
Distribucija
Otprilike 62% ranolazina vezano je za proteine plazme, pretežno za alfa-1 kiseli glikoprotein, a slabo za albumin. Prosječni volumen distribucije u ustaljenom stanju (Vss) je približno 180 litara.
Uklanjanje
Ranolazin se uglavnom eliminira metabolizmom. Manje od 5% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom i stolicom. Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 500 mg [14C] -ranolazina zdravim dobrovoljcima, 73% radioaktivnosti pronađeno je u urinu, a 25% u izmetu.
Klirens ranolazina ovisi o dozi i smanjuje se kako se "povećava". Poluvrijeme eliminacije nakon intravenozne primjene je približno 2-3 sata, a terminalno poluvrijeme u stanju ravnoteže nakon oralne primjene ranolazina je približno 7 sati, budući da je eliminacija ograničena brzinom apsorpcije.
Biotransformacija
Ranolazin se brzo i opsežno metabolizira. U zdravih mladih odraslih osoba ranolazin čini približno 13% radioaktivnosti u plazmi nakon jedne oralne primjene 500 mg [14C] -ranolazina. U ljudi je nekoliko metabolita identificirano u plazmi, urinu (više od 100) i izmetu. Identificirano je 14 glavnih puteva, od kojih su najvažniji O-demetilacija i N-dealkilacija. In vitro Studije na mikrosomima jetre kod ljudi pokazuju da se ranolazin primarno metabolizira pomoću CYP3A4, ali i CYP2D6. U dozi od 500 mg dva puta dnevno, ispitanici sa slabom aktivnošću CYP2D6 (slabi metabolizatori, ML) izvijestili su o 62% većoj AUC od ispitanika s dobrim metabolizatorima CYP2D6 (opsežni metabolizatori, MR). Odgovarajuća razlika u dozi od 1000 mg dva puta dnevno bila je 25 %.
Određene populacije pacijenata
Utjecaj nekoliko čimbenika na farmakokinetiku ranolazina ispitivan je u populacijskoj farmakokinetičkoj procjeni u 928 pacijenata s anginom i zdravih ispitanika.
Tip: spol nije pokazao klinički značajne učinke na farmakokinetičke parametre.
Stariji pacijenti: Dob sama po sebi nije pokazala klinički značajne učinke na farmakokinetičke parametre.Međutim, izloženost ranolazinu može se povećati u starijih osoba zbog smanjenja bubrežne funkcije povezane s dobi.
Tjelesna težina: U usporedbi s ispitanicima s tjelesnom težinom od 70 kg, procijenjeno je da je izloženost približno 1,4 puta veća u ispitanika s tjelesnom težinom od 40 kg.
SCC: u NYHA klasi III i IV SCC, procijenjene su koncentracije u plazmi približno 1,3 puta veće.
Zatajenja bubrega: U studiji koja je procjenjivala utjecaj bubrežne funkcije na farmakokinetiku ranolazina, AUC ranolazina bio je u prosjeku 1,7-2 puta veći u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom uočena je "velika interindividualna varijabilnost" AUC -a. AUC metabolita povećavao se sa smanjenjem bubrežne funkcije AUC farmakološki aktivnog metabolita ranolazina povećan je 5 puta u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi procijenjeno je 1,2 puta povećanje izloženosti ranolazinu u ispitanika s umjerenim oštećenjem (klirens kreatinina od 40 ml / min). U ispitanika s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 10-30 ml / min) procijenjeno je 1,3 do 1,8 puta povećanje izloženosti ranolazinu.
Nije ocijenjen utjecaj dijalize na farmakokinetiku ranolazina.
Hepatična insuficijencija: Farmakokinetika ranolazina procijenjena je u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre. AUC ranolazina nije se promijenio u bolesnika s blagim oštećenjem jetre, ali se povećao u 1,8 puta u bolesnika s umjerenim oštećenjem. Produženje QT intervala bilo je izraženije u tih bolesnika.
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri ranolazina nisu ispitivani u pedijatrijskoj populaciji (
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Nuspojave koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima, ali su nađene na životinjama na razinama sličnim onima kliničke izloženosti su sljedeće: u štakora i pasa ranolazin je bio povezan s konvulzijama i povećanjem smrtnosti pri približno 3 puta većoj koncentraciji u plazmi. doza.
Studije kronične toksičnosti na štakorima pokazale su da je liječenje povezano s promjenama u nadbubrežnoj žlijezdi, za izloženosti nešto veće od onih primijećenih u bolesnika. Taj je učinak povezan s povećanjem koncentracije kolesterola u plazmi. Kod čovjeka nisu identificirane slične promjene ili učinci na adrenokortikalnu os.
U dugotrajnim studijama karcinogenosti s dozama ranolazina do 50 mg / kg / dan (150 mg / m2 / dan) kod miševa i do 150 mg / kg / dan (900 mg / m2 / dan) kod štakora nisu značajna povećanja učestalost karcinoma bilo koje vrste. U dozama od mg / m2 ove doze su 0,1 odnosno 0,8 puta najveća preporučena ljudska doza od 2 grama i predstavljaju najveće tolerirane doze kod ljudi.
Znakovi embriološke i majčinske toksičnosti, ali ne i teratogenosti, opaženi su kod doza ranolazina do 400 mg / kg / dan (2400 mg / m2 / dan) kod štakora i do 150 mg / kg / dan (1800 mg / dan) . m2 / dan) u zeca. Ove doze odgovaraju 2,7 i 2 puta najvećoj preporučenoj dozi za ljude.
Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke ranolazina na plodnost muškaraca ili žena.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Pomoćne tvari za sve tablete ranolazina s produljenim oslobađanjem:
karnauba vosak
hipromeloza
magnezijev stearat
kopolimer etil akrilata i metakrilne kiseline (1: 1)
mikrokristalna celuloza
natrijev hidroksid
titanov dioksid
Dodatne pomoćne tvari za tabletu od 375 mg:
makrogol
polisorbat 80
plava n. 2 / E132 indigo karmin aluminijsko jezero
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
Blister pakiranje: 5 godina.
Boca: 4 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
PVC / PVDC / aluminijski blister od 10 tableta po blisteru. Svaki karton sadrži 3, 6 ili 10 blistera (30, 60 ili 100 tableta) ili HDPE bočicu sa 60 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luksemburg
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/08/462/001 60 tableta u blister pakiranju - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tableta u bočici - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tableta u blister pakiranju - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tableta u blister pakiranju - AIC: 038917086
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 09. srpnja 2008
Datum posljednje obnove: 06. ožujka 2013
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Travnja 2013