Aktivni sastojci: Zoledronska kiselina
Zometa 4 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju
Zašto se koristi Zometa? Čemu služi?
Aktivni sastojak lijeka Zometa je zoledronska kiselina koja pripada skupini tvari koje se zovu bisfosfonati. Zoledronska kiselina djeluje vežući se za kost i usporavajući brzinu metabolizma. Koristi se:
- Za sprječavanje komplikacija na kostima, poput prijeloma, u odraslih pacijenata s koštanim metastazama (širenje tumora s primarnog mjesta tumora na kost).
- Za smanjenje količine kalcija u krvi kod odraslih pacijenata kod kojih je previsoka zbog prisutnosti tumora. Tumori mogu ubrzati normalni metabolizam kostiju tako da se povećava oslobađanje kalcija iz kosti.To stanje je poznato kao neoplastična hiperkalcemija (TIH).
Kontraindikacije Kada se Zometa ne smije koristiti
Pažljivo slijedite sve upute koje vam je dao vaš liječnik.
Prije početka liječenja lijekom Zometa, vaš će liječnik u redovitim intervalima provoditi krvne pretrage i provjeravati vaš odgovor na liječenje.
Zometa vam se ne smije davati:
- ako dojite.
- ako ste alergični na zoledronsku kiselinu, neki drugi bisfosfonat (skupina tvari kojoj Zometa pripada) ili neki drugi sastojak ovog lijeka
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Zometa
Prije nego primite Zometa, razgovarajte sa svojim liječnikom:
- ako imate ili ste ikada imali problema s bubrezima.
- ako imate ili ste imali bol, oteklinu ili utrnulost u čeljusti ili osjećaj težine u čeljusti ili olabavljenje zuba. Vaš liječnik može vam preporučiti da prije početka liječenja lijekom Zometa prođete stomatološki pregled.
- ako ste na stomatološkom liječenju ili ste na operaciji zuba, obavijestite svog stomatologa da se liječite Zometom i obavijestite svog liječnika o svojim stomatološkim tretmanima.
Tijekom liječenja Zometom morate održavati dobru oralnu higijenu (koja uključuje redovito pranje zubi) i redovito se podvrgavati stomatološkim pregledima. Odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa ako osjetite bilo kakve probleme s ustima ili zubima, poput olabavljenja, boli, otekline ili neizlječivih rana ili iscjetka, jer to mogu biti znakovi stanja koje se naziva osteonekroza čeljusti.
Pacijenti na kemoterapiji i / ili radioterapiji, koji uzimaju steroide, koji su podvrgnuti stomatološkoj operaciji, koji ne dobivaju rutinsku stomatološku skrb, koji imaju bolesti desni, koji su pušači ili koji su prethodno bili liječeni bisfosfonatima (koji se koriste za liječenje ili prevenciju bolesti kostiju) imaju veći rizik od razvoja osteonekroze čeljusti.
Smanjena razina kalcija u krvi (hipokalcemija), koja ponekad može uzrokovati grčeve u mišićima, suhu kožu, osjećaj peckanja, zabilježena je u bolesnika liječenih Zometom. Prijavljeni su slučajevi nepravilnog rada srca (srčana aritmija), konvulzija, grčeva i kontrakcija mišića (tetanija) posljedica teške hipokalcemije. U nekim okolnostima hipokalcemija može biti opasna po život. Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, odmah obavijestite svog liječnika. Ako postoji već postojeće stanje hipokalcijemije, mora se liječiti prije početka primjene prve doze Zomete. Dobit ćete odgovarajući dodatak kalcija i vitamina D.
Pacijenti stari 65 godina i više
Zometa se može davati osobama starijim od 65 godina. Nema dokaza da su potrebne dodatne mjere opreza.
Djeca i adolescenti
Zometa se ne preporučuje za primjenu u adolescenata i djece mlađe od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Zometa
Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Posebno je važno obavijestiti svog liječnika ako uzimate i:
- Aminoglikozidi (lijekovi za liječenje teških infekcija), kalcitonin (vrsta lijeka za liječenje postmenopauzalne osteoporoze i hiperkalcemije), diuretici petlje (vrsta lijeka za liječenje visokog krvnog tlaka ili edema) ili drugi lijekovi koji snižavaju razinu kalcija, kao kombinacija ovih tvari s bisfosfonatima mogla bi uzrokovati veliko smanjenje koncentracije kalcija u krvi.
- Talidomid (lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka krvi koji zahvaća kosti) ili bilo koji drugi lijek koji može biti štetan za bubrege.
- Aclasta (lijek koji uvijek sadrži zoledronsku kiselinu i koji se koristi za liječenje osteoporoze i drugih oboljenja kostiju bez karcinoma) ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci ovih lijekova kada se uzimaju zajedno sa Zometom nisu poznati.
- Antiangiogeni lijekovi (koriste se za liječenje raka) jer je njihova kombinacija sa Zometom povezana s povećanim rizikom od osteonekroze čeljusti
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni, ne smijete davati Zometa. Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili sumnjate na trudnoću.
Ako dojite, ne smijete davati Zometa.
Pitajte svog liječnika za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek tijekom trudnoće ili ako dojite.
Upravljanje vozilima i strojevima
Vrlo rijetko su se javljali slučajevi pospanosti i pospanosti pri uporabi lijeka Zometa, stoga morate biti izuzetno oprezni pri vožnji, upravljanju strojevima ili obavljanju drugih aktivnosti koje zahtijevaju punu pozornost.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Zometa: Doziranje
- Zometu smiju davati samo zdravstveni radnici obučeni za upotrebu bisfosfonata intravenozno, tj. Kroz venu.
- Vaš liječnik će vam preporučiti da pijete dovoljno vode prije svakog tretmana kako biste spriječili dehidraciju.
- Pažljivo slijedite sve ostale upute liječnika, ljekarnika ili medicinske sestre.
Koliko se daje
- Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg.
- Ako imate problema s bubrezima, liječnik će vam dati smanjenu dozu ovisno o ozbiljnosti problema s bubrezima.
Koliko često se primjenjuje Zometa
- Ako se liječite radi prevencije koštanih komplikacija uzrokovanih koštanim metastazama, dat će vam se infuzija Zomete svaka tri do četiri tjedna.
- Ako se liječite radi smanjenja količine kalcija u krvi, obično ćete dobiti samo jednu infuziju lijeka Zometa.
Kako se daje Zometa
- Zometa se primjenjuje u venu kao infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta i trebala bi se primijeniti kao pojedinačna intravenozna otopina u zasebnoj infuzionoj liniji.
Pacijentima čija razina kalcija u krvi nije previsoka također će se propisati suplementi kalcija i vitamina D koje treba uzimati svaki dan.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Zometa
Ako ste dobili doze veće od preporučenih, liječnik vas mora pažljivo nadzirati. To je zato što možete razviti abnormalnosti serumskih elektrolita (npr. Abnormalne razine kalcija, fosfora i magnezija) i / ili promjene u radu bubrega, uključujući teško oštećenje bubrega. Ako vam razina kalcija padne prenisko, možda ćete morati nadomjestiti kalcij infuzijom.
Nuspojave Koje su nuspojave Zometa
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih. Najčešći su obično blagi i vjerojatno će nestati za kratko vrijeme.
Obavijestite svog liječnika ako se javi neka od sljedećih ozbiljnih nuspojava:
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata):
- Teško zatajenje bubrega (to će liječnik utvrditi nekim specifičnim krvnim pretragama).
- Niska razina kalcija u krvi.
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata):
- Bol u ustima, zubima i / ili čeljusti, oticanje ili nezacjeljivanje čireva u ustima ili čeljusti, iscjedak, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili olabavljenje zuba. Mogu biti znakovi lezije čeljusti (osteonekroza). Ako osjetite takve simptome tijekom ili nakon prestanka liječenja lijekom Zometa, odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa.
- Nepravilan srčani ritam (atrijska fibrilacija) primijećen je kod pacijenata koji su liječeni zoledronskom kiselinom zbog postmenopauzalne osteoporoze. Trenutno nije poznato uzrokuje li zoledronska kiselina ovaj nepravilan srčani ritam, ali morate obavijestiti svog liječnika ako dobijete ove simptome nakon što ste bili dana zoledronska kiselina.
- Teške alergijske reakcije: otežano disanje, oticanje lica i grla.
Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 pacijenata):
- Kao posljedica niske razine kalcija: nepravilan rad srca (srčana aritmija posljedica hipokalcemije).
Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 pacijenata):
- Kao posljedica niske razine kalcija: konvulzije, ukočenost i tetanija (sekundarna u odnosu na hipokalcemiju).
Što prije obavijestite svog liječnika ako se javi neka od sljedećih nuspojava:
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata):
- Niska razina fosfata u krvi.
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata):
- Glavobolja i sindrom sličan gripi s groznicom, umorom, slabošću, pospanošću, zimicom i bolovima u kostima, zglobovima i / ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi nestaju nakon kratkog vremena (nekoliko sati ili dana).
- Gastrointestinalne reakcije, poput mučnine i povraćanja, kao i gubitak apetita.
- Konjunktivitis.
- Niska razina crvenih krvnih stanica (anemija).
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata):
- Reakcije preosjetljivosti.
- Niski krvni tlak.
- Bol u prsima.
- Kožne reakcije (crvenilo i oteklina) na mjestu infuzije, osip, svrbež.
- Visok krvni tlak, otežano disanje, omaglica, tjeskoba, smetnje u spavanju, smetnje okusa, tremor, trnci ili utrnulost ruku ili stopala, proljev, zatvor, bol u trbuhu, suha usta.
- Niska razina bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi.
- Niska razina magnezija i kalija u krvi. Liječnik će ih pratiti i poduzeti potrebne mjere.
- Debljanje.
- Povećano znojenje.
- Pospanost.
- Zamagljen vid, oštećenje oka, osjetljivost na svjetlo
- Iznenadna zimica s nesvjesticom, slabošću ili kolapsom.
- Poteškoće s disanjem uz piskanje ili kašalj.
- Urtikarija.
Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1.000 pacijenata):
- Sporo kucanje srca.
- Zbunjenost.
- Rijetko se može dogoditi neobičan prijelom bedrene kosti, osobito u pacijenata na dugotrajnom liječenju osteoporoze. Obratite se svom liječniku ako osjetite bol, slabost ili nelagodu u bedru, kuku ili preponama jer to može biti rani pokazatelj. prijelom bedrene kosti.
- Intersticijska bolest pluća (upala plućnog tkiva).
- Simptomi slični gripi koji uključuju artritis i oticanje zglobova.
- Bolno crvenilo i / ili oticanje očiju.
Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 pacijenata):
- Nesvjestica zbog niskog krvnog tlaka.
- Jaka bol u kostima, zglobovima i / ili mišićima, povremeno onemogućavajuća.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra znaju kako pravilno skladištiti Zometa (vidjeti dio 6).
Što Zometa sadrži
- Djelatna tvar u Zometi je zoledronska kiselina. Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline, što odgovara 4.264 mg monohidrata zoledronske kiseline.
- Pomoćni sastojci su: manitol, natrijev citrat.
Kako Zometa izgleda i sadržaj pakiranja
Zometa se isporučuje kao prašak u bočici. Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline.
Svako pakiranje sadrži bočicu s praškom s ampulom vode od 5 ml za injekcije koje će se koristiti za otapanje praha.
Zometa se isporučuje u pojedinačnim pakiranjima koja sadrže 1 ili 40 bočica i 1 ili 4 ampule, te kao višestruka pakiranja koja sadrže 10 (10x 1 + 1) bočica i ampula.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
INFORMACIJE O ZDRAVSTVENOM OSOBLJU
Kako pripremiti i primijeniti Zometa
- Za pripremu otopine za infuziju koja sadrži 4 mg zoledronske kiseline, dodajte, u sterilnim uvjetima, 5 ml vode za injekcije, koristeći posebnu bočicu uključenu u pakiranje proizvoda, u bočicu koja sadrži prašak Zometa. Lagano protresite bočicu do otopiti prah.
- Dodatno razrijedite rekonstituiranu otopinu Zometa (5 ml) sa 100 ml otopine za infuziju bez kalcija ili druge dvovalentne otopine bez kationa. Ako je potrebna smanjena doza Zomete, najprije povucite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine (4 mg / 5 ml) kako je dolje naznačeno, a zatim je dodatno razrijedite u 100 ml otopine za infuziju. Kako bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, infuzijska otopina koja se koristi za razrjeđivanje trebala bi biti 0,9% w / v fiziološke otopine ili 5% w / v otopine glukoze.
Rekonstituirana otopina Zometa ne smije se miješati s otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione, poput Ringer -ove otopine u laktaciji.
Upute za pripremu Zomete u smanjenim dozama:
Povucite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine (4 mg / 5 ml), kako slijedi:
- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
- 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
- 3,8 ml za dozu od 3,0 mg
- Samo za jednokratnu uporabu.
Ostatak neiskorištene otopine treba odbaciti. Treba koristiti samo bistru otopinu, bez vidljivih čestica i bez boje. Tijekom pripreme infuzije potrebno je pridržavati se aseptičkih tehnika.
- S mikrobiološkog gledišta, rekonstituiranu i razrijeđenu otopinu za infuziju treba upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na 2 ° C - 8 ° C. Ohlađenu otopinu treba vratiti na sobnu temperaturu prije uprave.
- Otopinu koja sadrži zoledronsku kiselinu treba primijeniti kao jednu infuziju koja traje 15 minuta u zasebnom infuzionom vodu. Prije i nakon primjene lijeka Zometa potrebno je procijeniti stanje hidracije pacijenata kako bi se osiguralo da su adekvatno hidrirani.
- Studije provedene na različitim infuzijskim linijama koje se sastoje od polivinil klorida, polietilena i polipropilena nisu pokazale nekompatibilnost sa Zometom.
- Budući da nema podataka o kompatibilnosti Zomete s drugim intravenozno primijenjenim tvarima, Zometa se ne smije miješati s drugim lijekovima i / ili tvarima i mora se uvijek primjenjivati putem zasebne infuzione linije.
Kako čuvati Zometa
- Čuvajte Zometa izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti Zometa nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.
- Zatvorena bočica ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
- Razrijeđenu otopinu Zometa za infuziju treba odmah upotrijebiti kako bi se izbjegla mikrobiološka kontaminacija.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ZOMETA 4 MG PRAH I OTAPALO ZA OTOPANJE ZA INFUZIJU
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline, što odgovara 4.264 mg monohidrata zoledronske kiseline.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i otapalo za otopinu za infuziju
Bijeli do gotovo bijeli i bistri prah, bezbojno otapalo.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
• Prevencija događaja povezanih sa kosturom (patološki prijelomi, drobljenje kralježaka, radioterapija ili kirurgija kostiju, neoplastična hiperkalcemija) u odraslih pacijenata s uznapredovalim malignim tumorima koji zahvaćaju kost.
• Liječenje odraslih pacijenata s neoplastičnom hiperkalcijemijom (TIH).
04.2 Doziranje i način primjene
Zometa smiju propisivati i primjenjivati pacijentima samo zdravstveni djelatnici s iskustvom u primjeni intravenskih bisfosfonata. Pacijentima koji se liječe lijekom Zometa potrebno je dati upute o lijeku i karticu s podsjetnikom za pacijenta.
Doziranje
Prevencija skeletnih događaja u pacijenata s uznapredovalim malignim tumorima koji zahvaćaju kost
Odrasli i starije osobe
Preporučena doza za sprječavanje događaja povezanih sa koštanim sustavom u pacijenata s uznapredovalim zloćudnim tumorima koji zahvaćaju kost je 4 mg zoledronske kiseline svaka 3 do 4 tjedna.
Pacijentima bi također trebalo dati dodatak od 500 mg / dan oralnog kalcija i 400 IU / dan vitamina D.
Odluka o liječenju pacijenata s koštanim metastazama radi sprječavanja povezanih koštanih događaja mora uzeti u obzir da se učinak liječenja očituje u 2-3 mjeseca.
Liječenje TIH -a
Odrasli i starije osobe
Preporučena doza za hiperkalcemiju (albumin korigiran kalcij ≥ 12,0 mg / dL ili 3,0 mmol / L) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
TIH:
U bolesnika s TIH -om koji također imaju teško oštećenje bubrega, liječenje Zometom treba razmotriti tek nakon procjene rizika i koristi liječenja. U kliničkim ispitivanjima isključeni su bolesnici sa serumskim kreatininom> 400 μmol / L ili> 4,5 mg / dL. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s TIH -om s vrijednostima kreatinina u serumu
Prevencija skeletnih događaja u pacijenata s uznapredovalim malignim tumorima:
Prije početka liječenja Zometom u bolesnika s multiplim mijelomom ili koštanim metastazama iz solidnih tumora potrebno je odrediti serumski kreatinin i klirens kreatinina (CLcr). CLcr se izračunava iz kreatinina u serumu prema Cockcroft-Gaultovoj formuli. Zometa se ne preporučuje pacijentima s teškim oštećenjem bubrega prije početka terapije, koji su za ovu populaciju definirani kao CLcr 265 μmol / l ili> 3,0 mg / dl.
U bolesnika s koštanim metastazama s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, definiranim za ovu populaciju kao CLcr 30-60 ml / min, preporučuje se sljedeća doza Zomete (vidjeti također dio 4.4):
* Doze su izračunate pod pretpostavkom ciljane AUC od 0,66 (mg • hr / L) (CLcr = 75 ml / min). S primjenom smanjene doze u bolesnika s bubrežnim oštećenjem očekuje se postizanje vrijednosti AUC jednake onoj primijećenoj u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml / min.
Nakon početka terapije, prije svake primjene lijeka Zometa treba odrediti serumski kreatinin, a u slučaju pogoršanja bubrežne funkcije liječenje treba prekinuti. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje bubrežne funkcije definirano je kako slijedi:
- Za pacijente s normalnim početnim vrijednostima serumskog kreatinina (
• Za bolesnike s abnormalnim početnim vrijednostima serumskog kreatinina (> 1,4 mg / dL ili> 124 μmol / L), povećanje od 1,0 mg / dL ili 88 μmol / L.
U kliničkim studijama liječenje Zometom nastavljeno je tek kada se kreatinin vratio unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje Zometom treba nastaviti istom snagom kao i prije prekida liječenja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost zoledronske kiseline u djece u dobi od 1 godine do 17 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Intravenska primjena.
Zometa 4 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju, rekonstituirani i zatim razrijeđeni do 100 ml (vidjeti dio 6.6) trebaju se primijeniti kao pojedinačna intravenska infuzija tijekom najmanje 15 minuta.
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega preporučuje se smanjenje doze Zomete (vidjeti odjeljak "Doziranje" iznad i dio 4.4).
Upute za pripremu Zomete u smanjenim dozama
Po potrebi povucite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
- 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
• 3,8 ml za dozu od 3,0 mg
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Povučena količina rekonstituirane otopine mora se razrijediti u 100 ml sterilne 0,9% w / v fiziološke otopine ili 5% w / v otopine glukoze. Dozu je potrebno primijeniti kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.
Rekonstituirana otopina Zometa ne smije se miješati s infuzijskim otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione, poput Ringer -ove otopine u laktaciji, i mora se primijeniti kao pojedinačna intravenozna otopina u zasebnoj infuzionoj liniji.
Pacijente treba održavati dobro hidriranim prije i nakon primjene Zomete.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u odjeljku 6.1.
• dojenje (vidjeti dio 4.6)
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Općenito
Prije primjene lijeka Zometa, pacijente treba pažljivo pregledati kako bi se osiguralo da su adekvatno hidrirani.
U bolesnika s rizikom od zatajenja srca treba izbjegavati prekomjernu hidrataciju.
Tijekom terapije lijekom Zometa potrebno je pomno pratiti normalne metaboličke parametre povezane s hiperkalcemijom, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. određeni stupanj bubrežnog oštećenja, stoga treba razmotriti pažljivo praćenje bubrežne funkcije.
Zometa sadrži istu djelatnu tvar kao i Aclasta (zoledronska kiselina). Pacijente koji se liječe Zometom ne smije se liječiti istodobno s Aclastom ili bilo kojim drugim bisfosfonatom, jer je kombinirani učinak ovih lijekova nepoznat.
Zatajenja bubrega
Pacijente s TIH -om i koji imaju znakove pogoršanja bubrežne funkcije potrebno je odgovarajuće procijeniti, uzimajući u obzir jesu li potencijalne koristi od liječenja Zometom veće od rizika.
Odluka o liječenju pacijenata s koštanim metastazama radi sprječavanja događaja povezanih s kosturom mora uzeti u obzir činjenicu da se učinak liječenja počinje očitovati nakon 2-3 mjeseca.
Liječenje Zometom povezano je s izvješćima o poremećajima bubrežne funkcije. Čimbenici koji mogu povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije uključuju dehidraciju, već postojeće oštećenje bubrega, višestruku terapiju Zometa i drugih bisfosfonata, kao i upotrebu drugih nefrotoksičnih lijekova. Iako se rizik smanjuje primjenom 4 mg zoledronske kiseline Međutim, 15 minuta može doći do pogoršanja funkcije bubrega. U bolesnika nakon prve doze ili nakon pojedinačne doze od 4 mg zoledronske kiseline zabilježeno je pogoršanje bubrežne funkcije, progresija u zatajenje bubrega i dijaliza. Povećanje serumskog kreatinina također se može primijetiti kod nekih pacijenata kada se Zometa primjenjuje dugotrajno i u preporučenoj dozi za sprječavanje događaja povezanih s koštanim sustavom, iako su takvi slučajevi rjeđi.
Prije primjene svake doze Zomete, potrebno je procijeniti razine kreatinina u serumu pacijenta. Preporuča se započeti liječenje zoledronijevom kiselinom u smanjenim dozama u pacijenata s koštanim metastazama s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika koji tijekom liječenja pokažu znakove oštećenja bubrega, liječenje Zometom treba prekinuti. Zometa se smije poništiti samo kada se vrijednost kreatinina u serumu vrati unutar 10% od početne vrijednosti. Liječenje Zometom treba nastaviti istom snagom kao i prije prekida liječenja.
S obzirom na mogući utjecaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, nedostatak podataka o kliničkoj sigurnosti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (definirano u kliničkim ispitivanjima kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol / l ili ≥ 4,5 mg / dl u bolesnika s TIH i ≥ 265 μmol / L ili ≥ 3,0 mg / dL za bolesnike s rakom i koštanim metastazama) na početku i ograničeni farmakokinetički podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega na početku (klirens kreatinina
Hepatična insuficijencija
Budući da su dostupni klinički podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre ograničeni, nije moguće dati posebne preporuke u ovoj populaciji pacijenata.
Osteonekroza mandibule / maksile
Osteonekroza čeljusti prijavljena je kao rijetki događaj u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su primali lijek Zometa.
Početak liječenja ili novi tijek liječenja treba odgoditi u bolesnika s otvorenim neozdravljenim lezijama mekih tkiva usne šupljine, osim u hitnim medicinskim situacijama.Prije početka liječenja bisfosfonatom u bolesnika s popratnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled s odgovarajućim preventivnim stomatološkim zahvatima i individualna procjena koristi i rizika.
Prilikom procjene individualnog rizika od razvoja osteonekroze čeljusti potrebno je uzeti u obzir sljedeće čimbenike rizika:
• jakost bisfosfonata (najveći rizik za proizvode s većom snagom), način primjene (najveći rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativna doza bisfosfonata.
• rak, popratne bolesti (npr. Anemija, koagulopatije, infekcije), pušenje.
• istodobne terapije: kemoterapija, inhibitori angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapija vrata i glave, kortikosteroidi.
• povijest bolesti zuba, loša oralna higijena, parodontopatija, invazivni stomatološki zahvati (npr. Vađenje zuba) i loše postavljene proteze.
Sve pacijente treba poticati na održavanje dobre oralne higijene, na rutinske stomatološke preglede i odmah prijavljivanje bilo kakvih oralnih simptoma kao što su pokretljivost zuba, bol, oteklina ili neizlječenje rana ili iscjedak tijekom liječenja Zometom. Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pomnog razmatranja i izbjegavati ih u neposrednoj blizini primjene zoledronske kiseline. U pacijenata koji su razvili osteonekrozu čeljusti tijekom terapije bisfosfonatom, stomatološka kirurgija može pogoršati stanje. Za pacijente koji zahtijevaju stomatološku operaciju, nema dostupnih podataka koji ukazuju na to da prekid liječenja bisfosfonatom smanjuje rizik od osteonekroze čeljusti.
Program liječenja pacijenata koji razviju osteonekrozu čeljusti trebao bi se uspostaviti u bliskoj suradnji između liječnika koji liječi i zubara ili oralnog kirurga nadležnog za osteonekrozu čeljusti. Treba razmotriti privremeni prekid liječenja zoledronskom kiselinom dok se stanje ne riješi i dok se ne ublaže popratni čimbenici rizika.
Mišićno -koštana bol
Tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su jaki i povremeni onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i / ili mišićima u pacijenata liječenih lijekom Zometa, no ta su izvješća bila rijetka, simptomi su se kretali od jednog dana do nekoliko mjeseci. Većina pacijenata doživjela je "ublažavanje simptoma nakon prestanka" liječenja. Podgrupa je doživjela relaps simptoma tijekom daljnjeg liječenja Zometom ili drugim bisfosfonatom.
Atipični prijelomi bedrene kosti
Zabilježeni su atipični subtrohanterični i prijelomi osovine femura, uglavnom u pacijenata na dugotrajnoj terapiji bisfosfonatom za osteoporozu. Ovi kratki poprečni ili kosi prijelomi mogu se pojaviti bilo gdje u bedrenoj kosti od tik ispod manjeg trohantera do iznad suprakondilarne linije. Ovi prijelomi javljaju se spontano ili nakon minimalne traume, a neki pacijenti osjećaju bol u bedru ili preponama, često povezanu sa slikovnim dokazima prijeloma stresa, tjednima ili mjesecima prije nego što se dogodi prijelom kuka. Prijelomi su često obostrani; stoga se u pacijenata liječenih bisfosfonatima koji su zadobili prijelom bedrene kosti vratilo potrebno pregledati. Opisano je i ograničeno zacjeljivanje ovih prijeloma. U bolesnika sa sumnjom na atipični prijelom bedrene kosti potrebno je razmotriti prekid terapije bisfosfonatom do procjene bolesnika na temelju individualnog rizika dobrobiti.
Tijekom liječenja bisfosfonatima, pacijente treba savjetovati da prijave bilo kakvu bol u bedru, kuku ili preponama, a svakog pacijenta koji ima takve simptome treba pregledati radi nepotpunog prijeloma bedrene kosti.
Hipokalcemija
U bolesnika liječenih Zometom zabilježeni su slučajevi hipokalcemije. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki nuspojave (uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) sekundarne u slučajevima teške hipokalcemije. Prijavljeni su slučajevi teške hipokalcemije koja zahtijeva hospitalizaciju. U nekim okolnostima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8.) Poseban se oprez savjetuje kada se Zometa primjenjuje s lijekovima za koje je poznato da izazivaju hipokalcijemiju, jer mogu imati sinergistički učinak koji rezultira teškom hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.5) Kalcij u serumu treba izmjeriti i liječiti hipokalcemiju prije početka terapije Zometom. Pacijenti bi trebali primati „odgovarajuću nadoknadu kalcija i vitamina D.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
U kliničkim studijama Zometa se primjenjivala istodobno s uobičajeno korištenim lijekovima protiv raka, diureticima, antibioticima i analgeticima, bez uočenih klinički značajnih interakcija. In vitro Pokazalo se da se zoledronska kiselina ne veže za proteine plazme i ne inhibira enzime citokroma P450 (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena posebna klinička ispitivanja interakcija s drugim lijekovima.
Poseban se oprez savjetuje ako se bisfosfonati primjenjuju s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima u petlji, jer ti lijekovi mogu imati aditivni učinak koji rezultira smanjenjem kalcija dulje nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).
Savjetuje se oprez kada se Zometa primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Također obratite pozornost na moguću pojavu hipomagnezijemije tijekom liječenja.
U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od bubrežne disfunkcije može se povećati kada se Zometa koristi u kombinaciji s talidomidom.
Potreban je oprez kada se Zometa primjenjuje s anti-angiogenim lijekovima jer je primijećena povećana incidencija slučajeva ONJ-a u bolesnika liječenih istodobno s ovim lijekovima.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi zoledronske kiseline u trudnica. Studije reprodukcije sa zoledronskom kiselinom na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zometa se ne smije koristiti tijekom trudnoće treba savjetovati rodnu sposobnost da se izbjegne trudnoća.
Trudnoća
Nije poznato izlučuje li se zoledronska kiselina u majčino mlijeko. Zometa je kontraindicirana u dojilja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Zoledronska kiselina proučavana je na štakorima zbog mogućih štetnih učinaka na plodnost roditelja i generacije F1. Pokazala je vrlo evidentne farmakološke učinke koji se smatraju povezanima s inhibicijom spoja na koštani metabolizam kalcija, što je rezultiralo hipokalcemijom u peripartumu, učinkom klasa bisfosfonata, distocija i rano zatvaranje studija. Iz tog razloga, ovi su rezultati onemogućili konačno utvrđivanje učinaka zoledronske kiseline na plodnost ljudi.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nuspojave, poput omaglice i somnolencije, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, stoga je potreban oprez u upravljanju vozilima i strojevima tijekom liječenja lijekom Zometa.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
U roku od tri dana od primjene Zomete, obično je zabilježena reakcija akutne faze, sa simptomima uključujući bol u kostima, groznicu, umor, artralgiju, mijalgiju, ukočenost i artritis koji su rezultirali oticanjem zglobova; ti su se simptomi općenito povukli u roku od nekoliko dana (vidi opis odabranih nuspojava).
Sljedeći proizvodi su utvrđeni kao važni rizici primjene Zomete u odobrenim indikacijama:
bubrežno oštećenje, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksa i intersticijska bolest pluća. Učestalosti svakog od ovih identificiranih rizika prikazane su u tablici 1.
Tablica nuspojava
Sljedeće nuspojave, navedene u tablici 1, izvedene su iz kliničkih studija i postmarketinških izvješća nakon kronične primjene 4 mg zoledronske kiseline:
stol 1
Nuspojave su poredane prema opadajućoj učestalosti prema sljedećoj konvenciji: Vrlo često (≥1 / 10), često (≥1 / 100,
Opis odabranih nuspojava
Oštećena funkcija bubrega
Zometa je povezana s izvješćima o bubrežnoj disfunkciji. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti iz ključnih studija Zometa u prevenciji događaja povezanih sa koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima kostiju, učestalost nuspojava oštećenja bubrega za koje se sumnja da su povezane s primjenom Zomete (nuspojave) bila je sljedeće: multipli mijelom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), rak pluća i drugi solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja bubrežne funkcije uključuju dehidraciju, već postojeće bubrežno oštećenje, višestruku terapiju Zometom ili drugim bisfosfonatima, kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće vrijeme infuzije nego što se općenito preporučuje. Oštećenje bubrega, napredovanje do zabilježeni su zatajenje bubrega i dijaliza u bolesnika nakon početne doze ili pojedinačne doze od 4 mg zoledronske kiseline (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza mandibule / maksile
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, uglavnom u pacijenata oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, poput Zomete (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih pacijenata također su primali kemoterapiju i kortikosteroide te su imali dokaze o lokaliziranoj infekciji, uključujući osteomijelitis. Većina izvješća tiče se pacijenata oboljelih od raka koji se podvrgavaju vađenju zuba ili drugim stomatološkim operacijama.
Fibrilacija atrija
U trogodišnjoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj kontroliranoj studiji koja je procjenjivala učinkovitost i sigurnost 5 mg zoledronske kiseline jednom godišnje u odnosu na placebo u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (OPM), ukupna incidencija atrijske fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3.862) i 1,9% (75 od 3.852) u bolesnika koji su primali 5 mg zoledronske kiseline, odnosno placebo. Ozbiljna nuspojava atrijske fibrilacije bila je 1,3% (51 od 3.862) i 0,6% (22 od 3.852). Neravnoteža uočena u ovoj studiji nije uočena u drugim studijama sa zoledronskom kiselinom, uključujući one sa Zometom (zoledronska kiselina) 4 mg svaka 3 -4 tjedna u bolesnika s rakom. Mehanizam koji je u osnovi povećane incidence fibrilacije atrija u ovoj pojedinačnoj studiji nije poznat .
Reakcija u akutnoj fazi
Ova nuspojava uključuje niz simptoma uključujući groznicu, mijalgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis koji rezultiraju oticanjem zglobova. Vrijeme do početka je ≤ 3 dana nakon infuzije Zomete, a reakcija se također naziva "simptomima sličnima gripi" ili "simptomima nakon doziranja".
Atipični prijelomi bedrene kosti
Tijekom postmarketinškog iskustva zabilježene su sljedeće reakcije (rijetko učestalost):
Atipični subtrohanterični i dijafizalni prijelomi bedrene kosti (nuspojava klase bisfosfonata).
Nuspojave povezane s hipokalcemijom
Hipokalcijemija je važan rizik koji je Zomet utvrdio u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda slučajeva i iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, postoji dovoljno dokaza koji potvrđuju povezanost između terapije Zometom, prijavljenih događaja hipokalcemije i sekundarnog razvoja srca aritmija. Također postoje dokazi o povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u tim slučajevima, uključujući napadaje, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
04.9 Predoziranje
Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem lijekom Zometa je ograničeno. Zabilježene su pogrešne primjene doza do 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su liječeni većim dozama od preporučenih (vidjeti dio 4.2.) Potrebno je pratiti. S posebnim oprezom kao bubrega uočena su oštećenja (uključujući zatajenje bubrega) i abnormalnosti elektrolita u serumu (uključujući kalcij, fosfor i magnezij) .U slučaju hipokalcemije, infuzije kalcijevog glukonata treba primijeniti prema kliničkim indikacijama.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATC oznaka: M05BA08.
Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata i djeluje prvenstveno na razini kostiju, inhibitor je osteoklastične apsorpcije kosti.
Selektivno djelovanje bisfosfonata na koštano tkivo posljedica je njihovog visokog afiniteta za mineraliziranu kost, ali još nije poznat točan molekularni mehanizam koji određuje inhibiciju osteoklastične aktivnosti. Dugotrajna istraživanja na životinjama pokazala su da zoledronska kiselina inhibira resorpciju kosti bez štetnih posljedica utječu na stvaranje kostiju, mineralizaciju ili mehanička svojstva.
Osim što je snažan inhibitor resorpcije kosti, zoledronska kiselina posjeduje i nekoliko antikancerogenih svojstava koja bi mogla pridonijeti njezinoj ukupnoj učinkovitosti u liječenju koštanih metastaza. Sljedeća su svojstva dokazana u pretkliničkim studijama:
• Uživo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti koja je mijenjanjem mikrookruženja koštane srži čini manje pogodnom za rast tumorskih stanica; antiangiogeno i ublažavajuće djelovanje.
• In vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno citostatsko i proapoptotičko djelovanje na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim lijekovima protiv raka, aktivnost inhibicije adhezije i invazije.
Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji skeletnih događaja u pacijenata s uznapredovalim malignim tumorima koji zahvaćaju kost
U prvoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, 4 mg zoledronske kiseline uspoređivano je s placebom za prevenciju događaja povezanih sa kostima (SRE) u pacijenata s rakom prostate s koštanim metastazama. Zoledronska kiselina od 4 mg značajno je smanjila postotak pacijenata s najmanje jednim događajem povezanim s koštanim sustavom (SRE), odgodila medijan vremena do prvog SRE za> 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja za> 5 mjeseci. Analiza više događaja pokazala je 36% smanjenje rizika od razvoja SRE u skupini od 4 mg zoledronske kiseline u usporedbi s placebom. Bolesnici liječeni 4 mg zoledronske kiseline izvijestili su o manjem povećanju boli od pacijenata liječenih placebom, a razlika je dosegla značajnost u 3, 9, 21 i 24. mjesecu. Manji broj pacijenata liječenih 4 mg zoledronske kiseline prijavio je patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičnim lezijama. Rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 2.
U drugoj studiji, koja je uključivala solidne tumore osim karcinoma dojke ili raka prostate, 4 mg zoledronske kiseline značajno je smanjilo udio pacijenata sa SRE, značajno odgodilo srednje vrijeme do prve SRE za> 2 mjeseca i smanjilo omjer koštanog morbiditeta. Analiza više događaja pokazala je 30,7% smanjenje rizika od razvoja SRE u skupini od 4 mg zoledronske kiseline u usporedbi s placebom. Rezultati učinkovitosti prikazani su u Tablici 3. Tablica 2: Rezultati učinkovitosti (bolesnici s rakom prostate liječeni hormonskom terapijom)
* Uključuje prijelome kralježaka i ne-kralješke
** Uključuje sve skeletne događaje, ukupan broj, kao i vrijeme do svakog događaja tijekom studije
NR Nije postignuto
NA Nije primjenjivo
Tablica 3: Rezultati učinkovitosti (solidni tumori osim raka dojke ili prostate)
* Uključuje prijelome kralježaka i ne-kralješke
** Uključuje sve skeletne događaje, ukupan broj, kao i vrijeme do svakog događaja tijekom studije
NR Nije postignuto
NA Nije primjenjivo
U trećoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji faze III, uspoređivane su 4 mg zoledronske kiseline i 90 mg pamidronata svaka 3 do 4 tjedna u bolesnica s multiplim mijelomom ili rakom dojke s najmanje jednom lezijom kosti. Rezultati su pokazali da je liječenje s 4 mg zoledronske kiseline proizvelo usporedivu učinkovitost s onom postignutom s 90 mg pamidronata za prevenciju SRE. Analiza više događaja pokazala je značajno smanjenje rizika od razvoja SRE za 16% u bolesnika liječenih 4 mg zoledronske kiseline u usporedbi s onima liječenim pamidronatom. Rezultati učinkovitosti prikazani su u tablici 4.
Tablica 4: Rezultati učinkovitosti (oboljele od raka dojke i multiplog mijeloma)
* Uključuje prijelome kralježaka i ne-kralješke
** Uključuje sve skeletne događaje, ukupan broj, kao i vrijeme do svakog događaja tijekom studije
NR Nije postignuto
NA Nije primjenjivo
Zoledronska kiselina od 4 mg također je proučavana kod 228 pacijenata s dokumentiranim koštanim metastazama iz raka dojke u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji za procjenu učinka 4 mg zoledronske kiseline na omjer koštanog morbiditeta (SRE), izračunat kao ukupni broj događaja povezanih sa kosturom (SRE) (isključujući hiperkalcemiju i korigiranu za prethodni prijelom), podijeljen s ukupnim vremenom rizika. Pacijenti su uzimali 4 mg zoledronske kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Pacijenti su bili ravnomjerno raspoređeni između skupina liječenih zoledronskom kiselinom i placebom.
Omjer SRE (događaji / godina po osobi) iznosio je 0,628 za zoledronsku kiselinu i 1,096 za placebo. Udio pacijenata s najmanje jednim SRE (isključujući hiperkalcemiju) bio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronskom kiselinom u usporedbi s 49,6% u skupini koja je primala placebo ( p = 0,003). U skupini koja je primala zoledronsku kiselinu, medijan vremena do početka prvog SRE -a nije dostignut tijekom trajanja studije i značajno je produljen u usporedbi s placebom (p = 0,007) Analiza više događaja (omjer rizika = 0,59, p = 0,019) pokazalo je 41% smanjenje rizika od razvoja SRE u skupini od 4 mg zoledronske kiseline u usporedbi s placebom.
U skupini koja je primala zoledronsku kiselinu došlo je do statistički značajnog poboljšanja ocjene boli (procijenjene pomoću upitnika Brief Pain Inventory (BPI)) počevši od 4. tjedna i za sve naknadne procjene izvršene tijekom ispitivanja u usporedbi s placebom. Za zoledronsku kiselinu rezultat boli je stalno bio ispod početne vrijednosti, a smanjenje boli povezano je s trendom smanjenja rezultata liječenja boli.
Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju TIH -a
Kliničke studije neoplastične hiperkalcemije (TIH) pokazale su da je učinak zoledronske kiseline karakteriziran smanjenjem izlučivanja kalcija i urina. U studijama pronalaženja doze u fazi I u bolesnika s blagom do umjerenom neoplastičnom hiperkalcijemijom (TIH) učinkovite su doze bile približno u rasponu od 1,2-2,5 mg.
Kako bi se provjerili učinci 4 mg zoledronske kiseline u usporedbi s pamidronatom u dozi od 90 mg, rezultati dva "ključna" multicentrična klinička ispitivanja na bolesnika s TIH objedinjeni su za "unaprijed definiranu analizu. Zoledronska kiselina" na 8 mg , pokazala je bržu normalizaciju koncentracije kalcija u serumu 4. dana, a pri dozi od 4 mg i 8 mg, 7. dana. Opažene su sljedeće stope odgovora:
Tablica 5: Postotak pacijenata koji su pokazali potpuni odgovor (dnevno) u objedinjenim studijama u TIH -u
Srednje vrijeme za normalizaciju kalcija bilo je 4 dana. Srednje vrijeme do recidiva (novo povećanje koncentracije kalcija korigiranog serumskim albuminom ≥ 2,9 mmol / l) kretalo se od 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronskom kiselinom u usporedbi sa 17 dana u bolesnika liječenih pamidronatom od 90 mg (p: 0,001 za dozu od 4 mg i 0,007 za dozu od 8 mg). Ne postoje statistički značajne razlike između dvije različite doze zoledronske kiseline.
U kliničkim ispitivanjima 69 pacijenata koji su se vratili ili su bili neodporni na početno liječenje (doze od 4 mg, 8 mg zoledronske kiseline ili 90 mg pamidronata) dalje je liječeno 8 mg zoledronske kiseline. Odgovor na liječenje u ovih je pacijenata bio približno 52%. Budući da su ti pacijenti dalje liječeni samo dozom od 8 mg, nema podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg.
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s neoplastičnom hiperkalcijemijom (TIH), ukupni sigurnosni profil između sve tri liječene skupine (4 mg i 8 mg zoledronske kiseline i 90 mg pamidronata) bio je sličan po vrsti i težini.
Pedijatrijska populacija
Rezultati kliničkih studija u liječenju teške osteogeneze imperfecta, u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina
Učinci intravenske infuzije zoledronske kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškom nedostatkom osteogeneze (tipovi I, III i IV) uspoređeni su s intravenskom infuzijom pamidronata, u međunarodnoj studiji., Multicentrično, randomizirano , otvorena oznaka sa 74 i 76 pacijenata u svakoj terapijskoj skupini. Razdoblje liječenja u ispitivanju trajalo je 12 mjeseci, čemu je prethodilo razdoblje probira 4-9 tjedana tijekom kojeg su se najmanje 2 tjedna davali dodaci vitamina D i kalcija. U kliničkom programu bolesnici u dobi od 1 do 3 godine primali su 0,025 mg / kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a pacijenti u dobi od 3 do 17 godina primali su 0,05 mg / kg zoledronske kiseline (do maksimalna pojedinačna doza od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Provedeno je produljeno ispitivanje kako bi se procijenio dugotrajni opći i bubrežni sigurnosni profil zoledronske kiseline koja se primjenjuje jednom ili dvaput godišnje, dodatnih 12 mjeseci, u djece koja su završila godinu dana. .
Primarna krajnja točka studije bila je postotna promjena mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice (BMD) u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 mjeseci liječenja. Očekivani učinci liječenja na BMD bili su slični, ali dizajn studije nije bio dovoljno snažan da se ustanovi niža učinkovitost zoledronske kiseline. Konkretno, nije bilo jasnih dokaza o učinkovitosti učestalosti prijeloma ili boli. Nuspojave s prijelomima dugih kostiju donjih ekstremiteta zabilježene su u približno 24% (bedrena kost) i 14% (tibija) bolesnika s teškom nedostatkom osteogeneze liječenih zoledronskom kiselinom, nasuprot 12% i 5% liječenih pacijenata. Bez obzira na pamidronat vrsti bolesti i uzročnoj vezi, ali je ukupna incidencija prijeloma bila usporediva kod pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom i pamidronatom: 43% (32/74) naspram 41% (31/76). Tumačenje rizika od prijeloma otežava činjenica da su prijelomi uobičajeni događaji u bolesnika s teškom osteogenezom imperfecta u sklopu procesa bolesti.
Vrsta nuspojava uočenih u ovoj populaciji bila je slična onoj koja je prethodno primijećena u odraslih s uznapredovalim zloćudnim bolestima kostiju (vidjeti dio 4.8). Nuspojave, poredane prema učestalosti, prikazane su u tablici 6. Nuspojave su klasificirane prema slijedeći dogovor: vrlo često (≥1 / 10), često (≥1 / 100,
Tablica 6: Nuspojave uočene u pedijatrijskih bolesnika s teškom osteogenezom imperfecta 1
1 Nuspojave koje su se događale učestalo
U pedijatrijskih bolesnika s teškom nedostatkom osteogeneze, čini se da je zoledronska kiselina, u usporedbi s pamidronatom, povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjive tahikardije, no ta se razlika smanjuje nakon naknadnih infuzija.
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija sa zoledronskom kiselinom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje neoplastične hiperkalcijemije i prevenciju događaja povezanih sa kosturom u oboljelih pacijenata. Od uznapredovalih malignih tumora koji uključuju kosti (vidi odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetičke studije nakon jednokratnih i ponovljenih 5 i 15 -minutnih intravenskih infuzija 2, 4, 8 i 16 mg zoledronske kiseline u 64 bolesnika s koštanim metastazama pokazale su sljedeće rezultate bez obzira na doziranje.
Nakon početka infuzije zoledronske kiseline, koncentracije zoledronske kiseline u plazmi brzo rastu, dostižući vrhunac na kraju razdoblja infuzije, nakon čega slijedi brz pad do koncentracije
Zoledronska kiselina, primijenjena intravenozno, eliminira se postupkom koji se odvija u tri faze: brz nestanak lijeka iz sistemske cirkulacije, s dvofaznim tijekom, s poluživotom u plazmi (t½α) 0,24 i (t½β) 1 , 87 sati, nakon čega slijedi spora faza eliminacije s terminalnim poluvremenom eliminacije (t½γ) 146 sati.Ne postoji nakupljanje zoledronske kiseline u plazmi nakon višestrukih doza danih svakih 28 dana. Zoledronska kiselina se ne metabolizira i izlučuje se u nepromijenjenom obliku putem bubrega. Nakon prva 24 sata 39 ± 16% primijenjene doze prisutno je u urinu, dok je ostatak uglavnom vezan za koštano tkivo. Mnogo se oslobađa iz koštanog tkiva. polako u sistemsku cirkulaciju, a zatim se eliminira putem bubrega. Tjelesni klirens je 5,04 ± 2,5 l / h, bez obzira na dozu i ne utječe na spol, dob, rasu i tjelesnu težinu. Produženje vremena infuzije za 5 do 15 minuta dovelo je do 30 % smanjenje koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije promijenilo područje ispod krivulje (koncentracija u plazmi u odnosu na vrijeme).
Kao i kod ostalih bisfosfonata, varijabilnost farmakokinetičkih parametara za zoledronsku kiselinu među pacijentima bila je velika.
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu u bolesnika s hiperkalcemijom ili u bolesnika s jetrenom insuficijencijom. In vitro, zoledronska kiselina ne inhibira enzime humanog citokroma P450, ne pokazuje biotransformaciju i količinu izmeta u ispitivanjima na životinjama, što potvrđuje činjenicu da nema značajne uloge jetrene funkcije u farmakokinetici zoledronske kiseline.
Bubrežni klirens zoledronske kiseline bio je u korelaciji s klirensom kreatinina, čineći bubrežni klirens 75 ± 33% klirensa kreatinina, koji je u prosjeku iznosio 84 ± 29 ml / min (raspon 22 do 143 ml / min) u 64 ispitivana bolesnika s rakom. Populacijske analize pokazale su da bi za bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml / min (teško oštećenje bubrega) ili 50 ml / min (umjereno oštećenje bubrega) odgovarajući klirens predviđen za zoledronsku kiselinu trebao odgovarati 37% odnosno 72% pacijent s klirensom kreatinina od 84 ml / min. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina) dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci
U in vitro studiji, zoledronska kiselina pokazala je nizak afinitet za stanične komponente ljudske krvi, sa srednjom stopom koncentracije u plazmi od 0,59% u rasponu od 30 ng / ml do 5000 ng / ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, slobodne frakcije u rasponu od 60% pri 2 ng / mL do 77% pri 2000 ng / mL zoledronske kiseline.
Posebne kategorije pacijenata
Pedijatrijski bolesnici
Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškom nedostatkom osteogeneze ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronske kiseline u djece od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih kada se uzme u obzir slična razina doze (mg / kg), tjelesna težina, spol i klirens kreatinina. ne utječu na sustavnu izloženost zoledronskoj kiselini.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Akutna toksičnost
Maksimalna nesmrtonosna doza za jednokratnu intravenoznu primjenu bila je 10 mg / kg tjelesne težine kod miša i 0,6 mg / kg kod štakora.
Subkronična i kronična toksičnost
Podnošljivost zoledronske kiseline bila je dobra nakon supkutane primjene kod štakora i intravenozne primjene kod pasa u dozama do 0,02 mg / kg / dan tijekom 4 tjedna. Potkožna primjena od 0,001 mg / kg / dan kod štakora i intravenozna primjena od 0,005 mg / kg svaka 2-3 dana u pasa do 52 tjedna dobro se podnosila.
Najčešći nalaz u studijama ponovljenih doza je povećanje spužvastog koštanog tkiva u metafizama dugih kostiju u životinja u razvoju pri približno svim dozama, što odražava farmakološku aktivnost proizvoda na resorpciju kosti.
Granice sigurnosti za bubrežne učinke pokazale su se malim u dugotrajnim ispitivanjima na životinjama pri ponovljenim parenteralnim dozama, ali kumulativne razine bez štetnih događaja (NOAEL) po pojedinačnoj dozi (1,6 mg / kg) i studijama s više doza do mjesec dana ( 0,06-0,6 mg / kg / dan) nisu pokazale bubrežne posljedice pri dozama ekvivalentnim ili većim od maksimalne terapijske doze kod ljudi. Dugotrajno opetovano davanje doznih skupina unutar maksimalne terapijske doze koja se koristi za ljude za zoledronsku kiselinu izazvalo je toksične učinke na druge organe, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća, kao i na mjestima ubrizgavanja.
Studije toksičnosti reproduktivne funkcije
Pokazalo se da je zoledronska kiselina teratogena kod štakora nakon potkožne primjene doza ≥ 0,2 mg / kg. Toksičnost za majku primijećena je kod kunića, iako nisu primijećeni teratogeni ili fetotoksični učinci. U najnižoj dozi ispitanoj na štakoru (0,01 mg / kg tjelesne težine) uočena je distocija.
Mutageneza i karcinogeneza
U provedenim testovima mutagenosti pokazalo se da zoledronska kiselina nema mutagene učinke niti kancerogeni potencijal.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Bočica u prahu: Manitol
Natrijev citrat
Bočica s otapalom: Voda za injekcije
06.2 Nekompatibilnost
Kako bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, rekonstituirana otopina Zometa mora se razrijediti s 0,9% w / v fiziološke otopine ili 5% w / v otopine glukoze.
Ovaj se lijek ne smije miješati s infuzijskim otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione, poput Ringerjeve otopine u laktaciji, i mora se primijeniti kao pojedinačna intravenozna otopina u zasebnom infuzionom vodu.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja: S mikrobiološkog gledišta, rekonstituiranu i razrijeđenu otopinu za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na 2 C - 8 C. Ohlađenu otopinu prije primjene treba zagrijati na temperaturu.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Za uvjete skladištenja rekonstituirane otopine za infuziju, vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Bočica s praškom: staklene bočice od 6 ml, bezbojno, staklo hidrolitičkog stupnja tipa I (Ph. Eur.).
Bočica s otapalom: bočica od bezbojnog stakla od 5 ml.
Pojedinačna pakiranja koja sadrže 1 ili 4 bočice i 1 ili 4 ampule vode za injekcije.
Višepakiranja koja sadrže 10 (10 pakiranja od 1 + 1) bočica i ampula vode za injekcije.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Prašak se mora prethodno rekonstituirati u 5 ml vode za injekcije pomoću posebne bočice koja se nalazi u pakiranju proizvoda. Otapanje praha mora biti potpuno prije nego što se otopina uzme za daljnje razrjeđivanje. Potrebnu količinu rekonstituirane otopine potrebno je dodatno razrijediti u 100 ml otopine bez kalcija za infuziju (0,9% w / v fiziološke otopine ili 5% w / v otopine glukoze).
Dodatne informacije o rukovanju lijekom Zometa, uključujući smjernice za pripremu smanjenih doza, nalaze se u odjeljku 4.2.
Tijekom pripreme infuzije potrebno je pridržavati se aseptičkih tehnika. Samo za jednokratnu uporabu.
Treba koristiti samo bistru otopinu, bez vidljivih čestica i bez boje.
Zdravstvenim djelatnicima treba savjetovati da ne odlažu neiskorištenu Zometu kroz sustav kućnog otpada.
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Novartis Europharm Limited
Poslovni park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 20.03.2001
Datum posljednje obnove: 20.03.2006
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
D.CCE Srpanj 2015
