Aktivni sastojci: Ezetimib, Simvastatin
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg tablete
Zašto se koristi Vytorin? Čemu služi?
VYTORIN sadrži djelatne tvari ezetimib i simvastatin.VYTORIN je lijek koji se koristi za snižavanje razine ukupnog kolesterola, "lošeg" kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se nazivaju trigliceridi u krvi. Osim toga, VYTORIN povećava razinu "dobrog" kolesterola (HDL kolesterola).
VYTORIN djeluje na dva načina za snižavanje kolesterola. Djelatna tvar ezetimib smanjuje kolesterol apsorbiran u probavnom traktu. Djelatna tvar simvastatin koja pripada klasi "statina" inhibira proizvodnju kolesterola koji tijelo sintetizira.Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku.
Ukupni kolesterol uglavnom se sastoji od LDL kolesterola i HDL kolesterola. LDL kolesterol često se naziva "lošim" kolesterolom jer se može nakupiti u stijenkama arterija i stvoriti plakove. S vremenom to nakupljanje plaka može dovesti do sužavanja arterija. Ovo sužavanje može usporiti ili blokirati protok krvi do vitalnih organa, poput srca i mozga. Ova blokada protoka krvi može uzrokovati srčani ili moždani udar.
HDL kolesterol često se naziva "dobrim" kolesterolom jer pomaže u sprječavanju nakupljanja lošeg kolesterola u arterijama i štiti od srčanih bolesti.
Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji može povećati rizik od srčanih bolesti.
VYTORIN se koristi za pacijente koji ne mogu kontrolirati razinu kolesterola samo ishranom. Dok uzimate ovaj lijek, i dalje biste trebali slijediti dijetu za snižavanje kolesterola.
VYTORIN se koristi kao dodatak prehrani za snižavanje kolesterola ako imate:
- povišene razine kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija) [obiteljska i neobiteljska heterozigota] ili povišene razine masnoće u krvi (mješovita hiperlipidemija):
- koji nisu dobro kontrolirani samo statinom;
- za koje ste uzimali statine i ezetimib kao zasebne tablete;
- nasljedna bolest (homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija) koja povećava razinu kolesterola u krvi. Moguće je da se liječite i drugim tretmanima.
VYTORIN ne pomaže pri mršavljenju.
Kontraindikacije Kada se Vytorin ne smije koristiti
Nemojte uzimati VYTORIN ako:
- ako ste alergični (preosjetljivi) na ezetimib, simvastatin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6. Sadržaj pakiranja i drugi podaci);
- trenutno imate problema s jetrom;
- ste trudni ili dojite;
- uzimate lijekove s jednom ili više sljedećih aktivnih tvari :? itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija); ? eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (koriste se za liječenje infekcija); ? Inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (inhibitori HIV proteaze koriste se za liječenje HIV infekcija); ? boceprevir ili telaprevir (koriste se za liječenje infekcija virusom hepatitisa C);? nefazodon (koristi se za liječenje depresije); ili kobicistat; ili gemfibrozil (koristi se za snižavanje kolesterola) ;? ciklosporin (često se koristi kod transplantiranih d "organa); ? danazol (ljudski hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kojem sluznica maternice raste izvan maternice).
- uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali ili ste uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (koristi se za liječenje bakterijske infekcije).
Nemojte uzimati više od 10 mg / 40 mg VYTORINA ako uzimate lomitapid (koristi se za liječenje ozbiljnog i rijetkog genetskog stanja kolesterola)
Pitajte svog liječnika za savjet ako niste sigurni je li lijek koji koristite jedan od gore navedenih.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Vytorin
Recite svom liječniku
- sva vaša zdravstvena stanja, uključujući alergije;
- ako konzumirate velike količine alkohola ili ste ikada imali bolest jetre. U tom slučaju VYTORIN možda nije prikladan za vas;
- ako vas čeka operacija. Možda ćete nakratko morati prestati uzimati VYTORIN;
- ako ste Azijat, druga doza bi vam mogla biti prikladna.
Vaš liječnik mora napraviti krvni test prije nego što uzmete VYTORIN i ako imate simptome problema s jetrom tijekom uzimanja VYTORIN -a. Ova se analiza radi kako bi se utvrdilo funkcionira li jetra ispravno.
- Vaš liječnik može također odrediti krvne pretrage za provjeru funkcije jetre nakon početka terapije lijekom VYTORIN.
Dok se liječite ovim lijekom, liječnik će pažljivo provjeriti nemate li dijabetes ili nemate rizik od razvoja dijabetesa. U opasnosti ste od razvoja dijabetesa ako imate visoku razinu šećera i masti u krvi, ako imate prekomjernu težinu i visok krvni tlak.
Recite svom liječniku ako imate tešku bolest pluća.
Primjenu VYTORIN-a s fibratima (neke vrste lijekova za snižavanje kolesterola) treba izbjegavati jer primjena VYTORINA s fibratima nije proučavana.
Odmah se obratite svom liječniku ako imate bolove u mišićima, osjetljivost mišića i slabost mišića neutvrđenih uzroka, jer problemi s mišićima rijetko mogu biti ozbiljni i dovesti do ozljede mišićnog tkiva uzrokujući oštećenje bubrega, a vrlo rijetko je došlo i do smrti. Rizik od ozljede mišića veći je pri višim dozama VYTORINA, osobito u dozi od 10 mg / 80 mg.
Rizik od ozljede mišića također je veći u nekih pacijenata. Recite svom liječniku ako se nešto od sljedećeg odnosi na vas:
- imate problema s bubrezima
- imate problema sa štitnjačom
- ima 65 ili više godina
- je žensko
- ste ikada imali problema s mišićima tijekom liječenja lijekovima za snižavanje kolesterola koji se zovu "statini" (poput simvastatina, atorvastatina i rosuvastatina) ili fibrati (poput gemfibrozila i bezafibrata)
- vi ili vaša uža obitelj imate nasljednu mišićnu bolest.
Također, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate stalnu slabost mišića. Za dijagnosticiranje i liječenje ovog stanja mogu biti potrebni dodatni testovi i lijekovi.
Djeca i adolescenti
Ne preporučuje se primjena lijeka VYTORIN u djece mlađe od 10 godina
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Vytorina
Drugi lijekovi i VYTORIN
Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove s bilo kojom od sljedećih djelatnih tvari. Uzimanje VYTORINA s bilo kojim od ovih lijekova može povećati rizik od problema s mišićima (neki su već gore spomenuti u odjeljku "Nemojte uzimati VYTORIN" ako):
- ciklosporin (često se koristi u pacijenata koji imaju transplantaciju organa);
- danazol (umjetni hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kojem sluznica maternice raste izvan maternice);
- lijekovi s aktivnom tvari poput itrakonazola, ketokonazola, flukonazola, posakonazola ili vorikonazola (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija);
- fibrati s aktivnim sastojcima kao što su gemfibrozil i bezafibrat (koriste se za snižavanje kolesterola);
- eritromicin, klaritromicin, telitromicin ili fusidatna kiselina (lijekovi za bakterijske infekcije). Nemojte uzimati fusidatnu kiselinu dok koristite ovaj lijek. Vidi također stavak 4. ove upute.
- Inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (koriste se za liječenje AIDS -a);
- boceprevir ili telaprevir (koriste se za liječenje infekcija virusom hepatitisa C);
- nefazodon (koristi se za liječenje depresije);
- lijekovi s aktivnim sastojkom kobicistat;
- amiodaron (koristi se za liječenje nepravilnog rada srca);
- verapamil, diltiazem ili amlodipin (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka, boli u prsima povezane sa srčanim bolestima ili drugim srčanim bolestima);
- lomitapid (koristi se za liječenje ozbiljnog i rijetkog genetskog stanja kolesterola;
- visoke doze (1 g ili više dnevno) niacina ili nikotinske kiseline (također se koriste za snižavanje kolesterola);
- kolhicin (koristi se za liječenje gihta).
Osim gore navedenih lijekova, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta. Konkretno, obavijestite svog liječnika ako uzimate nešto od sljedećeg:
- lijekovi s aktivnom tvari za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, poput varfarina, fluindiona, fenprokumona ili acenokumarola (antikoagulansi);
- kolestiramin (također se koristi za snižavanje kolesterola) jer utječe na način na koji VYTORIN djeluje;
- fenofibrat (također se koristi za snižavanje kolesterola);
- rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze).
Također biste trebali reći svakom liječniku koji propisuje novi lijek da uzimate VYTORIN.
VYTORIN s hranom i pićem
Sok od grejpa sadrži jednu ili više tvari koje mijenjaju metabolizam nekih lijekova, uključujući VYTORIN. Treba izbjegavati konzumaciju soka od grejpa jer može povećati rizik od problema s mišićima.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Nemojte koristiti VYTORIN ako ste trudni, ako namjeravate zatrudnjeti ili sumnjate na trudnoću. Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka VYTORIN, odmah ga prestanite uzimati i obratite se svom liječniku. VYTORIN se ne smije koristiti tijekom dojenja jer nije poznato prelazi li lijek u majčino mlijeko.
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Primjena u djece
Ne preporučuje se primjena lijeka VYTORIN u djece mlađe od 10 godina.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ne očekuje se da će VYTORIN ometati vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba imati na umu da su neki ljudi nakon uzimanja VYTORINA osjetili vrtoglavicu.
VYTORIN sadrži laktozu
VYTORIN tablete sadrže šećer, laktozu. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Vytorin: Doziranje
Vaš će liječnik na temelju vašeg trenutnog liječenja i vašeg profila rizika odrediti koja je tableta prikladna za vas.
Tablete nisu slomljene i ne smiju se dijeliti.
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
- Prije nego počnete uzimati VYTORIN, sigurno ste već slijedili dijetu za snižavanje razine kolesterola.
- Tijekom liječenja lijekom VYTORIN trebali biste se i dalje pridržavati ove dijete za snižavanje kolesterola.
Odrasli: doza je 1 tableta VYTORINA oralno jednom dnevno.
Primjena u adolescenata (od 10 do 17 godina): Doza je 1 tableta VYTORINA oralno jednom dnevno (ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 10 mg / 40 mg jednom dnevno).
Doza VYTORIN 10 mg / 80 mg preporučuje se samo odraslim pacijentima s vrlo visokim razinama kolesterola i visokim rizikom od srčanih bolesti koji nisu postigli idealnu razinu kolesterola s najnižim dozama.
Uzimajte VYTORIN navečer. Možete ga uzeti sa ili bez hrane.
Ako vam je liječnik prepisao VYTORIN s drugim lijekom za snižavanje kolesterola koji sadrži djelatnu tvar kolestiramin ili bilo koje drugo sredstvo za odvajanje žučnih kiselina, trebate uzeti VYTORIN najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sredstva za odvajanje žučnih kiselina.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Vytorina
Ako ste uzeli više lijeka VYTORIN nego što ste trebali:
- obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako ste zaboravili uzeti VYTORIN:
- nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu, samo uzmite normalnu dozu VYTORINA sljedeći dan u uobičajeno vrijeme.
Ako prestanete uzimati VYTORIN:
- razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom jer bi vam kolesterol mogao ponovno porasti.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Vytorina
Kao i svi drugi lijekovi, VYTORIN može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih (pogledajte dio 2 Što morate znati prije nego počnete uzimati VYTORIN).
Zabilježene su sljedeće uobičajene nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- bolovi u mišićima
- povećanje vrijednosti laboratorijskih testova krvi za funkciju jetre (transaminaze) i / ili mišića (CK)
Zabilježene su sljedeće rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- povećanje vrijednosti krvnih pretraga u vezi s funkcijom jetre; povećanje vrijednosti mokraćne kiseline u krvi; povećanje vremena potrebnog za zgrušavanje krvi; prisutnost proteina u urinu; smanjenje tjelesne težine
- vrtoglavica glavobolja; osjećaj trnjenja
- bolovi u trbuhu; probavne smetnje; nadutost; mučnina; Povukao se; nadutost trbuha; proljev; suha usta; trbuh boli
- osip; svrbež; urtikarija
- bol u zglobovima; bol u mišićima; osjetljivost; slabost ili grčevi; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; bol u leđima
- neuobičajen umor ili slabost; osjećaj umora; bol u prsima; oticanje, osobito šaka i stopala
- poremećaj spavanja; teško zaspati
Osim toga, zabilježene su sljedeće nuspojave kod osoba koje uzimaju VYTORIN ili lijekove koji sadrže djelatne tvari ezetimib ili simvastatin:
- nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija); smanjen broj krvnih stanica, što može uzrokovati modrice / krvarenje (trombocitopenija)
- gubitak osjeta ili slabost u rukama i nogama; loše pamćenje; gubitak pamćenja; zbunjenost
- problemi s disanjem uključujući stalni kašalj i / ili nedostatak daha ili groznicu
- zatvor
- upala gušterače često s jakim bolovima u trbuhu
- upala jetre sa sljedećim simptomima: žutilo kože i očiju; svrbež; urin tamne boje ili stolice svijetle boje; osjećaj umora ili slabosti; gubitak apetita; zatajenje jetre; kamenje u žučnom mjehuru ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bolove u trbuhu, mučninu i povraćanje)
- gubitak kose; povišen crveni osip, ponekad s lezijama u obliku cilja (multiformni eritem)
- reakcija preosjetljivosti koja je uključivala neke od sljedećih karakteristika: preosjetljivost (alergijske reakcije uključujući oticanje lica, usana, jezika i / ili grla koje mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje i zahtijevaju hitno liječenje, bol ili upala zglobova, upala krvi krvne žile, abnormalne modrice, osip i oteklina, osip, osjetljivost kože na sunce, groznica, ispiranje lica, nedostatak zraka i mučnina, simptomi nalik lupusu (koji uključuju osip, probleme s kožom) zglobove i učinci na bijela krvna zrnca)
- mišićna bol; osjetljivost; mišićna slabost ili grčevi; ozljede mišića; problemi s tetivama, ponekad komplicirani rupturom tetive
- smanjen apetit
- naleti vrućine; visoki krvni tlak
- boljeti
- erektilna disfunkcija
- depresija
- promjene u nekim vrijednostima krvnih pretraga koje se odnose na funkciju jetre
Dodatne moguće nuspojave prijavljene kod nekih statina:
- smetnje spavanja, uključujući noćne more
- seksualne teškoće
- dijabetes. Vjerojatnije je ako imate visoku razinu šećera u krvi i masnoću, imate prekomjernu težinu i visoki krvni tlak. Vaš liječnik će vas nadzirati tijekom liječenja ovim lijekom.
- bol u mišićima, osjetljivost ili slabost koja je konstantna i koja možda neće nestati nakon prestanka uzimanja VYTORINA (učestalost nije poznata).
Odmah se obratite svom liječniku ako imate bolove u mišićima, osjetljivost mišića i slabost mišića neutvrđenih uzroka, jer problemi s mišićima rijetko mogu biti ozbiljni i dovesti do ozljede mišićnog tkiva uzrokujući oštećenje bubrega, a vrlo rijetko je došlo i do smrti.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavljivanje na: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza "EXP".
- Nemojte čuvati VYTORIN tablete na temperaturama iznad 30 ° C.
Mjehurići: Čuvajte u originalnom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
Boce: Čuvajte boce dobro zatvorene kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što VYTORIN sadrži
Djelatne tvari lijeka VYTORIN su ezetimib i simvastatin. Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg simvastatina.
Pomoćni sastojci su: butilhidroksianizol, monohidrat limunske kiseline, natrij kroskarmeloza, hipromeloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, propil galat.
Kako VYTORIN izgleda i sadržaj pakiranja
VYTORIN je dostupan u bijelim do gotovo bijelim tabletama u obliku kapsule s kodom '311 "," 312 "," 313 "ili" 315 "s jedne strane. Tablete nisu slomljene i ne smiju se dijeliti.
VYTORIN je dostupan u pakiranjima od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, višestruko pakiranje koje sadrži 98 (2 pakiranja po 49), 100 ili 300 tableta.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
VYTORIN TABLETE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10, 20, 40 ili 80 mg simvastatina.
Pomoćne tvari:
Svaka tableta od 10 mg / 10 mg sadrži 58,2 mg laktoze monohidrata.
Svaka tableta od 10 mg / 20 mg sadrži 126,5 mg laktoze monohidrata.
Svaka tableta od 10 mg / 40 mg sadrži 262,9 mg laktoze monohidrata.
Svaka tableta od 10 mg / 80 mg sadrži 535,8 mg laktoze monohidrata.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele do gotovo bijele tablete u obliku kapsule s kodom "311", "312", "313" ili "315" s jedne strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Hiperkolesterolemija
VYTORIN je indiciran kao dodatak prehrani u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotna obiteljska i ne-obiteljska) ili sa mješovitom hiperlipidemijom gdje je indicirana uporaba kombiniranog proizvoda:
• pacijenti koji nemaju primjerenu kontrolu samo na statinu;
• pacijenti koji su već liječeni statinom i ezetimibom.
VYTORIN sadrži ezetimib i simvastatin. Pokazalo se da simvastatin (20-40 mg) smanjuje učestalost kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 5.1). Još nije dokazan blagotvoran učinak ezetimiba na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (homozigotna IF)
VYTORIN je indiciran kao dodatak prehrani u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Pacijenti se također mogu podvrgnuti dodatnim terapijskim mjerama (na primjer, afereza lipoproteina niske gustoće [LDL]).
04.2 Doziranje i način primjene
Hiperkolesterolemija
Pacijent bi se trebao pridržavati odgovarajućeg režima prehrane s niskim udjelom masti te bi trebao nastaviti s dijetom tijekom liječenja lijekom VYTORIN.
Lijek treba davati oralno. Raspon doza lijeka VYTORIN je 10 mg / 10 mg / dan do 10 mg / 80 mg / dan navečer. Doze možda neće biti sve dostupne u svim državama članicama. Uobičajena doza je 10 mg / 20 mg / dan ili 10 mg / 40 mg / dan primijenjeno navečer kao pojedinačna doza. Doza od 10 mg / 80 mg preporučuje se samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija koji nisu postigli terapijske ciljeve s nižim dozama i kada su koristi očekuje se da će nadmašiti potencijalne rizike (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Na početku liječenja ili pri promjeni doze treba razmotriti razinu lipoproteinskog kolesterola niske gustoće (LDL-C), rizik od koronarne bolesti srca i pacijentov odgovor na trenutnu terapiju za snižavanje kolesterola.
Dozu VYTORINA treba individualizirati na temelju priznate učinkovitosti različitih jačina VYTORINA (vidjeti dio 5.1, tablicu 1) i odgovora na tekuću terapiju snižavanja kolesterola. Dozu je potrebno prilagođavati, ako je potrebno, u intervalima. Ne manje od 4 tjedna VYTORIN se može dati s obrokom ili bez njega. Tabletu se ne smije dijeliti.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Preporučena početna doza za bolesnike s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je VYTORIN 10 mg / 40 mg / dan navečer. Doza od 10 mg / 80 mg preporučuje se samo ako se očekuje da će koristi nadmašiti potencijalne rizike (vidjeti gore; odjeljke 4.3 i 4.4). VYTORIN se može koristiti u ovih pacijenata kao pomoćno sredstvo u drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. Afereza LDL-a) ili ako takvi tretmani nisu dostupni.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Primjena VYTORINA trebala bi se dogoditi ≥2 sata prije ili ≥4 sata nakon primjene sredstva za odvajanje žučnih kiselina.
U bolesnika koji istodobno s lijekom VYTORIN uzimaju amiodaron, amlodipin, verapamil ili diltiazem, doza lijeka VYTORIN ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
U bolesnika koji istodobno s lijekom VYTORIN uzimaju doze niacina za snižavanje lipida (≥1 g / dan), doza lijeka VYTORIN ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Primjena u starijih osoba
U starijih pacijenata nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Primjena u djece i adolescenata
Početak liječenja mora se provesti pod nadzorom stručnjaka.
Adolescenti ≥10 godina (pubertetski status: dječaci u Tannerovoj fazi II i višoj te djevojčice koje su bile u postmenarheu najmanje godinu dana): Kliničko iskustvo u pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata (10 do 17 godina) je ograničeno. Uobičajena preporučena početna vrijednost doza je 10 mg / 10 mg jednom dnevno navečer. Preporučeni raspon doza je 10 mg / 10 mg do najviše 10 mg / 40 mg / dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Djeca
Koristiti u slučaju oštećenja jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod blagog (oštećenja jetre Child-Pugh 5 do 6). Liječenje VYTORIN-om se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor> 9 ), (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Koristiti u slučaju oštećenja bubrega
Nije potrebna promjena doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije ≥60 ml / min / 1,73 m2). U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i procijenjenom brzinom glomerularne filtracije 2, preporučena doza VYTORINA je 10/20 mg jednom dnevno navečer (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2). Veće doze treba primjenjivati s oprezom.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na ezetimib, simvastatin ili bilo koju pomoćnu tvar.
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Aktivna bolest jetre ili povišene, postojane i neodređene vrijednosti serumskih transaminaza.
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (sredstava koja povećavaju AUC približno 5 ili više puta) (npr. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori proteaze HIV-a (npr. Nelfinavir) boceprevir, telaprevir) odjeljci 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena gemfibrozila, ciklosporina ili danazola (vidjeti dijelove 4.4. I 4.5).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Miopatija / rabdomioliza
U postmarketinškom iskustvu s ezetimibom zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata koji su razvili rabdomiolizu bili su na istodobnoj terapiji ezetimibom i statinom. Međutim, rabdomioliza je prijavljena vrlo rijetko s ezetimibom i monoterapijom. Vrlo rijetko s dodatkom ezetimib na druge lijekove za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize.
VYTORIN sadrži simvastatin. Simvastatin, poput drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povremeno uzrokuje miopatiju koja se očituje kao bol u mišićima, osjetljivost ili slabost povezana s povišenjem razine kreatin kinaze (CK) iznad 10 puta gornje granice normale. Miopatija se ponekad manifestira kao rabdomioliza sa ili bez akutno zatajenje bubrega koje je posljedica mioglobinurije i vrlo rijetko je došlo do smrtnog ishoda Rizik od miopatije povećan je visokim razinama inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi.
Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije / rabdomiolize ovisi o dozi koja se odnosi na simvastatin.U bazi podataka kliničkog ispitivanja u kojoj je 41.413 pacijenata liječeno simvastatinom, od kojih je 24.747 (približno 60%) uključeno u studije sa srednjom vrijednosti nakon najmanje 4 godine praćenja, incidencija miopatije bila je približno 0,03%, 0,08% i 0,61% pri 20, 40 odnosno 80 mg / dan. U tim su studijama pacijenti bili pomno praćeni, a neki lijekovi koji su u interakciji bili su isključeni.
U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s anamnezom infarkta miokarda liječeni simvastatinom od 80 mg / dan (prosječno praćenje od 6,7 godina), incidencija miopatije bila je približno 1,0% u usporedbi s incidencijom od 0,02% koja je viđena u bolesnika liječeno s 20 mg / dan. Približno polovica ovih slučajeva miopatije dogodila se tijekom prve godine liječenja. Učestalost miopatije tijekom svake sljedeće godine liječenja bila je približno 0,1% (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Rizik od miopatije veći je u bolesnika liječenih lijekom VYTORIN 10/80 mg nego s drugim terapijama na bazi statina sa sličnom učinkovitošću u snižavanju LDL-C. Stoga se doza VYTORIN 10/80 mg smije primjenjivati samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i s visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija koji nisu postigli ciljeve liječenja nižim dozama i kada se očekuje da će koristi premašiti potencijalne rizike. U bolesnika liječenih lijekom VYTORIN 10/80 mg koji zahtijevaju interakciju, potrebno je primijeniti nižu dozu lijeka VYTORIN ili alternativni režim statina s manjim potencijalom za interakcije lijekova (vidi dolje). Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama lijekova i stavci 4.2., 4.3. i 4.5.).
U kliničkoj studiji u kojoj je više od 9000 pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću randomizirano primalo VYTORIN 10/20 mg dnevno (n = 4.650) ili placebo (n = 4.620) (medijan praćenja 4,9 godina), l "incidencija miopatije iznosio je 0,2% za VYTORIN i 0,1% za placebo (vidjeti dio 4.8).
U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti liječeni simvastatinom od 40 mg / dan (medijan praćenja 3,9 godina), učestalost miopatije bila je približno 0,05% za pacijente. Ne-Kinezi (n = 7,367) u odnosu na 0,24% za kineske pacijente (n = 5.468). Iako je jedina azijska populacija ocijenjena u ovoj kliničkoj studiji bila Kinezi, treba biti oprezan pri propisivanju VYTORINA azijskim pacijentima i nužno se mora primijeniti najniža doza.
Smanjena funkcionalnost transportnih proteina
Smanjena funkcija jetrenih transportnih proteina OATP -a može povećati sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Do oslabljene funkcije može doći i kao posljedica inhibicije interakcijom lijekova (npr. Ciklosporina) i u bolesnika nositelja genotipa SLCO1B1 c. 521T> C.
Pacijenti koji nose alel gena SLCO1B1 (c.521T> C) koji kodiraju manje aktivni protein OATP1B1 imaju povećanu sustavnu izloženost simvastatinskoj kiselini i veći rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezan s visokom dozom (80 mg) simvastatina općenito je približno 1%, bez genetskog ispitivanja. Na temelju rezultata istraživanja SEARCH, homozigotni nosači C (koji se nazivaju i CC) liječeni s 80 mg imaju 15% rizika od razvoja miopatije u roku od jedne godine, dok je rizik kod heterozigotnih nositelja alela C (CT) 1,5%. Relativni rizik je 0,3% u bolesnika s najčešćim genotipom (TT) (vidjeti dio 5.2). Gdje dostupno, genotipizaciju prisutnosti alela C treba razmotriti kao dio procjene koristi i rizika prije propisivanja simvastatina u dozi od 80 mg pojedinim pacijentima, a visoke doze kod onih kod kojih je pronađen CC genotip treba izbjegavati. Međutim, odsutnost ovog gena u genotipizaciji ne isključuje mogućnost razvoja miopatije.
Mjerenje razine kreatin kinaze
Razine CK ne smiju se mjeriti nakon napornih vježbi ili u prisustvu bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK jer to može otežati tumačenje podataka. Ako su razine CK značajno povišene na početku (više od 5 puta od gornje granice normale), treba ih ponovno izmjeriti u roku od 5-7 dana kako bi se rezultati potvrdili.
Prije tretmana
Sve pacijente koji započinju terapiju lijekom VYTORIN ili povećavaju dozu lijeka VYTORIN treba obavijestiti o riziku od miopatije i uputiti ih da odmah prijave svaku neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost i slabost.
Potreban je oprez u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Kako bi se ustanovila osnovna referentna vrijednost, razinu CK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim slučajevima:
• starije osobe (dob ≥ 65 godina)
• ženski spol
• oštećenje bubrega
• nekontrolirani hipotireoidizam
• osobna ili obiteljska povijest nasljednih mišićnih poremećaja
• povijest prethodnih epizoda mišićne toksičnosti sa statinom ili fibratom
• zloupotreba alkohola.
U navedenim slučajevima, rizik koji liječenje podrazumijeva mora se odvagnuti u odnosu na moguću korist, a u slučaju liječenja preporučuje se pomnije praćenje bolesnika. Ako je pacijent prethodno imao mišićne poremećaje tijekom liječenja fibratom ili statinom, liječenje bilo kojim proizvodom koji sadrži statine (kao što je VYTORIN) treba započeti samo s oprezom. Ako su početne razine CK značajno povišene (više od 5 puta gornje granice normale), liječenje se ne smije započeti.
Tijekom liječenja
Ako tijekom liječenja lijekom VYTORIN pacijent prijavi bolove u mišićima, slabost ili grčeve, treba izmjeriti razinu CK. U slučaju značajno povišenih razina CK (više od 5 puta od gornje granice normale), u nedostatku napornih vježbi, terapiju je potrebno prekinuti. U slučaju ozbiljnih mišićnih simptoma koji izazivaju svakodnevnu nelagodu, može se razmotriti prekid liječenja, čak i ako vrijednosti CK ostanu ispod 5 puta gornje granice normale. Liječenje treba prekinuti ako postoji sumnja na miopatiju iz bilo kojeg drugog razloga.
Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) tijekom ili nakon liječenja nekim statinima. IMNM klinički karakterizira trajna slabost proksimalnih mišića i povišena serumska kreatin kinaza, koja opstaje unatoč prekidu liječenja statinima (vidjeti dio 4.8).
Ako simptomi nestanu i razina CK se vrati u normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje VYTORINA ili drugog lijeka koji sadrži drugi statin, u najnižoj dozi i pod pomnim nadzorom.
U bolesnika titriranih na simvastatin 80 mg (vidjeti dio 5.1) primijećena je veća učestalost miopatije. Preporučuje se povremeno mjerenje razine CK jer mogu biti korisne u identificiranju subkliničkih slučajeva miopatije. Međutim, nema izvjesnosti da takvo praćenje spriječit će miopatiju.
Terapiju lijekom VYTORIN treba privremeno prekinuti nekoliko dana prije velike izborne operacije i ako se razvije neko veće medicinsko ili kirurško stanje.
Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijama lijekova (vidi također dio 4.5)
Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istodobnom primjenom lijeka VYTORIN sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori proteaze HIV -a (npr. Nelfrevinavir), bocepirvir tel,) s ciklosporinom, danazolom i gemfibrozilom. Uporaba ovih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Zbog prisutnosti simvastatina u lijeku VYTORIN, rizik od miopatije i rabdomiolize također se povećava istodobnom primjenom drugih fibrata, niacina u dozama za snižavanje lipida (≥ 1 g / dan) ili istodobnom primjenom amiodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazem s nekim dozama VYTORINA (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati kada se VYTORIN primjenjuje istodobno s fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).
Slijedom toga, što se tiče inhibitora CYP3A4, istodobna primjena VYTORINA s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a (npr. Nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, kontra-klaritromicinom i sekromicinom 4.5 (sefromicin 4.5) ). Ako se ne može izbjeći terapija snažnim inhibitorima CYP3A4 (sredstvima koja povećavaju AUC približno 5 ili više puta), liječenje lijekom VYTORIN treba prekinuti (i razmotriti primjenu drugog statina) tijekom Osim toga, potreban je oprez pri kombiniranju lijeka VYTORIN s neki drugi manje snažni inhibitori CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Istodobni unos soka grejpa i lijeka VYTORIN treba izbjegavati.
Simvastatin se ne smije davati istodobno s fusidatnom kiselinom. Bilo je izvješća o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) u pacijenata koji su primali ovu kombinaciju (vidjeti dio 4.5). U bolesnika kod kojih se smatra da je uporaba sistemske fusidatne kiseline bitna, liječenje statinima treba prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Pacijente treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave simptomi. Slabosti mišića, boli ili osjetljivosti.
Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima u kojima je potrebna produljena sustavna primjena fusidatne kiseline, na primjer za liječenje teških infekcija, treba samo procijeniti potrebu za istodobnom primjenom VYTORINA i fusidatne kiseline od slučaja do slučaja pod strogim liječničkim nadzorom.
Istodobnu primjenu VYTORINA u dozama većim od 10 mg / 20 mg na dan i niacina u dozama za snižavanje lipida (≥1 g / dan) treba izbjegavati osim ako je vjerojatno da će klinička korist nadmašiti povećani rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5).
Rijetki slučajevi miopatije / rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i dozama niacina (nikotinska kiselina) koje mijenjaju lipide (≥ 1 g / dan), a oba mogu uzrokovati miopatiju kada se daju sami.
U kliničkoj studiji (medijan praćenja 3,9 godina) koji je uključivao bolesnike s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i s dobro kontroliranim razinama LDL-C na simvastatinu 40 mg / dan sa ili bez ezetimiba 10 mg, nije bilo dodatne koristi kardiovaskularni ishodi s dodatkom doza niacina (nikotinske kiseline) sposobnih za promjenu lipidnog profila (≥1 g / dan).
Stoga bi liječnici koji razmišljaju o kombiniranoj terapiji sa simvastatinom i dozama niacina (nikotinske kiseline) (≥ 1 g / dan) koje modificiraju lipide ili proizvodima koji sadrže niacin promijenili lipide, trebali pažljivo odmjeriti potencijalne koristi i rizike te trebaju pažljivo pratiti pacijente u potrazi za bilo kakvim znakovima ili simptomima bol u mišićima, osjetljivost ili slabost, osobito tijekom prvih mjeseci terapije i pri povećanju doza bilo kojeg lijeka.
Nadalje, u ovoj studiji učestalost miopatije bila je približno 0,24% za kineske bolesnike liječene simvastatinom 40 mg ili ezetimibom / simvastatinom 10/40 mg u usporedbi s 1,24% za kineske bolesnike liječene simvastatinom. 40 mg ili ezetimib / simvastatin 10/40 mg istodobno primijenjen s nikotinskom kiselinom / laropiprantom 2.000 mg / 40 mg s modificiranim oslobađanjem. Iako je jedina azijska populacija ocijenjena u ovoj kliničkoj studiji bila kineska, budući da je učestalost miopatije veća u kineskih pacijenata nego u ne-kineskih pacijenata, istodobna primjena lijeka VITORYN s dozama niacina (nikotinska kiselina) može promijeniti profil lipida (≥ 1 g / dan) ne preporučuje se u azijskih pacijenata.
Acipimox je strukturno srodan niacinu. Iako acipimoks nije proučavan, rizik od toksičnih učinaka na mišiće može biti sličan onom kod niacina.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu VYTORINA u dozama većim od 10 mg / 20 mg dnevno i amiodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Pacijenti koji uzimaju druge lijekove za koje je poznato da imaju umjeren inhibitorni učinak na CYP3A4 u terapijskim dozama kada se koriste istodobno s VYTORIN -om, osobito s većim dozama VYTORINA, mogu imati povećan rizik od miopatije.
U slučaju istodobne primjene VYTORINA s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (sredstvima koja povećavaju AUC približno 2-5 puta), možda će biti potrebna prilagodba doze. Za neke umjerene inhibitore CYP3A4, npr. Diltiazem, preporučuje se maksimalna doza od 10/20 mg VYTORINA (vidjeti dio 4.2).
Sigurnost i djelotvornost VYTORINA primijenjenog s fibratima nisu ispitani. Postoji povećan rizik od miopatije kada se koristi istodobna primjena simvastatina i fibrata (osobito gemfibrozila). Stoga je istodobna primjena VYTORINA i gemfibrozila kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se istodobna primjena s drugim fibratima (vidjeti dio 4.5).
Enzimi jetre
U ispitivanjima kontroliranog kombiniranog doziranja u kojima su bolesnici liječeni ezetimibom i simvastatinom primijećeno je uzastopno povišenje transaminaza (≥3 puta gornja granica normalne [GGN]) (vidjeti dio 4.8).
U kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću randomizirano primalo 10/20 mg VYTORIN-a dnevno (n = 4.650) ili placebo (n = 4.620) (medijan razdoblja praćenja od 4.9 godina), učestalost uzastopno povećanje transaminaza (> 3 puta GGN) bilo je 0,7% za VYTORIN i 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se da se prije početka liječenja lijekom VYTORIN provedu testovi funkcije jetre, a nakon toga kada je to klinički indicirano. Pacijenti koji su titrirani na dozu od 10 mg / 80 mg trebali bi proći dodatni test prije titracije, 3 mjeseca nakon titracije do doze od 10 mg / 80 mg, te povremeno nakon toga (npr. Svakih šest mjeseci) tijekom prve godine liječenja. Posebnu pozornost treba posvetiti pacijentima koji razviju povišene vrijednosti serumskih transaminaza, a u tih se bolesnika krvne pretrage moraju odmah ponoviti i nakon toga provoditi češće. Ako razine transaminaza pokažu dokaze progresije, osobito ako se povećaju do 3 puta iznad gornje granice gornje granice i trajne su, liječenje lijekovima treba prekinuti. Imajte na umu da ALT može nastati iz mišića, stoga povećanje ALT i CK može ukazivati na miopatiju (vidi gore Miopatija / rabdomioliza).
Bilo je rijetkih postmarketinških izvješća o smrtnom i nefatalnom zatajenju jetre u bolesnika koji su uzimali statine, uključujući simvastatin. Ako se tijekom liječenja lijekom VYTORIN pojavi ozbiljno oštećenje jetre s kliničkim simptomima i / ili hiperbilirubinemijom ili žuticom, odmah prekinite terapiju. Ako se ne pronađe alternativna etiologija, nemojte ponovno započeti terapiju lijekom VYTORIN.
VYTORIN se mora koristiti s oprezom u pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola.
Hepatična insuficijencija
Zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, VYTORIN se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).
Šećerna bolest
Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasni učinak povećavaju glukozu u krvi te da u nekih pacijenata, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu izazvati razinu hiperglikemije tako da je prikladna antidijabetička terapija.
Taj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika uz uporabu statina i stoga ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja statinima.
Pacijente u riziku (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, hipertenzija) potrebno je klinički i biokemijski pratiti u skladu s nacionalnim smjernicama.
Pedijatrijski bolesnici (10 do 17 godina)
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba istodobno primijenjenog sa simvastatinom u bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom procijenjeni su u kontroliranoj kliničkoj studiji na dječacima u adolescenciji (Tannerova stadij II ili viša) i u djevojčicama u postmenarheu tijekom najmanje godinu dana.
U ovoj ograničenoj kontroliranoj studiji općenito nije bilo učinka na spolni rast ili sazrijevanje u adolescentnih dječaka ili djevojčica, niti bilo kakvog utjecaja na duljinu menstrualnog ciklusa u djevojčica. Međutim, učinci ezetimiba tijekom razdoblja liječenja> 33 tjedna na spolni rast i sazrijevanje nisu proučavani (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba istodobno primijenjenog sa dozama simvastatina većim od 40 mg dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina.
Ezetimib nije ispitivan u pacijenata mlađih od 10 godina ili u djevojčica prije menarhe (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Dugotrajna učinkovitost terapije ezetimibom u pacijenata mlađih od 17 godina za smanjenje morbiditeta i mortaliteta odraslih nije proučavana.
Paketi
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog s fibratima nisu utvrđene (vidjeti gore i odjeljke 4.3 i 4.5).
Antikoagulansi
Ako se VYTORIN dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je odgovarajuće pratiti međunarodni normalizirani omjer (vidjeti dio 4.5).
Intersticijska bolest pluća
Prijavljeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti s nekim statinima, uključujući simvastatin, osobito s dugotrajnom terapijom (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne težine i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijsku bolest pluća, terapiju lijekom VYTORIN treba prekinuti.
Pomoćne tvari
Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Farmakodinamičke interakcije
Interakcije s lijekovima za snižavanje lipida koji mogu izazvati miopatiju kada se daju sami
Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, povećava se tijekom istodobne primjene simvastatina s fibratima. Osim toga, "farmakokinetička interakcija simvastatina s gemfibrozilom uzrokuje povećanje razine simvastatina u plazmi (vidi dolje, Farmakokinetičke interakcije i odjeljci 4.3 i 4.4). Rijetki slučajevi miopatije / rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom simvastatina i dozama niacina koji mijenjaju lipide (≥ 1 g / dan) (vidjeti dio 4.4).
Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuči, što dovodi do holelitijaze. U pretkliničkoj studiji na psima, ezetimib je povećao kolesterol u žuči žučnog mjehura (vidjeti dio 5.3). Iako je važnost ovih pretkliničkih podataka za ljude nepoznata, ne preporučuje se istodobna primjena VYTORINA s fibrati (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Preporuke za propisivanje interaktivnih agenata sažete su u sljedećoj tablici (daljnje pojedinosti uključene su u tekst; vidjeti također odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Učinci drugih lijekova na VYTORIN
VYTORIN
Niacin: U studiji na 15 zdravih odraslih osoba, istodobna primjena VYTORINA (10 mg / 20 mg dnevno tijekom 7 dana) dovela je do malog povećanja srednjih vrijednosti AUC niacina (22 %) i nikotinurinske kiseline (19 %), uzimajući u obzir kao NIASPAN tablete s produljenim oslobađanjem (1.000 mg 2 dana i 2.000 mg 5 dana uzetih nakon doručka s niskim udjelom masti). U istoj studiji, istodobna primjena NIASPANA rezultirala je blagim povećanjem srednjih AUC vrijednosti ezetimiba (9%), ukupnog ezetimiba (26%), simvastatina (20%) i simvastatinske kiseline (35%) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s većim dozama simvastatina.
Ezetimib
Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjenje brzine apsorpcije ne smatra se klinički značajnim.
Kolestiramin: istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Daljnje smanjenje kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) zbog dodavanja VYTORINA u kolestiramin može se smanjiti tom interakcijom (vidjeti dio 4.2).
Ciklosporin: U studiji na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega s klirensom kreatinina> 50 ml / min pri stabilnim dozama ciklosporina, primjena pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba rezultirala je povećanjem 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) srednja AUC za ukupni ezetimib u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz druge studije liječene samo ezetimibom (n = 17). U drugoj studiji, transplantirani pacijent s teškom bubrežnom insuficijencijom liječen ciklosporinom i nekoliko drugih lijekova pokazao je 12 puta veća "ukupna izloženost" ezetimibu u usporedbi sa srodnim kontrolama liječenim samo ezetimibom. U dvoperiodnoj unakrsnoj studiji, od dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena ezetimiba 20 mg tijekom 8 dana s jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina 7. dan prosječno povećanje AUC ciklosporina za 15% (raspon između jedan Smanjenje od 10% i povećanje od 51%) u usporedbi s jednom dozom od 100 mg samo ciklosporina. Nisu provedena kontrolirana ispitivanja učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u pacijenata s transplantiranim bubrezima. Istodobna primjena VYTORINA i ciklosporina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Paketi: Istodobna primjena fenofibrata ili gemfibrozila povećala je ukupne koncentracije ezetimiba približno 1,5, odnosno 1,7 puta. Iako se ova povećanja ne smatraju klinički značajnima, istodobna primjena lijeka VYTORIN s gemfibrozilom je kontraindicirana, a s drugim fibratima se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4. Snažni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize povećanjem koncentracije inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi tijekom terapije simvastatinom. Takvi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore proteaze HIV-a (npr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir i nefazodon. Vremena izloženosti simvastatinskoj kiselini (aktivnom metabolitu beta-hidroksi kiseline). Telitromicin je uzrokovao 11 puta povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.
Kombinacija s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. Nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom, kao i s gemfibrozilom i ciklosporim 4.3). Ako je liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 (sredstvima koja povećavaju AUC otprilike 5 ili više puta) neizbježno, terapiju lijekom VYTORIN treba prekinuti (i razmotriti primjenu drugog statina) tijekom liječenja Oprez je potreban prilikom kombiniranja lijeka VYTORIN s nekim drugim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom ili diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Flukonazol: Prijavljeni su rijetki slučajevi rabdomiolize povezane s istodobnom primjenom simvastatina i flukonazola (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin: rizik od miopatije / rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom ciklosporina i VYTORINA; stoga je uporaba s ciklosporinom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.) Iako mehanizam nije u potpunosti razjašnjen, pokazalo se da ciklosporin povećava AUC inhibitora HMG-CoA reduktaze. simvastatinske kiseline vjerojatno je djelomično posljedica inhibicije CYP3A4 i / ili OATP1B1.
Danazol: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom danazola s VYTORIN -om; stoga je uporaba s danazolom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil povećava AUC kiselog metabolita simvastatina za 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije glukuronidacije i / ili OATP1B1 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena s gemfibrozilom je kontraindicirana.
Fusidatna kiselina
Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Istodobna primjena ove kombinacije može uzrokovati povećanje koncentracije oba lijeka u plazmi. Mehanizam ove interakcije (bilo farmakodinamičke ili farmakokinetičke, ili oboje) još je nepoznat. Bilo je izvješća o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) u pacijenata koji su primali ovu kombinaciju. Ako je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom, liječenje VYTORIN -om treba prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).
Amiodaron: rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom amiodarona sa simvastatinom (vidjeti dio 4.4). U kliničkoj studiji miopatija je prijavljena u 6% pacijenata liječenih simvastatinom u dozi od 80 mg i amiodaronom. Stoga doza lijeka VYTORIN ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju amiodaronom.
Blokatori kalcijevih kanala
• Verapamil: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom verapamila sa simvastatinom od 40 mg ili 80 mg (vidjeti dio 4.4).
U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena simvastatina s verapamilom dovela je do 2,3 puta povećanja izloženosti simvastatinskoj kiselini, što je vjerojatno djelomično posljedica inhibicije CYP3A4. Doza VYTORINA stoga ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju s verapamilom.
• Diltiazem: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom diltiazema sa 80 mg simvastatina (vidjeti dio 4.4). U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena diltiazema i simvastatina uzrokovala je 2,7 puta povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini, vjerojatno zbog inhibicije CYP3A4. Doza VYTORINA stoga ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju s diltiazemom.
• Amlodipin: bolesnici na istodobnoj terapiji amlodipinom i simvastatinom imaju povećan rizik od miopatije. U farmakokinetičkoj studiji, istodobna primjena amlodipina uzrokovala je povećanje izloženosti simvastatinske kiseline 1,6 puta, stoga doza VYTORINA ne smije prelaziti 10 mg / 20 mg dnevno u bolesnika koji su istodobno primali amlodipin.
Umjereni inhibitori CYP3A4
Bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje je poznato da imaju umjeren inhibitorni učinak na CYP3A4 kada se koriste istodobno s VYTORIN -om, osobito s većim dozama VYTORINA, mogu imati povećan rizik od miopatije (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori transportnog proteina OATP1B1
Simvastatinska kiselina supstrat je transportnog proteina OATP1B1. Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori transportnog proteina OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Sok od grejpa: sok grejpa inhibira citokrom P450 3A4. Istodobni unos simvastatina i velike količine (više od jedne litre dnevno) soka od grejpa dovele su do 7 puta veće izloženosti simvastatinske kiseline. Unos 240 ml soka od grejpa ujutro i simvastatina navečer također je rezultirao povećanjem od 1,9 puta. Stoga je potrebno izbjegavati unos soka grejpa tijekom liječenja lijekom VYTORIN.
Kolhicin: Bilo je izvješća o miopatiji i rabdomiolizi uz istodobnu primjenu kolhicina i simvastatina, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Savjetuje se pomno kliničko praćenje takvih pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.
Rifampicin: Budući da je rifampicin snažan induktor CYP3A4, pacijenti koji poduzimaju dugotrajnu terapiju rifampicinom (npr. Liječenje tuberkuloze) mogu doživjeti gubitak učinkovitosti simvastatina. U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, područje ispod krivulje koncentracije u plazmi (AUC) simvastatinske kiseline smanjilo se za 93% istodobnom primjenom rifampicina.
Niacin: Primijećeni su slučajevi miopatije / rabdomiolize pri simvastatinu istodobno s dozama niacina koji mijenjaju lipide (≥ 1 g / dan) (vidjeti dio 4.4).
Učinci VYTORINA na farmakokinetiku drugih lijekova
Ezetimib
U pretkliničkim studijama pokazalo se da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji sudjeluju u metabolizmu lijeka. Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova podložnih metabolizmu citokroma P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaza.
Antikoagulansi: U studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan učinak na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je izvješća o povećanju međunarodnog normaliziranog omjera u bolesnika koji su dodali ezetimib u varfarin ili fluindion. Ako se VYTORIN doda u varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulant ili u fluindion, INR treba adekvatno pratiti ( vidjeti dio 4.4).
Simvastatin
Simvastatin nema inhibitorni učinak na citokrom P450 3A4. Stoga se ne očekuje djelovanje simvastatina na plazma koncentracije tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450 3A4.
Oralni antikoagulansi: u dva klinička ispitivanja, jedno u normalnih dobrovoljaca, a drugo u bolesnika s hiperkolesterolemijom, simvastatin 20-40 mg / dan umjereno je pojačao učinak kumarinskih antikoagulansa; protrombinsko vrijeme prijavljeno kao Međunarodni normalizirani omjer (INR) povećalo se s polaznih vrijednosti od 1,7 na 1,8, a s početnih 2,6 na 3,4 u dobrovoljaca i ispitanika. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi povišenog INR -a. U bolesnika liječenih kumarinskim antikoagulansima protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja lijekom VYTORIN i dovoljno često tijekom ranih faza terapije kako bi se osiguralo da ne dolazi do značajne promjene protrombinskog vremena. Nakon što se dokumentira stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se rutinski preporučuju pacijentima na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza lijeka VYTORIN ili se primjena prekine, isti se postupak mora ponoviti. Liječenje simvastatinom nije povezano s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji nisu na antikoagulantnoj terapiji.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ateroskleroza je kronični proces i rutinski prekid lijekova za snižavanje lipida tijekom trudnoće mora imati zanemariv utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.
VYTORIN
VYTORIN je kontraindiciran tijekom trudnoće. Nema dostupnih kliničkih podataka o uporabi lijeka VYTORIN tijekom trudnoće. Studije na životinjama u kombiniranoj terapiji pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Simvastatin
Sigurnost simvastatina u trudnica nije utvrđena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja sa simvastatinom u trudnica. Bilo je rijetkih prijava kongenitalnih abnormalnosti nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u prospektivnoj analizi približno 200 trudnoća koje su tijekom prvog tromjesečja bile izložene simvastatinu ili drugom blisko povezanom inhibitoru HMG-CoA reduktaze, učestalost kongenitalnih anomalija bila je usporediva s onom u općoj populaciji. Taj je broj trudnoća bio statistički dovoljan da se isključi povećanje kongenitalnih anomalija od 2,5 puta ili više od početne učestalosti.
Iako nema dokaza da se učestalost kongenitalnih abnormalnosti kod potomaka pacijenata liječenih simvastatinom ili drugim blisko povezanim inhibitorima HMG-CoA reduktaze razlikuje od one koja se vidi u općoj populaciji, liječenje majki sa simvastatinom može smanjiti fetalnu razinu mevalonata, prekursor biosinteze kolesterola. Iz tog razloga se VYTORIN ne smije koristiti u trudnica, koje žele zatrudnjeti ili sumnjaju da su trudne. Liječenje VYTORIN -om treba prekinuti za vrijeme trudnoće ili dok to nije utvrđeno da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).
Ezetimib
Nema podataka o uporabi ezetimiba tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
VYTORIN je kontraindiciran tijekom dojenja. Studije na štakorima pokazale su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuju li se aktivne komponente VYTORINA u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pri upravljanju vozilima ili strojevima treba imati na umu da je prijavljena vrtoglavica.
04.8 Nuspojave
Sigurnost VYTORINA (ili istodobne primjene ezetimiba i simvastatina ekvivalentnog VYTORINU) procijenjena je u približno 12 000 pacijenata u kliničkim ispitivanjima.
Učestalosti nuspojava klasificirane su kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte ≥ 1/100,
Sljedeći neželjeni učinci primijećeni su u bolesnika liječenih lijekom VYTORIN (N = 2.404) i s većom učestalošću od placeba (N = 1.340).
Sljedeći neželjeni učinci primijećeni su u bolesnika liječenih lijekom VYTORIN (N = 9.595) i s većom učestalošću od statina nakon primjene (N = 8.883).
Pedijatrijski bolesnici (10 do 17 godina)
U studiji provedenoj na adolescentnim pacijentima (od 10 do 17 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n = 248), povišene vrijednosti ALT i / ili AST (≥ 3 x GGN, uzastopno) primijećene su u 3% (4 pacijenta) od bolesnici u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin naspram 2% (2 pacijenta) pacijenata u skupini koja je primala simvastatin u monoterapiji; postoci povećanja CPK -a (≥10 X GGN) bili su 2% (2 pacijenta), odnosno 0%. Nisu zabilježeni slučajevi miopatije.
Ova studija nije bila prikladna za usporedbu rijetkih nuspojava na lijekove.
Pacijenti s kroničnom bubrežnom bolešću
U Studiji zaštite srca i bubrega (SHARP) (vidjeti dio 5.1), koja je obuhvatila više od 9.000 pacijenata liječenih VYTORIN -om 10/20 mg dnevno (n = 4.650) ili placebom (n = 4.620), sigurnosni profili su bili usporedivi tijekom medijan razdoblja praćenja od 4,9 godina. U ovoj studiji zabilježeni su samo ozbiljni nuspojave i prekidi zbog bilo kakvih nuspojava. Stope prekida zbog nuspojava bile su usporedive (10,4% u bolesnika liječenih lijekom VYTORIN, 9,8% u bolesnika liječenih placebom). Učestalost miopatije / rabdomiolize bila je 0,2% u bolesnika liječenih VYTORIN -om i 0,1% u bolesnika liječenih placebom. Uzastopno povišenje transaminaza (> 3x GGN) dogodilo se u 0,7% pacijenata liječenih VYTORIN -om u usporedbi s 0,6% bolesnika liječenih s U ovom istraživanju nije bilo statistički značajnog povećanja učestalosti unaprijed navedenih nuspojava, uključujući rak (9,4% za VYTORIN, 9,5% za placebo), hepatitis, kolecistektomiju ili komplikacije žučnih kamenaca ili pankreatitisa.
Dijagnostička ispitivanja
U studijama kombiniranog doziranja, incidencija klinički važnih povišenja serumskih transaminaza (ALT i / ili AST ≥ 3 x GGN, uzastopne vrijednosti) bila je 1,7% u bolesnika liječenih lijekom VYTORIN. Ta su povišenja općenito bila asimptomatska. Nisu bila povezana s kolestazom i vratila su se na početnu vrijednost nakon prekida terapije ili tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).
Klinički značajno povećanje CK (≥10 X GGN) primijećeno je u 0,2% pacijenata liječenih lijekom VYTORIN.
Postmarketinško iskustvo
Sljedeći dodatni neželjeni učinci zabilježeni su u postmarketinškoj uporabi lijeka VYTORIN ili u kliničkim ispitivanjima ili tijekom postmarketinške uporabe s jednom od pojedinačnih komponenti.
Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija; anemija
Poremećaji živčanog sustava: periferna neuropatija; oštećenje memorije
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma: kašalj; dispneja; intersticijska bolest pluća (vidjeti dio 4.4)
Gastrointestinalni poremećaji: zatvor; pankreatitis; gastritis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija; multiformni eritem; reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, urtikariju, anafilaksiju, angioedem
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva: grčevi u mišićima; miopatija * (uključujući miozitis); rabdomioliza sa ili bez akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4); tendinopatija, ponekad komplicirana rupturom; imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM) (učestalost nije poznata) **.
* U kliničkoj studiji, miopatija se često javljala u bolesnika liječenih simvastatinom 80 mg / dan u usporedbi s bolesnicima liječenima s 20 mg / dan (1,0% naspram 0,02%, respektivno) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
** Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM), autoimunoj miopatiji, tijekom ili nakon liječenja nekim statinima. IMNM karakteriziraju: trajna slabost proksimalnog mišića i povišena serumska kreatin kinaza, koji traju unatoč prekidu liječenja statinima; biopsija mišića koja pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne upale; poboljšanje imunosupresivnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i prehrane: smanjen apetit
Vaskularni poremećaji: naleti vrućine; hipertenzija
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene: bol
Hepatobiliarni poremećaji: hepatitis / žutica; fatalno i nefatalno zatajenje jetre; kolelitijaza; kolecistitis
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: erektilna disfunkcija
Psihijatrijski poremećaji: depresija, nesanica
Rijetko je zabilježen prividni sindrom preosjetljivosti, uključujući neke od sljedećih: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimijalgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećana brzina sedimentacije eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija, fotoosjetljivost, groznica, vrućica, piskanje i malaksalost.
Ispitivanja: povišena alkalna fosfataza; abnormalni test funkcije jetre.
Kod statina, uključujući simvastatin, zabilježeno je povećanje koncentracije HbA1c i razine serumske glukoze natašte.
Bilo je rijetkih postmarketinških izvješća o kognitivnim oštećenjima (npr. Gubitak pamćenja, zaborav, amnezija, oštećenje pamćenja, konfuzija) povezani s uporabom statina, uključujući simvastatin. Izvješća su općenito neozbiljna. I reverzibilna nakon prekida terapije statinima, s različitim vremenima za početak simptoma (1 dan do godina) i otklanjanjem simptoma (medijan 3 tjedna).
Sljedeći dodatni nuspojave zabilježeni su kod nekih statina:
• Poremećaji spavanja, uključujući noćne more
• Spolna disfunkcija
• Šećerna bolest: učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišene razine triglicerida, povijest hipertenzije).
04.9 Predoziranje
VYTORIN
U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti simptomatske i potporne mjere. Istodobna primjena ezetimiba (1.000 mg / kg) i simvastatina (1.000 mg / kg) dobro se podnosila u studijama akutne oralne toksičnosti na miševima i štakorima. U ovih životinja nisu uočeni klinički znakovi toksičnosti. Oralna procjena LD50 za obje vrste bila je ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimib
U kliničkim studijama općenito se dobro podnosila primjena ezetimiba, 50 mg / dan, na 15 zdravih ispitanika do 14 dana ili 40 mg / dan na 18 pacijenata s primarnom hiperkolesterolemijom do 56 dana. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina njih nije bila povezana s nuspojavama. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. Kod životinja nije primijećena toksičnost nakon jednokratnih oralnih doza od 5000 mg / kg ezetimiba u štakora i miševa i 3 000 mg / kg u pasa.
Simvastatin
Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; maksimalna uzeta doza bila je 3,6 g. Svi su se pacijenti oporavili bez posljedica.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim farmakološkim sredstvima koja mijenjaju profil lipida.
ATC oznaka: C10BA02.
VYTORIN (ezetimib / simvastatin) je proizvod za snižavanje lipida koji selektivno inhibira crijevnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola te inhibira endogenu sintezu kolesterola.
Mehanizam djelovanja:
VYTORIN
Kolesterol u plazmi potječe iz crijevne apsorpcije i endogene sinteze.VYTORIN sadrži ezetimib i simvastatin, dva spoja za snižavanje lipida s komplementarnim mehanizmima djelovanja. VYTORIN smanjuje povišene razine ukupnog kolesterola (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG), lipoprotein lipoproteina visoke gustoće (C-non-HDL) i povećava kolesterol lipoproteina gustoće (HDL-C) dvostrukom inhibicijom apsorpcije i sinteze kolesterola.
Ezetimib
Ezetimib inhibira crijevnu apsorpciju kolesterola. Ezetimib je oralno aktivan i ima mehanizam djelovanja koji se razlikuje od mehanizma djelovanja drugih klasa tvari za snižavanje kolesterola (npr. Statini, sekvestranti žučnih kiselina [smole], derivati vlaknaste kiseline i biljni stanoli). Molekularna meta ezetimiba je transporter sterola , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odgovoran za probavu kolesterola i fitosterola u crijevima.
Ezetimib je lokaliziran na razini ruba četke tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, uzrokujući smanjenje prolaska crijevnog kolesterola u jetru; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri i ta dva različita mehanizma proizvode komplementarno smanjenje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju 18 pacijenata s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu za 54% u usporedbi s placebom.
Proveden je niz pretkliničkih studija kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba u inhibiranju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C] -kolesterola bez učinka na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola, ili vitamini A i D topljivi u mastima
Simvastatin
Nakon oralnog unosa, simvastatin, koji je neaktivan lakton, hidrolizira se u jetri u odgovarajući aktivni oblik beta-hidroksikiseline koji ima snažno inhibitorno djelovanje na HMG-CoA reduktazu (3-hidroksi-3-metilglutaril CoA reduktazu). Ovaj enzim katalizira pretvorbu HMG-CoA u mevalonat, rani i ograničavajući korak u biosintezi kolesterola.
Pokazalo se da simvastatin smanjuje i normalne i povišene koncentracije LDL-C. LDL nastaje od lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) i uglavnom se katabolizira s visokim afinitetnim LDL receptorima. C-VLDL) i indukcijom LDL receptora, što dovodi do smanjenja proizvodnje i povećanja katabolizma LDL-C. Apolipoprotein B se također značajno smanjuje tijekom liječenja simvastatinom. Simvastatin također umjereno povećava HDL-C i smanjuje TG u plazmi. Kao rezultat ovih promjena, omjeri između ukupnog kolesterola / HDL-C i LDL-C / C-HDL su smanjeni.
KLINIČKA STUDIJA
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima VYTORIN je značajno smanjio ukupni-C, LDL-C, Apo B, TG i ne-HDL-C te povećao HDL-C u bolesnika s hiperkolesterolemijom.
Primarna hiperkolesterolemija
U 8-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, 240 pacijenata s hiperkolesterolemijom koji su već bili na monoterapiji simvastatinom i koji nisu uspjeli postići cilj LDL-C prema Nacionalnom programu za obrazovanje o kolesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / l [100 do 160 mg / dl, ovisno o početnim karakteristikama) randomizirano je za primanje ezetimiba 10 mg ili placeba uz već postojeću terapiju simvastatinom. nije doseglo početni cilj LDL-C (~ 80%), značajno više pacijenata randomiziranih na ezetimib koji su dobivali simvastatin postiglo je cilj LDL-C na kraju ispitivanja u usporedbi sa bolesnicima randomiziranim na placebo koji su se istodobno primjenjivali sa simvastatinom, 76% odnosno 21,5%.
Odgovarajuće smanjenje LDL-C za ezetimib ili placebo primijenjeno istodobno sa simvastatinom bilo je značajno različito (27% odnosno 3%).
Nadalje, ezetimib, primijenjen istodobno sa terapijom simvastatinom, značajno je smanjio ukupne C, Apo B, TG u usporedbi s placebom koji se primjenjivao istodobno sa simvastatinom.
U 24-tjednom dvostruko slijepom multicentričnom istraživanju, 214 pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 liječeno je tiazolidindionima (rosiglitazon i pioglitazon) najmanje 3 mjeseca i simvastatinom 20 mg najmanje 6 tjedana sa prosječnim LDL-2,4 mmol / l (93 mg / dl), randomizirani su za primanje ili 40 mg simvastatina ili istodobnu primjenu aktivnih tvari ekvivalentnih 10 mg / 20 mg VYTORINA. VYTORIN 10 mg / 20 mg bio je znatno učinkovitiji od udvostručavanja doze simvastatina na 40 mg u daljnjem smanjenju LDL-C (-21% odnosno 0%), ukupnog C (-14% odnosno -1%), Apo B (-14% i -2%, respektivno) i ne-HDL C (-20% i -2%, respektivno) u odnosu na smanjenja primijećena sa simvastatinom od 20 mg za HDL-C i TG između dvije grupe liječenja , na rezultate nije utjecala vrsta liječenja tiazolidindionima.
Učinkovitost različitih jačina VYTORINA (10 mg / 10 mg do 10 mg / 80 mg / dan) dokazana je u 12-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, multicentričnoj studiji, uključujući sve doze. srodne jačine simvastatina.
Kada se uspoređuju pacijenti liječeni svim jačinama lijeka VYTORIN sa pacijentima koji su liječeni svim jačinama simvastatina, VYTORIN je značajno smanjio ukupne-C, LDL-C i TG (vidi tablicu 1), a također i Apo B (-42% i -29%, respektivno) , ne-HDL-C (-49% odnosno -34%) i C-reaktivni protein (-33% odnosno -9%). Učinci lijeka VYTORIN na HDL-C bili su slični učincima primijećenim kod simvastatina. "Daljnja analiza pokazala je da je VYTORIN značajno povećao HDL-C u usporedbi s placebom.
stol 1
Odgovor na VYTORIN u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom
(srednja promjenaa% od početne vrijednosti u odsutnosti liječenjab)
a Za trigliceride, medijan% odstupanja od početne vrijednosti
b Bazalno - ne u liječenju lijekovima za snižavanje lipida
c Kombinirane doze VYTORINA (10 / 10-10 / 80) značajno su smanjile ukupni C, LDL-C i TG, u usporedbi sa simvastatinom, te značajno povećale HDL-C u usporedbi s placebom.
U slično dizajniranoj studiji, rezultati za sve parametre lipida općenito su bili dosljedni. U kombiniranoj analizi ove dvije studije, lipidni odgovor na VYTORIN bio je sličan u bolesnika s razinama TG većim ili manjim od 200 mg / dL.
U multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju (ENHANCE), 720 pacijenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom randomizirano je za primanje ezetimiba 10 mg u kombinaciji sa 80 mg simvastatina (n = 357) ili 80 mg simvastatina (n = 363) tijekom 2 godine. Primarni cilj studije bio je istražiti učinak kombinirane terapije ezetimib / simvastatin na debljinu tunike intime i medija (IMT) karotidne arterije u usporedbi sa samim simvastatinom. Učinak ovog markera još nije dokazan. Surogat za kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.
Primarna krajnja točka, srednja promjena IMT-a svih šest karotidnih segmenata, nije se značajno razlikovala (p = 0,29) između dvije grupe liječenja na temelju ultrazvučnih mjerenja u B modu. Uz 10 mg ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg ili samo u simvastatinu u dozi od 80 mg, debljina intime i medijalnih tunika povećala se za 0,0111 mm odnosno 0,0058 mm, tijekom dvogodišnjeg ispitivanja (na početku, prosječno mjerenje IMT karotida bilo je 0,68 mm i 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg u kombinaciji sa 80 mg simvastatina smanjio je LDL-C, ukupni C, Apo B i TG značajno više od 80 mg simvastatina.Za dvije skupine liječenja postotak povećanja C-HDL bio je sličan. Nuspojave prijavljene s 10 mg ezetimiba u kombinaciji sa 80 mg simvastatina bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom.
VYTORIN sadrži simvastatin. U dva velika placebom kontrolirana klinička ispitivanja, Skandinavska studija preživljavanja simvastatina (20-40 mg n = 4.444 pacijenta) e Studija zaštite srca (40 mg; N = 20.536 pacijenata), učinak terapije simvastatinom procijenjen je u bolesnika s visokim rizikom od koronarnih događaja zbog trajne koronarne bolesti srca, dijabetesa, periferne vaskularne bolesti, povijesti moždanog udara ili druge cerebrovaskularne bolesti. Liječenje simvastatinom ima pokazalo se da smanjuju: rizik ukupnog mortaliteta smanjenjem smrtnosti uslijed koronarne bolesti srca, rizik od nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara te potrebu za operacijom s koronarnim i nekoronarnim revaskularizacijskim postupcima.
Studija učinkovitosti dodatnog smanjenja kolesterola i homocisteina (SEARCH) procijenila je učinak liječenja simvastatinom u dozi od 80 mg u odnosu na 20 mg (medijan praćenja od 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (MVE; definirano kao fatalna ishemijska bolest srca) bolest, nefatalni infarkt miokarda, postupak koronarne revaskularizacije, nefatalni ili smrtonosni moždani udar ili postupak periferne revaskularizacije) u 12.064 pacijenata s poviješću infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u incidenciji MVE-a između dvije skupine; simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs.simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u razini LDL-C između dviju skupina tijekom studija bila je 0,35 ± 0,01 mmol / L. Sigurnosni profili bili su slični između dviju liječenih skupina, osim učestalosti miopatije koja je bila približno 1,0% za bolesnike liječene simvastatinom od 80 mg u usporedbi s 0,02% za bolesnike liječene s 20 mg. Otprilike polovica ovih slučajeva miopatije dogodila se tijekom prve godine liječenja. Učestalost miopatije tijekom svake sljedeće godine liječenja bila je približno 0,1%.
Pokazalo se da VYTORIN smanjuje velike kardiovaskularne događaje u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću; međutim, povećanje dobrobiti VYTORINA na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u usporedbi s onom pokazanom za simvastatin nije definitivno utvrđeno.
Kliničke studije na pedijatrijskim bolesnicima (u dobi od 10 do 17 godina)
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, 142 dječaka (Tanner II stadij i više) i 106 postmenarche djevojčica, od 10 do 17 godina (prosječna dob 14,2 godine) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (IF heterozigotna) s početnim LDL-C vrijednosti između 4,1 i 10,4 mmol / L randomizirane su u ezetimib 10 mg istodobno primijenjen sa simvastatinom (10, 20 ili 40 mg) ili simvastatinom (10, 20 ili 40 mg) samim tijekom 6 tjedana, ezetimibom i simvastatinom u dozi od 40 mg zajedno -primjenjivao ili simvastatin 40 mg sam tijekom sljedećih 27 tjedana, a zatim ezetimib i simvastatin (10 mg, 20 mg ili 40 mg) zajedno davao otvorenu etiketu tijekom 20 tjedana.
U 6. tjednu, ezetimib istodobno primijenjen sa simvastatinom (sve doze) značajno je smanjio ukupni C (38% naspram 26%), LDL-C (49% naspram 34%), Apo B (39% naspram 27%) i ne HDL-C (47% naspram 33%) u usporedbi sa samim simvastatinom (sve doze). Rezultati su bili slični između dviju skupina za liječenje TG i HDL-C (-17% vs -12% i +7% naspram +6%, respektivno U 33. tjednu rezultati su bili u skladu s onima u 6. tjednu i značajno je više pacijenata na ezetimibu i simvastatinu od 40 mg (62%) postiglo "idealan terapijski cilj prema NCEP AAP -u (
Sigurnost i djelotvornost ezetimiba istodobno primijenjenog sa dozama simvastatina većim od 40 mg dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina. Učinkovitost nije ispitivana u bolesnika mlađih od 17 godina. Dugotrajna terapija ezetimibom u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (homozigotna IF)
12-tjedno, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje provedeno je u bolesnika s kliničkom i / ili genotipskom dijagnozom homozigotne IF. Analizirani su podaci podskupine pacijenata (n = 14) liječenih simvastatinom u dozi od 40 mg na početku. Povećanje doze simvastatina sa 40 na 80 mg (n = 5) rezultiralo je smanjenjem LDL-C za 13% u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi sa 40 mg simvastatina. Istodobna primjena ezetimiba i simvastatina ekvivalentnog VYTORIN-u (10 mg / 40 mg i 10 mg / 80 mg zajedno, n = 9) rezultiralo je 23% -tnim smanjenjem LDL-C u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi sa simvastatinom od 40 mg. U bolesnika istodobno primijenjenih s ezetimibom i simvastatinom ekvivalentnim VYTORIN-u (10 mg / 80 mg, n = 5) , postignuto je smanjenje LDL-C za 29% od početne vrijednosti u usporedbi sa simvastatinom od 40 mg.
Prevencija velikih vaskularnih događaja kod kronične bubrežne bolesti (KBB)
Studija zaštite srca i bubrega (SHARP) bila je multinacionalna, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija na 9.438 pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću, od kojih je jedna trećina na početku bila na dijalizi. Ukupno je 4650 pacijenata dobilo VYTORIN 10/20, a 4620 placebo, a pratili su ih medijanom od 4,9 godina. Pacijenti su imali prosječnu dob od 62 godine, a 63% bili su muškarci, 72% bijelci, 23% dijabetičari, a za one koji nisu na dijalizi, prosječna procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) bila je 26,5 ml / min. / 1,73 m2. nema kriterija za uključivanje u ispitivanje temeljeno na lipidima. Prosječni početni LDL-C bio je 108 mg / dL. Nakon godinu dana, uključujući pacijente koji više nisu uzimali ispitivani lijek, LDL-C je smanjen za 26% u usporedbi s placebom, samo 20 mg simvastatina i za 38 % po VYTORIN 10/20 mg.
Primarna usporedba navedena u SHARP protokolu bila je "analiza namjere liječenja" velikih vaskularnih događaja "(MVE; definirana kao nefatalni infarkt miokarda ili srčana smrt, moždani udar ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo u onih pacijenata koji su u početku randomizirani na skupine VYTORIN (n = 4,193) ili placebo (n = 4,191). Sekundarne analize uključivale su isti kompozit analiziran za cijelu randomiziranu kohortu (početna vrijednost studije ili 1 godina) na VYTORIN (n = 4,650) ili placebo (n = 4,620) kao kao i komponente ovog kompozita.
Analiza primarnih krajnjih točaka pokazala je da je VYTORIN značajno smanjio rizik od velikih vaskularnih događaja (749 pacijenata sa placebom u odnosu na 639 u skupini s VYTORIN -om) uz relativno smanjenje rizika od 16% (p = 0,001).
Međutim, dizajn ove studije nije dopuštao zaseban doprinos monokomponentnog ezetimiba učinkovitosti kako bi se značajno smanjio rizik od velikih vaskularnih događaja u bolesnika s KBK -om.
Pojedinačne komponente MVE-a u svih randomiziranih pacijenata prikazane su u tablici 2. VYTORIN je značajno smanjio rizik od moždanog udara i bilo koje revaskularizacije, bez značajnih brojčanih razlika koje favoriziraju VYTORIN za nefatalni infarkt miokarda i srčanu smrt.
Tablica 2
Veliki vaskularni događaji prema skupini liječenja u svih randomiziranih pacijenata u SHARPa -i
a Analiza prema namjeri liječenja na svim SHARP pacijentima randomiziranim na VYTORIN ili placebo na početku ili nakon 1 godine
b MAE; definirano kao spoj nefatalnog infarkta miokarda, koronarne smrti, moždanog udara
hemoragična ili bilo koja revaskularizacija
Apsolutno smanjenje LDL kolesterola postignuto primjenom lijeka VYTORIN bilo je niže kod pacijenata s nižim osnovnim LDL-C (
Stenoza aorte
Simvastatin i Ezetimib za liječenje aortne stenoze (SEAS) bili su multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija sa prosječnim trajanjem od 4,4 godine na 1873 bolesnika s asimptomatskom aortnom stenozom (AS), dokumentirana vršnom brzinom protoka aorte mjerenom Doppler između 2,5 i 4,0 m / s. Upisani su samo pacijenti za koje se smatralo da liječenje statinima nije potrebno radi smanjenja rizika od aterosklerotične kardiovaskularne bolesti. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1: 1 za istodobnu primjenu placeba ili ezetimiba 10 mg i simvastatina 40 mg dnevno.
Primarni krajnji cilj bio je sastavljen od velikih kardiovaskularnih događaja (MCE) koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, kirurške zamjene aortne valvule (AVR), kongestivnog zatajenja srca (CHF) koje je posljedica progresije AS-a, nefatalnog infarkta miokarda, premosnice koronarne arterije (CABG) )), perkutana koronarna intervencija (PCI), hospitalizacija zbog nestabilne angine i nehemoragijskog moždanog udara Ključne sekundarne krajnje točke bile su složene podskupine kategorija događaja primarne krajnje točke.
U usporedbi s placebom, ezetimib / simvastatin 10/40 mg nije značajno smanjio rizik od MCE -a. Primarni ishod dogodio se u 333 bolesnika (35,3%) u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin i u 355 bolesnika (38,2%) u skupini koja je primala placebo (omjer opasnosti u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin, 0,96; interval pouzdanosti 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Zamjena aortne valvule izvedena je u 267 pacijenata (28,3%) u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin te u 278 bolesnika (29,9%) u skupini koja je primala placebo (omjer opasnosti, 1,00; 95%CI, 0,84 do 1,18; p = 0,97) Manje je pacijenata imalo ishemijske kardiovaskularne događaje u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin (n = 148) u usporedbi s placebom (n = 187) (omjer opasnosti, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), uglavnom zbog manjem broju pacijenata koji su podvrgnuti premosnici koronarne arterije.
Rak se češće pojavljivao u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin (105 naspram 70, p = 0,01). Klinička važnost ovog opažanja je neizvjesna jer u većoj studiji SHARP ukupan broj pacijenata s bilo kojom vrstom incidencijalnog karcinoma (438 u skupini koja je primala ezetimib / simvastatin naspram 439 u skupini koja je primala placebo) nije bio drugačiji pa stoga ishod SEAS -a studija nije mogla potvrditi SHARP.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Tijekom istodobne primjene ezetimiba i simvastatina nisu uočene značajne farmakokinetičke interakcije.
Apsorpcija:
VYTORIN
VYTORIN je bioekvivalentan istodobnoj primjeni ezetimiba i simvastatina.
Ezetimib
Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo i opsežno apsorbira konjugiran s farmakološki aktivnim fenolnim glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) opažaju se unutar 1-2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 -12 sati za ezetimib. apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne može se odrediti jer je spoj praktički netopiv u vodenom mediju pogodnom za injekcije.
Istodobna primjena hrane (obroci s visokim udjelom masti ili bez masnoće) nije utjecala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba u tabletama od 10 mg.
Simvastatin
Dostupnost aktivne β-hidroksi kiseline u sustavnoj cirkulaciji nakon oralne doze simvastatina bila je manja od 5% doze, što je u skladu s opsežnom ekstrakcijom jetre prvim prolaskom. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su β-hidroksi kiselina i četiri druga aktivna metabolita.
Profili ukupnih i aktivnih inhibitora u plazmi nisu promijenjeni primjenom simvastatina neposredno prije standardnog obroka u usporedbi s postom.
Distribucija:
Ezetimib
Ezetimib i ezetimib-glukuronid vezani su za ljudske proteine plazme 99,7%, odnosno 88-92%.
Simvastatin
Simvastatin i β-hidroksi kiselina vezani su za proteine humane plazme (95%).
Farmakokinetika simvastatina u jednoj i više doza nije pokazala nakupljanje lijeka nakon više doza. U svim gore navedenim farmakokinetičkim ispitivanjima najveća koncentracija inhibitora dogodila se 1,3 do 2,4 sata nakon doze.
Biotransformacija:
Ezetimib
Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i jetri putem konjugacije glukuronida (reakcija faze II) s naknadnim izlučivanjem putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opažen je kod svih ocijenjenih vrsta. Ezetimib i ezetimib glukuronid glavni su spojevi dobiveni lijekovima koji se nalaze u plazmi, čineći približno 10-20% odnosno 80-90% ukupnog lijeka prisutnog u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid polako se eliminiraju iz plazme s dokazima značajnog enterohepatičnog ciklusa Poluvrijeme ezetimiba i ezetimib-glukuronida je približno 22 sata.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivan lakton koji se brzo hidrolizira in vivo u odgovarajućoj β-hidroksikiselini, snažnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze.Hidroliza se javlja uglavnom u jetri; brzina hidrolize u ljudskoj plazmi vrlo je spora.
U ljudi se simvastatin dobro apsorbira i podvrgava se hitnoj ekstrakciji prvog prolaza u jetri. Ekstrakcija u jetri ovisi o protoku krvi kroz jetru. Jetra je njegovo primarno mjesto djelovanja, s naknadnim izlučivanjem ekvivalentnih tvari u žuči. Dostupnost aktivnog lijeka u sustavnoj cirkulaciji je stoga niska.
Nakon intravenozne primjene metabolita β-hidroksi kiseline, njegovo poluvrijeme eliminacije bilo je 1,9 sati.
Uklanjanje:
Ezetimib
Nakon oralne primjene 14C ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Otprilike 78% i 11% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je u izmetu i urinu tijekom 10-dnevnog razdoblja prikupljanja uzoraka. Nakon 48 sati nije bilo mjerljive razine radioaktivnosti u plazmi.
Simvastatin
Simvastatinska kiselina aktivno se transportira u hepatocite putem nosača OATP1B1.
Nakon primjene oralne doze simvastatina u ljudi, 13% radioaktivnosti izlučilo se urinom, a 60% stolicom u roku od 96 sati. Količina pronađena u izmetu predstavlja ekvivalentne tvari izlučene u žuči kao i neapsorbirani lijek Nakon intravenozne primjene metabolita β-hidroksi kiseline, samo se prosječno 0,3% intravenozne doze izlučilo urinom kao inhibitori.
Posebne populacije:
Pedijatrijski bolesnici
Apsorpcija i metabolizam ezetimiba slični su u djece i adolescenata (10 do 18 godina) i odraslih. Na temelju ukupnog ezetimiba nema farmakokinetičkih razlika između adolescenata i odraslih.Farmakokinetički podaci u sitosterolemiji pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2).
Gerijatrijski bolesnici
Koncentracija ukupnog ezetimiba u plazmi približno je dvostruko veća u starijih osoba (≥ 65 godina) nego u mladih (18-45 godina). Smanjenje i sigurnosni profil LDL-C usporedivi su kod starijih i mlađih osoba liječenih ezetimibom (vidjeti dio 4.2. ).
Hepatična insuficijencija
Nakon primjene pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg, prosječna površina ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba povećala se približno 1,7 puta u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child Pugh ocjena 5 ili 6), u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U 14-dnevnom ispitivanju s višestrukim dozama (10 mg / dan) u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh ocjena 7 do 9), srednja AUC za ukupni ezetimib povećala se približno 4 puta dnevno 1 i 14. dana u usporedbi sa zdravim subjektima. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child Pugh skor> 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2. I 4.4).
Zatajenja bubrega
Ezetimib
Nakon jedne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bubrežnom bolešću (n = 8; prosječni CrCl ≤30 ml / min), srednja AUC za ukupni ezetimib povećala se približno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima. (N = 9), (vidjeti dio 4.2).
Dodatni pacijent u ovoj studiji (nakon transplantacije bubrega i liječen višestrukom terapijom lijekovima uključujući ciklosporin) imao je 12 puta "izloženost" ukupnom ezetimibu.
Simvastatin
U studiji s pacijentima s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Seks
Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi nešto su veće (približno 20%) u žena nego u muškaraca.Sniženje LDL-C i sigurnosni profil usporedivi su među muškarcima i ženama liječenim ezetimibom.
SLCO1B1 polimorfizam
Nositelji alela c.521T> C gena SLCO1B1 smanjili su aktivnost OATP1B1. Prosječna izloženost (AUC) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, iznosi 120% u heterozigotnim nosačima alela C (CT), a 221% u homozigoti (CC) u usporedbi s pacijentima koji imaju najčešći genotip (TT) .Alel C ima učestalost 18% u europskoj populaciji. Postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini u bolesnika s polimorfizmom SLCO1B1, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
VYTORIN
U studijama istodobne primjene s ezetimibom i simvastatinom uočeni su toksični učinci uglavnom oni koji su tipično povezani sa statinima. Neki od toksičnih učinaka bili su izraženiji od onih primijećenih samo uz liječenje statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i / ili farmakodinamičkim interakcijama u istodobnoj primjeni. U kliničkim ispitivanjima nije došlo do interakcija ove vrste. Epizode miopatije dogodile su se kod štakora tek nakon izlaganja dozama nekoliko puta većim od terapijske doze u ljudi (približno 20 puta razina AUC za simvastatin i 1800 puta razina AUC za aktivni metabolit). Nema dokaza da istodobna primjena ezetimiba ima bilo kakav učinak na miotoksični potencijal simvastatina.
U pasa istodobno primijenjenih s ezetimibom i statinima, pri niskoj izloženosti (hiperplazija žučnih kanala, nakupljanje pigmenta, infiltracija mononuklearnih stanica i mali hepatociti). Ove promjene nisu nastale izlaganjem produljenim dozama do 14 mjeseci. Nakon prestanka izlaganja primijećen je ukupni oporavak rezultata jetrenih testova. Ti su podaci u skladu s onima opisanima s inhibitorima HMG-CoA ili se pripisuju vrlo niskim razinama kolesterola postignutim kod pasa koji se proučavaju.
Istodobna primjena ezetimiba i simvastatina nije bila teratogena u štakora. Ograničen broj skeletnih deformiteta (fuzija kaudalnih kralježaka, smanjen broj kaudalnih kralježaka) uočen je u trudnih ženki kunića.
U nizu eseja in vivo I in vitro Ezetimib, primijenjen sam ili istodobno sa simvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.
Ezetimib
Studije kronične toksičnosti na životinjama s ezetimibom nisu identificirale ciljne organe za toksične učinke. U pasa liječenih 4 tjedna ezetimibom (≥ 0,03 mg / kg / dan) koncentracija kolesterola u žuči porasla je za 2,5 do 3,5 puta. Međutim, u jednogodišnjoj studiji na psima koja se liječila dozama do 300 mg / kg / dan nije uočena povećana incidencija holelitijaze ili drugih hepatobiliarnih učinaka. Klinička vrijednost ovih podataka za ljude nije poznata. Ne može se isključiti rizik od litogeneze povezan s terapijskom uporabom ezetimiba.
Dugotrajni testovi karcinogenosti na ezetimibu bili su negativni.
Ezetimib nije imao utjecaja na plodnost oba spola u štakora, nije otkrivena teratogenost kod štakora ili kunića, niti je promijenjen prije ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prešao placentnu barijeru kod ženki štakora i trudnih kunića koji su primili više doza od 1000 mg / kg / dan.
Simvastatin
Na temelju uobičajenih farmakodinamičkih studija na životinjama, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti i karcinogeneze, za pacijenta nema drugih rizika osim onih koji se očekuju na temelju farmakološkog mehanizma. U maksimalno toleriranim dozama i kod štakora i kunića, simvastatin nije rezultirao malformacijama fetusa i nije imao učinka na plodnost, reproduktivnu funkciju ili razvoj novorođenčadi.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Butilhidroksianizol
Monohidrat limunske kiseline
Kroskarmeloza natrij
Hipromeloza
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Mikrokristalna celuloza
Propil galat
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
2 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Mjehurići: Čuvajte u originalnom pakiranju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
Boce: Držite bočicu dobro zatvorenu kako biste zaštitili lijek od svjetlosti i vlage.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg i 10 mg / 40 mg
Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena otpornog na djecu i silikatnim gelom za sušenje, zapečaćena posebnim jezičkom, koji sadrži 100 tableta.
VYTORIN 10 mg / 10 mg
PVC / aluminijski poliamidni blister zavaren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep. Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, višestruko pakiranje koje sadrži 98 (2 kutije po 49), 100 ili 300 tableta.
Jednoslojni blister od PVC / aluminij poliamida zavaren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep, pakiranja od 30, 50, 100 ili 300 tableta.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Neprozirni poliklortrifluoroetilen / PVC blister zatvoren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep. Pakiranje od 90 tableta.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg i 10 mg / 80 mg
Neprozirni poliklortrifluoroetilen / PVC blister zatvoren na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep. Pakiranja od 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ili 300 tableta.
Jednoslojni blister od poliklortrifluoroetilena / PVC-a zabrtvljen na aluminijsku foliju pomoću vinilne smole. Tablete se mogu izvaditi pritiskom na plastični džep, pakiranja od 30, 50, 100 ili 300 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15
20143 Milano, Italija
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
100 tableta u bočici od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690016
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690028
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690030
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690042
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690055
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690067
50 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690079
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690081
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690093
2 x 49 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690648
100 tableta u blisterima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690105
300 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690117
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690129
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690131
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690143
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 10 mg AIC n. 036690156
100 tableta u bočici od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690168
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690170
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690182
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690194
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690206
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690218
50 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690220
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690232
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690244
100 tableta u blisterima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690257
300 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690269
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690271
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690283
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690295
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 20 mg AIC n. 036690307
100 tableta u bočici od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690319
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690321
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690333
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690345
28 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690358
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690360
50 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690372
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690384
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690396
100 tableta u blisterima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690408
300 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690410
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690422
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690434
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690446
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 40 mg AIC n. 036690459
7 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690461
10 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690473
14 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690485
28 tableta u blisterima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690497
30 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690509
50 tableta u blisterima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690511
56 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690523
98 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690535
100 tableta u blister pakiranjima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690547
300 tableta u blisterima od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690550
30 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690562
50 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690574
100 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690586
300 tableta u blisterima s jednom dozom od 10 mg / 80 mg AIC n. 036690598
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: kolovoz 2005
Zadnji datum obnove: veljača 2010
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Rujna 2015
-cause-sintomi-e-terapia.jpg)
