Aktivni sastojci: Dipiridamol, acetilsalicilna kiselina
AGGRENOX 200 mg + 25 mg tvrde kapsule s modificiranim otpuštanjem
Indikacije Zašto se koristi Aggrenox? Čemu služi?
FARMAKOTERAPEUTSKA KATEGORIJA
Antitrombotici, trombocitni agensi - kombinacija dipiridamol / acetilsalicilna kiselina.
TERAPIJSKE INDICIJE
Prevencija moždanog udara u bolesnika s prethodnim prolaznim ishemijskim napadima ili potpunim ishemijskim moždanim udarom zbog tromboze (sekundarna prevencija).
Kontraindikacije Kada se Aggrenox ne smije koristiti
- Preosjetljivost na djelatne tvari (dipiridamol i acetilsalicilnu kiselinu), na salicilate ili na bilo koju pomoćnu tvar.
- Bolesnici s aktivnim ulkusom želuca ili dvanaesnika ili s poremećajima zgrušavanja.
- Trudnoća i dojenje: AGGRENOX je općenito kontraindiciran u prvom i drugom tromjesečju trudnoće i tijekom dojenja; kontraindiciran u trećem tromjesečju (vidjeti također "Posebna upozorenja").
- Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u djece i mladih mlađih od šesnaest godina.
- Zbog prisutnosti acetilsalicilne kiseline primjenu AGGRENOX -a treba izbjegavati u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije manjom od 10 ml / min) ili u jetri.
U slučaju rijetkih nasljednih stanja koja mogu biti nekompatibilna s pomoćnom tvari lijeka, ista su kontraindicirana.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Aggrenox
Upozorenja vezana za acetilsalicilnu kiselinu
Zbog prisutnosti acetilsalicilne kiseline, AGGRENOX treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s astmom, alergijskim rinitisom, nosnim polipima, kroničnom ili ponavljajućom želučanom ili duodenalnom boli, bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom ili nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Prije početka terapije AGGRENOX-om mora se osigurati da pacijent prethodno nije imao reakcije preosjetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu ili druge nesteroidne protuupalne lijekove.
Kardiovaskularne patologije
Između ostalih svojstava, dipiridamol ima vazodilatacijsko djelovanje. Dipiridamol se mora koristiti s oprezom u bolesnika s teškom koronarnom bolešću, uključujući nestabilnu anginu pektoris ili nedavni infarkt miokarda, opstrukciju ventrikularnog odljeva ili hemodinamsku nestabilnost (npr. Kongestivno zatajenje srca).
Myasthenia gravis
U bolesnika s miastenijom gravis može biti potrebna promjena režima liječenja ako se promijeni doza dipiridamola (vidjeti "Interakcije").
Doza acetilsalicilne kiseline prisutna u lijeku AGGRENOX nije proučavana u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda.
Djeca i adolescenti
Postoji moguća povezanost između acetilsalicilne kiseline i Reyevog sindroma kada se daje djeci. AGGRENOX se stoga ne smije primjenjivati u djece i adolescenata s febrilnim stanjima ili virusnim infekcijama sa ili bez temperature, zbog rizika od Reyevog sindroma. Reyeov sindrom je vrlo rijetka bolest, koja pogađa mozak i jetru, a može biti i smrtonosna.
Umirovljenici
Osobe starije od 70 godina, osobito u prisutnosti istodobnih terapija, trebaju koristiti ovaj lijek samo nakon savjetovanja s liječnikom.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Aggrenox
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako ste nedavno uzimali neke druge lijekove, čak i one bez recepta.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) / Kortikosteroidi / Alkohol
Gastrointestinalne nuspojave povećavaju se kada se acetilsalicilna kiselina daje u kombinaciji s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, kortikosteroidima ili kroničnom konzumacijom alkohola.
Povezanost dipiridamola s acetilsalicilnom kiselinom ne povećava učestalost krvarenja.
Istodobna primjena ibuprofena, ali zasigurno ne i drugih NSAIL ili paracetamola, može ograničiti povoljne kardiovaskularne učinke aspirina u pacijenata s povećanim kardiovaskularnim rizikom.
Tvari koje utječu na zgrušavanje krvi
Kada se dipiridamol koristi u kombinaciji s bilo kojom drugom tvari koja utječe na zgrušavanje, poput antikoagulansa i antitrombocita, treba uzeti u obzir mjere opreza, upozorenja i podnošljivost opisane u uputama za uporabu ovih lijekova.
Pokazalo se da acetilsalicilna kiselina povećava rizik od krvarenja kada se daje s antikoagulantnim lijekovima, lijekovima protiv trombocita, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili anagrelidom.
Kada se dipiridamol daje zajedno s varfarinom, krvarenje nije učestalije niti intenzivnije od onog koje se vidi samo s varfarinom.
Antikonvulzivi
Pokazalo se da acetilsalicilna kiselina povećava učinak valproične kiseline i fenitoina, povećavajući rizik od nuspojava.
Adenozin
Dipiridamol povećava razinu adenozina u krvi i kardiovaskularne učinke, stoga treba razmotriti preporučljivost ponovne prilagodbe doze adenozina.
Antihipertenzivi
Dipiridamol može povećati hipotenzivni učinak antihipertenzivnih lijekova.
Inhibitori kolinesteraze
Dipiridamol može suzbiti antiholinesterazni učinak lijekova inhibitora kolinesteraze i potencijalno pogoršati slučajeve miastenije gravis.
Hipoglikemije / Metotreksat
Učinak hipoglikemijskih lijekova i toksičnost metotreksata mogu se povećati istodobnom primjenom acetilsalicilne kiseline.
Spironolakton / Urikozurični agensi
Acetilsalicilna kiselina može smanjiti natriuretski učinak spironolaktona i može inhibirati učinak urikozuričnih lijekova (poput probenecida, sulfinpirazona).
Učinak liječenja može se promijeniti ako se acetilsalicilna kiselina uzima istodobno s drugim lijekovima, kao što su:
- antikoagulansi (npr. varfarin);
- lijekovi protiv odbacivanja (npr. ciklosporin, takrolimus);
- antihipertenzivi (npr. diuretici i ACE inhibitori);
- lijekovi protiv bolova i protuupalni lijekovi (npr. steroidi, nesteroidni protuupalni lijekovi);
- lijekovi za giht (probenecid);
- lijekovi protiv raka i reumatoidnog artritisa (metotreksat).
Prije uporabe acetilsalicilne kiseline, obavijestite svog liječnika ako uzimate neke druge lijekove (uključujući samolijekove).
Upozorenja Važno je znati da:
Krvarenje
Zbog opasnosti od krvarenja, kao i s drugim antiagregacijskim lijekovima, AGGRENOX treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, potrebno ih je pomno pratiti zbog bilo kakvih znakova krvarenja, uključujući okultno krvarenje (vidjeti "Interakcije").
Pacijente koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao što su antikoagulansi, trombocitna sredstva, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), anagrelid treba liječiti s oprezom (vidjeti "Interakcije").
Bilijarni poremećaji
Prijavljen je mali broj slučajeva u kojima je nekonjugirani dipiridamol ugrađen u žučne kamence u različitim količinama (do 70% suhe težine kamena). Svi su ti pacijenti bili starije životne dobi, doživjeli su uzlazni kolangitis i bili su liječeni oralnim dipiridamolom dugi niz godina. Kod ovih pacijenata nije se pokazalo da je dipiridamol okidač za nastanak žučnih kamenaca. Moguće je da bakterijska deglukuronidacija konjugiranog dipiridamola u žuči može biti mehanizam odgovoran za prisutnost dipiridamola u žučnim kamencima.
Glavobolja ili migrena
Glavobolju ili migrenu koje mogu nastati osobito na početku terapije lijekom AGGRENOX ne treba liječiti analgetskim dozama acetilsalicilne kiseline.
Stres test s intravenskim dipiridamolom
Kliničko iskustvo sugerira da bi pacijenti koji se liječe oralnim dipiridamolom i koji bi također trebali proći stres test testa na intravenski primjenu dipiridamola, trebali prekinuti oralnu terapiju lijekovima koji sadrže dipiridamol 24 sata prije liječenja intravenskim dipiridamolom. Uzimanje dipiridamola na usta 24 sata prije stres testa s intravenskim dipiridamolom može umanjiti osjetljivost testa.
Upotreba tijekom trudnoće ili dojenja
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Trudnoća
Nema dovoljno dokaza o sigurnosti dipiridamola i malih doza acetilsalicilne kiseline u trudnoći. Stoga se AGGRENOX treba primjenjivati u prvom i drugom tromjesečju trudnoće samo ako liječnik smatra neophodnim u smislu očekivanih koristi u odnosu na potencijalne rizike. Nadalje, AGGRENOX se ne smije primjenjivati tijekom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti "Kontraindikacije").
Vrijeme za hranjenje
Dipiridamol i salicilati izlučuju se u majčino mlijeko. Stoga se AGGRENOX smije primjenjivati u dojilja samo ako je to strogo potrebno.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na plodnost ljudi.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, u kliničkim ispitivanjima prijavljeni su simptomi poput vrtoglavice i zbunjenosti (vidjeti "Nuspojave"). Pacijentima se stoga savjetuje oprez pri vožnji ili radu sa strojevima.
Ako pacijenti dožive takve simptome, trebaju izbjegavati potencijalno opasne aktivnosti poput vožnje ili rada sa strojevima.
Važne informacije o nekim sastojcima lijeka AGGRENOX
AGGRENOX sadrži laktozu i saharozu. Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Aggrenox: Doziranje
Za oralnu primjenu. Preporučena doza je 1 kapsula dva puta dnevno, obično 1 ujutro i 1 navečer, najbolje uz obrok.
Kapsule treba progutati cijele bez žvakanja.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi AGGRENOX -a, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Aggrenoxa
U slučaju slučajnog gutanja / uzimanja prevelike doze AGGRENOX -a, odmah obavijestite svog liječnika ili idite u najbližu bolnicu.
Simptomi
S obzirom na omjer doza dipiridamola i acetilsalicilne kiseline, predoziranjem dominiraju znakovi i simptomi dipiridamola.
Zbog malog broja prijavljenih slučajeva, iskustvo s predoziranjem dipiridamolom je ograničeno. Očekuju se simptomi kao što su osjećaji vrućine, crvenilo, znojenje, nemir, osjećaj slabosti, vrtoglavica i angina. Može se primijetiti pad krvnog tlaka i tahikardija.
Znakovi i simptomi umjerenog akutnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom su hiperventilacija, zujanje, mučnina, povraćanje, poremećaj vida i sluha, vrtoglavica i zbunjenost. Delirij, tremor, dispneja, znojenje mogu se primijetiti kod teškog trovanja. Krvarenje, dehidracija, smetnje u kiselinsko-baznoj ravnoteži i u elektrolitskom sastavu krvi, hipotermiji i komi. Vrtoglavica i zujanje u ušima mogu biti simptom predoziranja, osobito u starijih pacijenata.
Terapija
Preporučuje se simptomatska terapija. Treba razmotriti ispiranje želuca. Primjena derivata ksantina (npr. Aminofilina) može umanjiti hemodinamske učinke predoziranja dipiridamolom. Zbog široke raspodjele u tkivu i prevladavajuće eliminacije iz jetre, dipiridamol je teško dostupan za ubrzano uklanjanje.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi AGGRENOX -a, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Aggrenoxa
Kao i svi drugi lijekovi, AGGRENOX može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih.
Nuspojave AGGRENOX-a navedene prema sistemsko-organskim klasama:
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Trombocitopenija (smanjen broj trombocita), anemija, anemija uzrokovana nedostatkom željeza zbog okultnog gastrointestinalnog krvarenja.
Poremećaji imunološkog sustava
Reakcije preosjetljivosti uključujući osip, urtikariju, teški bronhospazam i angioedem.
Poremećaji živčanog sustava
Intrakranijalno krvarenje, vrtoglavica, glavobolja, čak i migrena (osobito na početku liječenja).
Poremećaji oka
Krvarenje oka.
Srčane patologije
Tahikardija, pogoršanje simptoma koronarne bolesti, sinkopa.
Vaskularne patologije
Hipotenzija, naleti vrućine.
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Epistaksa.
Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje, mučnina, proljev, dispepsija, čir na želucu, čir na dvanaesniku, erozivni gastritis, gastrointestinalno krvarenje, bol u trbuhu.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Krvarenje kože, uključujući kontuziju, modrice i hematom.
Poremećaji mišićno -koštanog sustava, vezivnog tkiva
Mialgija.
Dijagnostički testovi
Produženo vrijeme krvarenja.
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
Nakon proceduralnog krvarenja, proceduralnog krvarenja.
Daljnji poznati neželjeni učinci za pojedinačne aktivne sastojke su sljedeći, također se smatra da su namijenjeni za AGGRENOX.
Dipiridamol:
Dodatne nuspojave prijavljene samo s dipiridamolom su sljedeće:
Zabilježeno je da je dipiridamol ugrađen u žučne kamence.
Acetilsalicilna kiselina:
Dodatne nuspojave prijavljene samo s acetilsalicilnom kiselinom su sljedeće:
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Diseminirana intravaskularna koagulacija, koagulopatija.
Poremećaji imunološkog sustava
Anafilaktičke reakcije (osobito u bolesnika s astmom).
Poremećaji metabolizma i prehrane
Hipoglikemija (djeca), hiperglikemija, žeđ, dehidracija, hiperkalijemija, metabolička acidoza, respiratorna alkaloza.
Psihijatrijski poremećaji
Konfuzijsko stanje.
Poremećaji živčanog sustava
Uznemirenost, cerebralni edem, letargija, konvulzije. Poremećaji uha i labirinta Tinitus, gluhoća.
Srčane patologije
Aritmija.
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Dispneja, krvarenje gingive, edem grkljana, hiperventilacija, plućni edem, tahipneja.
Gastrointestinalni poremećaji
Perforirani čir želuca, perforirani čir na dvanaesniku, melaena, hematemeza, pankreatitis.
Hepatobiliarni poremećaji
Hepatitis, Reyeov sindrom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Polimorfni eritem.
Poremećaji mišićno -koštanog sustava, vezivnog tkiva
Rabdomioliza.
Poremećaji bubrega i mokraće
Zatajenje bubrega, intersticijski nefritis, papilarna nekroza bubrega, proteinurija.
Trudnoća, porođaj i perinatalna stanja
Produžena trudnoća, produljeni porođaj, nedonoščad, mrtvorođenče, krvarenje u trudnoći, krvarenje nakon poroda.
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Pireksija, hipotermija.
Dijagnostički testovi
Abnormalni testovi funkcije jetre, povišena mokraćna kiselina u krvi (može dovesti do napada gihta), produljeno protrombinsko vrijeme.
Poštivanje uputa sadržanih u uputama za uporabu smanjuje rizik od neželjenih učinaka.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave se također mogu izravno prijaviti putem nacionalnog sustava za prijavljivanje na www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Upozorenje: nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.
Navedeni rok valjanosti odnosi se na proizvod u netaknutom pakiranju, pravilno uskladišten.
Čuvati na temperaturi ispod 30 ° C, bocu držati zatvorenu radi zaštite od vlage.
ČUVATI AGRENOKS IZVAN DOSEGA I VIDA DJECE.
Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
SASTAV
Jedna kapsula sadrži: Djelatne tvari: dipiridamol 200 mg; acetilsalicilna kiselina 25 mg.
Pomoćne tvari: vinska kiselina, povidon, metil metakrilat kopolimer metakrilne kiseline (1: 2), talk, arapska guma, hipromeloza ftalat, hipromeloza, triacetin, dimetikon 350, stearinska / palmitinska kiselina, laktoza monohidrat, aluminij stearat, kolohidrični silicij , mikrokristalna celuloza, saharoza, E 171; kapsula (tvrda): želatina, E 171, E 172, pročišćena voda.
FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
Kapsule s izmijenjenim oslobađanjem, tvrde. Pakiranja: 50, 60 kapsula.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
AGGRENOX 200 MG + 25 MG KAPSULE ZA TEŠKO IZMJENJENO OSLOBAĐANJE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedna kapsula sadrži:
dipiridamol 200 mg
acetilsalicilna kiselina 25 mg
Pomoćne tvari s poznatim učinkom: jedna kapsula sadrži 53 mg laktoze i 11,3 mg saharoze
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsule s izmijenjenim oslobađanjem, tvrde.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
AGGRENOX je indiciran za prevenciju moždanog udara u bolesnika s prethodnim prolaznim ishemijskim napadima ili potpunim ishemijskim moždanim udarom zbog tromboze (sekundarna prevencija).
04.2 Doziranje i način primjene
Preporučena doza je jedna kapsula dva puta dnevno, obično jednom ujutro i jednom navečer, po mogućnosti uz obrok.
Kapsule treba progutati cijele bez žvakanja.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatne tvari, salicilate ili bilo koju pomoćnu tvar.
• Bolesnici s aktivnim ulkusom želuca ili dvanaesnika ili s poremećajima zgrušavanja.
• Trudnoća i dojenje: AGGRENOX je općenito kontraindiciran u prvom i drugom tromjesečju trudnoće i tijekom dojenja; kontraindiciran u trećem tromjesečju (vidjeti dio 4.6).
• Uporaba ovog lijeka kontraindicirana je u djece i mladih mlađih od šesnaest godina.
• Zbog prisutnosti acetilsalicilne kiseline, primjenu lijeka AGGRENOX treba izbjegavati u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije manjom od 10 ml / min) ili jetrom (vidjeti također dio 5.2).
U slučaju rijetkih nasljednih stanja koja mogu biti nekompatibilna s pomoćnom tvari lijeka, ista su kontraindicirana.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Krvarenje
Zbog opasnosti od krvarenja, kao i s drugim antiagregacijskim lijekovima, AGGRENOX treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, potrebno ih je pomno pratiti zbog bilo kakvih znakova krvarenja, uključujući i okultno krvarenje (vidjeti dio 4.5).
Pacijente koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao što su antikoagulansi, trombocitni agensi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili anagrelid, treba liječiti oprezno (vidjeti dio 4.5).
Kardiovaskularne patologije
Između ostalih svojstava, dipiridamol ima vazodilatacijsko djelovanje. Dipiridamol se mora koristiti s oprezom u bolesnika s teškom koronarnom bolešću, uključujući nestabilnu anginu pektoris ili nedavni infarkt miokarda, opstrukciju ventrikularnog odljeva ili hemodinamsku nestabilnost (npr. Kongestivno zatajenje srca).
Doza acetilsalicilne kiseline prisutna u lijeku AGGRENOX nije proučavana u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda.
Myasthenia gravis
U bolesnika s miastenijom gravis može biti potrebna promjena rasporeda liječenja u slučaju promjene doze dipiridamola (vidjeti dio 4.5).
Bilijarni poremećaji
Prijavljen je mali broj slučajeva u kojima je nekonjugirani dipiridamol ugrađen u žučne kamence u različitim količinama (do 70% suhe težine kamena). Svi su ti pacijenti bili starije životne dobi, imali su uzlazni kolangitis i bili su liječeni oralnim dipiridamolom dugi niz godina. Kod ovih pacijenata nije se pokazalo da je dipiridamol okidač za nastanak žučnih kamenaca. Moguće je da bakterijska deglukuronidacija konjugiranog dipiridamola u žuči može biti mehanizam odgovoran za prisutnost dipiridamola u žučnim kamencima.
Glavobolja ili migrena
Glavobolju ili migrenu koje mogu nastati osobito na početku terapije lijekom AGGRENOX ne treba liječiti analgetskim dozama acetilsalicilne kiseline.
Preosjetljivost
Osim toga, savjetuje se oprez u bolesnika preosjetljivih na NSAIL.
Upozorenja vezana za acetilsalicilnu kiselinu
Zbog prisutnosti acetilsalicilne kiseline, AGGRENOX se mora koristiti s oprezom u bolesnika s astmom, alergijskim rinitisom, nosnim polipima, kroničnom ili ponavljajućom želučanom ili duodenalnom boli, bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom (vidjeti dio 5.2) ili nedostatkom glukoza-6-fosfata. dehidrogenaze.
Djeca i adolescenti
Postoji moguća povezanost između acetilsalicilne kiseline i Reyevog sindroma kada se daje djeci. AGGRENOX se stoga ne smije primjenjivati u djece i adolescenata s febrilnim stanjima ili virusnim infekcijama sa ili bez temperature, zbog rizika od Reyevog sindroma. Reyeov sindrom je vrlo rijetka bolest, koja pogađa mozak i jetru, a može biti i smrtonosna.
Umirovljenici
Osobe starije od 70 godina, osobito u prisutnosti istodobnih terapija, trebaju koristiti ovaj lijek samo nakon savjetovanja s liječnikom.
Stres test s intravenskim dipiridamolom
Kliničko iskustvo sugerira da bi pacijenti koji se liječe oralnim dipiridamolom i koji bi također trebali proći stres test testa na intravenski primjenu dipiridamola, trebali prekinuti oralnu terapiju lijekovima koji sadrže dipiridamol 24 sata prije liječenja intravenskim dipiridamolom. Uzimanje dipiridamola na usta 24 sata prije stres testa s intravenskim dipiridamolom može umanjiti osjetljivost testa.
Upozorenja koja se odnose na neke od sastojaka AGGRENOX -a
Jedna kapsula sadrži 53 mg laktoze i 11,3 mg saharoze, koje čine 106 mg laktoze i 22,6 mg saharoze u najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi: pacijenti s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na fruktozu i / ili galaktozu, nedostatak laktaze ili glukoze malapsorpcija galaktoze ili nedostatak saharaze izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) / kortikosteroidi / alkohol
Gastrointestinalne nuspojave povećavaju se kada se acetilsalicilna kiselina daje u kombinaciji s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, kortikosteroidima ili kroničnom konzumacijom alkohola.
Istodobna primjena ibuprofena, ali zasigurno ne i drugih NSAIL ili paracetamola, može ograničiti povoljne kardiovaskularne učinke aspirina u pacijenata s povećanim kardiovaskularnim rizikom.
Tvari koje utječu na zgrušavanje krvi
Kada se dipiridamol koristi u kombinaciji s bilo kojom drugom tvari koja utječe na zgrušavanje, poput antikoagulansa i antitrombocita, treba uzeti u obzir sigurnosni profil ovih lijekova.
Pokazalo se da acetilsalicilna kiselina povećava rizik od krvarenja kada se daje s antikoagulansima, lijekovima protiv trombocita, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili anagrelidom.
Povezanost dipiridamola s acetilsalicilnom kiselinom ne povećava učestalost krvarenja.
Kada se dipiridamol daje zajedno s varfarinom, krvarenje nije učestalije niti intenzivnije od onog koje se vidi samo s varfarinom.
Antikonvulzivi
Pokazalo se da acetilsalicilna kiselina povećava učinak valproične kiseline i fenitoina, povećavajući rizik od nuspojava.
Adenozin
Dipiridamol povećava razinu adenozina u krvi i kardiovaskularne učinke, stoga treba razmotriti preporučljivost ponovne prilagodbe doze adenozina.
Antihipertenzivi
Dipiridamol može povećati hipotenzivni učinak antihipertenzivnih lijekova.
Inhibitori kolinesteraze
Dipiridamol može suprotstaviti antiholinesterazni učinak lijekova inhibitora kolinesteraze, te potencijalno može pogoršati slučajeve miastenije gravis (vidjeti dio 4.4).
Hipoglikemije / Metotreksat
Učinak hipoglikemijskih lijekova i toksičnost metotreksata mogu se povećati istodobnom primjenom acetilsalicilne kiseline.
Spironolakton / Urikozurični agensi
Acetilsalicilna kiselina može smanjiti natriuretski učinak spironolaktona i može inhibirati učinak urikozuričnih lijekova (poput probenecida, sulfinpirazona).
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da ibuprofen može inhibirati učinke malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita kada se lijekovi istodobno primjenjuju. Međutim, ograničeni podaci i nesigurnosti vezani uz njihovu primjenu u kliničkoj situaciji ne dopuštaju donošenje čvrstih zaključaka za daljnju uporabu ibuprofen; čini se da nema klinički značajnog učinka zbog povremene uporabe ibuprofena (vidjeti dio 5.1).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Iako pretkliničke studije nisu pokazale zdravstveni rizik (vidjeti dio 5.3), nema dovoljno dokaza o sigurnosti dipiridamola i male doze acetilsalicilne kiseline u trudnoći. Stoga se AGGRENOX treba primjenjivati u prvom i drugom tromjesečju trudnoće samo ako liječnik smatra neophodnim u smislu očekivanih koristi u odnosu na potencijalne rizike.
AGGRENOX je također kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Dipiridamol i salicilati izlučuju se u majčino mlijeko (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3).
Stoga se dojiljama AGGRENOX smije primjenjivati samo ako je to iznimno potrebno.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na plodnost ljudi. U pretkliničkim studijama s dipiridamolom ili acetilsalicilnom kiselinom nije primijećeno smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, pacijente treba upozoriti da su u kliničkim ispitivanjima prijavljeni simptomi poput omaglice i zbunjenosti. Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Ako pacijenti dožive takve simptome, trebaju izbjegavati potencijalno opasne aktivnosti poput vožnje ili rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Rezultati dvije opsežne studije (ESPS-2, PRoFESS) u koje je bilo uključeno ukupno 26.934 pacijenata, od kojih je 11.831 raspoređeno u terapijsku skupinu AGGRENOX, korišteni su za definiranje sigurnosnog profila lijeka AGGRENOX. Ti su podaci integrirani u veliko postmarketinško iskustvo AGGRENOX -a.
Najčešće prijavljene nuspojave su glavobolja, vrtoglavica i gastrointestinalni događaji poput dispepsije, proljeva, mučnine i bolova u trbuhu. Najvažnije ozbiljne nuspojave povezane s primjenom AGGRENOX -a bile su pojave krvarenja.
Tablica neželjenih učinaka
Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom uporabe AGGRENOX-a u studijama ESPS-2 i PRoFESS i kao rezultat spontanog prijavljivanja.
1 Poznate nuspojave samog dipiridamola
2 Poznate nuspojave monoterapije acetilsalicilnom kiselinom
Opis odabranih nuspojava
Najvažnije ozbiljne nuspojave povezane s primjenom AGGRENOX-a bili su događaji krvarenja. Podaci iz studija ESPS-2 i PRoFESS ocijenjeni su zbog krvarenja, uključujući i velika krvarenja. Događaji krvarenja su klasificirani. Kao što su bilo kakvo krvarenje, teško krvarenje, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje:
U kontroliranoj studiji ESPS-2, 1.650 pacijenata liječeno je u skupini AGGRENOX (100%), a 1.649 u skupini koja je primala placebo (100%). Prosječno trajanje liječenja bilo je 1,4 godine. Ukupna incidencija krvarenja bila je 8,7% u skupini koja je primala AGGRENOX i 4,5% u skupini koja je primala placebo. Učestalost teškog krvarenja bila je 1,6%, odnosno 0,4%. Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je 0,6% odnosno 0,4%, dok je incidencija gastrointestinalnog krvarenja bila 4,3% odnosno 2,6%.
U studiji PRoFESS 10.055 pacijenata liječeno je u skupini AGGRENOX (100%). Prosječno trajanje liječenja bilo je 1,9 godina. Ukupna incidencija krvarenja bila je 5,3%. Učestalost ozbiljnih krvarenja bila je 3,3%. Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je 1,2%(uključujući intraokularno krvarenje (0,2%)), dok je incidencija gastrointestinalnog krvarenja bila 1,9%.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Simptomi
S obzirom na omjer doza dipiridamola i acetilsalicilne kiseline, predoziranjem dominiraju znakovi i simptomi dipiridamola.
Zbog malog broja prijavljenih slučajeva, iskustvo s predoziranjem dipiridamolom je ograničeno. Očekuju se simptomi poput vrućine, crvenila, znojenja, nemira, osjećaja slabosti, vrtoglavice i angine. Može se primijetiti pad krvnog tlaka i tahikardija.
Znakovi i simptomi skromnog akutnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom su hiperventilacija, zujanje, mučnina, povraćanje, poremećaj vida i sluha, omaglica i zbunjenost.
U slučaju teškog trovanja mogu se primijetiti delirij, tremor, dispneja, znojenje, krvarenje, dehidracija, poremećaji acidobazne ravnoteže i elektrolitskog sastava krvi, hipotermija i koma.
Vrtoglavica i zujanje u ušima mogu biti simptom predoziranja, osobito u starijih pacijenata.
Terapija
Preporučuje se simptomatska terapija. Treba razmotriti ispiranje želuca. Primjena derivata ksantina (npr. Aminofilina) može umanjiti hemodinamske učinke predoziranja dipiridamolom. Zbog široke raspodjele u tkivu i prevladavajuće eliminacije iz jetre, dipiridamol je teško dostupan. Za ubrzano uklanjanje.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, trombocitni agensi; ATC oznaka: B01AC.
Antitrombotičko djelovanje kombinacije acetilsalicilna kiselina / dipiridamol temelji se na različitim uključenim biokemijskim mehanizmima.
L "acetilsalicilna kiselina nepovratno inaktivira enzim ciklooksigenazu u trombocitima, čime se sprječava proizvodnja tromboksana A2, snažnog induktora agregacije trombocita i vazokonstrikcije.
The dipiridamol inhibira unos adenozina u eritrocite, trombocite i endotelne stanice in vitro i in vivo; inhibicija iznosi približno 80% maksimalno i javlja se ovisno o dozi u terapijskim koncentracijama (0,5 - 2 mcg / ml). Posljedično, dolazi do povećanja lokalne koncentracije adenozina koji djeluje na A2 receptor trombocita, stimulirajući adenil ciklazu trombocita i time povećavajući razinu cikličkog adenozin monofosfata (AMPc) u trombocitima.
Stoga se agregacija trombocita inhibira kao odgovor na različite podražaje poput faktora aktiviranja trombocita (PAF), kolagena i adenozin difosfata (ADP). Smanjena agregacija trombocita smanjuje potrošnju trombocita na normalnu razinu. Osim toga, adenozin ima vazodilatacijski učinak mehanizama pomoću kojih dipiridamol proizvodi vazodilataciju.
U pacijenata s moždanim udarom, pokazalo se da dipiridamol smanjuje gustoću površinskih protrombotičnih proteina (PAR-1: receptor trombina) prisutnih na trombocitima, kao i da smanjuje razinu c-reaktivnog proteina (CRP) i von Willebrandovog faktora (vWF).) . In-vitro istraživanja pokazala su da dipiridamol selektivno inhibira upalne citokine (MCP-1 i MMP-9) koji su posljedica interakcije trombocita i monocita.
Farmakodinamika
Dipiridamol inhibira fosfodiesterazu (PDE) u različitim tkivima.
Iako je inhibicija AMPc-PDE slaba, terapijske razine dipiridamola inhibiraju ciklički gvanozin monofosfat-PDE (GMPc-PDE), čime se povećava "povećanje GMPc-a proizvedeno" EDRF-om (faktor opuštanja izveden iz endotela), identificiran kao dušikov oksid (NO )).
Dipiridamol povećava oslobađanje aktivatora tkivnog plazminogena iz mikrovaskularnih endotelnih stanica i pokazano je da na način koji ovisi o dozi povećava antitrombotička svojstva endotelnih stanica pri stvaranju tromba na susjednom subendotelnom matriksu. Dipiridamol je moćno sredstvo za čišćenje oksi- i peroksi-radikala.
Dipiridamol također stimulira biosintezu i oslobađanje prostaciklina endotelom te smanjuje trombogenost subendotelnih struktura povećavajući koncentraciju zaštitnog medijatora 13-HODE (13-hidroksioktadekadijenska kiselina).
Dok acetilsalicilna kiselina samo inhibira agregaciju trombocita, dipiridamol također inhibira aktivaciju i adheziju trombocita. Stoga su antitrombotički učinci acetilsalicilne kiseline i dipiridamola aditivni.
Kliničke studije
AGGRENOX je proučavan u 24-mjesečnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji (Europska studija prevencije moždanog udara 2, ESPS2) u kojoj je 6.602 bolesnika u roku od tri mjeseca prije upisa imalo ishemijski moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA).
Pacijenti su randomizirani u jednu od četiri liječene skupine: AGGRENOX (ASA / dipiridamol s produljenim oslobađanjem) 25 mg / 200 mg; samo 200 mg dipiridamola s produženim oslobađanjem (ER-DP); ASA 25 mg sam ili placebo. Pacijenti su primali po jednu kapsulu dva puta dnevno (ujutro i navečer).
Procjene učinkovitosti uključivale su analize moždanog udara (fatalnog ili nefatalnog) i smrti (iz bilo kojeg uzroka) prema slijepoj skupini oboljelih i umrlih. AGGRENOX u ESPS-2 smanjio je rizik od moždanog udara za 23,1% u odnosu na samo ASA 50 mg / dan (p = 0,006) i smanjio rizik od moždanog udara za 24,7% u usporedbi s oslobađanjem dipiridamola. Produljeno 400 mg / dan samo (p = 0,002 ). AGGRENOX je smanjio rizik od moždanog udara za 37% u usporedbi s placebom (str
Rezultati ESPS-2 studije potkrijepljeni su istraživanjem Europskog / Australazijskog prevencije moždanog udara u ispitivanju reverzibilne ishemije (ESPRIT) koje je proučavalo kombinirano liječenje dipiridamolom 400 mg dnevno (83% pacijenata liječenih formulacijom produženog otpuštanje dipiridamola) i ASA 30-325 mg dnevno. Ukupno je bilo uključeno 2.739 pacijenata koji su imali arterijski ishemijski moždani udar, 1.376 samo u kraku s ASA i 1.363 u kraku s ASA plus dipiridamolom. Glavni ishod bila je kombinacija smrti zbog svih vaskularnih uzroka, nefatalnog moždanog udara, nefatalnog infarkta miokarda ili komplikacija zbog velikog krvarenja. Pacijenti u skupini koja je uzimala ASA plus dipiridamol pokazali su smanjenje rizika za 20% (p
PRoFESS (Režim prevencije za učinkovito izbjegavanje drugog moždanog udara) paralelna je skupina, randomizirana, međunarodna, dvostruko slijepa, dvostruko lažna, aktivno kontrolirana i placebom kontrolirana studija s faktorskim dizajnom 2x2 koji uspoređuje AGGRENOX s klopidogrelom i telmisartanom s placebom. u prevenciji moždanog udara u bolesnika koji su prethodno imali ishemijski moždani udar nekardioembolijskog podrijetla.
Ukupno 20.332 bolesnika randomizirano je na liječenje AGGRENOX -om (n = 10.181) ili klopidogrelom (n = 10.151). Primarna krajnja točka bilo je vrijeme do prvog ponavljanja bilo kojeg moždanog udara.
Učestalost primarnog krajnjeg ishoda bila je slična u obje tretirane skupine (9,0% za AGGRENOX naspram 8,8% za klopidogrel; HR 1,01, 95% CI 0,92 - 1,11).Nije pronađena značajna razlika između skupina liječenih AGGRENOX-om i klopidogrelom za nekoliko drugih važnih unaprijed određenih krajnjih točaka, uključujući kompozitnu krajnju točku ponovljenog moždanog udara, infarkta miokarda ili smrti uslijed vaskularnih uzroka (13,1% u obje liječene skupine; HR 0,99, 95% CI 0,92 - 1,07) i kompozitnu krajnju točku ponovljenog moždanog udara ili velikog krvarenja (11,7% za AGGRENOX naspram 11,4% za klopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11).
Neurološki funkcionalni ishod 3 mjeseca nakon ponovljenog moždanog udara procijenjen je Modificiranom Rankinovom skalom (mRS) i nije uočena značajna razlika u distribuciji mRS između AGGRENOX-a i klopidogrela (p = 0,3073 iz Cochran-Armitage testa linearnim trendom).
Eksperimentalni podaci ukazuju na to da ibuprofen može inhibirati učinke niske doze acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita kada se lijekovi istodobno primjenjuju. U jednoj studiji, nakon primjene pojedinačne doze od 400 mg ibuprofena, uzete unutar 8 sati prije ili 30 minuta nakon primjenom acetilsalicilne kiseline (81 mg), došlo je do smanjenja učinka acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana i agregaciju trombocita. Međutim, ograničeni podaci i nesigurnosti vezani uz njihovu primjenu na kliničku situaciju ne dopuštaju donošenje konačnih zaključaka o nastavku uporabe ibuprofena; čini se da nema klinički značajnog učinka zbog povremene uporabe ibuprofena.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Nema značajne interakcije između peleta s produženim oslobađanjem dipiridamola i acetilsalicilne kiseline. Stoga su farmakokinetika lijeka AGGRENOX povezane s individualnom farmakokinetikom dviju komponenti.
Dipiridamol
(Većina podataka odnosi se na zdrave dobrovoljce).
Linearnost doze primijećena je kod dipiridamola u svim dozama koje su korištene u terapiji.
Kapsule s modificiranim otpuštanjem koje sadrže dipiridamol formulirane u peletima razvijene su za dugotrajno liječenje. Topivost dipiridamola ovisna o pH, koja sprječava otapanje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (gdje pripravci s produljenim oslobađanjem tek trebaju otpustiti aktivni sastojak) nadjačana je povezivanjem s vinskom kiselinom; usporavajući učinak postiže se difuzijskom membranom koja se raspršuje po kuglicama.
Nekoliko kinetičkih studija u stanju ravnoteže pokazuje da su svi odgovarajući farmakokinetički parametri za karakteriziranje svojstava pripravka s modificiranim otpuštanjem ekvivalentni ili donekle poboljšani s kapsulama dipiridamola s modificiranim oslobađanjem koje se primjenjuju dva puta dnevno u usporedbi s tri tablete dipiridamola / četiri puta dnevno. Bioraspoloživost je nešto veća, vršne koncentracije su slične, nizvodne koncentracije su znatno veće, a vršne / najniže fluktuacije su male.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost je približno 70%. Budući da učinak prvog prolaska uklanja približno 1/3 primijenjene doze, može se pretpostaviti da je apsorpcija dipiridamola gotovo potpuna nakon primjene AGGRENOX -a.
Vrhunske koncentracije u plazmi postižu se približno 2 - 3 sata nakon primjene 400 mg AGGRENOX -a (200 mg dva puta dnevno). Srednje vršne koncentracije u ravnotežnom stanju su 1,98 mcg / mL (raspon 1,01 - 3,99 mcg / mL), a najniže koncentracije su 0,53 mcg / mL (raspon 0,18 - 1,01 mcg / ml).
Hrana nema relevantan učinak na farmakokinetiku dipiridamola u lijeku AGGRENOX.
Distribucija
Zbog visoke lipofilnosti, log P 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH), dipiridamol se distribuira u mnogim organima. Kod životinja, dipiridamol se po mogućnosti distribuira u jetri, zatim u plućima, bubrezima, slezeni i srcu.
Faza brze distribucije primijećena intravenskom primjenom ne može se vidjeti nakon oralne primjene.
Prividni volumen distribucije središnjeg odjeljka (Vc) je približno 5 l (slično volumenu plazme). Prividni volumen raspodjele u ustaljenom stanju je približno 100 l i odražava raspodjelu u različitim odjeljcima.
Lijek ne prelazi krvno -moždanu barijeru u značajnijoj mjeri.
Placentalni prijenos dipiridamola je vrlo nizak. Kod jedne žene otprilike jedna sedamnaestina koncentracije u plazmi mogla se otkriti u majčinom mlijeku.
Vezanje dipiridamola na proteine je približno 97 - 99% i uglavnom se javlja s alfa 1 -kiselim glikoproteinom i albuminom.
Biotransformacija
Metabolizam dipiridamola događa se u jetri. Dipiridamol se metabolizira prvenstveno konjugacijom s glukuronskom kiselinom i tvori uglavnom monoglikuronid i samo male količine diglicuronida. U plazmi se oko 80% ukupne količine sastoji od izvornog spoja, a 20% ukupne količine čini monoglikuronid .
Farmakodinamička aktivnost glukuronida dipiridamola znatno je niža od one dipiridamola.
Uklanjanje
Dominantni poluživot nakon oralne primjene je približno 40 minuta, kao i nakon intravenske primjene.
Bubrežno izlučivanje matičnog spoja je zanemarivo (izmet putem žuči, s nekim tragovima enterohepatične recirkulacije).
Ukupni klirens je približno 250 ml / min, a prosječno vrijeme zadržavanja je približno 11 sati (što proizlazi iz unutarnjeg prosječnog vremena zadržavanja od približno 6,4 sata i prosječnog vremena apsorpcije od 4,6 sati).
Kao i kod intravenozne primjene, uočeno je produljeno terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 13 sati.
Ova terminalna faza eliminacije od relativno je male važnosti jer predstavlja mali dio ukupne AUC, što dokazuje činjenica da se stanje ravnoteže postiže unutar dva dana uz režim od dvije dnevne doze kapsula s modificiranim otpuštanjem.
Nije bilo značajnog nakupljanja lijeka nakon ponovljenog doziranja.
Kinetika u starijih osoba
Koncentracije u plazmi (određene kao AUC) u starijih osoba (> 65 godina) bile su približno 50% veće nakon liječenja tabletama i približno 30% nakon liječenja AGGRENOX -om u usporedbi s mlađim ispitanicima (
Slično povećanje koncentracije u plazmi kod starijih pacijenata primijećeno je u ispitivanju ESPS-2 za Persantin, kapsule s modificiranim oslobađanjem, kao i za AGGRENOX.
Kinetika u bolesnika s oštećenjem bubrega
Budući da je bubrežno izlučivanje vrlo nisko (5%), ne očekuje se promjena farmakokinetike u slučajevima bubrežne insuficijencije. U studiji ESPS-2, u bolesnika s klirensom kreatinina u rasponu od 15 ml / min do> 100 ml / min, došlo je do nema promjena u farmakokinetici dipiridamola ili njegovog metaboličkog glukuronida ako su podaci korigirani zbog dobnih razlika.
Kinetika u bolesnika s oštećenjem jetre
Bolesnici s jetrenom insuficijencijom ne pokazuju promjene u koncentraciji dipiridamola u plazmi, već povećanje glukuronida (farmakodinamički neaktivan). Predlaže se doziranje dipiridamola bez ograničenja, sve dok nema kliničkih dokaza o zatajenju jetre.
Acetilsalicilna kiselina
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, acetilsalicilna kiselina brzo se i potpuno apsorbira u želucu i crijevima. Približno 30% doze acetilsalicilne kiseline presistemski se hidrolizira u salicilnu kiselinu.
Maksimalne koncentracije u plazmi nakon doze od 50 mg acetilsalicilne kiseline sadržane u AGGRENOX -u (25 mg primijenjene dva puta dnevno) postižu se nakon 30 minuta svake doze, a najveće koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su približno 360 ng / ml za acetilsalicilnu kiselinu. plazma koncentracija salicilne kiseline postiže se nakon 60-90 minuta i iznosi približno 1.100 ng / ml.
Hrana nema značajan utjecaj na farmakodinamiku acetilsalicilne kiseline sadržane u AGGRENOX -u.
Distribucija
Acetilsalicilna kiselina brzo se pretvara u salicilat, ali je dominantni oblik lijeka u plazmi tijekom prvih 20 minuta nakon oralne primjene.
Koncentracije acetilsalicilne kiseline u plazmi brzo se smanjuju s poluživotom od približno 15 minuta. Njegov glavni metabolit, salicilna kiselina, jako se veže za proteine plazme, a njegovo vezanje ovisi o koncentraciji (nelinearno). U niskim koncentracijama (središnji živčani sustav, majčino mlijeko i fetalna tkiva.
Biotransformacija
Acetilsalicilna kiselina se nespecifičnim esterazama brzo metabolizira u salicilnu kiselinu.
Salicilna kiselina se metabolizira u salicilnu kiselinu, salicil-fenolni glukuronid, acil-salicilnu glukuronid, te u manjoj mjeri u gentisinsku kiselinu i gentisurinsku kiselinu. Tvorba glavnih metabolita salicilna kiselina i salicil-fenolna glukuronid lako se zasićuje i slijedi Michaelis -Menten kinetika; drugi metabolički putevi su procesi prvog reda.
Uklanjanje
Acetilsalicilna kiselina ima poluvrijeme eliminacije od 15-20 minuta u plazmi; glavni metabolit, salicilna kiselina, ima poluvrijeme eliminacije od 2-3 sata pri niskim dozama (npr. 325 mg), koje se može povećati na 30 sati pri većim dozama zbog nelinearnosti u metabolizmu i vezanja za proteine plazme.
Više od 90% acetilsalicilne kiseline izlučuje se u obliku metabolita putem bubrega.
Udio nepromijenjene eliminirane salicilne kiseline u urinu raste s povećanjem doze, a bubrežni klirens ukupnog salicilata također se povećava s povećanjem pH urina.
Kinetika u bolesnika s oštećenjem bubrega
Primjenu acetilsalicilne kiseline treba izbjegavati u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije manja od 10 ml / min).
Zabilježeno je povećanje ukupnih koncentracija u plazmi i nevezane frakcije salicilne kiseline.
Kinetika u bolesnika s oštećenjem jetre
Primjenu acetilsalicilne kiseline treba izbjegavati u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre. Zabilježeno je povećanje nevezanog udjela salicilne kiseline.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
U studijama toksičnosti u jednoj dozi nakon oralne primjene kombinacije dipiridamola i acetilsalicilne kiseline, akutna toksičnost povezana je s nekoliko grama po kg u glodavaca i 900 mg / kg u pasa.
To je odgovaralo količini acetilsalicilne kiseline sadržanoj u smjesi. Nije utvrđeno da količina dipiridamola ima dodatni ili sinergistički učinak, bez obzira na stvarni omjer (dipiridamol: acetilsalicilna kiselina = 1: 0,125 ili 1: 4 do 1: 6). Kardiovaskularna insuficijencija smatra se uzrokom smrti.
U studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama s omjerom dipiridamol: acetilsalicilna kiselina od 1: 4 do 1: 5 do 6 mjeseci, štakorima i psima davano je do 400 mg / kg. Štakori su podnosili ove doze bez očitih znakova opijenosti.
Utvrđeno je da su doze od 200 mg / kg i više toksične za pse, uzrokujući gastrointestinalne promjene uzrokovane udjelom od 320 mg / kg acetilsalicilne kiseline te poremećaje miokarda i endokarda te nefritis uzrokovane udjelom od 40 mg / kg dipiridamola . Usporedne promjene također su pronađene kod pojedinačnih komponenti u sličnim dozama. Stoga se može reći da kombinacija nije dala nikakve znakove koji ukazuju na dodatne ili pojačane toksične učinke.
Studije teratogenosti provedene su na štakorima i zečevima u dozama do matertotoksičnosti s omjerom dipiridamol: acetilsalicilna kiselina 1: 5,4. Paralelno sa skupinom koja je liječena najvećom dozom, druga skupina liječena je samo aspirinom, u odgovarajućoj dozi. Sekundarno od matertotoksičnosti u povezanim visokim dozama (405 mg / kg u štakora, 135 mg / kg u kunića), utvrđena je veća stopa resorpcije, koja je dosegla 100% u štakora, te smanjenje težine potomstva. Malformacije su uočene samo u skupinama liječenim samo acetilsalicilnom kiselinom, ali ne i u skupinama liječenim dipiridamolom / acetilsalicilnom kiselinom.
Studije plodnosti i studije perinatalnog razdoblja provedene su samo s pojedinačnim komponentama. Nije utvrđeno smanjenje plodnosti. Zbog poznatih učinaka acetilsalicilne kiseline u uznapredovaloj trudnoći, liječenje kombinacijom dipiridamola i acetilsalicilne kiseline preporučuje se samo kada postoji stvarni prioritet.
Liječenje ovom kombinacijom osobito je kontraindicirano tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće. Budući da obje komponente kombinacije prelaze u majčino mlijeko, ne preporučuje se liječenje tijekom dojenja, unatoč niskim koncentracijama mlijeka.
Temeljit pregled mutagenosti u in vitro i in vivo studijama nije otkrio znakove koji ukazuju na rizik od mutagenosti.
Karcinogeni potencijal proučavan je na štakorima i miševima u maksimalnim dozama od 450 mg / kg, što odgovara 75 mg / kg dipiridamola i 375 mg / kg acetilsalicilne kiseline. Nije bilo naznaka kancerogenog potencijala.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Vinska kiselina, povidon, kopolimer metakrilne kiseline-metil metakrilat (1: 2), talk, arapska guma, hipromeloza ftalat, hipromeloza, triacetin, dimetikon 350, stearinska / palmitinska kiselina, laktoza monohidrat, aluminij stearat, koloidni silicijev dioksid, škrob kukuruza celuloza, saharoza, E 171; kapsula (tvrda): želatina, E 171, E 172, pročišćena voda.
06.2 Nekompatibilnost
Inkompatibilnosti s drugim lijekovima nisu poznate.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati na temperaturi ispod 30 ° C, bocu držati zatvorenu radi zaštite od vlage.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Neprozirna bijela polipropilenska boca s polietilenom i polipropilenskim zatvaračem otpornim na djecu.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Milan
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
50 kapsula A.I.C. n. 033181037
60 kapsula A.I.C. n. 033181049
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
14. srpnja 2015