Djelatni sastojci: Brimonidina (Brimonidina tartrato), Timolol
COMBIGAN® 2 mg / ml + 5 mg / ml kapi za oči, otopina
Indikacije Zašto se koristi Combigan? Čemu služi?
COMBIGAN je kapljica za oči koja se koristi za kontrolu glaukoma. Sadrži dva različita aktivna sastojka, brimonidin i timolol: oba smanjuju visoki tlak unutar oka. Brimonidin pripada skupini lijekova koji se nazivaju agonisti alfa-2-adrenergičkih receptora. Timolol pripada skupini lijekova koji se zovu beta-blokatori. COMBIGAN se propisuje za smanjenje visokog očnog tlaka kada same kapi za oči beta blokatora nisu dovoljne.
Oko sadrži bistru vodenu tekućinu koja pomaže u prijenosu hranjivih tvari oka. Ova se tekućina neprestano izlučuje iz oka te se proizvodi nova tekućina koja će zamijeniti eliminiranu. Ako se tekućina isuviše sporo uklanja, tlak unutar oka raste i s vremenom može oštetiti vid. COMBIGAN djeluje tako što smanjuje stvaranje tekućine i povećava količinu tekućine koja se eliminira. Time se smanjuje tlak unutar oka, a istovremeno održava transport oka hranjivim tvarima.
Kontraindikacije Kada se Combigan ne smije koristiti
Nemojte koristiti COMBIGAN kapi za oči, otopina:
- ako ste alergični (preosjetljivi) na brimonidin tartarat, timol, beta blokatore ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka. Simptomi alergijske reakcije mogu uključivati oticanje lica, usana i grla, piskanje, osjećaj slabosti, otežano disanje, svrbež ili crvenilo oko očiju.
- ako imate ili ste patili od problema s disanjem poput astme ili ako imate tešku kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (teška bolest pluća koja može uzrokovati nedostatak daha, otežano disanje i / ili ustrajan kašalj)
- ako imate srčanih problema, poput usporenog rada srca, zatajenja srca ili poremećenog rada srca (osim ako to kontrolira pacemaker)
- ako uzimate inhibitore monoaminooksidaze (MAO) ili druge lijekove protiv depresije.
COMBIGAN se ne smije koristiti u djece mlađe od 2 godine i obično u djece u dobi od 2 do 17 godina.
Ako mislite da se bilo što od gore navedenog odnosi na vas, nemojte koristiti COMBIGAN dok se ponovno ne posavjetujete sa svojim liječnikom.
Za one koji se bave sportskim aktivnostima: uporaba lijeka bez terapijske potrebe predstavlja doping i u svakom slučaju može odrediti pozitivne antidoping testove.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Combigan
Prije upotrebe COMBIGANA razgovarajte sa svojim liječnikom
- ako imate ili ste imali:
- srčane bolesti uzrokovane koronarnim srčanim problemima (simptomi mogu uključivati bol ili napetost u prsima, nedostatak daha ili gušenje), zatajenje srca, nizak krvni tlak
- smetnje otkucaja srca, poput usporenog rada srca
- problemi s disanjem, astma ili kronična opstruktivna plućna bolest
- stanja zbog oslabljene cirkulacije krvi (poput Raynaudove bolesti ili Raynaudovog sindroma)
- dijabetes jer timolol može prikriti znakove i simptome niskog šećera u krvi
- prekomjerna aktivnost štitnjače jer timolol može prikriti znakove i simptome bolesti štitnjače
- problemi s jetrom ili bubrezima
- tumor nadbubrežne žlijezde
- operativne intervencije oka kako bi se smanjio očni pritisak
- ako ste ili ste patili od alergija (na primjer, peludne groznice, ekcema) ili teške alergijske reakcije, morate biti svjesni da će se možda morati povećati uobičajena doza adrenalina koja se koristi za suzbijanje teške reakcije.
- Prije operacije, obavijestite svog liječnika da koristite COMBIGAN jer timolol može promijeniti učinke nekih lijekova koji se koriste tijekom anestezije.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Combigana
COMBIGAN može utjecati ili biti pod utjecajem drugih lijekova koje uzimate, uključujući i druge kapi za oči za liječenje glaukoma. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove za bilo koju bolest, čak i ako nisu povezani s vašim očnim poremećajem, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta. Postoje lijekovi koji mogu utjecati na COMBIGAN, pa je posebno važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate:
- lijekovi protiv bolova
- lijekove za nesanicu ili tjeskobu
- lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzija)
- lijekovi za srčane probleme (npr. nepravilan rad srca), poput beta blokatora, digoksina ili kinidina (koriste se za liječenje srčanih oboljenja i nekih vrsta malarije)
- lijekove za liječenje dijabetesa ili za kontrolu šećera u krvi
- lijekove za depresiju poput fluoksetina i paroksetina
- druge kapi za oči koje se koriste za snižavanje visokog očnog tlaka (glaukom)
- lijekovi za liječenje teških alergijskih reakcija
- lijekovi koji utječu na hormone, poput adrenalina i dopamina
- lijekovi koji utječu na vaskularne mišiće
- lijekovi za liječenje žgaravice ili čira na želucu.
Ako ste promijenili dozu nekog od lijekova koje trenutno uzimate ili ako redovito koristite alkohol, obavijestite svog liječnika.
Ako vam je potrebna anestezija, obavijestite svog liječnika ili stomatologa da koristite COMBIGAN.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, prije upotrebe ovog lijeka obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet.
Nemojte koristiti COMBIGAN ako ste trudni, osim ako vaš liječnik smatra da je to potrebno.
Nemojte koristiti COMBIGAN ako dojite. Timolol može prijeći u mlijeko. Prije uzimanja bilo kojeg lijeka za vrijeme dojenja pitajte svog liječnika za savjet.
Upravljanje vozilima i strojevima
U nekih pacijenata COMBIGAN može uzrokovati pospanost, umor ili zamagljen vid. Nemojte upravljati vozilima i strojevima dok simptomi ne nestanu. Ako imate drugih problema, prijavite ih svom liječniku.
Važne informacije o nekim sastojcima COMBIGAN kontaktnih leća
- Nemojte koristiti COMBIGAN dok nosite kontaktne leće. Pričekajte najmanje 15 minuta nakon uzimanja COMBIGANA prije nego što vratite leće.
- Konzervans (benzalkonijev klorid) prisutan u COMBIGAN -u može izazvati iritaciju očiju, a poznato je i da mijenja boju mekih kontaktnih leća.
Doziranje i način uporabe Kako koristiti Combigan: Doziranje
Uvijek koristite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. COMBIGAN se ne smije davati djeci mlađoj od 2 godine. Primjena COMBIGANA se ne preporučuje u djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina).
Preporučena doza je jedna kap COMBIGANA dva puta dnevno u razmaku od 12 sati. Nemojte mijenjati dozu niti prestati primjenjivati proizvod bez savjetovanja s liječnikom.
Ako koristite COMBIGAN s drugim kapima za oči, ostavite najmanje 5 minuta između uzimanja COMBIGANA i uzimanja drugih kapi za oči.
Upute za korištenje
Nemojte koristiti bočicu ako jamstveni pečat na čepu nije netaknut prije uporabe.
Operite ruke prije otvaranja boce. Zabacuješ glavu i gledaš prema gore.
- Polako donji kapak tako da formira mali džep.
- Okrenite bočicu naopako i lagano pritisnite kako biste ispustili po jednu kap kapi za oči za svako oko koje se liječi.
- Otpustite donji kapak i držite oči zatvorene.
- Držite oko zatvoreno i pritisnite kažiprst uz kut oka (stranu na kojoj se oko susreće s nosom) dvije minute. To će spriječiti da COMBIGAN ode u ostatak vašeg tijela.
Ako kapljica ne uđe u oko, ponovite postupak.
Kako bi se izbjegla kontaminacija, vrh bočice ne smije dodirivati vaše oko niti doći u dodir s bilo kojom drugom površinom. Nakon uporabe lijeka, čvrsto zatvorite bočicu tako što ćete ponovno zatvoriti čep.
Ako ste zaboravili upotrijebiti COMBIGAN
Ako ste zaboravili upotrijebiti COMBIGAN, čim se sjetite, stavite jednu kap u oko za liječenje, a zatim se vratite na uobičajeno vrijeme doziranja. Nemojte koristiti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati COMBIGAN
Da bi ispravno radio, COMBIGAN se mora koristiti svaki dan.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi COMBIGANA, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Combigana
Odrasli
Ako ste ubrizgali više COMBIGANA nego što ste trebali, to vjerojatno neće uzrokovati ozbiljne posljedice. Sljedeću dozu dajte u uobičajeno vrijeme. Ako vas to brine, posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
Bebe i djeca
Bilo je nekoliko prijavljenih slučajeva predoziranja u dojenčadi i djece koja su uzimala brimonidin (jednu od aktivnih tvari u lijeku COMBIGAN) u sklopu liječenja glaukoma. Simptomi predoziranja uključuju: pospanost, usporenost, nisku tjelesnu temperaturu, bljedilo i disanje poteškoće Ako se javi bilo koja od ovih nuspojava, odmah se obratite svom liječniku.
Odrasli i djeca
Ako je COMBIGAN slučajno progutan, odmah se obratite svom liječniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Combigana
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Ako osjetite bilo koju od sljedećih nuspojava, odmah se obratite svom liječniku:
- Zatajenje srca (npr. Bol u prsima) ili nepravilan rad srca
- Povećanje ili smanjenje otkucaja srca ili smanjenje krvnog tlaka
Poremećaji oka
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):
- Crvenilo oka ili peckanje
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- Osjećaj peckanja ili boli u oku
- Alergijska reakcija u oku ili na koži oko oka
- Male pukotine na površini oka (sa ili bez upale)
- Oticanje, crvenilo i upala kapka
- Iritacija ili osjećaj stranog tijela u oku
- Svrab oka i kapka
- Folikuli ili bijele točkice na vizualnom sloju koji prekriva površinu oka
- Vizualni poremećaji
- Suzenje
- Suho oko
- Ljepljive oči
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- Poteškoće pri jasnom gledanju
- Oticanje ili upala vizualnog sloja koji prekriva površinu oka
- Umorne oči
- Osjetljivost na svjetlo
- Bol u kapku
- Izbjeljivanje vizualnog sloja koji prekriva površinu oka
- Oticanje ili upala pod površinom oka
- Plutajući oblici pred očima
Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
- zamagljen vid
Poremećaji u tijelu:
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):
- Visoki krvni tlak
- Depresija
- Pospanost
- Glavobolja
- Suha usta
- Opća slabost
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
- Zastoj srca
- Nepravilan rad srca
- Osjećaj ošamućenosti
- Osjećaj slabosti
- Suhoća nosa
- Promjena okusa
- Mučnina
- Proljev
Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):
- Povećani ili usporeni otkucaji srca
- Niski krvni tlak
- Crvenilo lica
Neki od ovih učinaka mogu biti posljedica alergije na bilo koju komponentu.
Dodatne nuspojave primijećene su u pacijenata koji koriste kapi za oči koje sadrže brimonidin ili timolol, pa se stoga vjerojatno pojavljuju i s lijekom COMBIGAN.
Sljedeće dodatne nuspojave primijećene su pri uporabi brimonidina:
- upala unutar oka, suženje zjenica, nesanica, osjećaj hladnoće, otežano disanje, simptomi koji uključuju želudac i probavu, generalizirane alergijske reakcije, kožne reakcije uključujući crvenilo, oticanje lica, osip koji svrbi i proširenje krvnih žila.
Kao i drugi lijekovi koji se primjenjuju na oko, COMBIGAN (brimonidin / timolol) se apsorbira u krv. Apsorpcija timolola, beta blokatorske komponente lijeka COMBIGAN, može uzrokovati neželjene učinke slične onima koji se javljaju kod "intravenoznih" i / ili "oralnih" beta-blokatora. Učestalost nuspojava nakon topikalne oftalmološke primjene niža je od one koja je posljedica primjene lijekova, na primjer, usta ili injekcijom.
Navedene nuspojave uključuju reakcije primijećene u klasi beta-blokatora koji se koriste za liječenje očnih bolesti:
- Opće alergijske reakcije uključujući oticanje ispod kože (koje se mogu pojaviti na područjima poput lica i udova te mogu blokirati dišne putove, što može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju), osip (ili svrbežni osip), osip lokaliziran i generaliziran, svrbež, iznenadna teška alergijska reakcija koja je opasna po život
- Niska razina glukoze u krvi
- Poremećaji spavanja (nesanica), noćne more, gubitak pamćenja
- Moždani udar, smanjeni dotok krvi u mozak, pojačani znakovi i simptomi miastenije gravis (poremećaji mišića), neobični osjećaji (poput trnjenja ili utrnulosti)
- Upala u rožnici, odvajanje sloja ispod retine koji sadrži krvne žile nakon operacije filtera koja može uzrokovati smetnje vida, smanjena osjetljivost rožnice, erozija rožnice (oštećenje frontalnog sloja očne jabučice), opuštanje gornjeg kapka (što uzrokuje zatvaranje polovice oka), dvostruki vid
- Bol u prsima, edem (nakupljanje tekućine), promjene u ritmu ili brzini otkucaja srca, vrsta poremećaja srčanog ritma, srčani udar, zatajenje srca
- Raynaudov fenomen, hladne ruke i stopala
- Suženje plućnih dišnih putova (osobito u bolesnika s već postojećom bolešću), otežano disanje, kašalj
- Probavne smetnje, bol u trbuhu, povraćanje
- Gubitak kose, srebrno-bijeli osip na koži (psorijaziformni osip) ili pogoršanje psorijaze, osip na koži
- Bolovi u mišićima koji nisu uzrokovani vježbom
- Spolna disfunkcija, smanjena spolna želja
- Mišićna slabost / umor.
Ostale nuspojave zabilježene pri uporabi kapi za oči koje sadrže fosfate:
Vrlo rijetko su pacijenti s teškim oštećenjem čiste membrane na prednjoj strani oka (rožnica) razvili neprozirne mrlje na rožnici zbog nakupljanja kalcija tijekom liječenja.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavljivanje na www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Koristite samo jednu bočicu odjednom.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza Rok valjanosti. Datum isteka odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Čak i ako niste iskoristili svu otopinu, bočicu biste trebali baciti četiri tjedna nakon što ste je prvi put otvorili. To će pomoći u sprječavanju infekcija. Kako ne biste zaboravili, upišite datum otvaranja u predviđeno mjesto na kutiji.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što COMBIGAN sadrži
- Aktivni sastojci su brimonidin tartrat i timolol.
- Jedan mililitar otopine sadrži 2 mg brimonidin tartrata i timolol maleata što odgovara 5 mg timolola.
- Pomoćni sastojci su: benzalkonijev klorid (konzervans), monobazni natrijev fosfat monohidrat, dinatrijev fosfat heptahidrat i pročišćena voda.
Mogu se dodati male količine klorovodične kiseline ili natrijevog hidroksida kako bi se otopina dovela do prave pH vrijednosti (mjera kiselosti ili lužnatosti otopine).
Opis izgleda COMBIGANA i sadržaj pakiranja
COMBIGAN je bistra otopina žutih do zelenih kapi za oči u plastičnoj bočici s zatvaračem. Svaka boca je približno napola puna i sadrži 5 ml otopine. Dostupna su pakiranja s 1 ili 3 bočice. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
COMBIGAN 2 MG / ML + 5 MG / ML KAPI ZA OČI, RJEŠENJE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedan ml otopine sadrži:
2,0 mg brimonidin tartarata, ekvivalentno 1,3 mg brimonidina 5,0 mg timolola, kao 6,8 mg timolol maleata
Sadrži benzalkonijev klorid 0,05 mg / ml.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, otopina.
Bistra otopina žute do zelene boje.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Smanjenje očnog tlaka (IOP) u bolesnika s kroničnim glaukomom otvorenog kuta ili okularnom hipertenzijom koji ne reagiraju dovoljno na topikalne beta-blokatore.
04.2 Doziranje i način primjene
Kako biste izbjegli kontaminaciju oka ili kapi za oči, vrh kapaljke ne smije doći u dodir s bilo kojom površinom.
Preporučena doza kod odraslih (uključujući starije pacijente)
Preporučena doza je jedna kap Combigana u tretirano oko, dva puta dnevno, otprilike svakih 12 sati. Ako je potrebno više od jednog lokalnog oftalmološkog proizvoda, lijekove treba davati u razmaku od najmanje 5 minuta jedan od drugog .
Kao i kod svih kapi za oči, kako bi se smanjila moguća sustavna apsorpcija, preporučuje se stisnuti lacrimalnu vrećicu na medijalnom kantusu (začepljenje suzne točke) ili zatvoriti kapke na dvije minute. To treba učiniti odmah nakon ukapavanja svake kapi kapi za oči. To bi moglo dovesti do smanjenja sustavnih nuspojava i povećanja lokalne aktivnosti.
Primjena kod bubrežne i jetrene insuficijencije
Combigan nije ispitivan u bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom. Stoga je potrebno s oprezom nastaviti s liječenjem ovih pacijenata.
Primjena u djece i adolescenata
Combigan je kontraindiciran kod novorođenčadi i djece (mlađe od 2 godine) (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije, odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, odjeljak 4.8. Nuspojave i odjeljak 4.9. Predoziranje).
Sigurnost i djelotvornost Combigana u djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) nisu dokazani pa se stoga ne preporučuje uporaba u ovih ispitanika (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatne tvari ili bilo koju pomoćnu tvar.
• Bolesti hiperreaktivnosti dišnih putova, uključujući trenutnu ili prethodnu bronhijalnu astmu, tešku kroničnu opstruktivnu plućnu bolest.
• Sinusna bradikardija, sindrom bolesnog sinusa, sino-atrijski blok, atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stupnja koji se ne kontrolira srčanim stimulatorom, otvoreno zatajenje srca, kardiogeni šok.
• Primjena u dojenčadi i djece (mlađe od 2 godine) (vidjeti dio 4.8).
• Pacijenti koji se liječe inhibitorima monoaminooksidaze (MAO).
• Pacijenti koji uzimaju antidepresive koji utječu na noradrenergijski prijenos (npr. Triciklički antidepresivi i mianserin).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Djecu u dobi od dvije godine i više, osobito u dobi između 2 i 7 godina i / ili tjelesne težine ≤ 20 kg, treba liječiti oprezno i pažljivo pratiti zbog velike učestalosti i ozbiljnosti somnolencije. "Učinkovitost lijeka Combigan u djece i adolescenata (2 do 17 godina) nije dokazano (vidjeti dio 4.2 i odjeljak 4.8).
U kliničkim studijama neki su bolesnici prijavili očne alergijske reakcije (alergijska konjunktiva i alergijski blefaritis) nakon liječenja lijekom Combigan.
Alergijski konjunktivitis nađen je u 5,2% pacijenata. Općenito, početak reakcije dogodio se između 3. i 9. mjeseca što je rezultiralo ukupnom stopom prekida od 3,1% pacijenata. Alergijski blefaritis nije često prijavljivan (alergijske reakcije treba prekinuti primjenom Combigana.
Odložene reakcije očne preosjetljivosti zabilježene su nakon unosa 0,2% oftalmološke otopine brimonidin -tartarata, a neka od tih izvješća povezana su s povećanjem IOP -a.
Kao i druga lokalno primijenjena oftalmološka sredstva, Combigan se može apsorbirati sustavno. Nije primijećeno povećanje sistemske apsorpcije pojedinih djelatnih tvari. Zbog beta-adrenergičke komponente, timolola, iste vrste kardiovaskularnih, plućnih i drugih nuspojava kao one koje se javljaju s beta-sustavnim blokatorima. Učestalost sistemskih nuspojava nakon lokalna primjena oftalmoloških lijekova niža je od reakcije nakon sustavne primjene. Kako biste smanjili sustavnu apsorpciju, vidjeti dio 4.2.
Srčane patologije :
Pacijente sa kardiovaskularnim bolestima (npr. Koronarna bolest, Prinzmetalova angina i zatajenje srca) te na hipotenzivnoj terapiji beta-blokatorima treba kritički procijeniti i razmotriti terapiju drugim aktivnim tvarima. Bolesnike s kardiovaskularnim bolestima treba pratiti radi znakova pogoršanja ovih stanja i nuspojava.
Zbog negativnog učinka na vrijeme provođenja, beta-blokatore treba oprezno davati pacijentima sa srčanim blokom prvog stupnja.
Kao i kod sustavnih beta-blokatora, ako je liječenje potrebno prekinuti u bolesnika s koronarnom arterijom, to bi trebalo biti učinjeno postupno kako bi se izbjegli poremećaji ritma, infarkt miokarda ili iznenadna smrt.
Vaskularne patologije :
Bolesnike s teškim poremećajima / poremećajima periferne cirkulacije (tj. Uznapredovalim oblicima Raynaudove pojave ili Raynaudovog sindroma) treba liječiti s oprezom.
Respiratorne patologije :
Nakon primjene nekih oftalmoloških beta-blokatora zabilježene su respiratorne reakcije, uključujući smrt od bronhospazma u bolesnika s astmom. Combigan treba koristiti s oprezom, u bolesnika s blagom / umjerenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) i samo ako potencijalna korist nadmašuje mogući rizik.
Hipoglikemija / dijabetes :
Beta-blokatore treba davati s oprezom u bolesnika sklonih spontanoj hipoglikemiji ili u bolesnika s nestabilnim dijabetesom jer beta-blokatori mogu prikriti znakove i simptome akutne hipoglikemije.
Hipertireoza :
Beta blokatori također mogu prikriti znakove hipertireoze.
Combigan se mora koristiti s oprezom u bolesnika s metaboličkom acidozom i neliječenim feokromocitomom.
Patologije rožnice:
Oftalmički beta-blokatori mogu izazvati suhoću očiju. Bolesnike s bolešću rožnice treba liječiti oprezno.
Ostali beta-blokatori:
Učinak na intraokularni tlak ili poznati učinci sustavnih beta-blokatora mogu se pojačati kada se timolol daje pacijentima koji se već liječe sustavnim beta-blokatorima. Odgovor ovih pacijenata treba pomno pratiti. Primjena dva topikalna beta-adrenergička lijeka blokatori se ne preporučuju (vidjeti dio 4.5).
Anafilaktičke reakcije:
Tijekom liječenja beta-blokatorima, pacijenti s atopijom u anamnezi ili teškom anafilaktičkom reakcijom uzrokovanom različitim alergenima, mogli bi više reagirati na ponovljenu stimulaciju tim alergenima i ne reagirati na dozu adrenalina koja se obično koristi za liječenje anafilaktičkih reakcije.
Odvajanje žilnice:
Odvajanje žilne žlijezde zabilježeno je primjenom terapija koje smanjuju proizvodnju vodene vodice (npr. Timolol, acetazolamid) nakon zahvata filtracije.
Kirurška anestezija:
? -Blokiranje oftalmoloških pripravaka može blokirati sistemske učinke α -agonista, na primjer adrenalina. Anesteziologa treba obavijestiti ako pacijent uzima timolol.
Liječenje timololom povezano je s izraženom hipotenzijom u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom na dijalizi.
Konzervans u Combiganu, benzalkonijev klorid, može izazvati iritaciju očiju. Kontaktne leće moraju se ukloniti prije ukapavanja i mogu se ponovno staviti nakon najmanje 15 minuta.
Poznato je da benzalkonijev klorid otupljuje meke kontaktne leće. Izbjegavajte kontakt s mekim kontaktnim lećama.
Combigan nije ispitivan u bolesnika s glaukomom uskog kuta.
Sportaši trebaju biti svjesni da Combigan sadrži timolol koji može dovesti do pozitivnog rezultata u doping kontroli.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nisu provedena ispitivanja interakcija s fiksnom kombinacijom brimonidina i timolola. Iako nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s Combiganom, ipak se treba uzeti u obzir mogućnost aditivnih ili potencirajućih učinaka kada se primjenjuje u kombinaciji s tvarima koje potiskuju središnji živčani sustav (alkohol, barbiturati, opijati, sedativi ili anestetici).
Istodobna primjena oftalmičkih otopina beta-blokatora i oralnih blokatora kalcijevih kanala, beta-adrenergičkih blokatora, antiaritmika (uključujući amiodaron), glikozida digitalisa, parasimpatomimetika ili gvanetidina može dovesti do aditivnih učinaka poput hipotenzije i / ili izražene bradikardije. Osim toga, zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi (sistemski antihipertenzivi.
Povremeno je prijavljena midrijaza koja je posljedica istodobne primjene oftalmičkih beta-blokatora i adrenalina (epinefrina).
Beta-blokatori mogu pojačati učinak antidijabetika na snižavanje glukoze u krvi i prikriti znakove i simptome hipoglikemije (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).
Hipertenzivna reakcija uzrokovana naglim prekidom klonidina može se pojačati tijekom uzimanja beta-blokatora.
Tijekom istodobnog liječenja inhibitorima CYP2D6 (npr. Kinidinom, fluoksetinom, paroksetinom) i timololom zabilježena je pojačana sustavna blokada beta receptora (npr. Smanjeni broj otkucaja srca, depresija).
Upotreba beta-blokatora istodobno s anestetičkim lijekovima može umanjiti kompenzacijsku tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.4); stoga je potrebno obavijestiti anesteziologa ako se pacijent liječi Combigan-om.
Savjetuje se oprez pri liječenju lijekom Combigan zajedno s kontrastnim sredstvima na bazi joda ili intravenoznim lidokainom.
Cimetidin, hidralazin i alkohol mogu povećati koncentraciju timolola u plazmi.
Nema podataka o razini kateholamina u cirkulaciji nakon primjene Combigana. Međutim, preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu promijeniti metabolizam i apsorpciju cirkulirajućih amina (npr. Klorpromazin, metilfenidat, rezerpin).
Također se preporučuje oprez u slučaju početka (ili varijacije doze) istodobnog liječenja sustavnim lijekovima (bez obzira na farmaceutski oblik) koji mogu djelovati s alfa-adrenergičkim agonistima ili ometati njihovu aktivnost, tj. Agoniste ili antagoniste adrenergičkih receptora (npr. izoprenalin, prazosin).
Iako nisu provedene specifične studije interakcije s Combiganom, potrebno je razmotriti teoretsku mogućnost aditivnog snižavanja IOP -a s prostamidima, prostaglandinima, inhibitorima karboanhidraze i pilokarpinom.
Primjena brimonidina kontraindicirana je kod pacijenata koji su već na terapiji inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) i kod pacijenata na terapiji antidepresivima koji imaju učinak na noradrenergički prijenos (npr. Triciklički antidepresivi i mianserin) (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti koji su bili na terapiji inhibitorima MAO trebali bi pričekati 14 dana nakon prestanka prije početka liječenja Combigan -om.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi fiksne kombinacije brimonidina / timolola u trudnica.
Combigan se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to nužno potrebno. Kako biste smanjili sustavnu apsorpciju, vidjeti dio 4.2.
Brimonidin tartarat
Nema odgovarajućih podataka o uporabi brimonidin tartarata u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama koje su već otrovne za majku (vidjeti dio 5.3. Pretklinički podaci o sigurnosti). Potencijalni rizik je nepoznat. Muškarac.
Timolol
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pri znatno većim dozama od onih koje se koriste u kliničkoj praksi (vidjeti dio 5.3). Epidemiološke studije nisu otkrile malformacijske učinke, ali su pokazale rizik od intrauterinog usporavanja rasta tijekom primjene oralnih beta-blokatora. Osim toga, znakovi i simptomi beta blokade (npr. Bradikardija, hipotenzija, respiratorni distres i hipoglikemija) primijećeni su u novorođenčadi kada su majci do poroda davani beta-blokatori. Ako se Combigan primjenjuje tijekom trudnoće do poroda, novorođenče bi trebalo pomno pratiti tijekom prvih dana života.
Vrijeme za hranjenje
Brimonidin tartarat
Nije poznato izlučuje li se brimonidin u majčino mlijeko, ali se izlučuje u mlijeko štakora.
Timolol
Beta-blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim dozama timolola u kapi za oči malo je vjerojatno da su u majčinom mlijeku prisutne dovoljne količine za stvaranje kliničkih simptoma beta-blokade u novorođenčadi. Kako biste smanjili sustavnu apsorpciju, vidjeti dio 4.2.
Stoga Combigan ne smiju koristiti žene koje doje.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Combigan ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Combigan može uzrokovati privremeno zamagljivanje vida, smetnje vida, umor i / ili pospanost što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pacijent treba pričekati dok ti simptomi ne prođu prije nego što upravlja vozilima ili strojevima.
04.8 Nuspojave
Na temelju 12-mjesečnih kliničkih podataka, najčešće prijavljene nuspojave lijekova (ADR) bile su konjuktivna hiperemija (u približno 15% pacijenata) i peckanje u oku (u približno 11% pacijenata). U većini ovih slučajeva učinci su bili blagi, sa stopama prekida od 3,4% odnosno 0,5%.
Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Combigan zabilježene su sljedeće nuspojave:
Poremećaji oka
Vrlo često (> 1/10): hiperemija konjunktive, pečenje.
Često (> 1/100, alergijski konjunktivitis, erozija rožnice, površinski točkasti keratitis, očni pruritus, folikuluza konjunktive, poremećaj vida, blefaritis, epifora, suho oko, iscjedak iz oka, bol u očima, iritacija oka, osjet stranog tijela.
Manje često (> 1/1000, edem konjunktive, folikularni konjunktivitis, alergijski blefaritis, konjunktivitis, muhe, astenopija, fotofobija, papilarna hipertrofija, bol u kapcima, bljedilo konjunktive, edem rožnice, infiltrati rožnice, odvajanje staklastog tijela.
Psihijatrijski poremećaji
Uobičajeno (> 1/100,
Poremećaji živčanog sustava
Često (> 1/100, glavobolja.
Manje često (> 1/1000, omaglica, sinkopa.
Srčane patologije
Manje često (> 1/1000, lupanje srca.
Vaskularne patologije
Uobičajeno (> 1/100,
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Manje često (> 1/1000, rinitis, suhoća nosa).
Gastrointestinalni poremećaji
Često (> 1/100, suha usta.
Manje često (> 1/1000, poremećaj okusa, mučnina, proljev.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često (> 1/100, eritem kapaka.
Manje često (> 1/1000, alergijski kontaktni dermatitis.
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Često (> 1/100, astenija.
Od stavljanja na tržište lijeka Combigan zabilježene su sljedeće nuspojave:
Poremećaji oka
Nepoznato: zamagljen vid
Srčane patologije
Nepoznato: aritmija, bradikardija, tahikardija
Vaskularne patologije
Nepoznato: hipotenzija
Poremećaji kože
Nepoznato: eritem lica
S jednom od komponenti primijećeni su i drugi štetni događaji koji se stoga mogu pojaviti i s Combiganom:
Brimonidin
Poremećaji oka: iritis, iridociklitis (prednji uveitis), mioza
Psihijatrijski poremećaji: nesanica
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma: simptomi gornjih dišnih putova, dispneja
Gastrointestinalni poremećaji: gastrointestinalni simptomi
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene: sustavne alergijske reakcije
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožne reakcije uključujući eritem, edem lica, svrbež, osip i vazodilataciju
U slučajevima kada se brimonidin koristio kao dio medicinskog liječenja kongenitalnog glaukoma, zabilježeni su simptomi predoziranja brimonidinom, poput gubitka zdravlja, kod dojenčadi i djece (mlađe od 2 godine) liječenih brimonidinom. Svijest, letargija, pospanost , hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cijanoza, bljedilo, respiratorna depresija i apneja (vidjeti dio 4.3).
U djece u dobi od dvije godine i više, osobito u dobi od 2 do 7 godina i / ili s tjelesnom težinom
Timolol
Kao i drugi oftalmološki lijekovi za lokalnu primjenu, Combigan (brimonidin tartrat / timolol) apsorbira se u sustavnu cirkulaciju. Apsorpcija timolola može izazvati neželjene učinke slične onima koji se javljaju kod sustavnih beta-blokatora.
Učestalost sistemskih nuspojava nakon primjene topikalnih oftalmoloških lijekova niža je od reakcije nakon sistemske primjene.Za smanjenje sistemske apsorpcije vidjeti dio 4.2.
Ostale nuspojave uočene s oftalmičkim beta-blokatorima, a koje se mogu pojaviti i kod lijeka Combigan, navedene su u nastavku:
Poremećaji imunološkog sustava: sustavne alergijske reakcije uključujući angioedem, urtikariju, lokalizirani i generalizirani osip, pruritus, anafilaktičke reakcije
Poremećaji metabolizma i prehrane: hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji: nesanica, noćne more, gubitak pamćenja
Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularna nesreća, cerebralna ishemija, pogoršanje znakova i simptoma miastenije gravis, parestezija
Poremećaji oka: keratitis, odvajanje žilnice nakon operacije filtera, (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi), smanjena osjetljivost rožnice, erozija rožnice, ptoza, diplopija
Srčani poremećaji: bol u prsima, edem, atrioventrikularni blok, srčani zastoj, zatajenje srca
Vaskularni poremećaji: Raynaudov fenomen, osjećaj hladnoće u ekstremitetima
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma: bronhospazam (uglavnom u bolesnika s već postojećom bronhospastičnom bolešću), dispneja, kašalj
Gastrointestinalni poremećaji: dispepsija, bol u trbuhu, povraćanje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija, psorijaziformni osip ili pogoršanje psorijaze, osip na koži
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva: mialgija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojke: seksualna disfunkcija, smanjeni libido
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene: umor
04.9 Predoziranje
Rijetki izvještaji o predoziranju Combigan -om kod ljudi nisu pokazali neželjene ishode. Liječenje predoziranja uključuje simptomatsku potpornu terapiju; dišni putovi pacijenta moraju biti čisti.
Brimonidin
Oftalmičko predoziranje (odrasli) :
U primljenim slučajevima, prijavljeni događaji općenito su oni koji se već nazivaju nuspojave.
Sustavno predoziranje uzrokovano slučajnim gutanjem (odrasli) :
Postoje vrlo ograničeni podaci o slučajnom gutanju brimonidina u odraslih. Jedini dosad prijavljeni nuspojava bila je hipotenzija. Prijavljeno je da je hipotenzivnu epizodu pratio hipertenzivni skok. Oralno predoziranje drugim alfa-2-agonistima rezultiralo je simptomima kao što su hipotenzija, astenija, povraćanje, letargija, sedacija, bradikardija, aritmija, mioza, apneja, hipotonija, hipotermija, respiratorna depresija i konvulzije.
Pedijatrijska populacija :
Nekoliko izvješća o ozbiljnim nuspojavama nakon nenamjernog uzimanja brimonidina od strane pedijatrijskih ispitanika objavljeno je ili prijavljeno Allerganu. Ispitanici su imali simptome depresije središnjeg živčanog sustava, tipično privremenu komu ili nisku razinu svijesti, letargiju, somnolenciju, hipotoniju, bradikardiju, hipotermiju, bljedilo, respiratornu depresiju i apneju te su, prema potrebi, trebali biti primljeni na intenzivnu njegu s intubacijom. Potpuni oporavak zabilježen je kod svih ispitanika unutar 6-24 sata.
Timolol
Simptomi sustavnog predoziranja timololom uključuju: bradikardiju, hipotenziju, bronhospazam, glavobolju, omaglicu i srčani zastoj. Studija na nekim pacijentima pokazala je da se timolol ne dijalizira brzo.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Oftalmolozi - Antiglaukom i miotički pripravci - beta -blokatori - timolol, kombinacije
ATC kod: S01 ED51
Mehanizam djelovanja
Combigan se sastoji od dva aktivna sastojka: brimonidin tartrata i timolol maleata. Ove dvije komponente smanjuju povišeni intraokularni tlak (IOP) zahvaljujući komplementarnim mehanizmima djelovanja, a kombinirani učinak dovodi do većeg smanjenja IOP -a od komponenti koje se primjenjuju pojedinačno. Combigan djeluje brzo.
Brimonidin tartrat je agonist alfa-2-adrenergičkih receptora, 1000 puta selektivniji prema alfa-2 adrenoreceptorima od alfa-1 adrenoreceptora. Ova selektivnost receptora znači da aktivni princip ne uzrokuje midrijazu, niti vazokonstrikciju na razini mikro posuda u ljudskom retinalnom ksenograftu.
Vjeruje se da brimonidin tartrat smanjuje IOP povećanjem uveoskleralnog odljeva i smanjenjem proizvodnje očne vodice.
Timolol neselektivno blokira beta-1 i beta-2 adrenergičke receptore, nedostaje im značajna intrinzična simpatomimetička aktivnost, kao i izravni sedativni učinak miokarda ili djelovanje lokalnog anestetika (stabiliziranje membrane). Timolol snižava IOP smanjenjem proizvodnje vodene tečnosti.Točan mehanizam djelovanja nije jasno utvrđen, ali je vjerojatno inhibicija ciklične sinteze AMP uzrokovana endogenom beta-adrenergičkom stimulacijom.
Klinički učinci
U tri dvostruko slijepa, kontrolirana klinička ispitivanja, Combigan (dva puta dnevno) rezultirao je klinički značajnim dodatnim smanjenjem prosječnog dnevnog IOP-a u usporedbi s timololom (dva puta dnevno) i brimonidinom (dva ili tri puta dnevno) u monoterapiji.
U studiji na bolesnicima kod kojih je IOP bio nedovoljno kontroliran, nakon minimalno trotjednog razdoblja uhodavanja s bilo kojom monoterapijom, liječenje tijekom tri mjeseca s Combiganom (dva puta dnevno), timololom (dvaput dnevno) i brimonidinom (dvaput dnevno) pokazalo je daljnja smanjenja u prosječnom dnevnom IOP -u od 4,5, 3,3 i 3,5 mmHg. U ovoj studiji, prije primjene, značajno dodatno smanjenje IOP-a može se dokazati samo u usporedbi s brimonidinom, ali ne i s timololom, iako se pozitivan trend i superiornost primjećuju u svim drugim unaprijed utvrđenim kontrolnim analizama tijekom vremena.
Skupljanjem i analizom podataka iz druge dvije kliničke studije, statistička superiornost u odnosu na timolol pronađena je u svim mjerenjima.
Nadalje, veličina smanjenja IOP -a postignutog Combigan -om dosljedno nije bila manja od one postignute kombiniranom terapijom brimonidinom i timololom (oba dva puta dnevno).
Dvostruko slijepe studije pokazale su da se sniženje IOP-a dobiveno Combiganom održava do 12 mjeseci.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Combigan
Koncentracije brimonidina i timolola u plazmi određene su u unakrsnom ispitivanju i usporedbom tretmana s monoterapijama i lijekom Combigan u zdravih dobrovoljaca. Nije bilo statistički značajnih razlika u AUC -ima brimonidina ili timolola pri usporedbi Combigana i njihovih odgovarajućih monoterapijskih tretmana.
Nakon primjene Combigana, srednje vrijednosti C brimonidina u plazmi bile su 0,0327, a timolola 0,406 ng / ml.
Brimonidin
Koncentracija brimonidina u plazmi u ljudi je niska nakon očne primjene 0,2% kapi za oči. Brimonidin se ne metabolizira značajno u ljudskom oku, a vezanje na proteine plazme je približno 29%. Nakon toga. Lokalna primjena u ljudi, prosječni prividni poluživot u sustavna cirkulacija bila je približno 3 sata.
Nakon oralne primjene u ljudi, brimonidin se dobro apsorbira i brzo eliminira.Većina doze (približno 74%) izlučuje se urinom u obliku metabolita u razdoblju od pet dana; u urinu nema nemodificiranog lijeka. In vitro studije, provedene na jetri životinja i ljudi, ukazuju na to da metabolizam u velikoj mjeri posreduju aldehid oksidaza i citokrom P450, pa se čini da je sistemska eliminacija uglavnom povjerena jetrenom metabolizmu.
U očnim tkivima brimonidin se značajno i reverzibilno veže za melanin, a da to ne izazove neželjene učinke. U nedostatku melanina nema nakupljanja.
Metabolizam brimonidina u ljudskom oku nije relevantan.
Timolol
Maksimalna koncentracija u vodenoj masi, u ljudi, od 0,5% kapi za oči kod osoba podvrgnutih operaciji katarakte, bila je jednaka 898 ng / ml približno 1 sat nakon primjene. Dio doze se sistemski apsorbira, a zatim metabolizira prvenstveno u jetri. Poluvrijeme eliminacije timolola u plazmi je približno 7 sati.Timolol se djelomično metabolizira u jetri i izlučuje u obliku nemodificiranog timolola i metabolita putem bubrega. Timolol se ne veže značajno na proteine plazme.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Očna i sistemska sigurnost pojedinih komponenti dobro je uspostavljena. Neklinički podaci ne otkrivaju nikakvu posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala.
Brimonidin
Brimonidin tartrat nije pokazao teratogene učinke na životinjama, ali je uzrokovao pobačaje kod kunića i smanjio postnatalni rast kod štakora pri sistemskim razinama izloženosti otprilike 37, odnosno 134 puta u odnosu na one koje su se dogodile kod ljudi tijekom liječenja.
Timolol
U studijama na životinjama pokazalo se da beta-blokatori proizvode smanjeni protok krvi u pupku, smanjeni rast fetusa, odgođeno formiranje kostiju i povećavaju fetalnu i postnatalnu smrt, ali ne i teratogeni. Embrionalna toksičnost (resorpcija) kod kunića i fetalna toksičnost (odgođena okoštavanje) kod štakora pronađena je pri primjeni velikih doza timolola majci. Studije teratogenosti provedene na miševima, štakorima i zečevima pri oralnim dozama timolola do 4200 puta većoj od dnevne doze Combigana u ljudi nisu pokazale znakove malformacija fetusa.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Benzalkonijev klorid
Monobazni natrijev fosfat monohidrat
Dinatrijev fosfat heptahidrat
Klorovodična kiselina ili natrijev hidroksid za korekciju pH
Pročišćena voda
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
21 mjesec
Nakon prvog otvaranja: upotrijebiti u roku od 28 dana
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Bočicu čuvajte u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Bijele polietilenske boce niske gustoće s polistirenskim zatvaračima.
Svaka bočica ima volumen punjenja od 5 ml.
Dostupna su sljedeća pakiranja: kutija koja sadrži 1 ili 3 bočice od 5 ml. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Allergan Pharmaceuticals Irska
Cesta Castlebar
Westport
Co. Mayo
Irska
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
037083019 / M 0,2% + 0,5% otopina kapi za oči, bočica od 5 ml
037083021 / M 0,2% + 0,5% otopina kapi za oči 3 bočice od 5 ml
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 5. prosinca
2006. Datum posljednje obnove: 30. ožujka 2010. godine
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
02/2012
