Trenutni epidemiološki podaci govore da je: SARS-CoV-2 prisutan u više od 200 zemalja svijeta, otprilike 113 milijuna ljudi razboljelo se od COVID-19 u cijelom svijetu (veljača 2021.), a od toga 2,5 milijuna umro.
SARS-CoV-2 je virus koji uglavnom utječe na dišne puteve, uzrokujući simptome poput kašlja, prehlade, groznice i, u teškim slučajevima, poteškoća s disanjem; ponekad, međutim, također može izazvati sustavnu upalu, uzrokujući sepsu, zatajenje srca i disfunkciju više organa.
SARS-CoV-2 infekcija osobito je opasna za osobe starije od 60 godina, za one s kroničnim bolestima (npr. Dijabetes, bolest koronarnih arterija) i za osobe na terapiji lijekovima za smanjenje imunološkog sustava (npr .: kemoterapija, imunosupresivi).
Ovaj članak ima za cilj analizirati strukturu, genom i proteine SARS-CoV-2 te pružiti temeljne informacije vezane uz patogenezu virusa.
Za dodatne informacije: SARS-CoV-2: Kako prepoznati prve simptome i što učiniti , SARS-CoV-2 je pozitivan jednolančani RNA virus s pericapsidom (ili omotnica).
Perikapsid je vrsta omotača smještenog oko kapside nekih virusa; sastoji se od fosfolipida i glikoproteina.
SARS-CoV-2 posjeduje genom od 29.881 dušične baze, koji kodira 9.860 aminokiselina.
Ovaj genom je podijeljen na gene za strukturne proteine i gene za nestrukturne proteine.
Geni strukturnih proteina kodiraju protein spike (skraćeno S), pericapsid protein (skraćeno E, iz ovojnice), membranski protein (skraćeno M) i nukleokapsid protein (skraćeno N).
Kao što naziv govori, strukturni proteini se kombiniraju i tvore strukturu SARS-CoV-2.
Geni za nestrukturne proteine, s druge strane, kodiraju proteine, poput proteaze slične 3-kimotripsinu, proteaze slične papainu ili RNA-ovisne RNA polimeraze, čije funkcije reguliraju i usmjeravaju procese replikacije. sastavljanje virusa.
Dolje je opis pojedinačnih strukturnih bjelančevina, s naglaskom na proteinu S i nestrukturnih proteina.
Jeste li znali da ...
SARS-CoV-2 dijeli približno 82% svog genoma s koronavirusima SARS-CoV (odgovoran za SARS) i MERS-CoV (odgovoran za bliskoistočni respiratorni sindrom).
Da biste saznali više: Koronavirus: Što su oni? pojava krune (otuda i izraz "koronavirus").
Protein šiljak teži 180-200 kDa (čitaj kiloDalton) i sastoji se od 1.273 aminokiseline.
Šiljak se sastoji od dvije glavne aminokiselinske komponente, nazvane S1 podjedinice (14-685) i S2 podjedinice (686-1.273):
- Podjedinica S1 sadrži aminokiselinsku sekvencu poznatu kao RBD (engleski akronim za "Vezna domena receptora", tj. domenu vezanja receptora), koja je bitna za vezanje virusa na stanice domaćina (tj. čovjeka).
- S2 podjedinica je, pak, mjesto sekvenci aminokiselina (fuzijski peptid, HR1, HR2, transmembranska domena i citoplazmatska domena), čija je konačna funkcija povoljna za fuziju i ulazak virusa u stanice domaćina.
U svom izvornom stanju (tj. Kada virus ne inficira nikoga), spike protein je u obliku neaktivnog prekursora. Međutim, kada virus naiđe na potencijalni organizam koji bi trebao biti zaražen, odmah se prebacuje u aktivni oblik: proteaze ciljnih stanica pokreću proces aktivacije (dakle aktivira ga sam domaćin!), Koje "razbijaju" " šiljak i tvore podjedinice S1 i S2.
Kako proteinski šiljci SARS-CoV-2 djeluju
Djelovanje proteinskog šiljaka SARS-CoV-2 složeno je; predmetni članak ima za cilj pojednostaviti ga što je više moguće, tako da ga čitatelji mogu razumjeti.
Protein šiljak bitan je za pokretanje procesa infekcije domaćina; drugim riječima, to je oružje koje novi koronavirus koristi za izazivanje infekcije poznate kao COVID-19.
Proces infekcije vođen šiljcima može se podijeliti u dvije faze:
- Vezanje za stanicu domaćina. To je faza u kojoj virus napada i veže se za stanice organizma koje će zatim zaraziti.
- Fuzija virusne membrane (u biti virusa) s membranom stanice domaćina. To je faza koja omogućuje virusu da uđe u stanice napadnutog organizma i tamo proširi svoj genom.
Vezivanje za stanice domaćina
Šiljak se proteina veže za stanice domaćina kroz RBD sekvencu S1 podjedinice.
Znanstvene studije primijetile su da se RBD sekvenca veže na stanice domaćina putem "interakcije s ACE2 receptorom koji se nalazi na površini plazma membrane samih stanica.
ACE2 je enzim i homologan je ACE, proteinu odgovornom za pretvaranje angiotenzina 1-9.
U ljudi se ACE2 nalazi uglavnom na površini plazma membrane stanica organa kao što su pluća, crijeva, srce i bubrezi.
Nakon što se S1 podjedinica veže za ACE2, S protein počinje mijenjati konformaciju; ovaj događaj pogoduje fazi fuzije i ulasku virusa u stanicu domaćina.
Vezivanje za ACE2 i rezultirajuća konformacijska promjena dva su temeljna aspekta za realizaciju cjepiva protiv SARS-CoV-2 i za razumijevanje mehanizama antigenosti i imunološkog odgovora koje provodi domaćin.
Međutim, postoji problem koji se mora uzeti u obzir: mutacije u podjedinici S1, a osobito u RBD slijedu, mogle bi promijeniti način na koji se razvija konformacijska promjena; posljedično, to bi moglo utjecati na antigenske karakteristike i cjepiva za učinkovitost (naučiti više o temi preporučujemo čitanje članka posvećenog varijantama SARS-CoV-2).
Fuzija stanica domaćina
Protein spike spaja virus sa stanicom domaćinom kroz aminokiselinske sekvence S2 podjedinice.
Proces fuzije virusa odvija se na valu konformacijske promjene proteina S inducirane vezom između RBD -a i receptora ACE2 domaćina: promjena konformacije šiljaka, zapravo, približava virusnu membranu plazma membrani stanice domaćina , do interakcije, do fuzije između membrana i, konačno, do ugradnje zaraženog virusa.
Nakon što je virusni genom unutar stanice domaćina, virus počinje svoju replikaciju i proces infekcije se može smatrati dovršenim.
Za dodatne informacije: mutacije proteina šiljaka: varijante SARS-CoV-2 zrela, sa svojom nukleinskom kiselinom (DNA ili RNA) zatvorenom u proteinsku kapsulu, zvanu kapsid.Studije u tom pogledu pokazale su da je protein SARS-CoV-2 viroporin, koji se, jednom u stanici domaćina, lokalizira na membrani Golgijevog aparata i endoplazmatskog retikuluma, radi lakšeg sastavljanja i oslobađanja viriona.
Viroporin je virusni protein koji djeluje kao membranski kanal unutar stanica domaćina.
SARS-CoV-2 protein E vrlo je sličan onom SARS-CoV, iako ima neke razlike u odnosu na MERS-CoV.
virusne, nazvane proteaze i rano proizvedene od virusa; te proteaze brinu se o "rezanju" poliproteina u točnim mjestima, kako bi nastale pojedinačne nestrukturne bjelančevine.
Strategija poliproteina (iz koje se izvode manji proteini) vrlo je česta među virusima.
Zanimljivo je istaknuti da su, prije rezanja, proteini koji su još uvijek uključeni u poliproteine neaktivni, nefunkcionalni; oni postaju funkcionalni tek nakon intervencije proteaza i njihovog cijepanja u odnosu na glavne lance aminokiselina.
Glavna funkcija SARS-CoV-2 nestrukturnih proteina je baviti se transkripcijom i replikacijom virusne RNA.
Međutim, valja napomenuti da su ti proteini također uključeni u virusnu patogenezu.
SARA-CoV-2 proteaza
Dva nestrukturna proteina temeljna za SARS-CoV-2 su, bez sumnje, proteaze koje se bave "rezanjem" poliproteina i stvaranjem proteina korisnih za transkripciju i replikaciju virusne RNA.
Ove proteaze poznate su kao proteaze slične 3-kimotripsinu (skraćeno 3CLpro) i proteaze slične papainu (skraćeno PLpro).
S obzirom na to da proteini iz kojih nastaju služe za širenje infekcije u domaćinu, dotične proteaze predstavljaju zanimljiv farmakološki cilj.
RNA Polimeraza ovisna o RNA
RNA-ovisna RNA polimeraza je nestrukturni protein SARS-CoV-2 bitan za replikaciju virusnog genoma namijenjenog novim virionima.
Ovaj nestrukturni protein također bi predstavljao atraktivnu farmakološku metu.
domaćina i iskorištava ih za prevođenje vlastitog genoma u RNA i stvaranje proteina potrebnih za replikaciju istog genetskog materijala i za sastavljanje novih viriona.Na temelju gore navedenog, ključna uloga u transkripciji i replikaciji virusne RNA pripada nestrukturnim proteinima.
Transkripcijom i replikacijom virusnog genoma, SARS-CoV-2 počinje se širiti u domaćinu, pokrećući stvarnu zaraznu bolest.
U ovoj fazi virus djeluje na organizam domaćina i citocidnim djelovanjem (tj. Ubija stanice) i imunološki posredovanim mehanizmima.
Što se tiče citocidne aktivnosti, dokazi ukazuju na to da SARS-CoV-2 inducira apoptozu (staničnu smrt) i lizu stanica; točnije, pokazalo se da virus proizvodi sincitiju unutar inficirane stanice i uzrokuje pucanje stanica. "Golgijev aparat , nakon replikacije.
Što se tiče imunološki posredovanih mehanizama, istraživanja su pokazala da SARS-CoV-2 uključuje i urođeni i adaptivni imunološki sustav (antitijela i T limfocite).
Zašto je SARS-CoV-2 zarazniji od SARS koronavirusa?
SARS-CoV, koronavirus odgovoran za SARS, također napada i stanice domaćina iskorištavajući interakciju između RBD-a i ACE2 receptora prisutnog na stanicama dišnog trakta.
Međutim, postoji važna razlika između ove vrste vezivanja i one koju je uspostavio SARS-CoV-2: RBD sekvenca koronavirusa odgovorna za COVID-19 ima mnogo veći afinitet za ACE2 i na njega se veže mnogo učinkovitije. , što rezultira mnogo učinkovitijim u procesu invazije stanica domaćina.
Znanstvene studije u tom pogledu pokazale su da je razlika u gore opisanoj interakciji posljedica različitog sastava aminokiselina između RBD SARS-CoV i RBD SARS-CoV-2; posebice postoje dvije regije aminokiselina s važnim razlikama.
Ova razlika u afinitetu objašnjava nekoliko aspekata:
- Razlog zašto SARS-CoV-2 ima veći R0 od SARS-CoV;
- Razlog zbog kojeg su lijekovi i cjepiva koji su bili usmjereni na SARS-CoV RBD sekvencu i činili se učinkoviti nisu prikladni protiv SARS-CoV-2.
Što je R0?
Također poznat kao "osnovni reprodukcijski broj", R0 predstavlja prosječan broj sekundarnih infekcija koje proizvede svaka zaražena jedinka u potpuno osjetljivoj populaciji (tj. Nikada u kontaktu s novim patogenom u nastajanju).
Ovaj parametar mjeri potencijalnu prijenosnost zarazne bolesti.
Proupalni citokini proizlaze iz aktivnosti određenih stanica imunološkog sustava.
U normalnim uvjetima služe za regulaciju imunološkog odgovora, upale i hematopoeze.
Nadalje, klinički podaci i druga istraživanja pokazala su da se prekomjerna proizvodnja proupalnih citokina vidljiva u prisutnosti teške infekcije SARS-CoV-2 može proširiti na druge organe (npr. Srce), uzrokujući njihovu disfunkciju i utjecati na koagulaciju procesa, izazivajući stvaranje tromba.
Kad SARS-CoV-2 pokrene opsežnu hiperprodukciju proupalnih citokina, stručnjaci taj fenomen nazivaju "sindrom citokinske oluje".
