Općenitost
Liječenje kronične mijeloične leukemije (CML) uključuje nekoliko terapijskih mogućnosti koje mogu držati bolest pod kontrolom dulje vrijeme. Rutinski testovi krvi i koštane srži te česta provjera od strane hematologa ili onkologa mogu pratiti napredovanje raka.
Iz rezultata medicinskih istraživanja (krvna slika, citogenetski i molekularni testovi) moguće je razumjeti:
- Stupanj učinkovitosti liječenja tijekom vremena i evolucija odgovora na terapiju;
- Ako bolest više ne reagira na lijekove (rezistencija na terapiju).
Praćenje i odgovor na terapiju
Točan nadzor tijeka bolesti bitan je za provjeru učinkovitosti terapije, a time i za hitnu intervenciju u slučaju neuspjeha liječenja.
Citogenetska analiza i ispitivanja molekularne biologije koriste se, kao i u dijagnostičke svrhe, također za procjenu stupnja odgovora na terapijski protokol i za isticanje postojanosti bolesti nakon liječenja (proučavanje minimalne rezidualne bolesti):
- Potpuni hematološki odgovor: Kad terapija počne djelovati, smanjuje se broj stanica leukemije. Hematološki testovi više ne mogu otkriti aberantne klonove, ali to je moguće pomoću citogenetske analize.
- Potpuni citogenetski odgovor: dobiven kada prisutnost Philadelphia kromosoma (Ph) više nije istaknuta konvencionalnom citogenetskom analizom (standardni pristup za praćenje odgovora na liječenje) ili fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH), tehnikom koja procjenjuje postotak Ph + stanice koštane srži. Citogenetska analiza, provedena na uzorku koštane srži s tankom iglom, također je jedina metoda za utvrđivanje prisutnosti bilo kakvih kromosomskih promjena, osim Philadelphia kromosoma, s prognostičkom ulogom.
- Potpuni molekularni odgovor: postiže se kada molekularna analiza ne može otkriti ekspresiju hibridnog gena BCR / ABL. Terapija se pokazala učinkovitom, a molekularni signali koji potiču proizvodnju bcr-abl proteina toliko su niski da se ne mogu otkriti čak ni visoko osjetljivim testovima poput molekularnih. Povećane razine prijepisa, koje se prate, mogu ukazivati na gubitak odgovora na liječenje.
Postizanje ovih ishoda predstavlja vrlo važan rezultat: mnoge studije pokazuju da pacijenti, s potpunim citogenetskim i molekularnim odgovorom, imaju vrlo veliku vjerojatnost dugog preživljavanja, bez progresije bolesti u ubrzanu i / ili blastnu fazu .
Mnogi čimbenici mogu utjecati na učinkovitost terapije, pa se iz tog razloga u početnim fazama preporučuje testiranje nakon 3, 6, 12 i 18 mjeseci.
Dosadašnje informacije dobivene kliničkim studijama koje definiraju optimalni odgovor i neuspjeh u različitim razdobljima terapije dovele su do formuliranja sheme praćenja koja se mora slijediti za ispravno zbrinjavanje bolesnika (indikacije koje predlaže Europska mreža leukemije):
Hematolog (ili onkolog) moći će utvrditi neke ciljeve i provjeriti učinkovitost terapije u konkretnom kliničkom slučaju, jer pacijenti različito reagiraju na terapiju i ne mogu svi postići optimalne terapijske prekretnice u predviđenom vremenskom razdoblju. ...
Terapeutske mogućnosti
Glavni cilj liječenja CML -a je "postizanje potpune molekularne remisije: bolest se kontrolira liječenjem (čak i ako ne potpuno nestane), a broj proizvedenih patoloških klonova dovoljno je ograničen da ne uzrokuje nikakve simptome. Većina ljudi ne može potpuno se riješite stanica leukemije, liječenje može pomoći u postizanju dugotrajne remisije bolesti.
Terapeutski ciljevi mogu uključivati:
- Ograničiti manifestaciju simptoma kronične mijeloične leukemije;
- Vraćanje normalnih parametara vezanih za broj krvnih stanica;
- Smanjiti broj stanica leukemije pozitivne na Philadelphia kromosomu (Ph +) i molekularnih signala (BCR / ABL transkripti);
- Cilj je nestanak Philadelphia + kromosoma (potpuni citogenetski odgovor).
Uobičajeni antiblastični lijekovi
Neki antiblastični lijekovi, kao npr busulfan (alkiliranje) i l "hidroksiurea (specifični inhibitor sinteze DNA), korišteni su, osobito u prošlosti, za postizanje citoredukcije i kontrolu bolesti u kroničnoj fazi. Konvencionalno liječenje rezultiralo je poboljšanjem kvalitete života, ali nije uspjelo značajno promijeniti prirodnu povijest bolesti ili spriječiti napredovanje u ubrzanu fazu / fazu blasta.
Rekombinantni interferon-alfa
Od ranih 1980 -ih, uvođenje interferoni dopušteno promatrati, uz smanjenje i normalizaciju udjela granulocita, postizanje negativizacije citogenetskih i molekularnih testova, izazivajući dulje trajanje kronične faze, s posljedičnim smanjenjem evolucije u ubrzanoj i / ili fazi blasta. Interferon -alfa smanjio je ulogu konvencionalne terapije CML -om: ovaj lijek je u stanju izazvati potpuni citogenetski odgovor u 20-30% pacijenata, posebno ometajući prevođenje proliferativnih signala u Ph + stanice i inhibirajući umnožavanje staničnih tumora. Interferon-alfa također djeluje posrednim mehanizmom na preživljavanje stanica leukemije, smanjujući njihovu adheziju i pojačavajući aktivnosti stanica imunološkog sustava.
Ograničenje uporabe ovog lijeka daje njegova zanemariva toksičnost, a nuspojave interferona uključuju umor, groznicu i gubitak tjelesne težine. Kako bi se poboljšali postignuti rezultati, interferon je kombiniran s drugim citotoksičnim lijekovima. Samo je povezanost interferona s citozin arabinozidom (ARA-C) pokazala bolje rezultate od samog interferona, bez očite prednosti preživljavanja.
Alogenska transplantacija koštane srži
Transplantacija matičnih stanica od zdravog davatelja kompatibilna s primateljem (alogenska transplantacija) godinama predstavlja najčešću terapijsku indikaciju i još uvijek predstavlja jedini način liječenja koji može definitivno iskorijeniti neoplazmu.
Ovaj postupak, kada se izvodi u kroničnoj fazi, može rezultirati petogodišnjim preživljavanjem bez bolesti u približno 50% slučajeva.
Alogena transplantacija koštane srži uključuje prvu fazu uništenja svih (ili gotovo svih) Ph + stanica putem kondicionirajuće terapije (kemoterapija u kombinaciji s ukupnim ozračivanjem tijela), nakon čega slijedi rekonstitucija hematopoetske srži infuziranim matičnim stanicama donatora. Osim toga, limfociti donorske srži doprinose kontroli i / ili eliminaciji svih Ph + stanica s imunosno posredovanim učinkom koji se naziva efekt "transplantat protiv leukemije" (transplantat protiv leukemije). Odgovor na terapiju može se pratiti procjenom jesu li nestale molekularne promjene tipične za kroničnu mijeloičnu leukemiju. Alogena transplantacija koštane srži predstavlja terapijski tretman koji može "izliječiti" CML, ali nažalost uključuje stopu neuspjeha zbog smrtonosne toksičnosti i / ili recidiva. Ovaj postupak, u stvari, vrlo je zahtjevan i na njega može utjecati dob pacijent i pacijent i prijevremena transplantacija (mjeseci ili godine od dijagnoze kronične faze): zbog svoje potencijalne opasnosti, izvedivo je samo u bolesnika mlađih od 55 godina, bez daljnjih popratnih patologija. Stoga alogena transplantacija predstavlja pravu terapijsku priliku za samo manji broj pacijenata s KML -om (također uzimajući u obzir poteškoće u pronalaženju kompatibilnog davatelja matičnih stanica).
U novije vrijeme, kod ispitanika s kroničnom mijeloičnom leukemijom koji nisu podobni za transplantaciju (dob, nedostatak donatora, odbijanje itd.), Predložena je autotransplantacija. Pacijentova koštana srž, reinfuzirana nakon "namjerno primjerene citocidne terapije za Ph + stanice (s antiblastičnim + interferonom), rekonstruirala bi se s prevladavajućom ponovnom ekspanzijom Ph-stanica.
Imatinib mezilat (Glivec ®)
Povijest liječenja kronične mijeloične leukemije revolucionirana je uvođenjem prvog inhibitora tirozin kinaze (Imatinib mesilat), koji je uvelike pridonio poboljšanju kvalitete života pacijenata.
Imatinib je specifični inhibitor BCR / ABL, osmišljen nakon razumijevanja molekularne biologije bolesti i korišten u liječenju Ph + kronične mijeloične leukemije.
Lijek je u stanju izazvati potpunu molekularnu citogenetsku remisiju u 80-90% pacijenata, a aktivan je i kod mijeloidnih neoplazmi s eozinofilijom i uključivanjem PDGRF (faktor rasta izveden iz trombocita, serumski mitogen uključen u mnoga patološka stanja, što potiče kemotaksiju i proliferaciju kapacitet).
Imatinib selektivno blokira aktivnost tirozin kinaze BCR / ABL putem inhibicijskog mehanizma ATP -a: lijek veže visokoenergetsku molekulu (ATP) dostupnu u specifičnoj domeni BCR / ABL kinaze, sprječavajući fosforilaciju drugih supstrata i blokirajući kaskadu reakcija koje bi bile odgovorne za proces stvaranja Ph + leukemijskih klonova. Doza koja se koristi za ovu molekulu (imatinib metizilat) varira od 400 mg / dan do 800 mg / dan u odnosu na fazu bolesti i odgovor. Trenutno je lijek izbora za liječenje CML -a zbog svoje izvanredne učinkovitosti. Nuspojave, reverzibilne uz suspenziju i / ili smanjenje doze, mogu biti različite (povećane transaminaze, mučnina, osip na koži, zadržavanje tekućine itd.).
Vremenom su uočeni slučajevi koji pokazuju rezistenciju na lijek (na primjer bolesnici s uznapredovalom bolešću) i identificirani su biološko-klinički kriteriji za definiranje vrste odgovora na liječenje. Čini se da su mehanizmi odgovorni za ovu rezistenciju višestruki (mutacije kinazne domene, amplifikacija / prekomjerna ekspresija BCR / ABL, klonska evolucija ...). U tim slučajevima nastavljanje terapije Imatinibom više nije prikladno.
Za pacijente s ovim stanjima moguće opcije su:
- Alogena transplantacija;
- Konvencionalna terapija (hidroksiurea, busulfan itd.);
- L "interferon;
- Eksperimentalna terapija (s inhibitorima tirozin kinaze druge generacije).
Inhibitori tirozin kinaze druge generacije
Neuspjeh terapije Imatinibom povezan je s progresijom kronične mijeloične leukemije s ubrzanom i / ili blastnom fazom i nosi posebno lošu prognozu. Posljednjih godina farmakološka istraživanja dopuštaju uporabu u kliničkoj praksi inhibitora tirozin kinaze druge generacije, aktivnih u pacijenata koji su razvili rezistenciju na imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) i Nilotinib (Tasigna ®) koriste se u bolesnika s kroničnom fazom i / ili progresivna CML koja je otporna na Glivec ® i sposobna je ponovno inducirati potpune i postojane hematološke, citogenetske i molekularne odgovore. Brojna su istraživanja pokazala, međutim, da klon Ph + - zbog svoje genetske nestabilnosti - može razviti mutacije domenu BCR / ABL kinaze i pokazale su se rezistentnima na različite inhibitorne lijekove. Ostale molekule u eksperimentalnoj fazi (inhibitori treće generacije) usmjerene su na specifične mete kronične mijeloične leukemije; osobito su sposobne senzibilizirati leukemijske stanice Ph + sa specifičnim mutacijama (primjer: Mk-0457 za rezistentnu CML i s mutacijom T315I, što izravno utječe t mjesto vezivanja imatiniba).
Ostali članci o "Terapiji kronične mijeloične leukemije"
- Kronična mijeloidna leukemija: Kronična mijeloidna leukemija: Dijagnoza
- Kronična mijeloidna leukemija: definicija, uzroci, simptomi
