Aktivni sastojci: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmom obložene tablete
Ulošci za paket Isentress dostupni su za veličine pakiranja:- ISENTRESS 400 mg filmom obložene tablete
- ISENTRESS tablete za žvakanje 100 mg
- ISENTRESS tablete za žvakanje od 25 mg
- ISENTRESS 100 mg granule za oralnu suspenziju
Indikacije Zašto se koristi Isentress? Čemu služi?
Što je Isentres
Isentress sadrži djelatnu tvar raltegravir. Isentress je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).
Kako Isentress radi
Virus proizvodi enzim zvan HIV integraza. To pomaže virusu da se umnoži u stanicama njegova tijela. Isentress zaustavlja aktivnost ovog enzima. Kada se koristi s drugim lijekovima, Isentress može smanjiti količinu HIV -a u vašoj krvi (to se naziva "virusno opterećenje") i povećati broj vaših CD4 stanica (vrsta bijelih krvnih stanica koje igra važnu ulogu u održavanju zdravog imunološkog sustava u borbi protiv infekcije).
Smanjenje količine HIV -a u krvi može poboljšati funkcioniranje vašeg imunološkog sustava. To znači da se vaše tijelo može bolje boriti protiv infekcije.
Isentress možda neće imati te učinke kod svih pacijenata.
Isentress nije lijek za HIV infekciju.
Kada treba koristiti Isentress
Isentress se koristi za liječenje odraslih osoba, adolescenata, djece i dojenčadi inficiranih HIV-om u dobi od 4 tjedna. Vaš liječnik vam je propisao Isentress kako bi vam pomogao držati HIV infekciju pod kontrolom.
Kontraindikacije Kada se Isentress ne smije koristiti
Nemojte uzimati Isentress
Ako ste alergični na raltegravir ili neki drugi sastojak ovog lijeka.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Isentress
Prije uzimanja lijeka Isentress razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.
Upamtite da Isentress nije lijek za HIV infekciju. To znači da možete nastaviti dobivati infekcije ili druge bolesti povezane s HIV-om. Nastavite redovito posjećivati svog liječnika dok uzimate ovaj lijek.
Problemi mentalnog zdravlja
Recite svom liječniku ako ste u prošlosti imali depresiju ili psihijatrijsku bolest.Depresija, uključujući suicidalne misli i ponašanje, prijavljena je kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lijek, osobito kod pacijenata koji su patili od depresije ili psihijatrijske bolesti.
Problemi s kostima
Neki pacijenti koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju mogu razviti bolest kostiju koja se naziva osteonekroza (smrt kosti zbog nedostatka opskrbe kostiju krvlju). Trajanje kombinirane antiretrovirusne terapije, uporaba kortikosteroida, konzumacija alkohola, jako smanjenje aktivnosti imunološkog sustava, veći indeks tjelesne mase mogu biti, među ostalim, neki od mnogih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost, bolovi u zglobovima (osobito u kuku, koljenu i ramenu) i poteškoće u kretanju. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom liječniku.
Problemi s jetrom
Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste ranije imali problema s jetrom, uključujući hepatitis B ili C. Vaš liječnik može procijeniti težinu vaše bolesti jetre prije nego odluči da li možete uzeti ovaj lijek.
Prijenos HIV -a na druge
Infekcija HIV -om prenosi se krvnim kontaktom ili seksualnim kontaktom s osobom zaraženom HIV -om. Vi i dalje možete prenijeti HIV dok uzimate ovaj lijek, iako je rizik smanjen učinkom antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mjerama opreza kako biste izbjegli prenošenje infekcije na druge ljude.
Infekcije
Odmah obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo kakve simptome infekcije, poput vrućice i / ili mučnine. mogu se pojaviti prethodne infekcije, a smatra se da su ti simptomi posljedica poboljšanja imunološkog odgovora tijela, što mu omogućuje borbu protiv infekcija koje su se mogle pojaviti bez jasnih simptoma.
Osim oportunističkih infekcija, autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav napadne zdravo tjelesno tkivo) mogu se pojaviti i nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije. Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ako primijetite bilo kakve simptome infekcije ili druge simptome kao što su slabost mišića, početna slabost u rukama i stopalima koja se pomiče prema trupu tijela, lupanje srca, tremor ili hiperaktivnost, recite odmah se obratite svom liječniku, zatražite potrebno liječenje.
Problemi s mišićima
Odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako osjetite neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost tijekom uzimanja ovog lijeka.
Problemi s kožom
Odmah se obratite svom liječniku ako razvijete osip. U nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lijek zabilježene su ozbiljne, po život opasne kožne reakcije i alergijske reakcije.
Djeca i adolescenti
Isentress se ne smije koristiti u dojenčadi mlađe od 4 tjedna.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Isentress
Drugi lijekovi i Isentress
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove sa ili bez recepta.
Isentress može stupiti u interakciju s drugim lijekovima. Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti:
- antacidi. Ne preporučuje se uzimanje lijeka Isentress s nekim antacidima (onima koji sadrže aluminij i / ili magnezij). Razgovarajte sa svojim liječnikom o drugim antacidima koje možete uzeti.
- rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje nekih infekcija poput tuberkuloze) jer može smanjiti razinu lijeka Isentress. Vaš liječnik može razmotriti povećanje doze lijeka Isentress ako uzimate rifampicin.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
- Isentress se ne preporučuje u trudnoći jer nije proučavan u trudnica.
- Žene s HIV -om ne bi trebale dojiti svoju bebu jer se mogu zaraziti HIV -om putem majčinog mlijeka.
Pitajte svog liječnika koji je najbolji način za hranjenje vaše bebe. Pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek ako ste trudni ili dojite.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nemojte koristiti strojeve, voziti ili voziti bicikl ako osjetite vrtoglavicu nakon uzimanja ovog lijeka.
Isentress filmom obložene tablete sadrže laktozu
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Isentress: Doziranje
Uvijek morate uzimati ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Isentress se mora koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima protiv HIV -a.
- Vrlo je važno da ovaj lijek uzimate točno prema uputama.
Koliko uzeti
Odrasli
Preporučena doza je jedna tableta (400 mg) na usta dva puta dnevno.
- Nemojte mijenjati dozu niti prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.
Primjena u djece i adolescenata
Preporučena doza lijeka Isentress je 400 mg na usta, dva puta dnevno za adolescente i djecu tjelesne težine najmanje 25 kg.
Isentress je dostupan i kao tableta za žvakanje za djecu tjelesne težine najmanje 11 kg te u granulama za oralnu suspenziju za dojenčad i djecu od 4 tjedna starosti i tjelesne težine najmanje 3 kg i manje od 20 kg.
- Nemojte mijenjati tabletu od 400 mg u tabletu za žvakanje ili granule za oralnu suspenziju bez prethodnog pregleda od svog liječnika, ljekarnika ili medicinske sestre.
Ne preporučuje se žvakanje, drobljenje ili cijepanje tableta jer to može promijeniti razinu lijeka u tijelu. Ovaj lijek se može uzimati sa ili bez hrane ili pića.
Ako ste zaboravili uzeti Isentress
- Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite.
- Međutim, ako je vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i vratite se uobičajenom rasporedu.
- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Isentress
Važno je da uzmete Isentress točno onako kako vam je propisao liječnik. Nemojte prekidati liječenje jer:
- Vrlo je važno da sve svoje lijekove protiv HIV -a uzimate prema propisima i u točno doba dana. To će omogućiti vašim lijekovima da djeluju bolje. To će također smanjiti šanse da se vaši lijekovi više neće moći boriti protiv HIV -a (također naziva se "rezistencija na lijekove").
- Kad počnete smanjivati zalihe lijeka Isentress, potražite više od svog liječnika ili ljekarnika. To je zato što je vrlo važno da ne prođete bez lijeka, čak i na kratko. Virusi u krvi mogu se povećati. To može značiti da virus HIV -a razvija otpornost na Isentress i postaje sve teži za liječenje.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Isentressa
Nemojte uzimati više tableta nego što vam je propisao liječnik. Ako uzmete previše tableta, obratite se svom liječniku
Nuspojave Koje su nuspojave Isentressa
Kao i svi lijekovi, Isentress može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svih.
Ozbiljne nuspojave - one su rijetke (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)
Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite nešto od sljedećeg:
- herpesne infekcije uključujući herpes zoster
- anemija uključujući oblik zbog nedostatka željeza
- znakovi i simptomi infekcije ili upale
- mentalni poremećaj
- namjera ili pokušaj samoubojstva
- upala želuca
- upala jetre
- zatajenje jetre
- alergijski osip na koži
- neke vrste bubrežnih problema
- uzimanje lijekova u količinama većim od preporučenih
Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava.
Često: Sljedeće se može javiti u do 1 na 10 osoba
- smanjen apetit
- poremećaj sna; izmjena sadržaja iz snova; noćne more; abnormalno ponašanje; osjećaji duboke tuge i nedostojnosti
- vrtoglavica; glavobolja
- osjećaj gubitka ravnoteže
- oteklina; bolovi u trbuhu; proljev; prekomjerni plinovi u želucu ili crijevima; mučnina; povraćanje; probavne smetnje; podrigivanje
- određene vrste osipa (češće u kombinaciji s darunavirom)
- umor; neuobičajen umor ili slabost; groznica
- povećani jetreni enzimi u krvi; promjena bijelih krvnih stanica; povećana razina masnoće u krvi; povećanje razine enzima koje luče žlijezde slinovnice ili gušterača
Manje često: sljedeće se može javiti u do 1 na 100 osoba
- infekcija korijena kose; utjecaj; infekcija kože uzrokovana virusima; povraćanje ili proljev zbog uzročnika infekcije; infekcija gornjih dišnih putova; apsces limfnih čvorova
- bradavica
- bol u limfnim čvorovima; nizak broj bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcija; natečene žlijezde u vratu, pazuhu i preponama
- alergijska reakcija
- povećan apetit; dijabetes; povišen kolesterol i lipidi u krvi; visoka razina šećera u krvi; prekomjerna žeđ; ozbiljan gubitak težine; visoka razina masti (poput kolesterola i triglicerida) u krvi; poremećena tjelesna masnoća
- osjećaj tjeskobe; osjećati se zbunjeno; depresivno raspoloženje; promjene raspoloženja; napad panike
- gubitak pamćenja; bol u ruci zbog kompresije živca; poremećaj pažnje; omaglica nakon brzih promjena položaja; promijenjen okus; povećana pospanost; nedostatak energije; zaborav, migrena; gubitak osjeta; utrnulost ili slabost u rukama i / ili nogama; trnci; pospanost; napetost glavobolja drhti loša kvaliteta sna
- smetnje vida
- zujanje, siktanje, zviždanje, zvonjenje ili druga stalna buka u ušima
- lupanje srca; usporeni otkucaji srca; ubrzani ili nepravilni otkucaji srca
- naleti vrućine; visoki krvni tlak
- oštar, oštar ili umoran glas; krvarenje iz nosa; začepljenost nosa
- bol u gornjem dijelu trbuha; nelagoda u rektumu; zatvor; suha usta; žgaravica; bolno gutanje; upala gušterače; ulkus ili rana u želucu ili gornjem crijevu; krvarenje iz anusa; nelagoda u želucu; upala desni; natečen, crven, bolan jezik
- nakupljanje masti u jetri
- akne; abnormalni gubitak ili stanjivanje kose; crvenilo kože; abnormalna raspodjela tjelesne masti, što može uključivati gubitak masti s nogu, ruku i lica te povećanje masnoće u trbuhu; prekomjerno znojenje; noćno znojenje; zadebljanje i svrbež kože zbog opetovanog češanja; lezija kože; suha koža
- bol u zglobovima, bolna bolest zglobova; bol u leđima; bol u kostima / mišićima; osjetljivost ili slabost mišića; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; upala tetiva; smanjenje količine minerala u kostima
- bubrežni kamenci; mokrenje noću; cista bubrega
- erektilna disfunkcija; povećanje grudi kod muškaraca; simptomi menopauze
- nelagoda u prsima; zimica; oticanje lica; osjećaj nervoze; opći osjećaj lošeg osjećanja; masa vrata; oticanje ruku, gležnjeva ili stopala; boljeti
- smanjenje bijelih krvnih stanica; smanjenje krvnih pločica (vrsta stanica koja potiče zgrušavanje); krvne pretrage koje pokazuju smanjenu funkciju bubrega; visoka razina šećera u krvi; povećanje mišićnih enzima u krvi; prisutnost šećera u urinu; prisutnost crvenih krvnih stanica u urinu; povećanje tjelesne težine; povećanje veličine struka; smanjenje proteina u krvi (albumin); produljeno vrijeme zgrušavanja krvi.
Dodatne nuspojave u djece i adolescenata
- hiperaktivnost
Tijekom liječenja lijekom Isentress zabilježeni su bolovi u mišićima, osjetljivost ili slabost.
U kliničkim ispitivanjima rak je primijećen u bolesnika koji su primali Isentress sa sličnom učestalošću kao u pacijenata koji su primali druge lijekove protiv HIV-a koji ne sadrže Isentress.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. To uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu. Pružite više informacija o sigurnosti ovog lijeka .
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte uzimati ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici iza Rok valjanosti: Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
- Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Isentress sadrži
Djelatna tvar je raltegravir. Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg raltegravira (u obliku kalija).
Pomoćni sastojci su: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, bezvodni dvobazni kalcijev fosfat, hipromeloza 2208, poloksamer 407, natrijev stearil fumarat i magnezijev stearat. Osim toga, premaz sadrži sljedeće pomoćne tvari: polivinil alkohol, titanov dioksid, polietilen glikol 3350, talk, crveni željezov oksid i crni željezov oksid.
Kako Isentress izgleda i sadržaj pakiranja
Filmsko obložena tableta je ovalna, ružičasta, s utisnutom oznakom "227" na jednoj strani. Dostupne su dvije veličine pakiranja: 1 bočica sa 60 tableta i 3 boce sa po 60 tableta. D.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ISENTRESS 400 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg raltegravira (u obliku kalija).
Pomoćna tvar s poznatim učincima:
Svaka tableta sadrži 26,06 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Ružičasta, ovalna tableta, utisnuta s "227" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
ISENTRESS je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 4 tjedna (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).
04.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
ISENTRESS se treba koristiti u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Odrasli
Preporučena doza je 400 mg (jedna tableta) dva puta dnevno.
Djeca i adolescenti
U ljudi s tjelesnom težinom od najmanje 25 kg, preporučena doza je 400 mg (jedna tableta) dva puta dnevno. U osoba koje ne mogu progutati tabletu, razmislite o upotrebi tablete za žvakanje.
ISENTRESS je također dostupan u obliku tableta za žvakanje za djecu tjelesne težine najmanje 11 kg i u obliku granula za oralnu suspenziju za dojenčad i djecu od 4 tjedna starosti težine najmanje 3 kg i manje od 20 kg. Za više informacija o doziranju pogledajte Europski sažetak opisa svojstava za tablete za žvakanje i granulatne formulacije za oralnu suspenziju.
Maksimalna doza tablete za žvakanje je 300 mg dva puta dnevno. Budući da formulacije nisu bioekvivalentne, tabletu od 400 mg ne treba zamijeniti žvakaćom tabletom ili granulama za oralnu suspenziju (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu ispitivane kod adolescenata (od 12 do 18 godina) ili odraslih zaraženih HIV-om.
Umirovljenici
Podaci o uporabi raltegravira u starijih osoba ograničeni su (vidjeti dio 5.2). Stoga se ISENTRESS u ovoj populaciji mora koristiti s oprezom.
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira nisu utvrđene u bolesnika s teškim temeljnim poremećajima jetre. Stoga se ISENTRESS treba koristiti s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna još nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
ISENTRESS tablete od 400 mg mogu se davati sa ili bez hrane.
Tablete se ne smiju žvakati, drobiti ili dijeliti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Pacijente treba upozoriti da trenutna antiretrovirusna terapija ne liječi HIV i nije dokazano da sprječava prijenos HIV -a na druge osobe putem krvi. Iako se pokazalo da učinkovito suzbijanje virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od spolnog prijenosa, zaostali rizik se ne može isključiti. Treba poduzeti mjere kako bi se spriječio prijenos u skladu s nacionalnim smjernicama.
Sveukupno, uočena je značajna među- i unutar-individualna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru otpornosti. Stoga, kad god je to moguće, raltegravir treba primijeniti s dva druga aktivna antiretrovirusna lijeka kako bi se umanjila mogućnost virološkog zatajenja i razvoja rezistencije (vidjeti dio 5.1).
U naïOsim liječenja, podaci kliničkih ispitivanja o uporabi raltegravira ograničeni su na uporabu u kombinaciji s dva nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat).
Depresija
Prijavljeni su slučajevi depresije, uključujući suicidalne misli i ponašanja, osobito u pacijenata s "poviješću depresije ili psihijatrijske bolesti. Potreban je oprez u pacijenata s" poviješću depresije ili psihijatrijske bolesti.
Oštećenje jetre
Sigurnost i djelotvornost raltegravira nisu utvrđene u bolesnika s teškim temeljnim poremećajima jetre. Stoga se ISENTRESS treba koristiti s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Bolesnici s već postojećim oštećenjem jetre, uključujući one s kroničnim hepatitisom, imaju veću učestalost poremećaja funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije i potrebno ih je pratiti kao i obično. Ako se u takvih bolesnika uoči pogoršanje bolesti jetre, potrebno je razmotriti prekid ili prekid liječenja.
Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C i liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom imaju veći rizik od razvoja ozbiljnih i po život opasnih nuspojava jetre.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija višefaktorska (uključujući uporabu kortikosteroida, unos alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i / ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji Pacijente treba savjetovati da potraže liječničku pomoć ako dobiju bolove u zglobovima i bol, ukočenost zglobova ili poteškoće u kretanju.
Sindrom imunološke reaktivacije
U pacijenata zaraženih HIV-om s teškim imunološkim nedostatkom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili zaostale oportunističke patogene koji mogu uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opažene unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART). Relevantni primjeri toga su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i / ili žarišne mikobakterijske infekcije i upala pluća Pneumocystis jiroveci (prethodno znan kao Pneumocystis carinii). Treba procijeniti sve upalne simptome i po potrebi započeti liječenje.
Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je prijavljena u kontekstu imunološke reaktivacije; međutim, zabilježeno vrijeme do početka varira i ti se događaji mogu dogoditi mnogo mjeseci nakon početka liječenja.
Antacidi
Istodobna primjena lijeka ISENTRESS s antacidima koji sadrže aluminij i magnezij rezultirala je smanjenjem razine raltegravira u plazmi. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka ISENTRESS s antacidima koji sadrže aluminij i / ili magnezij (vidjeti dio 4.5).
Rifampicin
Budite oprezni pri primjeni lijeka ISENTRESS istodobno s snažnim induktorima uridin difosfo-glukuronozil transferaze (UGT) 1A1 (npr. Rifampicin). Rifampicin smanjuje razinu raltegravira u plazmi; utjecaj na učinkovitost raltegravira nije poznat. Međutim, ako se istodobna primjena s rifampicinom ne može izbjeći, može se razmotriti udvostručenje doze ISENTRESS -a u odraslih. Nema podataka koji bi vodili istodobnoj primjeni ISENTRESS -a s rifampicinom u pacijenata mlađih od 18 godina starosti (vidjeti dio 4.5).
Miopatija i rabdomioliza
Zabilježene su miopatija i rabdomioliza. Koristite oprezno u bolesnika koji su u prošlosti imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju predisponirajuća stanja, uključujući druge lijekove povezane s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).
Teške reakcije kože i preosjetljivosti
Ozbiljne, po život opasne i smrtonosne kožne reakcije zabilježene su u pacijenata koji su primali ISENTRESS, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima povezanim s tim reakcijama. To uključuje slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Zabilježene su i reakcije preosjetljivosti koje karakteriziraju osip, sistemski simptomi, a ponekad i disfunkcija organa, uključujući zatajenje jetre. Odmah prekinite terapiju lijekom ISENTRESS i drugim sumnjivim lijekovima ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (uključujući, ali nisu ograničeni na, teški osip na koži ili osip popraćen vrućicom, općom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima, žuljevima) , oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Kliničko stanje, uključujući hepatičku aminotransferazu, treba pratiti i započeti odgovarajuću terapiju. Kašnjenje u prekidu liječenja lijekom ISENTRESS ili drugim sumnjivim lijekovima nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcije opasne po život.
Osip
Osip se češće javljao u pacijenata s iskustvom u liječenju koji su primali režime koji sadrže ISENTRESS i darunavir nego u pacijenata koji su primali ISENTRESS bez darunavira ili darunavira bez ISENTRESS-a (vidjeti dio 4.8).
Laktoza
ISENTRESS filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Obrazovanje in vitro ukazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inducira CYP3A4 i ne inhibira transport temeljen na P. , ne očekuje se da će raltegravir promijeniti farmakokinetiku lijekova koji su supstrati ovih enzima ili P-glikoproteina.
Na temelju studija in vitro I in vivo, raltegravir se eliminira prvenstveno putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.
Iako su studije in vitro ukazuju da raltegravir nije inhibitor UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, klinička studija je pokazala da bi se mogla dogoditi djelomična inhibicija UGT1A1 in vivo na temelju uočenih učinaka na glukuronidaciju bilirubina. Međutim, u interakcijama s lijekovima veličina ovog učinka ne bi izgledala od kliničke važnosti.
Uočena je značajna među- i unutar-individualna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Sljedeće informacije o interakciji s lijekom temelje se na srednjim geometrijskim vrijednostima; učinak se kod pojedinog pacijenta ne može točno predvidjeti.
Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
U studijama interakcija, raltegravir nije imao klinički značajne učinke na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovira, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.
U nekim studijama, istodobna primjena ISENTRESS-a s darunavirom rezultirala je skromnim smanjenjem koncentracije darunavira u plazmi; mehanizam ovog učinka je nepoznat. Međutim, čini se da učinak raltegravira na koncentracije darunavira u plazmi nije klinički značajan.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira
Budući da se raltegravir primarno metabolizira putem UGT1A1, potreban je oprez kada se ISENTRESS primjenjuje istodobno s snažnim induktorima UGT1A1 (npr. Rifampicinom). Rifampicin smanjuje razinu raltegravira u plazmi; utjecaj na učinkovitost raltegravira nije poznat. Međutim, ako se istodobna primjena s rifampicinom ne može izbjeći, može se razmotriti udvostručenje doze ISENTRESS -a u odraslih. Nema podataka koji bi vodili istodobnoj primjeni ISENTRESS -a s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4.) Utjecaj drugih snažnih induktora enzima koji metaboliziraju lijekove, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1 nije poznat. Manje snažni induktori (npr. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, St. sladovina, pioglitazon) može se koristiti s preporučenom dozom ISENTRESS -a.
Istodobna primjena lijeka ISENTRESS s drugim lijekovima za koje se zna da su snažni inhibitori UGT1A1 (npr. Atazanavir) može povećati razinu raltegravira u plazmi. Manje snažni inhibitori UGT1A1 (npr. Indinavir, sakvinavir) također mogu povećati razinu raltegravira u plazmi, ali u manjoj mjeri od atazanavira. Dodatno, tenofovir može povećati razinu raltegravira u plazmi, međutim mehanizam nastanka ovog učinka nije poznat (vidjeti tablicu 1). U kliničkim je studijama znatan dio pacijenata uzimao atazanavir i / ili tenofovir, oba lijeka koja uzrokuju povećanje razine raltegravira u plazmi, kao dio optimiziranih pozadinskih režima. Sigurnosni profil u bolesnika koji su uzimali atazanavir i / ili tenofovir općenito je bio sličan sigurnosnom profilu pacijenata koji nisu primali ove lijekove i stoga nije potrebna prilagodba doze.
Istodobna primjena ISENTRESS -a s antacidima koji sadrže dvovalentne metalne katione može smanjiti apsorpciju raltegravira kelacijom, što rezultira smanjenjem razine raltegravira u plazmi. Unos antacida koji sadrži aluminij i magnezij unutar 6 sati od primjene ISENTRESS -a značajno je smanjio razinu raltegravira u plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka ISENTRESS s antacidima koji sadrže aluminij i / ili magnezij. Istodobna primjena lijeka ISENTRESS s antacidom koji sadrži kalcij karbonat smanjila je razinu raltegravira u plazmi; međutim, ta se interakcija ne smatra klinički značajnom. Stoga, kada se ISENTRESS primjenjuje istodobno s antacidima koji sadrže kalcijev karbonat, nije potrebno prilagođavanje doze.
Istodobna primjena lijeka ISENTRESS s drugim lijekovima koji povećavaju želučani pH (npr. Omeprazol i famotidin) može povećati brzinu apsorpcije raltegravira i rezultirati povećanjem razine raltegravira u plazmi (vidjeti tablicu 1). U studijama faze III, sigurnosni profili u podskupini pacijenata koji su uzimali inhibitore protonske pumpe ili H2 antagoniste bili su usporedivi s onima koji nisu uzimali ove antacide. Stoga nije potrebna prilagodba doze uz upotrebu inhibitora protonske pumpe ili H2 antagonista.
Sve studije interakcije provedene su na odraslima.
stol 1
Podaci o farmakokinetičkim interakcijama
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi raltegravira u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.) Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. ISENTRESS se ne smije koristiti tijekom trudnoće.
Registar trudnoće s antiretrovirusima
Kako bi se pratili ishodi majke i fetusa pacijenata koji su tijekom trudnoće nenamjerno liječeni lijekom ISENTRESS, uspostavljen je registar trudnoća pacijenata na antiretrovirusnoj terapiji. Liječnicima se savjetuje da upišu pacijente u ovaj registar.
U pravilu, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično radi smanjenja rizika od vertikalnog prijenosa HIV -a na novorođenče, treba uzeti u obzir podatke o životinjama, kao i kliničko iskustvo u trudnica u kako bi se okarakterizirala sigurnost za fetus.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se raltegravir u majčino mlijeko. Međutim, Raltegravir se izlučuje u mlijeko štakora u laktaciji. U štakora, pri majčinskoj dozi od 600 mg / kg / dan, srednje koncentracije aktivne tvari u mlijeku bile su približno 3 puta veće od onih u majčinoj plazmi. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja ISENTRESS-om. U pravilu se preporučuje da majke zaražene HIV-om ne doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Kod mužjaka i ženki štakora nije primijećen učinak na plodnost u dozama do 600 mg / kg / dan što je rezultiralo izloženošću 3 puta većoj od izloženosti pri preporučenoj dozi za ljude.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Vrtoglavica je prijavljena kod nekih pacijenata tijekom liječenja režimima, uključujući ISENTRESS. Vrtoglavica može utjecati na sposobnost nekih pacijenata za upravljanje vozilima i strojevima (vidjeti dio 4.8).
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lijeka ISENTRESS temeljio se na objedinjenim podacima o sigurnosti iz dva klinička ispitivanja faze III u odraslih pacijenata s iskustvom u liječenju i jedne kliničke studije faze III u odraslih pacijenata naïve na liječenje. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja i mučnina koje su se javljale s učestalošću od 5% ili više. Najčešće prijavljivana ozbiljna nuspojava bio je sindrom imunološke rekonstitucije.
U pacijenata s iskustvom u liječenju, dva randomizirana klinička ispitivanja koristila su preporučenu dozu od 400 mg dva puta dnevno u kombinaciji s optimiziranom pozadinskom terapijom (OBT) u 462 bolesnika, u usporedbi s 237 pacijenata koji su uzimali placebo u kombinaciji s OBT-om. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, ukupno praćenje bilo je 708 bolesničkih godina u skupini koja je primala ISENTRESS 400 mg dva puta dnevno i 244 bolesničke godine u placebo skupini.
U bolesnika koji se nisu liječili, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano kliničko ispitivanje koristilo je preporučenu dozu od 400 mg dva puta dnevno u kombinaciji s fiksnom dozom emtricitabina 200 mg (+) tenofovira 245 mg, u usporedbi s 281 bolesnikom s 282 bolesnika koji su uzimali efavirenz (EFV) 600 mg (prije spavanja) u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovir. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, ukupno praćenje bilo je 1.104 pacijent-godine u skupini koja je primala ISENTRESS 400 mg dva puta dnevno, a 1.036 pacijent-godina u skupini koja je primala 600 mg efavirenza prije spavanja.
U objedinjenoj analizi pacijenata s iskustvom u liječenju, stope prekida zbog nuspojava bile su 3,9% u bolesnika koji su primali ISENTRESS + OBT i 4,6% u bolesnika koji su primali placebo + OBT. Stope prekida u bolesnika koji nisu liječeni lijekom zbog nuspojava bile su 5,0% u bolesnika koji su primali ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir i 10,0% u bolesnika koji su primali efavirenz + emtricitabin ( +) tenofovir.
Tablica nuspojava
Nuspojave za koje istražitelji smatraju da su uzročno povezane s ISENTRESS -om (samostalno ili zajedno s drugim ART -ima) navedene su u nastavku prema organskim sustavima. Učestalosti su definirane kao uobičajene (≥ 1/100,
Opis odabranih nuspojava
Zabilježeni su slučajevi raka u pacijenata koji su imali liječenje i nisu liječeni, a koji su započeli liječenje ISENTRESS-om u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Vrste i učestalost specifičnih zloćudnih bolesti bile su one koje su se očekivale u populaciji s teškim imunodeficijencijama. Rizik od razvoja raka u ovim studijama bio je sličan i u ISENTRESS i u usporedbenim skupinama.
Laboratorijske vrijednosti kreatin kinaze 2-4 stupnja primijećene su kod ispitanika liječenih ISENTRESS-om. Zabilježene su miopatija i rabdomioliza. Koristite oprezno u bolesnika koji su u prošlosti imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju predisponirajuća stanja, uključujući druge lijekove povezane s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).
Slučajevi osteonekroze zabilježeni su uglavnom u bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost je nepoznata (vidjeti dio 4.4).
U pacijenata zaraženih HIV-om s teškim imunološkim nedostatkom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili zaostale oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti): međutim, zabilježeno vrijeme do početka varira i ti se događaji mogu pojaviti čak i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Najmanje jedan teški slučaj dogodio se za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemija, sindrom imunološke rekonstitucije, depresija, mentalni poremećaj, pokušaj samoubojstva, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.
U kliničkim ispitivanjima u pacijenata s iskustvom u liječenju osip se, bez obzira na uzročno-posljedičnu vezu, češće promatrao s režimima liječenja ISENTRESS i darunavirom nego s režimima koji sadrže ISENTRESS bez darunavira ili darunavira bez lijeka ISENTRESS. Istraživač povezan s lijekovima pojavio se sa sličnom stopom incidencije. Stope incidence osipa prilagođene izloženosti (iz svih uzroka) bile su 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 bolesničkih godina (PYR); a za osip povezan s lijekovima bili su 2,4, 1,1, odnosno 2,3 na 100 bolesničkih godina. Osip uočen u kliničkim ispitivanjima bio je blage do umjerene težine i nije uzrokovao bolest. prekid terapije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti koinficirani virusom hepatitisa B i / ili hepatitisa C.
U studijama faze III, pacijenti s iskustvom u liječenju (N = 114/699 ili 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) i bolesnici koji nisu liječeni (N = 34/563 ili 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) s aktivnom kroničnom (ali ne akutnom) koinfekcijom hepatitisa B i / ili hepatitisa C bili su uključeni u upis, pod uvjetom da su početne vrijednosti testovi funkcije jetre nisu prešli gornju granicu normale za više od 5 puta. Općenito, sigurnosni profil ISENTRESS-a u bolesnika koinficiranih virusom hepatitisa B i / ili hepatitisa C bio je sličan onom u pacijenata bez hepatitisa B i / ili koinfekcija virusom hepatitisa C, iako je učestalost abnormalnosti AST i ALT bila relativno veća u podgrupi C koinficiranoj virusom hepatitisa B i / ili virusom hepatitisa u obje skupine. U 96. tjednu, u bolesnika s iskustvom u liječenju, stupanj 2 ili veće od laboratorijskih vrijednosti AST, ALT ili bil Ukupni irubin, koji ukazuje na pogoršanje u odnosu na početnu vrijednost, dogodio se u 29%, 34% i 13% koinficiranih ispitanika liječenih ISENTRESS-om, u usporedbi s 11%, 10% i 9% svih drugih liječenih ispitanika s ISENTRESS-om. U 240 tjedana u bolesnika koji su bili bez liječenja, laboratorijske promjene stupnja 2 ili više u AST, ALT ili ukupnom bilirubinu, pokazatelj pogoršanja stupnja od početne vrijednosti, dogodile su se u 22%, 44% odnosno 17% pacijenata. liječenih ISENTRESS -om u usporedbi s 13%, 13% i 5% svih ostalih ispitanika liječenih ISENTRESS -om.
Sljedeće nuspojave identificirane su postmarketinškim nadzorom, ali nisu prijavljene kao povezane s lijekovima u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III (Protokoli 018, 019 i 021): trombocitopenija, suicidalne misli, suicidalno ponašanje (osobito u bolesnika s već postojećom poviješću psihijatrijske bolesti), zatajenje jetre, Stevens Johnsonov sindrom, osip zbog lijekova s eozinofilijom i sustavnim simptomima (DRESS), rabdomioliza.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti od 2 do 18 godina
U IMPAACT-u P1066 raltegravir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima ispitivan je kod 126 djece i adolescenata inficiranih HIV-1 i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina s iskustvom u antiretrovirusnom liječenju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 pacijenata, 96 je primilo preporučenu dozu ISENTRESA.
U ovih 96 djece i adolescenata, učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekovima do 48. tjedna bile su usporedive s onima koje su viđene u odraslih.
Jedan je pacijent imao psihomotornu hiperaktivnost, abnormalno ponašanje i nesanicu, kliničke nuspojave povezane s lijekovima 3. stupnja; jedan je pacijent imao ozbiljan alergijski osip povezan s lijekovima 2. stupnja.
Jedan je pacijent imao laboratorijske abnormalnosti povezane s lijekovima, AST stupnja 4 i ALT stupnja 3, koje su se smatrale teškim.
Dojenčad i djeca od 4 tjedna do manje od 2 godine
U IMPAACT-u P1066, raltegravir u kombinaciji s drugim antiretrovirusima također je proučavan kod 26 dojenčadi zaražene HIV-1 i djece u dobi od najmanje 4 tjedna i mlađe od 2 godine (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
U ovih 26 dojenčadi i djece, učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekovima do 48. tjedna bile su usporedive s onima koje su primijećene u odraslih.
Jedan je pacijent razvio ozbiljan alergijski osip povezan s lijekovima 3. stupnja, što je dovelo do prekida liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Nisu dostupne posebne informacije o liječenju predoziranja lijekom ISENTRESS.
U slučaju predoziranja, razumno je koristiti uobičajene mjere potpore, npr. ukloniti neapsorbirani materijal iz gastrointestinalnog trakta, klinički nadzirati bolesnika (uključujući EKG trag) i po potrebi uvesti potpornu skrb. Valja napomenuti da se raltegravir javlja kao kalijeva sol za kliničku uporabu.Dijaliza raltegravira nije poznata.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sustavnu primjenu, drugi antivirusni lijekovi, ATC oznaka: J05AX08.
Mehanizam djelovanja
Raltegravir je inhibitor aktivnosti prijenos niti integraza aktivna protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kodiranog HIV -om neophodnog za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje ili integraciju genoma HIV -a u genom stanice domaćina. HIV koji se ne može integrirati ne može potaknuti proizvodnju nove infektivne infekcije virusnih čestica, stoga inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.
Antivirusna aktivnost in vitro
Raltegravir u koncentracijama 31 ± 20 nM rezultirao je 95% inhibicijom (IC95) replikacije HIV-1 (u usporedbi s virusom inficiranom, neobrađenom kulturom) u kulturama humanih T limfoidnih stanica inficiranih staničnom linijom H9IIIB varijantom prilagođenog HIV-a -1. Osim toga, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u kultiviranim mononuklearnim stanicama humane periferne krvi aktiviranim mitogenom inficiranim s nekoliko primarnih kliničkih izolata HIV-1 koji su uključivali izolate iz 5 ne-podtipova. B i izolate otporne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. U jednom ciklusu testa infekcije, raltegravir je inhibirao infekciju 23 izolata HIV-a koji predstavljaju 5 ne-B podtipova i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika s promjenjivim IC50 od 5 do 12 nM.
Otpor
Većina virusa izoliranih od pacijenata koji ne reagiraju na raltegravir imali su visok stupanj rezistencije na raltegravir, što se odnosi na pojavu dvije ili više mutacija. Većina je imala ključnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 modificiranoj u H), aminokiselini 148 (Q148 modificiranoj u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 modificiranoj u H, C ili R), zajedno s jednim ili više dodatnih integrazne mutacije (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Ključne mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, a dodavanje drugih mutacija rezultira daljnjim smanjenjem osjetljivosti na raltegravir. Čimbenici koji su smanjili vjerojatnost razvoja rezistencije uključivali su niže početno opterećenje virusom i uporabu drugih aktivnih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje daju rezistenciju na raltegravir općenito također daju otpornost na inhibitor aktivnosti prijenos niti mutacije u aminokiselini 143 daju veću otpornost na raltegravir od elvitegravira, a mutacija E92Q daje veću otpornost na elvitegravir od raltegravira. Virusi koji imaju mutaciju na aminokiselini 148, zajedno s jednom ili više mutacija koje rezultiraju rezistencijom na raltegravir, mogu također imati klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.
Kliničko iskustvo
Dokazi o učinkovitosti lijeka ISENTRESS temeljili su se na analizi podataka iz dva 96-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoli 018 i 019) kod odraslih pacijenata zaraženih HIV-1 antiretrovirusnim lijekom iskustvo i analiza podataka iz 240-tjedne, randomizirane, dvostruko slijepe, aktivno kontrolirane studije (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih pacijenata zaraženih HIV-1 koji nisu bili na antiretrovirusnom liječenju.
Učinkovitost
Odrasli pacijenti s liječenjem
Sigurnost i antiretrovirusna aktivnost ISENTRESS-a 400 mg dva puta dnevno u odnosu na placebo u kombinaciji s optimiziranom pozadinskom terapijom (OBT) procijenjena je s BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja)., U HIV zaraženih pacijenti u dobi od 16 godina ili stariji, s dokumentiranom rezistencijom na najmanje jedan lijek iz svake od 3 klase antiretrovirusne terapije (NRTI, NNRTI, PI). Prije randomizacije, istraživač je postavio OBT na temelju povijesti prethodnih tretmane koje provodi pacijent, kao i na osnovnim testovima genotipske i fenotipske rezistencije na virus.
Demografski podaci pacijenata (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bili su usporedivi između dvije skupine koje su primale ISENTRESS 400 mg dva puta dnevno i placeba. Bolesnici su prethodno bili izloženi medijani od 12 antiretrovirusnih lijekova u prosjeku od 10 godina. Srednji broj od 4 ART -a korišten je u OBT -u.
Rezultati analize nakon 48 tjedana i 96 tjedana
Trajni ishodi (u 48. i 96. tjednu) pacijenata liječenih preporučenom dozom ISENTRESS 400 mg dva puta dnevno iz ukupno procijenjenih studija BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 prikazani su u tablici 2.
Tablica 2
Rezultati učinkovitosti u 48. i 96. tjednu
† Neuspjeh se smatra neuspjehom: Pacijenti koji su prerano prekinuli liječenje naknadno su evidentirani kao neuspješni. Naveden je postotak pacijenata koji su na terapiju odgovorili s intervalom pouzdanosti od 95%.
‡ U analizi prognostičkih čimbenika pristup je primijenjen u slučaju virološkog zatajenja prenijeti za postotke osnovnog prijenosa.
§ Ocjena genotipske osjetljivosti (GSS) definirana je kao ukupna oralna ART prisutna u optimiziranoj pozadinskoj terapiji (OBT) na koju je "virusni izolat pacijenta pokazao genotipsku osjetljivost na temelju testa genotipske rezistencije. L" upotreba enfuvirtida u OBT postavci u enfuvirtida koji su bili naivni pacijenti računao se kao aktivni OBT lijek. Slično, upotreba darunavira u OBT -u kod pacijenata koji nisu uzimali darunavir brojala se kao aktivni OBT lijek.
Raltegravir je dobio virološke odgovore (primjenom pristupa Nije dovršeno = neuspjeh) HIV RNA
Prijeđite na raltegravir
Studije SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) procjenjivale su pacijente zaražene HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (probir HIV RNA; stabilan režim> 3 mjeseca) s lopinavirom 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablete dva puta dnevno plus najmanje 2 nukleozida obrnuto inhibitore transkriptaze i randomizirane 1: 1 za nastavak primjene lopinavira (+) ritonavira 2 tablete dva puta dnevno (n = 174 i n = 178, respektivno) ili zamijeniti lopinavir (+) ritonavir s 400 mg raltegravira dva puta dnevno (n = 174 i n = 176, respektivno). Pacijenti s prethodnom anamnezom virološkog zatajenja nisu isključeni, a broj prethodnih antiretrovirusnih terapija nije ograničen.
Ove su studije zaključene nakon primarne analize učinkovitosti u 24. tjednu jer nisu pokazale neinferiornost raltegravira u odnosu na lopinavir (+) ritonavir. U obje studije u 24. tjednu održana je supresija HIV RNA na manje od 50 kopija / ml u 84,4% pacijenata u skupini koja je primala raltegravir u usporedbi s 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir (koristeći pristup Not Completed = Failure). Vidjeti odjeljak 4.4 u vezi s potrebom primjene raltegravira s dva druga aktivna sredstva.
Odrasli pacijenti koji se nisu liječili
STARTMRK (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana studija) procijenio je sigurnosni profil i antiretrovirusnu aktivnost ISENTRESS-a 400 mg dva puta dnevno u usporedbi s liječenjem efavirenzom od 600 mg prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirom, u pacijenti zaraženi HIV-om koji nisu bili liječeni HIV HIV RNA> 5.000 kopija / ml. Randomizacija je stratificirana razinom HIV RNA (≤50.000 kopija / ml; i> 50.000 kopija / ml) i testom na hepatitis B ili C (pozitivan ili negativan).
Demografski podaci pacijenata (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bili su usporedivi između skupine ISENTRESS 400 mg dva puta dnevno i efavirenza od 600 mg prije spavanja.
Rezultati analize nakon 48 i 240 tjedana
U usporedbi s primarnom krajnjom točkom učinkovitosti, udio (%) pacijenata koji su postigli vrijednosti HIV RNA
Tablica 3
Rezultati učinkovitosti u 48. i 240. tjednu
† Neuspjeh se smatra neuspjehom: U skladu s tim smatralo se da su bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje. Naveden je postotak pacijenata koji su na terapiju odgovorili s intervalom pouzdanosti od 95%.
‡ U analizi prognostičkih čimbenika pristup je primijenjen u slučajevima virološkog zatajenja prenijeti za postotke osnovnog prijenosa.
Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.
ISENTRESS i efavirenz primijenjeni su s emtricitabinom (+) tenofovir.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti od 2 do 18 godina
IMPAACT P1066 je multicentrična otvorena studija I / II faze za procjenu farmakokinetičkog profila, sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti raltegravira u djece zaražene HIV-om. U ovu je studiju bilo uključeno 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina. iskustvo u liječenju. Pacijenti su bili stratificirani prema dobi, nakon čega su prvo upisali adolescente, a zatim mlađu djecu. Pacijenti su primali ili tabletu od 400 mg (od 6 do 18 godina) ili tabletu za žvakanje (od 2 do manje od 12 godina) Raltegravir je primijenjen s optimiziranim pozadinskim režimom.
Početna faza pronalaženje doze uključivala je intenzivnu farmakokinetičku procjenu. Odabir doze temeljio se na postizanju izloženosti raltegraviru u plazmi i najnižoj koncentraciji sličnoj onima kod odraslih, te prihvatljivom kratkoročnom sigurnosnom profilu. Nakon odabira doze, uključeni su dodatni pacijenti radi dugotrajne procjene sigurnosti, podnošljivosti i učinkovitosti lijeka. 126 pacijenata, od kojih je 96 primilo preporučenu dozu lijeka ISENTRESS (vidjeti dio 4.2).
Tablica 4
Osnovne karakteristike i rezultati učinkovitosti u 24. i 48. tjednu iz studije IMPAACT P1066 (od 2 do 18 godina)
Dojenčad i djeca od 4 tjedna do manje od 2 godine
U studiji IMPAACT P1066, dojenčad zaražena HIV-om i djeca u dobi od najmanje 4 tjedna do manje od 2 godine koja su prethodno bila liječena profilaktičkom antiretrovirusnom terapijom radi sprječavanja prijenosa s majke na dijete (PMTCT) i / ili kao kombinirana antiretrovirusna terapija za liječenje HIV infekcije.Raltegravir je davan u obliku granula za oralnu suspenziju, neovisno o unosu hrane, u kombinaciji s optimiziranom pozadinskom terapijom koja je uključivala lopinavir plus ritonavir u dvije trećine pacijenata.
Tablica 5
Osnovne karakteristike i rezultati učinkovitosti u 24. i 48. tjednu IMPAACT P1066 (od 4 tjedna do manje od 2 godine)
* Jedan pacijent je imao mutaciju u položaju 155.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s ISENTRESS -om u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Raltegravir se brzo apsorbira, s Tmax približno 3 sata nakon doze, što je pokazano kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali pojedinačne oralne doze raltegravira natašte. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi tijekom jednog razdoblja domet doza od 100 mg do 1600 mg. C12 h raste proporcionalno dozi u rasponu od a domet rasponu doza od 100 mg do 800 mg, a povećava se nešto manje od proporcionalnog povećanja doze u rasponu doza sa 100 mg na 1.600 mg. U bolesnika nije utvrđena proporcionalnost doze.
Formulacijom doze dva puta dnevno, ravnotežno stanje farmakokinetike brzo se postiže, unutar otprilike prva 2 dana liječenja. AUC i Cmax pokazuju malu ili nikakvu akumulaciju, dok je u C12 h mala akumulacija. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije utvrđena.
ISENTRESS se može uzimati sa ili bez hrane. U pilot studijama učinkovitosti i sigurnosti na HIV pozitivnim pacijentima, raltegravir se davao sa ili bez hrane. Primjena više doza raltegravira nakon obroka s umjereno visokim udjelom masti nije promijenila AUC u bilo kojoj klinički relevantnoj mjeri, sa 13% povećanjem u odnosu na unos natašte. C12 h raltegravira bio je 66% veći, a Cmax 5% veći nakon obroka s umjerenom masnoćom nego kad se uzimao natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti povećala je AUC i Cmax približno 2 puta i povećao C12 h za 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka s niskim udjelom masti smanjila je AUC i Cmax za 46% odnosno 52%; C12h je ostao značajno nepromijenjen. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost u odnosu na post.
Sveukupno, uočena je značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12 h primijećen u BENCHMRK 1 i 2, koeficijent varijacije (CV) za međuindividualnu varijabilnost je 212%, dok je CV za intraindividualnu varijabilnost 122%.Izvori varijabilnosti mogu uključivati razlike u istodobnom uzimanju hrane i lijekova.
Distribucija
Raltegravir je približno 83% vezan za proteine humane plazme u a domet koncentracija od 2 do 10 mcM.
Raltegravir je lako prešao placentu kod štakora, ali nije prodro u mozak u mjerljivim količinama.
U dvije studije na bolesnicima zaraženim HIV-1 koji su primali 400 mg raltegravira dva puta dnevno, raltegravir je lako otkriven u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n = 18) medijana koncentracije cerebrospinalne tekućine bila je 5,8% (domet 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n = 16), medijana koncentracije CSF -a bila je 3% (domet 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti su medijanski udjeli približno 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.
Biotransformacija i izlučivanje
Prividno završno poluvrijeme raltegravira je približno 9 sati s kraćom fazom? Poluvrijeme (približno 1 sat) čini većinu AUC-a. Nakon primjene oralne doze radioaktivno obilježenog raltegravira, približno 51% i 32% doza se izlučila izmetom, odnosno urinom.Samo je raltegravir bio prisutan u izmetu, od kojih je većina vjerojatno izvedena hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kako je uočeno u pretkliničkim ispitivanjima. Dvije komponente, identificirane kao raltegravir i raltegravir-glukuronid, otkrivene su u urinu u približno 9% odnosno 23% doze. Glavni cirkulirajući entitet bio je raltegravir i on je predstavljao oko 70% ukupne radioaktivnosti; preostala radioaktivnost otkrivena u plazmi predstavljena je raltegravir-glukuronidom. Studije koje koriste selektivne izoforme kemijskih inhibitora i UDP-glukuronosiltransferazu (UGT) izražene cDNA pokazuju da je UGT1A1 primarni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. To ukazuje da je primarni mehanizam klirensa raltegravira kod ljudi glukuronidacija posredovana UGT1A1 .
Polimorfizam UGT1A1
U usporedbi 30 ispitanika s genotipom * 28 / * 28 u odnosu na 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa, omjer geometrijskih sredina (90% CI) AUC-a bio je 1,41 (0,96-2,09), a omjer geometrijskih srednjih vrijednosti C12 h bio je 1,91 (1,43-2,55). Smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno u ispitanika s aktivnošću UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Na temelju studije usporedbe formulacija na zdravim odraslim dobrovoljcima, tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću oralnu bioraspoloživost od tablete od 400 mg. U ovom istraživanju, primjena tablete za žvakanje s obrokom s visokim udjelom masti rezultirala je prosječnim smanjenjem AUC-a za 6%, Cmax-om za 62% i povećanjem C12h za 188% u usporedbi s doziranjem natašte. Primjena tablete za žvakanje s obrokom s visokim udjelom masti ne utječe na farmakokinetiku raltegravira na klinički relevantan način te se tableta za žvakanje može primijeniti bez obzira na unos hrane. Učinak hrane na granule za oralnu suspenziju nije proučavan.
Tablica 6 prikazuje farmakokinetičke parametre za tabletu od 400 mg, tabletu za žvakanje i granule za oralnu suspenziju na temelju tjelesne težine.
Tablica 6
IMPAACT P1066 farmakokinetički parametri raltegravirina nakon primjene doza navedenih u dijelu 4.2
Farmakokinetika raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna nije utvrđena.
Umirovljenici
Nije bilo klinički značajnog utjecaja starosti na farmakokinetiku raltegravira u domet dobi (19 - 71 godina, s ograničenim brojem ispitanika starijih od 65 godina).
Spol, rasa i BMI
U odraslih nisu pronađene klinički važne farmakokinetičke razlike koje se mogu pripisati spolu, rasi ili indeksu tjelesne mase (BMI).
Oštećenje bubrega
Bubrežni klirens nepromijenjenog lijeka predstavlja mali dio puta eliminacije. U odraslih nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici između pacijenata s teškim oštećenjem bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). Budući da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može dijalizirati, potrebno je izbjegavati primjenu prije dijalize.
Oštećenje jetre
Raltegravir se izlučuje u jetri uglavnom glukuronidacijom. U odraslih nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici između pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre i zdravih ispitanika. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Nekliničke toksikološke studije, uključujući konvencionalne studije farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, toksičnosti za embriofetal i juvenilne toksičnosti s raltegravirom provedene su na miševima, štakorima, psima i zečevima. Učinci na razine izloženosti dovoljno veće od razine kliničke izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
Mutagenost
U testovima mikrobne mutageneze (Ames) nisu uočeni dokazi mutagenosti i genotoksičnosti. in vitro, u ispitivanjima alkalnog ispiranja in vitro za razgradnju DNA i u studijama kromosomske aberacije in vitro I in vivo.
Karcinogenost
Studija kancerogenosti raltegravira na miševima nije pokazala kancerogeni potencijal. Pri najvišim dozama, 400 mg / kg / dan u ženki i 250 mg / kg / dan u mužjaka, sustavna izloženost bila je slična onoj u kliničkoj dozi od 400 mg dva puta dnevno. U štakora su identificirani. Tumori (pločasti karcinom stanica) nosa / nazofarinksa u dozama od 300 i 600 mg / kg / dan u žena i 300 mg / kg / dan u muškaraca. Ovi tumori mogu biti posljedica taloženja i / ili aspiracije lijeka na razinu sluznice membrana nosa / nazofarinksa tijekom primjene doze sonde i kasnije kronične iritacije i upale; vjerojatno će imati malu važnost u kliničkoj uporabi.Sistemska izloženost NOAEL -u bila je slična onoj u kliničkoj dozi od 400 mg dva puta dnevno. Standardne studije genotoksičnosti za procjenu mutagenosti i klastogenosti bile su negativne.
Toksičnost za embriofetal
U ispitivanjima toksičnosti embrija i fetusa na štakorima i zečevima raltegravir nije bio teratogen. Blagi porast prekobrojnih rebara primijećen je kod neonatalnih štakora majki koje su bile izložene raltegraviru približno 4,4 puta od izloženosti ljudi pri 400 mg dva puta dnevno, izračunato na temelju AUC0-24 h. Nisu primijećeni razvojni učinci pri izloženosti 3,4 puta većoj od izloženosti ljudi dobivenoj pri 400 mg dva puta dnevno, izračunato na temelju AUC0-24 h (vidjeti dio 4.6). Slični podaci nisu primijećeni kod kunića.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Unutar tableta
• Mikrokristalna celuloza
• Laktoza monohidrat
• Bezvodni dvobazni kalcijev fosfat
• Hipromeloza 2208
• Poloksamer 407
• Natrijev stearil fumarat
• Magnezijev stearat
Obloga tablete
• Polivinil alkohol
• Titanov dioksid
• Polietilen glikol 3350
• Talk
• Crveni željezov oksid
• Crni željezov oksid
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
30 mjeseci
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Boce od polietilena velike gustoće (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena otpornog na djecu.
Dostupne su dvije veličine pakiranja: 1 bočica sa 60 tableta i 3 boce sa 60 tableta.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa za odlaganje.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 20. prosinca 2007. godine
Datum posljednje obnove: 14. svibnja 2014
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
14. studenog 2016