Aktivni sastojci: kapecitabin
Xeloda 150 mg filmom obložene tablete
Ulošci za paket Xeloda dostupni su za veličine pakiranja:- Xeloda 150 mg filmom obložene tablete
- Xeloda 500 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Xeloda? Čemu služi?
Xeloda pripada skupini lijekova koji se zovu 'citostatički lijekovi', koji zaustavljaju rast stanica raka. Xeloda sadrži 150 mg kapecitabina, koji sam po sebi nije citostatski lijek. Tek nakon što ga tijelo apsorbira, pretvara se u aktivni lijek protiv raka (u većoj mjeri u tumorskim tkivima nego u normalnim tkivima).
Liječnici propisuju lijek Xeloda za liječenje karcinoma debelog crijeva, rektuma, želuca ili dojke. Također, Xeloda se propisuje kako bi se spriječilo pojavljivanje novog raka debelog crijeva nakon potpunog kirurškog uklanjanja tumora.
Xeloda se može koristiti samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima.
Kontraindikacije Kada se Xeloda ne smije koristiti
Nemojte uzimati Xelodu:
- ako ste alergični na kapecitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Morate obavijestiti svog liječnika ako znate da ste alergični ili imate prekomjernu reakciju na ovaj lijek,
- ako ste ranije imali ozbiljnu reakciju na terapiju fluoropirimidinom (skupina lijekova protiv raka, poput fluorouracila),
- ako ste trudni ili dojite,
- ako imate prenisku razinu bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi (leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija),
- ako imate teške probleme s jetrom ili bubrezima,
- ako imate poznati nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) koji sudjeluje u metabolizmu uracila i timina ili
- ako se trenutno liječite ili ste se u posljednja 4 tjedna liječili brivudinom, sorivudinom ili supstancama sličnih klasa u sklopu terapije za herpes zoster (vodene kozice ili vatru sv. Antuna).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Xelodu
Prije uzimanja Xelode razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom:
- ako imate bolest bubrega ili jetre,
- ako ste imali ili imate problema sa srcem (na primjer, nepravilan rad srca ili bolovi koji zrače od prsa do čeljusti i obrnuto uzrokovani fizičkim naporom i zbog problema s protokom krvi u srce),
- ako imate bolest mozga (na primjer tumor koji se proširio na mozak) ili oštećenje živaca (neuropatija),
- ako imate neravnotežu razine kalcija (može se otkriti u krvnim pretragama),
- ako imate dijabetes,
- ako ne možete zadržati hranu ili vodu u tijelu zbog teške mučnine i povraćanja,
- ako patite od proljeva,
- ako ste ili možete postati dehidrirani,
- ako imate neravnotežu iona u krvi (neravnoteža elektrolita, koja se može pronaći u krvnim pretragama),
- ako ste imali problema s očima, možda će vam trebati dodatno praćenje oka.
- ako imate tešku kožnu reakciju.
Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Nedostatak DPD -a je rijetka bolest prisutna pri rođenju koja općenito nije povezana sa zdravstvenim problemima, osim ako se ne uzimaju određeni lijekovi. Ako imate nepoznati nedostatak DPD -a i uzimate Xelodu, nuspojave navedene u odjeljku 4 "Moguće nuspojave" mogu se pojaviti u teškom obliku. Obavijestite svog liječnika ako vas zabrinjava bilo koja od nuspojava ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi (vidjeti dio 4 "Moguće nuspojave").
Djeca i adolescenti
Xeloda nije indicirana za liječenje djece i adolescenata. Nemojte davati Xelodu djeci i adolescentima.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Xelode
Drugi lijekovi i Xeloda
Prije početka liječenja obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je od temeljne važnosti budući da istodobni unos nekoliko lijekova može pojačati ili smanjiti njihov učinak. Posebnu pozornost treba posvetiti u slučaju istodobnog unosa:
- lijekovi za giht (alopurinol),
- lijekove koji razrjeđuju krv (kumarin, varfarin),
- određene antivirusne lijekove (sorivudin i brivudin),
- lijekove za liječenje napadaja ili tremora (fenitoin),
- interferon alfa,
- radioterapiju i neke lijekove za liječenje raka (folna kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),
- lijekovi koji se koriste za liječenje nedostatka folne kiseline.
Xeloda s hranom i pićem
Morate uzeti Xelodu unutar 30 minuta nakon završetka obroka.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Prije početka liječenja obavijestite svog liječnika ako ste trudni, sumnjate ili planirate trudnoću. Ne biste trebali uzimati Xelodu ako ste trudni ili sumnjate da ste trudni. Ne smijete dojiti dok uzimate Xelodu. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Upravljanje vozilima i strojevima
Xeloda može izazvati vrtoglavicu, mučninu ili umor. Stoga je moguće da Xeloda može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Xeloda sadrži bezvodnu laktozu
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Xeloda: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek uvijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Xelodu bi trebao propisati samo liječnik specijaliziran za uporabu antineoplastičnih lijekova.
Tablete Xeloda treba progutati cijele s vodom unutar 30 minuta nakon završetka obroka.
Vaš liječnik će propisati dozu i režim liječenja koji vama odgovaraju. Doziranje Xelode temelji se na površini tijela. To se izračunava prema visini i težini. Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg / m2 tjelesne površine dva puta dnevno (ujutro i navečer). Predlažu se dva primjera: osoba čija je težina 64 kg i visina 1,64 m ima tjelesne površine 1,7 m2 i mora uzimati 4 tablete od 500 mg i 1 tabletu od 150 mg dva puta dnevno.Osoba čija je težina 80 kg i visina 1,80 m ima površinu tijela 2,00 m2 i mora uzeti 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.
Tablete Xeloda obično se uzimaju 14 dana, nakon čega slijedi 7 -dnevni odmor (tijekom kojeg se ne uzimaju tablete). Ovih 21 dan odgovara ciklusu terapije.
U kombinaciji s drugim lijekovima, uobičajena doza za odrasle može biti manja od 1250 mg / m2 tjelesne površine, a tablete će se možda morati uzimati različito dugo (npr. Svaki dan, bez odmora).
Vaš liječnik će vam reći koju dozu trebate uzeti, kada je uzeti i koliko dugo trebate uzimati.
Vaš liječnik može propisati kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku jačinu.
- Tablete uzimajte ujutro i navečer prema uputama liječnika.
- Uzmite tablete unutar 30 minuta nakon završetka obroka (doručak i večera).
- Važno je uzimati sve lijekove kako vam je propisao liječnik.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Xelode
Ako ste uzeli više lijeka Xeloda nego što je trebalo
Ako ste uzeli više lijeka Xeloda nego što ste trebali, obratite se svom liječniku što je prije moguće prije uzimanja sljedeće doze.
Ako uzmete više lijeka Xeloda nego što ste trebali, mogu se pojaviti sljedeće nuspojave: mučnina ili povraćanje, proljev, upala ili ulceracija crijeva ili usta, bol ili krvarenje iz crijeva ili želuca ili depresija koštane srži (smanjenje određene vrsta krvnih stanica). Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom liječniku.
Ako ste zaboravili uzeti Xelodu:
Nemojte uzeti propuštenu dozu i nemojte udvostručiti sljedeću. Umjesto toga, nastavite s uobičajenom dozom i obratite se svom liječniku.
Ako prestanete uzimati Xelodu:
Prestanak liječenja kapecitabinom ne uzrokuje nuspojave. Zaustavljanje kapecitabina, ako uzimate kumarinske antikoagulanse (koji sadrže npr. Fenprokumon), može zahtijevati od vašeg liječnika da promijeni dozu antikoagulansa.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog proizvoda, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Xelode
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah prestanite uzimati Xelodu i obratite se svom liječniku ako se pojavi bilo koji od sljedećih simptoma:
- Proljev: ako imate povećanje od 4 ili više pokreta crijeva dnevno u odnosu na uobičajeno pražnjenje crijeva ili noćni proljev.
- Povraćanje: ako povraćate više od jednom u 24 sata.
- Mučnina: ako izgubite apetit i količina unesene hrane u dan je mnogo manja od normalne.
- Stomatitis: ako imate bol, crvenilo, oticanje ili čireve u ustima ili grlu.
- Reakcija kože ruku i stopala: ako imate bol, oteklinu i crvenilo ili trnce u rukama i / ili stopalima.
- Groznica: ako imate tjelesnu temperaturu od 38 ° C ili više.
- Infekcija: ako imate bilo kakve znakove infekcije bakterijama ili virusima ili drugim organizmima.
- Bol u prsima: ako osjetite bol lokaliziranu u središtu prsa, osobito ako se pojavi tijekom vježbe.
- Steven-Johnsonov sindrom: ako osjetite bolni crveni ili ljubičasti osip koji se širi i žuljeve i / ili druge lezije koje se počinju pojavljivati na sluznici (npr. Usta i usne), osobito ako ste prethodno imali osjetljivost na svjetlo, infekcije dišnog sustava (npr. bronhitisa) i / ili groznice.
Ako se otkriju rano, ove se nuspojave obično poboljšavaju unutar 2-3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka. Ako simptomi potraju, odmah se obratite liječniku. Vaš liječnik može vam savjetovati da nastavite uzimati lijek u nižim dozama.
Osim gore navedenih, druge vrlo česte nuspojave prijavljene pri uporabi samo Xelode, koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba, su:
- bolovi u trbuhu
- osip, suha ili svrbež kože
- umor
- gubitak apetita (anoreksija).
Ove nuspojave mogu postati ozbiljne. Stoga se uvijek obratite svom liječniku kada primijetite nuspojavu. Liječnik će vam reći da smanjite dozu i / ili privremeno prekinete liječenje lijekom Xeloda. To će pomoći smanjiti vjerojatnost postojanja nuspojave ili je pretvoriti u ozbiljnu nuspojavu.
Ostale nuspojave su:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) uključuju:
- smanjenje broja bijelih ili crvenih krvnih zrnaca u krvi (vidljivo u testovima),
- dehidracija, gubitak težine,
- nedostatak sna (nesanica), depresija,
- glavobolja, pospanost, vrtoglavica, abnormalni osjećaj kože (utrnulost ili trnci), promjena okusa,
- iritacija oka, pojačano suzenje, crvenilo očiju (konjunktivitis),
- upala vena (tromboflebitis),
- otežano disanje, krvarenje iz nosa, kašalj, curenje iz nosa,
- herpes ili druge herpesne infekcije,
- infekcije pluća ili dišnog sustava (npr. upala pluća ili bronhitis),
- krvarenje iz crijeva, zatvor, bol u gornjem dijelu trbuha, probavne smetnje, višak zraka, suha usta,
- osip na koži, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suha koža, svrbež, promjena boje kože, gubitak kože, upala kože, promjene noktiju,
- bol u zglobovima ili udovima (ekstremitetima), prsima ili leđima,
- groznica, oticanje udova, loše osjećanje,
- problemi s funkcijom jetre (uočeni u krvnim pretragama) i povišeni bilirubin u krvi (izlučuje se jetrom).
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) uključuju:
- infekcija krvi, infekcija urinarnog trakta, infekcija kože, infekcija nosa i grla, gljivične infekcije (uključujući i one u ustima), gripa, gastroenteritis, apsces,
- meke otekline ispod kože (lipoma),
- smanjenje krvnih stanica, uključujući trombocite, razrjeđivanje krvi (vidljivo u testovima),
- alergija,
- dijabetes, smanjeni kalij u krvi, pothranjenost, povišeni trigliceridi u krvi,
- stanje zbunjenosti, napadi panike, depresija raspoloženja, smanjeni libido,
- poteškoće u govoru, oštećenje pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvjestica, oštećenje živaca (neuropatija) i problemi s osjetilima,
- zamagljen ili dvostruki vid,
- vrtoglavica, bol u uhu,
- nepravilan rad srca i lupanje srca (aritmija), bol u prsima i srčani udar (srčani udar),
- krvni ugrušci u dubokim venama, visoki ili niski krvni tlak, crvenilo, hladnoća u udovima (ekstremitetima), ljubičaste mrlje na koži,
- krvni ugrušci u venama pluća (plućna embolija), kolaps pluća, gubitak krvi s kašljem, astma, otežano disanje pri naporu,
- opstrukcija crijeva, skupljanje tekućine u trbuhu, upala tankog ili debelog crijeva, želuca ili jednjaka, bol u donjem dijelu trbuha, nelagoda u trbuhu, žgaravica (povrat hrane iz želuca), krv u stolici,
- žutica (žutilo kože i očiju),
- čir na koži i mjehurići, kožne reakcije na sunčevu svjetlost, crvenilo dlanova, oticanje ili bol na licu,
- oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, mišićna slabost ili ukočenost,
- skupljanje tekućine u bubrezima, povećana učestalost mokrenja noću, inkontinencija, krv u mokraći, povišeni kreatinin u krvi (znak disfunkcije bubrega),
- neobično krvarenje iz rodnice,
- oteklina (edem), zimica i ukočenost.
Neke od ovih nuspojava su uobičajene kada se kapecitabin koristi s drugim lijekovima za liječenje raka. Ostale nuspojave uočene u ovom kontekstu su:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) uključuju:
- smanjenje natrija, magnezija i kalcija u krvi, povećanje šećera u krvi,
- živčana bol,
- zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha,
- upala vena,
- štucanje, promijenjen glas,
- bol ili promijenjeni / abnormalni osjećaj u ustima, bol u čeljusti,
- znojenje, noćno znojenje,
- grč mišića,
- otežano mokrenje, krv ili bjelančevine u mokraći,
- modrice ili reakcije na mjestu ubrizgavanja (uzrokovane lijekovima koji se daju injekcijom u isto vrijeme).
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1.000 osoba) uključuju:
- sužavanje ili začepljenje suznog kanala (stenoza suznog kanala),
- zatajenje jetre,
- upala koja dovodi do disfunkcije ili blokade izlučivanja žuči (kolestatski hepatitis),
- specifične promjene na elektrokardiogramu (produljenje QT intervala),
- određene vrste aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsades de pointes i bradikardiju),
- upala oka koja uzrokuje bol i potencijalne probleme s vidom,
- upala kože koja dovodi do crvenih mrlja i ljuštenja zbog bolesti imunološkog sustava.
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) uključuju:
- teške kožne reakcije, poput osipa, ulceracija i stvaranja mjehurića, koje mogu zahvatiti čireve u ustima, nosu, genitalijama, rukama, stopalima i očima (crvene i natečene oči).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.
Ne skladištiti na temperaturama iznad 30 ° C.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju i naljepnici iza "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
Lijekovi se ne smiju odlagati putem otpadnih voda ili kućnog otpada. Pitajte svog ljekarnika kako zbrinuti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Sastav i farmaceutski oblik
Što Xeloda sadrži
Djelatna tvar je kapecitabin (150 mg za svaku filmom obloženu tabletu).
Ostale pomoćne tvari su:
- Jezgra tablete: bezvodna laktoza, natrij kroskarmeloza, hipromeloza, mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat.
- Obloga tablete: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), žuti i crveni željezov oksid (E172), talk.
Kako Xeloda izgleda i sadržaj pakiranja
Svijetla, bikonveksna, film tableta duguljastog oblika, s utisnutom oznakom "150" s jedne strane i "Xeloda" s druge strane.
Pakiranje Xeloda 150 mg filmom obložene tablete sadrži 60 film tableta (6 blistera po 10 tableta).
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
XELODA 150 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg kapecitabina.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom:
svaka filmom obložena tableta sadrži 15,6 mg bezvodne laktoze.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Xeloda 150 mg filmom obložene tablete svijetle su breskve, bikonveksne tablete duguljastog oblika s utisnutom oznakom "150" na jednoj strani i "Xeloda" na drugoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Xeloda je indicirana za adjuvantnu terapiju u pacijenata koji su podvrgnuti operaciji zbog raka debelog crijeva stadija III (Dukes C) (vidjeti dio 5.1).
Xeloda je indicirana za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).
Xeloda je indicirana za prvu liniju liječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji s terapijom na bazi platine (vidjeti dio 5.1).
Xeloda u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1) indiciran je za liječenje bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije. Prethodna terapija morala je uključivati "antraciklin. Osim toga, Xeloda je indicirana kao monoterapija za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke nakon neuspjeha taksana i režima kemoterapije koji sadrži antraciklin ili za koje antraciklin nije indiciran." daljnja terapija antraciklinima.
04.2 Doziranje i način primjene
Xelodu bi trebao propisati samo liječnik specijaliziran za primjenu antineoplastičnih lijekova. Preporučuje se pomno praćenje svih pacijenata tijekom prvog tijeka liječenja.
Liječenje treba prekinuti ako dođe do teške toksičnosti ili progresije bolesti. Izračuni standardne i smanjene doze na temelju tjelesne površine za početne doze Xelode od 1250 mg / m2 i 1000 mg / m2 detaljno su prikazani u tablicama 1, odnosno 2.
Doziranje
Preporučena doziranja (vidjeti dio 5.1):
Monoterapija
Rak debelog crijeva, debelog crijeva i dojke
U monoterapiji, preporučena početna doza kapecitabina u adjuvantnom liječenju debelog crijeva, metastatskog kolorektalnog ili lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke je 1250 mg / m2, primijenjena dva puta dnevno (ujutro i navečer; ukupno dnevno 2500 mg / m2) tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7-dnevni odmor. Pomoćna terapija u bolesnika s stadijem III raka debelog crijeva preporučuje se ukupno 6 mjeseci.
Terapija udruživanja
Rak debelog crijeva, debelog crijeva i želuca
U kombiniranom liječenju, preporučenu početnu dozu kapecitabina treba smanjiti na 800 - 1000 mg / m2 kada se primjenjuje dva puta dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 -dnevni odmor ili na 625 mg / m2 dva puta dnevno, ako se daje kontinuirano (vidjeti dio 5.1). U kombinaciji s irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg / m2 kada se primjenjuje dva puta dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7-dnevni odmor u kombinaciji s irinotekanom 200 mg / m2 1. dana. Uvođenje bevacizumaba u kombinirani režim nema učinka na početnu dozu kapecitabina. U bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabin i cisplatin, prije primjene cisplatina, prema Sažetku opisa svojstava cisplatina, treba započeti premedikaciju radi održavanja odgovarajuće hidratacije i antiemetičko liječenje. Premedikacija s antiemeticima preporučuje se u bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabin plus oksaliplatin, prema Sažetku opisa svojstava oksaliplatina. U bolesnika s karcinomom debelog crijeva III stadija preporuča se 6-mjesečno adjuvantno liječenje.
Rak dojke
U kombinaciji s docetakselom, preporučena početna doza kapecitabina u liječenju metastatskog raka dojke je 1250 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7-dnevni odmor, u kombinaciji s docetakselom 75 mg / m2 u 1 sat intravenozno infuziju svaka 3 tjedna. U bolesnika koji primaju kombinaciju kapecitabina i docetaksela, potrebno je započeti premedikaciju oralnim kortikosteroidom, poput deksametazona, prije primjene docetaksela u skladu sa Sažetkom karakteristika docetaksela.
Izračun doze Xelode
Tablica 1 Izračuni standardne i smanjene doze kapecitabina na temelju tjelesne površine, početna doza od 1250 mg / m2
Tablica 2 Izračuni standardne i smanjene doze kapecitabina na temelju tjelesne površine, početna doza od 1000 mg / m2
Prilagođavanje doze tijekom liječenja:
Općenito
Toksičnost uzrokovana primjenom kapecitabina može se kontrolirati simptomatskim liječenjem i / ili promjenom doze (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon što se doza smanji, nakon toga se ne smije povećavati. U slučaju toksičnosti za koje prema mišljenju liječnika nije vjerojatno da će postati ozbiljne ili fatalne, poput alopecije, promijenjenog okusa, promjena noktiju, liječenje se može nastaviti u istoj dozi bez smanjenja ili prekida. Pacijente koji uzimaju kapecitabin treba upozoriti na potrebu da odmah prekinu liječenje ako se javi umjerena ili teška toksičnost. Doze kapecitabina isključene zbog toksičnosti ne mogu se zamijeniti. Sljedeće se preporučuju za izmjenu doze u slučaju toksičnosti:
Tablica 3 Raspored smanjenja doze kapecitabina (3-tjedni ciklus ili kontinuirano liječenje)
* Prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (verzija 1) Nacionalnog instituta za rak Kanade za klinička ispitivanja (NCIC CGT) ili Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (CTCAE) Programa za evaluaciju terapije raka, američki Nacionalni institut za rak, verzija 4.0 . Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti dio 4.4.
Hematologija
Pacijenti s početnim brojem neutrofila
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi kao trotjedni ciklus u kombinaciji s drugim lijekovima
Kad se kapecitabin koristi u 3-tjednim ciklusima u kombinaciji s drugim lijekovima, potrebno je izmijeniti dozu zbog toksičnosti prema gornjoj tablici 3 za kapecitabin i prema relevantnom Sažetku karakteristika lijeka za druge lijekove. / .
Na početku tijeka liječenja, ako je indicirano odgađanje liječenja kapecitabinom ili drugim lijekovima, primjenu svih lijekova treba odgoditi do ispunjenja zahtjeva za nastavak primjene svih lijekova.
Tijekom liječenja, zbog onih toksičnosti za koje liječnik smatra da nisu povezane s kapecitabinom, treba nastaviti liječenje kapecitabinom i prilagoditi dozu drugog lijeka u skladu s relevantnim podacima o propisivanju.
Ako se drugi (i) lijekovi (i) moraju trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se ispune zahtjevi za ponovno uvođenje kapecitabina.
Ovaj pristup primjenjuje se na sve indikacije i sve posebne populacije pacijenata.
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi kao kontinuirani tretman u kombinaciji s drugim lijekovima
Promjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi kao kontinuirani tretman u kombinaciji s drugim lijekovima, treba izvršiti u skladu s gornjom tablicom 3 za kapecitabin i u skladu s odgovarajućim Sažetkom opisa svojstava drugih lijekova.
Prilagodbe doze u određenoj populaciji pacijenata:
Oštećena funkcija jetre
Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti koji bi dali smjernice za prilagodbu doze bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre. Nema podataka o zatajenju jetre zbog ciroze ili hepatitisa.
Oštećena funkcija bubrega
Kapecitabin je kontraindiciran u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina manji od 30 ml / min [Cockcroft i Gault] na početku). Učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml / min na početku) veća je nego u ukupnoj populaciji. Preporučuje se smanjenje od 75% za početnu dozu od 1250 mg / m2 u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega na početku. Nije potrebno smanjenje doze za početnu dozu od 1000 mg / m2 u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega na početku. početna doza u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 51-80 ml / min pri Ako pacijent tijekom liječenja razvije nuspojave 2, 3 ili 4 stupnja, potrebno je pažljivo praćenje i "Odmah prekinuti liječenje, a sljedeću dozu treba prilagoditi kako je navedeno u gornjoj tablici 3. Ako izračunati klirens kreatinina padne tijekom liječenja Ispod 30 ml / min, liječenje Xelodom treba prekinuti. Ove se preporuke o prilagodbi doze kod bubrežnog oštećenja primjenjuju i na monoterapiju i na kombiniranu uporabu (vidjeti također dolje odjeljak "Starije osobe").
Umirovljenici
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kada se koristi sam kapecitabin. Međutim, pacijenti stariji od 60 godina u usporedbi s mlađim ispitanicima češće su prijavljivali nuspojave 3. ili 4. stupnja liječenja.
Kada se kapecitabin primjenjivao u kombinaciji s drugim lijekovima, stariji bolesnici (≥ 65 godina) imali su više nuspojava 3. i 4. stupnja, uključujući one koje su dovele do prekida liječenja, od mlađih pacijenata. Preporuča se pomno praćenje bolesnika starijih od 60 godina.
- U kombinaciji s docetakselom: Povećana incidencija nuspojava povezanih s liječenjem stupnja 3 ili 4 i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem primijećena je u bolesnika u dobi od 60 godina i starijih (vidjeti dio 5.1.) Početna doza kapecitabina smanjena je na 75% (950 mg / m2 dva puta dnevno) u bolesnika starijih od 60 godina. Ako se ne javi toksičnost u pacijenata starijih od 60 godina koji se liječe smanjenom početnom dozom kapecitabina u kombinaciji s docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno povećati na 1250 mg / m2 dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne uporabe kapecitabina u pedijatrijskoj populaciji u indikacijama raka debelog crijeva, kolorektalnog karcinoma, želuca i raka dojke.
Način primjene
Tablete Xeloda treba progutati s vodom unutar 30 minuta nakon završetka obroka.
04.3 Kontraindikacije
• Povijest teških ili neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom.
• Preosjetljivost na kapecitabin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na fluorouracil.
• U bolesnika s poznatim potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4).
• Tijekom trudnoće i dojenja.
• U bolesnika s teškim oblicima leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije.
• U bolesnika s teškim oštećenjem jetre.
• U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min).
• Tijekom liječenja sorivudinom ili njegovim kemijski srodnim analogima, poput brivudina (vidjeti dio 4.5).
• Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lijekova u kombiniranom režimu, taj lijek se ne smije koristiti.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
The toksičnosti koje ograničavaju dozu uključuju proljev, bol u trbuhu, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (reakcija kože šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodisestezija). Većina nuspojava je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako je možda potrebno prekinuti ili smanjiti dozu.
Proljev. Bolesnike s teškim proljevom potrebno je pomno pratiti, a u slučaju dehidracije davati tekućinu i elektrolite. Mogu se primijeniti standardni lijekovi protiv dijareje (npr. Loperamid). Proljev 2. stupnja prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti NCIC -a znači povećanje sa 4 na 6 ispuštanja dnevno ili noćnih iscjedka, za proljev 3. stupnja povećanje od 7 do 9 iscjedaka dnevno ili inkontinenciju i malapsorpciju, a za proljev 4. stupnja an povećanje ≥10 iscjedaka dnevno ili jako krvarenje proljeva ili potreba za parenteralnom potporom. Ako je potrebno, potrebno je smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).
Dehidracija. Dehidracija se mora spriječiti ili ispraviti kada se pojavi. Pacijenti s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili proljevom mogu brzo dehidrirati. Dehidracija može uzrokovati akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega ili kada se kapecitabin daje u kombinaciji s poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutno zatajenje bubrega uzrokovano dehidracijom moglo bi biti potencijalno smrtonosno. Ako dođe do dehidracije stupnja 2 (ili višeg), liječenje kapecitabinom treba odmah prekinuti i dehidrataciju ispraviti. Liječenje se ne smije nastaviti sve dok se pacijent ne rehidrira i dok se ne ispravi ili kontrolira bilo koji precipitirajući uzrok. Po potrebi je potrebno izvršiti izmjenu doze za precipitirajući štetni događaj (vidjeti dio 4.2).
Sindrom šaka-stopalo (poznata i kao kožna reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodisestezija ili eritem ekstremiteta izazvan kemoterapijom). Sindrom šaka-stopalo 1. stupnja definira se kao utrnulost, disestezija / parestezija, trnci, bezbolni edem ili eritem šaka i / ili stopala i / ili nelagoda koja ne ometa normalne aktivnosti pacijenta.
Sindrom šaka-stopalo 2. stupnja definira se kao bolni eritem i edem u šakama i / ili stopalima i / ili nelagoda koji utječu na dnevne aktivnosti pacijenta.
Sindrom šaka-stopalo 3. stupnja definira se kao mokro ljuštenje, ulceracija, stvaranje mjehurića i jaka bol u šakama i / ili stopalima i / ili teška nelagoda koja onemogućuje pacijentu rad ili obavljanje dnevnih aktivnosti. Ako je stupanj 2 ili 3 šaka -javlja se sindrom stopala, obustaviti primjenu kapecitabina dok se intenzitet simptoma ne riješi ili smanji na stupanj 1. Nakon pojave sindroma šaka-stopalo 3. stupnja, sljedeće doze kapecitabina treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin koriste u kombinaciji, ne preporučuje se uporaba vitamina B6 (piridoksina) za simptomatsko ili sekundarno profilaktičko liječenje sindroma šaka-stopalo, jer su objavljeni slučajevi pokazali da može smanjiti učinkovitost cisplatina. Postoje neki dokazi da je dekspantenol učinkovit u profilaksi sindroma šaka-stopalo u pacijenata liječenih lijekom Xeloda.
Kardiotoksičnost. Terapija fluoropirimidinom povezana je s kardiotoksičnošću, uključujući infarkt miokarda, anginu, aritmiju, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT intervala). Ove se nuspojave mogu češće javljati u bolesnika s prethodnom anamnezom koronarne arterije Srčana aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsades de pointes i bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, zatajenje srca i kardiomiopatija prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali kapecitabin. Potreban je poseban oprez (vidjeti dio 4.8).
Hipo- ili hiperkalcemija. Tijekom liječenja kapecitabinom zabilježeni su slučajevi hipo- ili hiperkalcemije. Poseban je oprez potreban kod pacijenata s već postojećom anamnezom hipo- ili hiperkalcemije (vidjeti dio 4.8).
Bolesti središnjeg ili perifernog živčanog sustava. Bolesnike s bolestima središnjeg ili perifernog živčanog sustava, npr. Metastazama u mozgu ili neuropatijom, treba promatrati s oprezom (vidjeti dio 4.8).
Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. Bolesnike s dijabetesom melitusom ili poremećajima elektrolita, s obzirom na mogućnost pogoršanja tijekom liječenja kapecitabinom, treba razmotriti s oprezom.
Antikoagulanti izvedeni iz kumarina. U studiji interakcije s primjenom jedne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje AUC (+ 57%) S-varfarina. Ovi podaci ukazuju na "interakciju, vjerojatno zbog" inhibicije izoenzima 2C9 citokroma P450 kapecitabinom. Pacijente koji uzimaju oralne antikoagulante izvedene iz kumarina zajedno s kapecitabinom treba redovito pratiti zbog moguće pojave promjena parametara koagulacije (INR ili protrombina) vrijeme) i dozu antikoagulanata treba prilagoditi u skladu s tim (vidjeti dio 4.5).
Oštećena funkcija jetre. U nedostatku podataka o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, primjenu kapecitabina treba pomno pratiti u bolesnika s blagom do umjerenom disfunkcijom jetre, bez obzira na prisutnost ili odsutnost jetrenih metastaza. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako dolazi do povećanja bilirubina povezanog s liječenjem većeg od 3,0 x gornje granice gornje granice tlaka ili do povećanja jetrenih aminotransferaza (ALT, AST) veće od 2,5 do gornje granice gornje granice povezanih s liječenjem. x ULN.
Oštećena funkcija bubrega. Učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml / min) veća je nego u ukupnoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetka, neočekivana i teška toksičnost (npr. Stomatitis, proljev, mukozitis, neutropenija i neurotoksičnost) povezana s 5-FU povezana je s nedostatkom DPD aktivnosti.
Pacijenti s niskom ili nikakvom aktivnošću DPD-a, enzima uključenog u razgradnju fluorouracila, izloženi su povećanom riziku od teških, po život opasnih ili smrtonosnih nuspojava uzrokovanih fluorouracilom. Iako se nedostatak DPD -a ne može točno identificirati, poznato je da pacijenti s određenim homozigotnim ili složenim heterozigotnim mutacijama genskog lokusa DPYD, koji uzrokuju potpuno ili gotovo potpuno odsustvo enzimske aktivnosti DPD-a (kako je utvrđeno laboratorijskom analizom), imaju najveći rizik od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti lijekom Xeloda (vidjeti dio 4.3). Nije utvrđeno da je doza sigurna za pacijente s potpunim odsustvom DPD aktivnosti.
Bolesnici s djelomičnim nedostatkom DPD -a (poput onih s heterozigotnim mutacijama u DPYD) i za koje se smatra da korist od Xelode nadilazi njegove rizike (uzimajući u obzir primjerenost alternativnog režima kemoterapije bez fluorpirimidina) treba liječiti iznimno oprezno i često ga pratiti s prilagodbom doze prema toksičnosti. Nema dovoljno podataka o preporučuju određenu dozu u pacijenata s djelomičnom DPD aktivnošću izmjerenom posebnim testom.
Toksičnosti opasne po život, poput epizoda akutnog predoziranja, mogu se pojaviti u bolesnika s neidentificiranim nedostatkom DPD-a koji se liječe kapecitabinom (vidjeti dio 4.9). U slučaju akutne toksičnosti stupnja 2-4, liječenje treba odmah prekinuti. Trajni prekid liječenja treba razmotriti na temelju kliničke procjene početka, trajanja i težine uočenih toksičnosti.
Oftalmološke komplikacije: Pacijente treba pomno nadzirati zbog oftalmoloških komplikacija poput keratitisa i poremećaja rožnice, osobito ako su u prošlosti imali poremećaje oka. Liječenje očnih poremećaja treba započeti na klinički prikladan način.
Teške kožne reakcije: Xeloda može izazvati ozbiljne kožne reakcije, poput Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. U pacijenata koji dožive ozbiljnu kožnu reakciju tijekom liječenja lijekom Xeloda, ovaj lijek treba trajno prekinuti.
Budući da ovaj lijek sadrži bezvodnu laktozu kao pomoćnu tvar, pacijenti s rijetkim nasljednim oblicima intolerancije na galaktozu, nedostatkom enzima Lapp laktaze i malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih osoba.
Interakcije s drugim lijekovima:
Podloge citokroma P-450 2C9: Osim studija varfarina, nisu provedena formalna ispitivanja interakcije lijekova i lijekova između kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Potreban je oprez pri primjeni kapecitabina zajedno sa supstratima 2C9 (npr. Fenitoin). Vidi također interakciju s drugim antikoagulansima izvedenim iz kumarina i dio 4.4.
Antikoagulanti izvedeni iz kumarinaPromjene parametara zgrušavanja i / ili krvarenja zabilježene su u pacijenata koji su istodobno liječeni kapecitabinom i antikoagulansima izvedenim iz kumarina, poput varfarina i fenprokumona. Ove su se reakcije javile u razdoblju od nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka terapije kapecitabinom, a u nekim slučajevima i unutar mjesec dana nakon prestanka terapije kapecitabinom. U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, nakon primjene pojedinačne doze varfarina od 20 mg, liječenje kapecitabinom povećalo je AUC S-varfarina za 57% s povećanjem INR-a za 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promijenjen, ti podaci ukazuju na to da kapecitabin smanjuje izoenzim 2C9, ali nema učinak na izoenzime 1A2 i 3A4. Bolesnike koji istodobno s kapecitabinom uzimaju antikoagulante dobivene iz kumarina potrebno je redovito nadzirati radi moguće pojave promjena u parametri koagulacije (PT ili INR) i doza antikoagulansa moraju se prilagoditi u skladu s tim.
Fenitoin: Tijekom istodobne primjene kapecitabina i fenitoina zabilježeno je povećanje koncentracije fenitoina u plazmi, što je rezultiralo simptomima intoksikacije fenitoinom u pojedinačnim slučajevima. Bolesnike koji uzimaju fenitoin istodobno s kapecitabinom potrebno je redovito pratiti zbog bilo kakve pojave povećane koncentracije fenitoina u plazmi.
Folinska kiselina / folna kiselina: Studija koja je uključivala kombinaciju kapecitabina i folinske kiseline pokazala je da folna kiselina nema značajan učinak na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folna kiselina ima učinke na farmakodinamiku kapecitabina čija toksičnost može biti povećana folnom kiselinom: maksimalno tolerirana doza (MTD) monoterapije kapecitabinom u povremenim režimima je 3000 mg / m2 dnevno, dok kada je kapecitabin bio povezan s folnom kiselinom ( 30 mg dva puta dnevno) maksimalna tolerirana doza pala je na samo 2000 mg / m2 dnevno. Porast toksičnosti može biti relevantan pri prijelazu s 5-FU / LV na režim koji se temelji na kapecitabinu. Zbog sličnosti između folne kiseline i folne kiseline, povećana toksičnost također može biti relevantna s dodatkom folne kiseline u liječenju nedostatka folata .
Sorivudin i njegovi analozi: Prijavljena je klinički značajna interakcija lijekova i lijekova između sorivudina i 5-FU koja je posljedica inhibicije sorivudina dihidropirimidin dehidrogenaze. Ta interakcija, koja dovodi do povećane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je smrtonosna. Iz tog razloga kapecitabin se ne smije davati istodobno sa sorivudinom ili njegovim kemijski srodnim analogima, poput brivudina (vidjeti dio 4.3). Od završetka liječenja sorivudinom ili njegovim kemijski srodnim analozima, poput brivudina, do početka terapije kapecitabinom potrebno je odmarati najmanje 4 tjedna.
Antacidi: Istražen je učinak antacida koji sadrži aluminijev hidroksid i magnezijev hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Došlo je do blagog povećanja koncentracije kapecitabina i metabolita u plazmi (5 "-DFCR); nije bilo učinka na 3 glavna metabolita (5 "-DFUR, 5-FU i FBAL).
Alopurinol: Uočene su interakcije 5-FU-a s alopurinolom, uz moguću smanjenu učinkovitost 5-FU-a. Treba izbjegavati istodobnu primjenu alopurinola i kapecitabina.
Interferon alfa: maksimalna tolerirana doza (MTD) kapecitabina bila je 2000 mg / m2 dnevno kada se uzima u kombinaciji s interferonom alfa-2a (3 MIU / m2 dnevno), u usporedbi s 3000 mg / m2 dnevno kada se kapecitabin primjenjivao sam.
Radioterapija: Maksimalna tolerirana doza (MTD) monoterapije kapecitabinom s prekidnim režimom je 3000 mg / m2 dnevno, dok je, u kombinaciji s radioterapijom za rektalni karcinom, najveća tolerirana doza (MTD) kapecitabina 2000 mg / m2 dnevno, koristeći bilo kontinuirano doziranje ili dnevno doziranje od ponedjeljka do petka zajedno s 6-tjednim ciklusom radioterapije.
Oksaliplatin: Nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada se kapecitabin primjenjivao u kombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom.
Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog učinka bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisutnosti oksaliplatina.
Interakcija s hranom
U svim kliničkim ispitivanjima bolesnicima se savjetovalo da uzmu kapecitabin unutar 30 minuta nakon obroka. Budući da se trenutni podaci o sigurnosti i djelotvornosti temelje na primjeni lijeka s hranom, preporučuje se da se kapecitabin primjenjuje s hranom.Unošenje s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2).
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da tijekom liječenja kapecitabinom izbjegavaju rizik od trudnoće. Ako dođe do trudnoće tijekom liječenja kapecitabinom, bolesnicu treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus. Tijekom liječenja treba koristiti učinkovitu metodu kontracepcije.
Trudnoća
Nisu provedena ispitivanja s kapecitabinom u trudnica; međutim, može se pretpostaviti da kapecitabin, kada se daje trudnicama, može nanijeti štetu fetusu. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, primjena kapecitabina rezultirala je embrionalnom smrtonosnošću i teratogenošću. Ovi rezultati su očekivani učinci derivata fluoropirimidina. Kapecitabin je kontraindiciran u trudnoći.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se kapecitabin u majčino mlijeko. U mlijeku miša u laktaciji nađene su značajne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Dojenje je potrebno prekinuti tijekom razdoblja liječenja kapecitabinom.
Plodnost
Nema podataka o Xelodi i njezinom utjecaju na plodnost. Ključna istraživanja lijeka Xeloda obuhvatila su žene reproduktivne dobi i muškarce samo ako su bile voljne koristiti odgovarajuću kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom cijelog ispitivanja i u razumnom razdoblju nakon toga.
Učinci na plodnost opaženi su u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Kapecitabin ima blagi ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kapecitabin može izazvati vrtoglavicu, umor i mučninu.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil kapecitabina temelji se na podacima više od 3000 pacijenata liječenih samo kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije u više indikacija. Sigurnosni profili monoterapije kapecitabinom u populaciji pacijenata s metastatskim rakom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim rakom debelog crijeva slični su. Pogledajte odjeljak 5.1 za detalje o glavnim studijama, uključujući nacrte studija i ključne rezultate učinkovitosti.
Najčešće prijavljene i / ili klinički značajne nuspojave povezane s liječenjem povezane s liječenjem bile su gastrointestinalne smetnje (osobito proljev, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije gdje je funkcija već bila narušena i tromboza / embolija.
Sažetak nuspojava u tabličnom obliku
Nuspojave koje je istraživač smatrao moguće, vjerojatno ili daljinski povezane s primjenom kapecitabina navedene su u tablici 4 za uzimanje samo kapecitabina i u tablici 5 za uzimanje kapecitabina u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije u više indikacija. Sljedeći se izrazi koriste za klasifikaciju neželjenih reakcija prema njihovoj učestalosti: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
Monoterapija kapecitabinom:
Tablica 4 prikazuje nuspojave povezane s primjenom monoterapije kapecitabinom na temelju objedinjene analize podataka o sigurnosti iz tri glavne studije, uključujući preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695 i SO14796). Nuspojave su uključene u specifičnu frekvencijsku skupinu prema "ukupnoj učestalosti koja proizlazi iz zbirne analize".
Tablica 4 Sažetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom.
Kapecitabin u kombiniranoj terapiji:
U tablici 5. navedeni su neželjeni učinci povezani s primjenom kapecitabina u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije u više indikacija na temelju podataka o sigurnosti od preko 3000 bolesnika. uočene u ključnim kliničkim ispitivanjima i samo ako su dodatne u odnosu na one primijećene uz monoterapiju kapecitabinom ili ako pripadaju skupini s višom učestalošću od monoterapije kapecitabinom (vidjeti tablicu 4). Manje česte nuspojave prijavljene za kapecitabin u kombiniranoj terapiji u skladu su s nuspojavama prijavljenim za monoterapiju ili monoterapiju kapecitabinom s kombiniranim lijekovima (u literaturi i / ili njihovom sažetku karakteristika lijeka).
Neki od nuspojava su reakcije koje se često opažaju s kombiniranim lijekom (npr. Periferna senzorna neuropatija s docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija s bevacizumabom); međutim, ne može se isključiti pogoršanje uzrokovano terapijom kapecitabinom.
Tablica 5 Sažetak nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombiniranoj terapiji, uz one koji su primijećeni samo sa kapecitabinom ili su primijećeni u skupini s većom učestalošću od samo kapecitabina.
+ Za svaki pojam učestalost je izračunata na temelju ADR -a svih razreda. Za pojmove označene sa "+" učestalost je izračunata na temelju ADR-a ocjene 3-4. Nuspojave su uključene na temelju najveće incidencije uočene u ključnim kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.
Opis odabira nuspojava
Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4):
U studijama monoterapije kapecitabinom (uključujući studije adjuvantne terapije raka debelog crijeva, liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma i liječenje raka dojke), s 1250 mg / m2 kapecitabina dva puta dnevno u danima od 1 do 14 svaka tri tjedna, sindrom šaka-stopalo bilo kojeg stupnja uočeno je s učestalošću u rasponu od 53% do 60%; u skupini koja je primala kapecitabin / docetaksel za liječenje metastatskog raka dojke učestalost je bila 63%. U kombiniranoj terapiji s kapecitabinom, s kapecitabinom 1000 mg / m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana svaka tri tjedna, primijećen je bilo koji stupanj sindroma šaka-stopalo s učestalošću u rasponu od 22% do 30%.
Kao dio meta-analize na 14 kliničkih ispitivanja, s podacima više od 4700 pacijenata liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim shemama kemoterapije u više indikacija (rak debelog crijeva, kolorektalni, želučani i dojni karcinom), sindrom šaka-stopalo bilo koji stupanj pojavio se kod 2066 pacijenata (43%) nakon medijane od 239 dana (95% CI: 201, 288) od početka liječenja kapecitabinom. U svim studijama zajedno, postojala je "statistički značajna povezanost između sljedećih kovarijata i povećanog rizika od razvoja sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0,1 x kg), povećana relativna intenzitet doze u prvih 6 tjedana, produljeno trajanje studijskog liječenja (tjedni), napredovanje dobi (10-godišnji koraci), ženski spol i dobar početni status ECOG učinka (0 vs ≥1).
Proljev (vidjeti dio 4.4):
Kapecitabin može izazvati početak proljeva, koji je primijećen u do 50% pacijenata.
Rezultati meta-analize 14 kliničkih studija s podacima više od 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da u svim kombiniranim studijama postoji „statistički značajna povezanost između sljedećih kovarijata i povećanog rizika od razvoja proljeva: povećana početna doza kapecitabin (gram), produljeno trajanje studijskog liječenja (tjedni), starosna dob (povećanje od 10 godina) i ženski spol. Uočena je statistički značajna povezanost između sljedećih kovarijata i smanjenja rizika od razvoja proljeva: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0,1 * kg) i povećanje relativne jakosti doze u prvih 6 tjedana.
Kardiotoksičnost (vidjeti dio 4.4):
Osim neželjenih reakcija opisanih u tablicama 4 i 5, na temelju "objedinjene analize podataka o kliničkoj sigurnosti iz 7 kliničkih studija, uključujući 949 pacijenata (2 studije III. I 5. faze II. S metastatskim kolorektalnim karcinomom) i s metastatskim rakom dojke", sljedeći neželjeni učinci s učestalošću manjom od 0,1% primijećeni su u vezi s primjenom samo kapecitabina: kardiomiopatija, zatajenje srca, iznenadna smrt i ventrikularni ekstrasistoli.
Encefalopatija:
Uz nuspojave opisane u tablicama 4. i 5., na temelju gore navedene objedinjene analize podataka o kliničkoj sigurnosti iz 7 kliničkih studija, uporaba samo kapecitabina također je bila povezana s encefalopatijom, s incidencijom manjom od 0,1%.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (vidjeti dio 4.2.):
"Analiza sigurnosnih podataka u pacijenata starijih od 60 godina liječenih monoterapijom kapecitabinom" i "analiza pacijenata liječenih terapijskom kombinacijom kapecitabina i docetaksela pokazala je povećanu incidenciju nuspojava 3. i 4. stupnja povezanih s liječenjem i liječenjem" ozbiljne nuspojave u usporedbi s bolesnicima mlađim od 60 godina. Osim toga, bolesnici stariji od 60 godina liječeni kapecitabinom i docetakselom prerano su prekinuli liječenje zbog češćih nuspojava od pacijenata mlađih od 60 godina.
Rezultati meta-analize 14 kliničkih studija s podacima više od 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da u svim studijama zajedno postoji "statistički značajna povezanost između" napretka u dobi (10-godišnji porast) i povećanog rizika razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva te smanjenog rizika od razvoja neutropenije.
Seks
Rezultati meta-analize 14 kliničkih ispitivanja s podacima više od 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da u svim studijama zajedno postoji „statistički značajna povezanost između ženskog spola i povećanog rizika od razvoja sindroma. proljev i smanjeni rizik od razvoja neutropenije.
Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2):
Analiza sigurnosnih podataka u bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom (kolorektalni karcinom) s bubrežnim oštećenjem na početku pokazala je povećanu incidenciju nuspojava povezanih s liječenjem 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (36% u bolesnika bez oštećenja bubrega n = 268 vs 41% kod blagog oštećenja n = 257, odnosno 54% kod umjerenog n = 59) (vidjeti dio 5.2). Povećanje stope smanjenja doze (44%) primijećeno je u bolesnika s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom u odnosu na 33% i 32% u bolesnika s blagim ili bez bubrežnog oštećenja te povećanje preuranjenog prekida liječenja (21% prekida tijekom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% u bolesnika s malim ili nikakvim oštećenjem bubrega.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje www .agenziafarmaco.gov .it / it / odgovorno.
04.9 Predoziranje
Manifestacije akutnog predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, proljev, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, kao i depresiju koštane srži. Kliničko liječenje predoziranja treba se odvijati konvencionalnom terapijom i potpornom medicinskom intervencijom kako bi se ispravile prisutne kliničke manifestacije i spriječile sve moguće komplikacije.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: citostatik (antimetabolit).
ATC oznaka: L01BC06.
Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji djeluje kao oralni prekursor citotoksičnog oblika 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin se aktivira u nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2). Enzim uključen u konačnu pretvorbu u 5-FU, timidin fosforilazu (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako općenito u nižoj koncentraciji. U modelima humanog tumora ksenografta, pokazalo se da kapecitabin ima sinergijski učinak u kombinaciji s docetakselom, što može biti povezano s hiperegulacijom timidin fosforilaze docetakselom.
Uočeno je da metabolizam 5-FU na anaboličkom putu blokira reakciju metilacije deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, čime se miješa u sintezu deoksiribonukleinske kiseline (DNA). Ugradnja 5-FU također dovodi do inhibicije sinteze RNA i proteina. Budući da su DNA i RNA bitni za diobu i rast stanica, 5-FU može rezultirati nedostatkom timidina koji uzrokuje neuravnotežen rast i smrt stanica. Učinci deprivacije DNA i RNA posebno su izraženi u stanicama koje brže rastu i brže metaboliziraju 5-FU.
Rak debelog crijeva i debelog crijeva:
Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju raka debelog crijeva
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s stadijem III (Dukes C) raka debelog crijeva podupiru uporabu kapecitabina za adjuvantnu terapiju u bolesnika s rakom debelog crijeva (studija X-ACT, M66001). U ovoj studiji, 1987. bolesnici su randomizirani na liječenje kapecitabinom (1250 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi 1 tjedan pauze, kao 3-tjedni ciklusi tijekom 24 tjedna) ili 5-FU i leukovorin (raspored klinike Mayo: 20 mg / m2 IV leukovorina nakon čega slijedi 425 mg / m2 IV 5-FU bolus, od 1. do 5. dana, svakih 28 dana tijekom 24 tjedna) .Kapecitabin je bio barem ekvivalentan 5-FU / LV IV u preživljavanju bez bolesti u populaciji po protokolu (HR 0,92; 95% CI: 0,80-1,06). Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljenje pokazalo je HR od 0,88 (95% CI: 0,77-1,01; p = 0,068) i 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p = 0,060). Medijan praćenja u vrijeme analize bio je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Cox-ovoj analizi pokazana je superiornost kapecitabina nad 5-FU / LV bolusom. Sljedeći su čimbenici unaprijed definirani u statističkoj analizi za uključivanje u model: dob, vrijeme od operacije do randomizacije, spol, početne razine CEA, početni limfni čvorovi i zemlja. U randomiziranoj populaciji pokazalo se da je kapecitabin superiorniji od 5-FU / LV i u smislu preživljavanja bez bolesti (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,997; p = 0,0212) i u pogledu ukupnog preživljavanja (HR : 0,828; 95% CI: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Kombinirana terapija u adjuvantnom liječenju raka debelog crijeva
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III (Dukes C) podupiru primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) za pomoćno liječenje u bolesnika s rakom debelog crijeva (Studija NO16968).U ovom je istraživanju 944 bolesnika randomizirano na liječenje kapecitabinom (1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi 1 tjedan pauze, kao 3-tjedni tečajevi tijekom 24 tjedna) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg / m2 intravenskom infuzijom) 2 sata prvog dana svaka 3 tjedna); 942 bolesnika randomizirano je na bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi za DFS u populaciji ITT, pokazalo se da je XELOX značajno bolji od 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). Stopa DFS-a bila je 71% u kraku XELOX u usporedbi sa 67% u kraku 5-FU / LV. Analiza provedena za sekundarnu krajnju točku RFS-a podupire ove rezultate s HR od 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) u kraku XELOX u usporedbi s krakom 5-FU / LV. XELOX je pokazao trend superiornosti u smislu OS-a s HR od 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) što znači smanjilo rizik od smrti za 13%. 5-godišnji OS bio je 78% za XELOX naspram 74% za 5-FU / LV. Podaci o učinkovitosti temelje se na medijanu vremena promatranja od 59 mjeseci za OS i 57 mjeseci za DFS. Stopa odustajanja od studije za nuspojave bila je veća u skupini koja je primala XELOX (21%) nego u skupini koja je primala monoterapiju 5-FU / LV (9%) u populaciji ITT.
Monoterapija kapecitabinom u metastatskom kolorektalnom karcinomu
Podaci iz dva slično dizajnirana, multicentrična, randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja faze III (SO14695: SO14796) podupiru uporabu kapecitabina za prvu liniju liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tim je studijama 603 bolesnika randomizirano na liječenje kapecitabinom (1250 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi 1 tjedan odmora i primjenjuje se u ciklusima od 3 tjedna). 604 bolesnika randomizirano je na liječenje 5-FU i leukovorinom (režim Mayo: 20 mg / m2 iv leukovorina, nakon čega slijedi 425 mg / m2 intravenski bolus 5-FU, od 1. do 5. dana, svakih 28 dana). Istraživač) je bio: 25,7% (kapecitabin) naspram 16,7% (Mayo režim); str
Kombinirana terapija u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO16966) podržavaju uporabu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom za prvu liniju liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Studija je uključivala dva dijela: početna dva -dio ruke u kojem je 634 bolesnika randomizirano u dva različita režima liječenja, tj. XELOX ili FOLFOX-4, i sljedeći 2x2 faktorski dio u kojem je 1401 pacijent randomiziran u četiri različita režima liječenja. liječenje, tj. XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab i FOLFOX-4 plus bevacizumab Pogledajte tablicu 6 za sheme liječenja.
Tablica 6 Režimi liječenja u studiji NO16966 (mCRC)
U ukupnoj usporedbi, pokazano je da je inferiornost skupina koje sadrže XELOX u usporedbi s onima koje sadrže FOLFOX-4 u smislu preživljenja bez progresije u prihvatljivoj populaciji pacijenata i populaciji namjere liječenja (vidi tablicu 7). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidi tablicu 7). Usporedba XELOX plus bevacizumaba i FOLFOX-4 plus bevacizumaba sastojala se od "unaprijed planirane eksplorativne analize. Prilikom usporedbe ovih podskupina liječenja, XELOX plus bevacizumab bio je sličan FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije (omjer opasnosti 1,01; 97,5% CI: 0,84-1,22). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji koja se namjerava liječiti bila je 1,5 godina; podaci izvedeni nakon daljnje godine praćenja također su uključeni u tablicu 7 Analiza PFS -a tijekom liječenja, međutim, nije potvrdila rezultate analize općih PFS -a i OS -a: omjer opasnosti XELOX -a i FOLFOX -4 bio je 1,24 s 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Iako analize osjetljivosti pokazuju da razlike u planiranju režima i procjeni tumora vrijeme utječe na tekuću PFS analizu liječenja, za to nije pronađeno definitivno objašnjenje proizlaziti.
Tablica 7 Ključni rezultati učinkovitosti za analizu neinferiornosti Studije NO16966
* OZO = populacija prihvatljivih pacijenata; ** ITT = populacija koja se namjerava liječiti.
U fazi III, randomizirane, kontrolirane studije (CAIRO), ispitivan je učinak primjene kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg / m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom za liječenje prve linije. Pacijenata s metastatskim kolorektalnim Rak. 820 pacijenata randomizirano je na sekvencijalni (n = 410) ili kombinirani (n = 410) tretman. Uzastopno liječenje sastojalo se od liječenja prve linije kapecitabinom (1250 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg / m2 1. dana) i treće linije kombinacijom kapecitabina. (1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg / m2 1. dana). Kombinirano liječenje sastojalo se od prve linije liječenja kapecitabinom (1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg / m2 1. dana) ) (XELIRI) i druga linija s kapecitabinom (1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg / m2 1. dana). Davani su u intervalima od 3 tjedna. U liječenju prve linije, srednja progresija -slobodno preživljavanje u populaciji koja se namjerava liječiti bila je 5,8 mjeseci (95% CI; 5,1 -6,2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95% CI: 7,0 -8,3 mjeseci; p = 0,0002) za XELIRI. to je bilo povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tijekom liječenja prvom linijom lijeka XELIRI (26% odnosno 11% za XELIRI i kapecitabin prve linije).
U tri randomizirane studije na bolesnicima s metastatskim kolorektalnim karcinomom, režim XELIRI uspoređen je s 5-FU + irinotekanom (FOLFIRI). Režimi XELIRI-a uključivali su kapecitabin 1000 mg / m2 dva puta dnevno 1. do 14. dana trotjednog ciklusa u kombinaciji s irinotekanom 250 mg / m2 1. dana. U većoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizirani na otvorenu oznaku liječenje FOLFIRI-jem (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) ili XELIRI-em (n = 141) i dalje randomizirano na dvostruko slijepi celekoksib ili placebo. Prosječni PFS iznosio je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p = 0,004 za usporedbu s FOLFIRI) i 5,8 mjeseci za XELIRI (p = 0,015). Medijan OS bio je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p = 0,09) i 18,9 mjeseci za XELIRI (p = 0,27). Pacijenti liječeni lijekom XELIRI imali su pretjeranu toksičnost za probavni sustav u usporedbi s onima koji su liječeni lijekom FOLFIRI (48% i 14% proljev za XELIRI i FOLFIRI).
U EORTC studiji, pacijenti su randomizirani na otvoreno liječenje s FOLFIRI-om (n = 41) ili XELIRI (n = 44), a zatim su randomizirani u dvostruko slijepi celekoksib ili placebo. Srednji PFS i ukupno preživljenje (OS) bili su niži za XELIRI u usporedbi s FOLFIRI (PFS 5,9 naspram 9,6 mjeseci i OS 14,8 naspram 19,9 mjeseci); osim toga, zabilježene su prekomjerne stope proljeva u pacijenata koji su primali XELIRI režim (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
U studiji koju je objavio Skof et al., pacijenti su randomizirani da primaju FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora bila je 49% u skupini XELIRI i 48% u skupini koja je primala FOLFIRI (p = 0,76). Na kraju liječenja, 37% pacijenata u kraku XELIRI i 26% pacijenata u grupi FOLFIRI nije imalo znakove bolesti (p = 0,56). Toksičnost je bila slična među tretmanima, s izuzetkom neutropenije, koja se najčešće javljala u bolesnika liječenih lijekom FOLFIRI.
Montagnani i sur. upotrijebili su rezultate iz tri prethodno spomenute studije kako bi pružili "globalnu analizu randomiziranih ispitivanja koja uspoređuju terapijske režime FOLFIRI i XELIRI u liječenju mCRC -a". Značajno smanjenje rizika od progresije bolesti bilo je povezano s liječenjem lijekom FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p
Podaci iz randomiziranog kliničkog ispitivanja (Souglakos et al., 2012.) usporedbe između FOLFIRI + bevacizumaba i XELIRI + bevacizumaba nisu pokazale značajne razlike u pogledu PFS -a i OS -a između tretmana. Pacijenti su randomizirani na liječenje lijekom FOLFIRI plus bevacizumab (ruka A, n = 167) ili XELIRI plus bevacizumab (ruka B, n = 166). Za Armu B, režim XELIRI koristio je kapecitabin 1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana + irinotekan 250 mg / m2 1. dan. Za liječenje FOLFIRI-Bevom i liječenje XELIRI-Bevom, prosječno preživljavanje bez progresije ( PFS), ukupno preživljenje i stope odgovora bile su sljedeće: 10,0 mjeseci i 8,9 mjeseci (p = 0,64); 25,7 mjeseci i 27,5 mjeseci (p = 0,55); 45,5% i 39,8% (p = 0,32). Bolesnici liječeni XELIRI + bevacizumabom izvijestili su o značajno većoj učestalosti proljeva, febrilne neutropenije i kožnih reakcija na stopalima u usporedbi s bolesnicima liječenima FOLFIRI + bevacizumabom sa značajno povećanim odgodama liječenja, smanjenjem doze i prekidima liječenja.
Podaci iz multicentrične, randomizirane, kontrolirane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg / m2 kroz 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom za liječenje. Prva linija liječenja bolesnici s metastatskim kolorektalnim karcinomom.
120 pacijenata randomizirano je na modificirani XELIRI režim sa kapecitabinom 800 mg / m2 dva puta dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi 7 dana odmora), irinotekanom (200 mg / m2 u obliku 30-minutne infuzije 1. dana svaka 3 tjedna) i bevacizumabom (7,5 mg / kg infundirano 30 do 90 minuta 1. dana svaka 3 tjedna); 127 pacijenata randomizirano je na liječenje kapecitabinom (1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi 7 dana odmora), oksaliplatinom (130 mg / m2 u obliku 2-satne infuzije 1. dana svaka 3 tjedna) i bevacizumabom (7,5 mg / kg infuzije 30 do 90 minuta 1. dana svaka 3 tjedna). Nakon prosječnog trajanja praćenja za ispitivanu populaciju od 26,2 mjeseca, odgovori na liječenje bili su sljedeći:
Tablica 8 Rezultati učinkovitosti za studiju AIO KRK
Kombinirana terapija u drugom redu liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO16967) podupiru uporabu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom za drugu liniju liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma.U ovoj studiji 627 pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno bili na liječenju s irinotekanom u kombinaciji s režimom temeljenim na fluoropirimidinu kao liječenju prve linije randomizirano je na liječenje XELOX-om ili FOLFOX-4. Za režim doziranja XELOX-a i FOLFOX-4 (bez dodatka placeba ili bevacizumaba), vidjeti tablicu 6. Pokazalo se da XELOX nije inferioran u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u protokolu i namjere liječenja populacije (vidi tablicu 9.) Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidi tablicu 9). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji koja se namjerava liječiti bila je u 2,1 godini; podaci iz analiza provedenih nakon daljnjih 6 mjeseci praćenja također su uključeni u tablicu 9.
Tablica 9 Ključni rezultati učinkovitosti za analizu neinferiornosti studije NO16967
* PPP = populacija po protokolu; ** ITT = populacija koja se namjerava liječiti.
Uznapredovali rak želuca:
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca podupiru uporabu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka želuca (ML17032). U ovoj studiji randomizirano je 160 pacijenata. 1000 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi 7 dana odmora) i cisplatin (80 mg / m2 kao 2-satna infuzija svaka 3 tjedna). Ukupno je 156 pacijenata randomizirano na liječenje 5-FU (800 mg / m2 dnevno, kao kontinuirana infuzija od 1. do 5. dana svaka 3 tjedna) i cisplatin (80 mg / m2 kao 2-satna infuzija 1. dan svaka 3 tjedna). do 5-FU u kombinaciji s cisplatinom u smislu preživljenja bez progresije u analizi po protokolu (HR 0,81; 95% CI: 0,63-1,04). Srednje preživljenje bez progresije bilo je 5,6 mjeseci (kapecitabin + cisplatin) u usporedbi s 5,0 mjeseci (5-FU + cisplatin). Omjer opasnosti za vrijeme preživljavanja (ukupno preživljenje) bio je sličan omjeru opasnosti za preživljavanje bez progresije bolesti (HR 0,85; 95% CI: 0,64 - 1,13). Prosječno trajanje preživljavanja bilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin + cisplatin) u usporedbi s 9,3 mjeseca (5-FU + cisplatin).
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kliničkog ispitivanja faze III koji uspoređuju kapecitabin s 5-FU te oksaliplatin i cisplatin u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca podupiru primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka želuca (REAL-2) U studiji je 1002 pacijenata randomizirano s 2x2 faktorskim dizajnom u jednu od sljedeća 4 kraka:
-ECF: epirubicin (50 mg / m2 kao bolus 1. dana svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg / m2 kao 2-satna infuzija 1. dana svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg / m2 dnevno) dok se infuzija nastavlja putem središnjeg katetera).
- ECX: epirubicin (50 mg / m2 kao bolus 1. dana svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg / m2 kao 2-satna infuzija 1. dana svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg / m2 dva puta dnevno kao liječenje) stalan).
-EOF: epirubicin (50 mg / m2 kao bolus 1. dana svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg / m2 kao 2-satna infuzija 1. dana svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg / m2 dnevno) dok se infuzija nastavlja putem središnjeg katetera).
- EOX: epirubicin (50 mg / m2 kao bolus 1. dan svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg / m2 kao 2-satna infuzija 1. dan svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg / m2 dva puta dnevno kao liječenje) stalan).
Primarne analize učinkovitosti u populaciji po protokolu pokazale su neinferiornost u ukupnom preživljavanju za režime koji sadrže kapecitabin u usporedbi s režimima na bazi 5-FU (HR 0,86; 95% CI: 0,8-0,0, 99) i za usporedbe s režimima koji sadrže oksaliplatin na režime na bazi cisplatina (HR 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Prosječno ukupno preživljenje bilo je 10,9 mjeseci u režimima na bazi kapecitabina i 9,6 mjeseci u onima koji su sadržavali 5-FU. Prosječno ukupno preživljenje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima na bazi cisplatina i 10,4 mjeseca u režimima na bazi oksaliplatina.
Kapecitabin se također koristio u kombinaciji s oksaliplatinom u liječenju uznapredovalog raka želuca. Studije s monoterapijom kapecitabinom pokazuju da kapecitabin pokazuje aktivnost kod uznapredovalog raka želuca.
Napredni rak želuca, debelog crijeva i kolorektalnog karcinoma: meta-analiza
Meta-analiza šest kliničkih studija (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava uporabu kapecitabina kao nadomjestaka samo za 5-FU i u kombiniranom liječenju raka probavnog sustava. Objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata liječeni režimima koji sadrže kapecitabin i 3074 bolesnika liječenima režimima koji sadrže 5-FU. Prosječno ukupno preživljenje iznosilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) u bolesnika liječenih shemama koje sadrže kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) u onih koji su se liječili režimima koji su sadržavali 5-FU. Omjer opasnosti za ukupno preživljavanje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), što ukazuje da režimi koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni od onih koji sadrže 5- FU.
Rak dojke
Kombinirana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke
Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III podržavaju uporabu kapecitabina u kombinaciji s docetakselom za liječenje pacijenata s progresivno lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije koja je uključivala "antraciklin". U ovom je istraživanju 255 bolesnika randomizirano na liječenje kapecitabinom (1250 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi 1 tjedan odmora i docetaksel 75 mg / m2 kao 1-satna intravenska infuzija svaka 3 tjedna). 256 pacijenata randomizirano je na liječenje samo s docetakselom (100 mg / m2 kao 1 -satna intravenska infuzija svaka 3 tjedna). Opstanak je bio bolji u skupini koja je primala kapecitabin + docetaksel (p = 0,0126). Prosječno preživljenje iznosilo je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) u usporedbi s 352 dana (samo docetaksel). Ukupne objektivne stope odgovora u cijeloj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) bile su: 41,6% (kapecitabin + docetaksel) naspram 29,7% (samo docetaksel); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je superiornije u skupini koja je primala kapecitabin + docetaksel ( str
Monoterapija kapecitabinom nakon neuspjeha taksana i kemoterapije koja sadrži antracikline i gdje terapija antraciklinima nije indicirana
Podaci iz dva multicentrična kliničkog ispitivanja faze II podupiru uporabu monoterapije kapecitabinom za liječenje pacijenata koji napreduju nakon neuspjeha kemoterapije koja je uključivala taksane i antraciklin ili za koje nije naznačena dodatna terapija. Antraciklini. U tim je studijama ukupno od 236 pacijenata liječeno je kapecitabinom (1250 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi tjedan odmora). Ukupne objektivne stope odgovora (procjena istraživača) bile su 20 % (prva studija) i 25 % (druga studija) Srednje vrijeme do progresija je bila 93 i 98 dana. Medijan preživljenja bio je 384 i 373 dana.
Sve naznake:
Meta-analiza 14 kliničkih ispitivanja s podacima o više od 4700 pacijenata liječenih samo kapecitabinom ili u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije u više indikacija (rak debelog crijeva, kolorektalni, želučanog i dojnog karcinoma) pokazala je da je općenito preživljenje duže kod pacijenata liječenih kapecitabinom razvio sindrom šaka-stopalo nego u pacijenata koji nisu: medijan ukupnog preživljenja 1100 dana (95% CI: 1007, 1200) naspram 691 dan (95% CI: 638; 754) s omjerom opasnosti od 0,61 (95% CI: 0,56 , 0,66).
Pedijatrijska populacija:
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze provođenja studija s lijekom Xeloda u svim podrazredima pedijatrijske populacije kod adenokarcinoma debelog crijeva i rektuma, adenokarcinoma želuca i raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o "pedijatrijskoj uporabi").
05.2 Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika kapecitabina ocijenjena je u rasponu doza od 502-3514 mg / m2 / dan. Parametri kapecitabina, 5 "-deoksi-5-fluorocitidina (5" -DFCR) i 5 "-deoksi-5-fluorouridina (5" DFUR) izmjereni su 1. i 14. dana. AUC 5-FU 14. dana bio je 30-35% veći. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU na proporcionalniji način zbog nelinearne farmakokinetike aktivnog metabolita.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, kapecitabin se potpuno i brzo apsorbira; kasnije se potpuno pretvara u metabolite 5 "-DFCR i 5" -DFUR. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali uzrokuje samo manji učinak na AUC 5 "-DFUR i AUC sljedećeg metabolita 5-FU. U dozi od 1250 mg / m2 14. dana primijenjenog nakon jela, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u mcg / ml) kapecitabina, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU i FBAL bile su 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 i 5,46. Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax u satima) iznosila je 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 i 3,34 .. Vrijednosti AUC0- ∞ u mcg • h / ml bile su 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 i 36,3.
Distribucija
Provedena ispitivanja ljudske plazme in vitro pokazalo je da su kapecitabin, 5 "DFCR, 5" -DFUR i 5 -FU vezani za proteine, uglavnom albumine, u postotku od 54%, 10%, 62% i 10% respektivno.
Biotransformacija
Kapecitabin se najprije metabolizira hepatičkom karboksilesterazom u 5 "-DFCR, koji se zatim pretvara u 5" -DFUR pomoću citidin deaminaze, uglavnom smještene u tkivima jetre i tumora. Zatim dolazi do "daljnje katalitičke aktivacije 5" -DFUR timidin fosforilazom (ThyPase). Enzimi uključeni u katalitičku aktivaciju prisutni su u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako općenito u manjim količinama.Sljedna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije unutar neoplastičnih tkiva. Čini se da je u kolorektalnom karcinom generacija 5-FU uglavnom lokalizirana u stromalnim stanicama tumora. Nakon oralne primjene kapecitabina u bolesnika s kolorektalnim karcinomom, omjer koncentracije 5-FU u kolorektalnom karcinomu i susjednim tkivima bio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Omjer koncentracije 5-FU u tumoru prema plazmi bio je 21,4 (u rasponu od 3,9 do 59,9, n = 8), dok je omjer u zdravom tkivu prema plazmi bio 8,9 (s varijacijama od 3,0 do 25,8, n = 8). Mjerena je aktivnost timidin fosforilaze i utvrđeno je da je 4 puta veća u primarnom kolorektalnom karcinomu od prijavljenih vrijednosti u susjednom normalnom tkivu. Na temelju imunohistokemijskih studija čini se da je timidin fosforilaza uglavnom lokalizirana u tumorskim stromalnim stanicama.
5-FU se kasnije katabolizira enzimom dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) u dihidro-5-fluorouracil (FUH2) koji je mnogo manje toksičan. Dihidropirimidaza djeluje na pirimidinski prsten da dobije 5-fluoro-ureidopropionsku kiselinu (FUPA) Konačno, b -ureido-propionaza pretvara FUPA u a-fluoro-b-alanin (FBAL) koji se eliminira urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je kritični ograničavajući faktor. Nedostatak DPD -a može izazvati „povećanu toksičnost kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Uklanjanje
Poluvrijeme eliminacije (t½ u satima) kapecitabina, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU i FBAL iznosilo je 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 odnosno 3, 23. Kapecitabin i njegovi metaboliti eliminiraju se prvenstveno u urinu; 95,5% primijenjene doze kapecitabina izlučilo se u urinu. Izlučivanje izmetom je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBLA, koji čini 57% primijenjene doze. Približno 3% primijenjene doze izlučuje se urinom u obliku nepromijenjenog lijeka.
Terapija udruživanja
Studije prve faze koje su procjenjivale učinke kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obrnuto pokazale su da nema učinka kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i AUC) te da nema učinka docetaksela ili paklitaksela na farmakokinetiku 5 "-DFUR.
Farmakokinetika u određenoj populaciji pacijenata
Populacijska farmakokinetička analiza provedena je nakon liječenja kapecitabinom primijenjenim u dozi od 1250 mg / m2 dvaput dnevno u 505 pacijenata s kolorektalnim karcinomom. Spol, prisutnost ili odsutnost metastaza u jetri na početku, Karnofskyjev učinak, ukupni bilirubin, serumski albumin, ASAT i ALAT nisu statistički značajno utjecali na farmakokinetiku 5 "-DFUR, 5-FU i FBAL.
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre zbog metastaza u jetri: Farmakokinetička studija pokazala je da se bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu povećati u bolesnika s rakom s blagim do umjerenim oštećenjem jetre zbog metastaza u jetri u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja jetre. Dostupnost farmakokinetičkih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem jetre .
Pacijenti s oštećenom funkcijom bubregaNa temelju rezultata farmakokinetičke studije provedene u bolesnika s rakom s blagim do teškim oštećenjem bubrega, nema dokaza da klirens kreatinina utječe na farmakokinetiku matičnog lijeka i 5-FU. Utvrđeno je da klirens kreatinina utječe na "sustavnu izloženost 5" -DFUR (povećanje AUC -a za 35%kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (povećanje AUC -a za 114%kada se klirens kreatinina smanji za 50%). 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativne aktivnosti.
Umirovljenici: Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza provedenih na pacijentima različite dobi (od 27 do 86 godina) i od kojih je 234 (46%) pacijenata bilo 65 godina ili više, dob ne utječe na farmakokinetiku 5 "-DFUR i 5 -FU . AUC FBAL -a povećavao se s godinama (povećanje starosti od 20% dovodi do povećanja AUC -a FBAL -a za 15%). Ovo povećanje vjerojatno je posljedica promjene bubrežne funkcije.
Etnički čimbenici: Nakon oralne primjene kapecitabina 825 mg / m2 dva puta dnevno tijekom 14 dana, japanski bolesnici (n = 18) imali su približno 36% nižu Cmax i 24% nižu AUC za kapecitabin u usporedbi s bijelim bolesnicima (n = 22). Japanski pacijenti također su imali približno 25% nižu Cmax i 34% nižu AUC za FBAL nego belci. Klinička važnost ovih razlika nije poznata. Nije bilo značajnih razlika u izloženosti drugim metabolitima (5 "DFCR, 5" DFUR i 5-FU).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
U studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama, svakodnevna oralna primjena kapecitabina majmunima i miševima cynomolgus izazvala je gastrointestinalne, hematopoetske i limfne toksične učinke tipične za fluoropirimidine. Ove su toksičnosti bile reverzibilne. Opažena je toksičnost za kožu, koju karakteriziraju degenerativne / regresivne promjene, zbog kapecitabina. Kapecitabin nije pokazao dokaze o toksičnosti za jetru i središnji živčani sustav. Kardiovaskularna toksičnost (npr. Produljenje PR intervala i QT intervala) identificirana je kod majmuna cynomolgus nakon intravenozne primjene (100 mg / kg), ali ne i nakon ponovljenog doziranja (1379 mg / m2 / dan).) Oralno.
Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti miša nije dalo dokaze o kancerogenosti zbog kapecitabina.
U standardnim studijama plodnosti, ženke miševa koje su uzimale kapecitabin pokazale su poremećaje plodnosti; međutim, ovaj je učinak bio reverzibilan nakon razdoblja suspenzije lijeka. Osim toga, tijekom 13-tjedne studije otkrivene su atrofične i degenerativne promjene u reproduktivnim organima mužjaka miševa; međutim, ti su učinci bili reverzibilni nakon razdoblja odvikavanja od lijeka (vidjeti dio 4.6).
Studije embriotoksičnosti i teratogenosti na miševima pokazale su povećanu resorpciju i teratogenost fetusa. Kod majmuna su primijećeni pobačaji i embrionalna smrtnost pri visokim dozama, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.
Kapecitabin nije bio mutagen in vitro za bakterije (Ames test) ili za stanice sisavaca (test mutacije gena kineskog hrčka V79 / HPRT). Međutim, kao i drugi analozi nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je bio klastogen u ljudskim limfocitima (in vitro) i pokazao pozitivan trend u testu (in vivo) mikronukleusa u koštanoj srži miša.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
bezvodna laktoza,
natrij kroskarmeloza,
hipromeloza,
mikrokristalna celuloza,
magnezijev stearat.
Obloga tablete:
hipromeloza,
titanov dioksid (E171),
žuti i crveni željezov oksid (E172),
talk.
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Priroda: PVC / PVDC blister.
Sadržaj: 60 filmom obloženih tableta (6 blistera po 10 tableta).
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Roche Registration Limited
6 Sokolov put
Shire Park
Vrtni grad Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/00/163/001
035219017
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 2. veljače 2001
Datum posljednje obnove: 2. veljače 2006
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Rujna 2015
