Aktivni sastojci: doksorubicin
Caelyx 2 mg / ml koncentrat za otopinu za infuziju
Indikacije Zašto se koristi Caelyx? Čemu služi?
Caelyx je sredstvo protiv raka.
Caelyx se koristi za liječenje raka dojke u pacijenata s rizikom od srčanih problema. Caelyx se također koristi za liječenje raka jajnika, koristi se za ubijanje stanica raka, smanjenje veličine tumora, odgađanje rasta tumora i produljenje njegova preživljavanja.
Caelyx se također koristi u kombinaciji s drugim lijekom, bortezomibom, za liječenje multiplog mijeloma, karcinoma krvi, u pacijenata koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.
Caelyx se također koristi za poboljšanje Kaposijevog sarkoma, uključujući izravnavanje, blijeđenje pa čak i smanjenje veličine tumora. Drugi simptomi Kaposijevog sarkoma, poput otekline oko tumora, također se mogu poboljšati ili nestati.
Caelyx sadrži tvar sposobnu za interakciju sa stanicama radi selektivnog ubijanja stanica raka. Doksorubicin hidroklorid koji se nalazi u Caelyxu zatvoren je u vrlo male sfere, nazvane pegilirani liposomi, koji olakšavaju transport lijeka iz krvi u tumorsko tkivo, izbjegavajući njegovu disperziju u zdravom tkivu.
Kontraindikacije Kada se Caelyx ne smije koristiti
Nemojte uzimati Caelyx
- ako ste alergični na doksorubicinijev klorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Caelyx
Obavijestite svog liječnika o sljedećim stanjima:
- ako se liječite zbog problema sa srcem ili jetrom;
- ako imate dijabetes, budući da Caelyx sadrži šećer, pa će se liječenje u skladu s tim morati prilagoditi u skladu s tim;
- ako imate Kaposijev sarkom i uklonjena vam je slezena;
- ako primijetite čireve, promjenu boje ili bilo kakvu nelagodu u ustima.
Djeca i adolescenti
Caelyx se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata jer nije poznato kako lijek djeluje na njih.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Caelyxa
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika
- ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta,
- o svim tretmanima za rak koje prati ili je pratio u prošlosti, jer je "posebna pozornost potrebna za one tretmane koji smanjuju broj bijelih krvnih stanica, jer to može dovesti do" daljnjeg smanjenja broja krvnih stanica bijelo rublje. Ako niste sigurni u vezi s liječenjem koje ste primili ili s bolestima koje ste imali, obratite se svom liječniku
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Budući da djelatna tvar u lijeku Caelyx, doksorubicin hidroklorid, može uzrokovati promjene u nerođenog djeteta, važno je obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste trudni. Žene bi trebale izbjegavati trudnoću ako se one ili njihov partner liječe Caelyxom i šest mjeseci nakon prestanka liječenja.
Budući da doksorubicin hidroklorid može biti štetan za dojenčad, žene moraju prestati dojiti prije početka liječenja Caelyxom. Stručnjaci preporučuju ženama zaraženim HIV-om da ni u kojem slučaju ne doje svoju djecu kako bi spriječile prijenos HIV-a.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima ako se osjećate umorno ili pospano nakon tretmana lijekom Caelyx.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Caelyx: Doziranje
Caelyx je jedinstvena formulacija. Ne smije se koristiti naizmjenično s drugim formulacijama doksorubicin hidroklorida.
Koliko se daje Caelyx
Ako se liječite od raka dojke ili jajnika, Caelyx će vam se dati u dozi od 50 mg za svaki kvadratni metar vaše tjelesne površine (ovisno o vašoj visini i tjelesnoj težini). Doza se ponavlja svaka 4 tjedna sve dok bolest ne napreduje i dok ne podnesete liječenje.
Ako se liječite od multiplog mijeloma, a već ste primili barem jednu prethodnu terapiju, Caelyx će vam se dati u dozi od 30 mg po četvornom metru vaše tjelesne površine (ovisno o vašoj visini i tjelesnoj težini) intravenozno 1 sat primijenjen neposredno nakon infuzije bortezomiba 4. dana 3-tjednog režima liječenja bortezomibom. Doza će se ponavljati sve dok ne odgovorite zadovoljavajuće i ne podnesete liječenje.
Ako se liječite od Kaposijevog sarkoma, Caelyx će se davati u dozi od 20 mg na svaki kvadratni metar vaše tjelesne površine (ovisno o vašoj visini i težini). Doza se ponavlja svaka 2 ili 3 tjedna tijekom 2 ili 3 mjeseca; kasnije će se ponoviti kada je potrebno održati poboljšanje njegova stanja.
Kako se daje Caelyx
Liječnik će vam dati Caelyx kao kap (infuziju) u venu. Ovisno o dozi i indikaciji, to će trajati od 30 minuta do više od jednog sata (tj. 90 minuta).
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Caelyxa
Akutno predoziranje pogoršava nuspojave kao što su čireve u ustima ili pad bijelih krvnih stanica i krvnih pločica. Liječenje će se sastojati od primjene antibiotika, transfuzije trombocita, korištenja čimbenika koji potiču stvaranje bijelih krvnih stanica i simptomatskog liječenja čireva u ustima.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi lijeka Caelyx, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Caelyxa
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Tijekom infuzije Caelyxa mogu se pojaviti sljedeće reakcije: ispiranje lica, nedostatak daha, glavobolja, zimica, bol u leđima, stezanje u prsima i / ili grlu, grlobolja, povišen ili nizak krvni tlak, povećana srčana bolest, oticanje lice, groznica, vrtoglavica, mučnina, probavne smetnje, svrbež, naglo crvenilo kože i znojenje.U vrlo rijetkim slučajevima dolazilo je do napadaja. Mogu se pojaviti i peckajuća bol ili oteklina na mjestu ubrizgavanja. Ako vam kapanje uzrokuje neugodu ili bol tijekom uzimanja doze Caelyxa, odmah obavijestite svog liječnika.
Odmah se obratite svom liječniku ako:
- razvija se bolno crvenilo na rukama i stopalima,
- razviti bolni osjećaj na koži i / ili žuljeve na tijelu ili u ustima,
- imate problema sa srcem,
- ima čireve u ustima,
- imate porast temperature ili druge znakove infekcije,
- imate "iznenadni nedostatak daha ili oštru bol u prsima koja se može pogoršati pri dubokom disanju ili kašljanju",
- imate oticanje, toplinu ili osjetljivost mekih tkiva u nogama, ponekad s bolovima koji se pogoršavaju ako stojite ili hodate.
Ostale nuspojave
U razdoblju između infuzija mogu se pojaviti sljedeći učinci:
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata):
- crvenilo, oteklina i rane na dlanovima i tabanima. Ti su se učinci često primjećivali, a ponekad su i ozbiljni. U teškim slučajevima ti učinci mogu ometati neke dnevne aktivnosti i mogu trajati do 4 tjedna ili dulje prije nego što se potpuno riješe. Liječnik može prema svom nahođenju odgoditi početak i / ili smanjiti dozu naknadnog liječenja (vidi Tehnike za sprječavanje i liječenje sindroma šake i stopala u nastavku);
- bol ili ranice u ustima ili grlu, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, gubitak apetita, gubitak težine;
- smanjenje broja bijelih krvnih stanica, što može povećati mogućnost infekcija. Anemija (smanjenje crvenih krvnih stanica) može uzrokovati osjećaj umora, a smanjenje krvnih pločica može povećati rizik od krvarenja. U rijetkim slučajevima mali broj bijelih krvnih stanica može dovesti do ozbiljnih infekcija. Zbog mogućih promjena u krvne stanice, potrebno je redovito praćenje krvi U kliničkom ispitivanju na bolesnicima sa AIDS-KS-om uspoređujući Caelyx s drugim lijekom (bleomicin / vinkristin), utvrđeno je da postoji povećana vjerojatnost nekih infekcija s Caelyxom. Međutim, suprotno prema iskustvu pacijenata s AIDS-KS, kada je Caelyx uspoređen sa standardnim tretmanom za napredni rak jajnika (topotekan), rizik od infekcija bio je znatno manji u skupini pacijenata liječenih Caelyxom. Rizik od niske krvne slike i infekcija bio je na sličan način nizak u studijama raka dojke. Neki od ovih učinaka mogu biti povezani s bolešću, a ne Caelyxom;
- opći osjećaj umora, slabosti, osjećaja igle i igle ili boli u rukama i stopalima;
- gubitak kose.
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata):
- bol u želucu;
- oralni drozd (gljivična infekcija usta), čireve u nosu, krvarenje iz nosa, herpes na usnama i upala jezika;
- vrijednosti testa funkcije jetre mogu se povećati ili smanjiti tijekom liječenja Caelyxom;
- pospanost, omaglica, nesvjestica, bol u kostima, bol u prsima, abnormalna napetost mišića, bol u mišićima, grčevi ili otekline u donjim udovima, općenito oticanje, upala mrežnice (svjetlo stimulirana membrana oka), povećano suzenje, zamagljen vid , osjećaj igle ili bolova u šakama i stopalima;
- upala folikula dlake, ljuštenje kože, upala ili osip, abnormalna pigmentacija (promjena boje) kože i problemi s noktima;
- srčani problemi, npr. nepravilan rad srca, proširene krvne žile;
- groznica, povišena temperatura ili drugi znakovi infekcije koji mogu biti povezani s bolešću;
- problemi s disanjem, tj. otežano disanje ili kašalj koji mogu biti povezani s infekcijama zaraženima kao posljedica bolesti;
- nedovoljno vode u tijelu (dehidracija), ozbiljan gubitak težine i gubitak mišića, niske razine kalcija, magnezija, kalija ili natrija u krvi, visoke razine kalija u krvi;
- upala jednjaka (ezofagitis), upala sluznice želuca, poteškoće pri gutanju, suha usta, nadutost, upaljene desni (gingivitis), promjene osjeta okusa;
- upala rodnice;
- bol pri mokrenju;
- ako ste tijekom terapije zračenjem prethodno razvili kožne reakcije, tj. bol, crvenilo i suhoću kože, one se mogu javiti tijekom liječenja Caelyxom;
- bolovi u zglobovima, smanjeni ili abnormalni osjećaj pri stimulaciji, upala rožnice, crvenilo očiju, crveni skrotum mogu se javiti u kombinaciji s Caelyxom i bortezomibom. Kada se Caelyx koristi sam, neki od ovih učinaka su manje vjerojatni, a neki se ne javljaju kod svi.
Manje često (javljaju se u do 1 na 100 pacijenata)
- zbunjenost;
- upala vena i stvaranje krvnih ugrušaka u venama koji mogu blokirati protok krvi u pluća i uzrokovati otežano disanje, bol u prsima i lupanje srca.
Vrlo rijetko (javljaju se u do 1 na 10 000 pacijenata)
- teške kožne reakcije poput rasprostranjenog ljuštenja kože, stvaranja mjehurića i erozije (čirevi) sluznice (Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza);
- Rak usta može se pojaviti ako se Caelyx uzima dulje vrijeme (više od godinu dana).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Tehnike za sprečavanje i liječenje sindroma šake i stopala uključuju:
- kad god je to moguće, uronite ruke i / ili stopala u lavor s hladnom vodom (npr. dok gledate televiziju, čitate ili slušate radio);
- držite ruke i noge nepokrivene (bez rukavica, čarapa itd.)
- ostati na hladnim mjestima;
- uzeti hladne kupke tijekom vrućih razdoblja;
- izbjegavajte snažne vježbe koje mogu uzrokovati ozljede stopala (npr. trčanje);
- izbjegavati izlaganje kože jako vrućoj vodi (npr. hidromasaža, sauna);
- izbjegavajte uske cipele ili cipele s visokim potpeticama.
Piridoksin (vitamin B6):
- vitamin B6 može se kupiti bez recepta;
- uzimajte 50-150 mg dnevno počevši od prvih znakova crvenila ili trnjenja.
Istek i zadržavanje
Držite Caelyx izvan pogleda i dohvata djece.
Čuvati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C). Nemojte zamrzavati.
Nakon razrjeđivanja:
- Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je 24 sata na temperaturama između 2 ° C i 8 ° C.
- S mikrobiološkog gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme skladištenja i metode razrijeđene otopine prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne smiju prelaziti 24 sata ako se čuvaju na temperaturama između 2 ° C i 8 ° C. Djelomično upotrijebljene bočice moraju se izbrisati.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji.
Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakav talog ili druge vrste čestica.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Caelyx sadrži
- Aktivni sastojak je doksorubicin hidroklorid. Jedan ml Caelyxa sadrži 2 mg doksorubicin hidroklorida u pegiliranoj liposomskoj formulaciji.
- Ostali sastojci su?-(2- [1,2-distearoil-sn-glicerofosfoksi] etilkarbamoil)-omega-metoksi poli (oksietilen) -40 natrijeva sol (MPEG-DSPE), potpuno hidrogenirani sojin fosfatidilkolin (HSPC), kolesterol, amonijev sulfat, saharoza, histidin, voda za injekcije, klorovodična kiselina i natrijev hidroksid.
Caelyx 2 mg / ml koncentrat za otopinu za infuziju: bočice sposobne isporučiti volumen od 10 ml (20 mg) ili 25 ml (50 mg).
Kako Caelyx izgleda i sadržaj pakiranja
Otopina za infuziju je sterilna, prozirna i crvena. Caelyx je dostupan u staklenim ampulama u pojedinačnim pakiranjima ili sadrži 10 bočica.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Sljedeće informacije namijenjene su samo medicinskim i zdravstvenim djelatnicima:
S otopinom Caelyx treba rukovati oprezno. Potrebna je upotreba rukavica. Ako Caelyx dođe u dodir s kožom ili sluznicom, odmah ih temeljito operite sapunom i vodom. S Caelyxom treba rukovati i zbrinuti ga u skladu s mjerama opreza navedenim za druge lijekove protiv raka.
Odredite dozu Caelyxa koju ćete primijeniti (ovisno o preporučenoj dozi i površini tijela pacijenta). Uklonite ispravan volumen Caelyxa sterilnom štrcaljkom. Potrebno je djelovati u strogo aseptičnim uvjetima, jer Caelyx ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Prije primjene, točna doza Caelyxa mora se razrijediti u 5% otopini glukoze (50 mg / ml) za intravenoznu infuziju. Za doze <90 mg razrijedite Caelyx u 250 ml i za doze? 90 mg razrijeđenog Caelyxa u 500 ml.
Kako bi se smanjio rizik od infuzijskih reakcija, početnu dozu treba primijeniti brzinom koja ne prelazi 1 mg / min. Ako se ne primijeti infuzijska reakcija, sljedeće infuzije Caelyxa mogu se primijeniti u razdoblju od 60 minuta.
U programu kliničkog ispitivanja raka dojke modificirana je infuzija dopuštena u onih pacijenata koji su doživjeli reakciju nakon primjene, poput sljedeće: 5% ukupne doze davano je polako tijekom prvih 15 minuta. Tolerirano bez reakcije, infuzija brzina se udvostručila sljedećih 15 minuta. Ako se tolerira, infuzija je završena tijekom sljedećih sat vremena za ukupno vrijeme injekcije od 90 minuta.
Ako pacijent pokaže rane simptome ili znakove reakcije na infuziju, odmah prekinuti infuziju, primijeniti odgovarajuće premedikacije (antihistaminike i / ili kortikosteroide kratkog djelovanja) i nastaviti s infuzijom sporije.
Korištenje razrjeđivača osim 5% -tne otopine glukoze (50 mg / ml) za intravensku infuziju ili prisutnost bilo kojeg bakteriostatskog sredstva, poput benzil alkohola, može uzrokovati taloženje Caelyxa.
Preporuča se da infuzijski vod koji sadrži Caelyx spoji na bočni ulaz intravenske infuzije 5% glukoze (50 mg / mL). Infuzija se može isporučiti kroz perifernu venu. Nemojte koristiti s umetnutim filterima.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
CAELYX 2 MG / ML koncentrat za otopinu za infuziju
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Jedan ml Caelyxa sadrži 2 mg doksorubicin hidroklorida u pegiliranoj liposomskoj formulaciji.
Caelyx se sastoji od liposomske formulacije u kojoj je doksorubicin hidroklorid inkapsuliran u liposome na čiju je površinu vezan metoksi polietilen glikol (MPEG). Ovaj proces, poznat kao pegilacija, štiti liposome od prepoznavanja od strane fagocitnog mononuklearnog sustava (MPS), povećavajući njihovo vrijeme cirkulacije u krvi.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za otopinu za infuziju
Suspenzija je sterilna, prozirna i crvena.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Caelyx je naznačen:
- Kao monoterapija u bolesnica s metastatskim rakom dojke, gdje postoji povećan rizik za srce.
-Za liječenje uznapredovalog raka jajnika kod žena koje nisu uspjele prvu liniju kemoterapije na bazi platine.
- U kombinaciji s bortezomibom za liječenje progresivnog multiplog mijeloma u pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti barem jednom tretmanu i koji su već prošli ili ne mogu podvrgnuti transplantaciji koštane srži.
-Za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om (KS-AIDS), u bolesnika s niskim brojem CD4 (CD4 3 limfociti) i difuznom mukokutanom ili visceralnom bolešću.
Caelyx se može koristiti kao sustavna kemoterapija prve ili druge linije u bolesnika sa AIDS-KS s uznapredovalom bolešću ili u pacijenata koji ne podnose prethodnu sustavnu kombiniranu kemoterapiju s najmanje dvije od sljedećih tvari: vinka alkaloid, bleomicin i standardni doksorubicin ( ili "drugi antraciklin").
04.2 Doziranje i način primjene
Caelyx se smije primjenjivati samo pod nadzorom onkologa koji je specijaliziran za primjenu citotoksičnih lijekova.
Caelyx posjeduje jedinstvena farmakokinetička svojstva; stoga se ne smije koristiti naizmjenično s drugim formulacijama doksorubicin hidroklorida.
Rak dojke / Rak jajnika :
Caelyx treba primijeniti intravenozno u dozi od 50 mg / m2 jednom svaka 4 tjedna do progresije bolesti i dok pacijent ne podnese liječenje.
Multipli mijelom : Caelyx se primjenjuje u dozi od 30 mg / m2 4. dana 3-tjednog režima bortezomiba, kao 1-satna intravenozna infuzija neposredno nakon infuzije bortezomiba. Režim bortezomiba sastoji se od doze od 1,3 mg / m2 na dan 1, 4, 8 i 11 svaka 3 tjedna. Terapiju treba ponavljati sve dok pacijent pokaže zadovoljavajući odgovor i može podnijeti liječenje. Doza oba dana 4. dana može se odgoditi do 48 sati ako je medicinski potrebno .Doze bortezomiba treba odvojiti najmanje 72 sata.
Za intravenozne doze.
Za doze ≥ 90 mg: razrijedite Caelyx u 500 ml 5% -tne otopine glukoze (50 mg / ml) za intravensku infuziju.
Kako bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s infuzijom, početnu dozu treba primijeniti brzinom koja ne prelazi 1 mg / minutu, a ako se ne primijete reakcije, sljedeće infuzije Caelyxa mogu se primijeniti tijekom 60 minuta.
U onih pacijenata koji su imali reakciju nakon primjene, dopuštena je izmjena infuzije, kao što je sljedeće:
5% ukupne doze treba primijeniti polako tijekom prvih 15 minuta. Ako se podnosi bez reakcije, brzina infuzije može se udvostručiti sljedećih 15 minuta. Ako se tolerira, infuzija se može dovršiti tijekom sljedećih sat vremena za ukupno vrijeme injekcije od 90 minuta.
Kaposijev sarkom povezan sa AIDS-om :
Caelyx se primjenjuje intravenozno u dozama od 20 mg / m2 svaka dva do tri tjedna. Izbjegavajte intervale manje od 10 dana jer se nakupljanje proizvoda i povećanje toksičnosti ne mogu isključiti. Da bi se postigao terapijski odgovor, preporuča se liječenje bolesnika u razdoblju od dva do tri mjeseca. Nastavite liječenje prema potrebi za održavanje terapijskog odgovora.
Doza Caelyxa razrijeđena je u 250 ml 5% -tne otopine glukoze (50 mg / ml) za intravensku infuziju i primijenjena intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta.
Za sve pacijente :
Ako pacijent doživi rane znakove ili simptome reakcije na infuziju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), odmah prekinuti infuziju, primijeniti odgovarajuće premedikacije (antihistaminike i / ili kortikosteroide kratkog djelovanja) i nastaviti infuziju kasnije, sporijom brzinom.
Nemojte primjenjivati Caelyx kao bolus ili nerazrijeđenu otopinu. Preporuča se da infuzijski vod koji sadrži Caelyx spoji na bočni ulaz intravenske infuzije 5% glukoze (50 mg / ml) kako bi se dodatno razrijedila otopina i smanjio rizik od tromboze i ekstravazacije. Infuzija se može primijeniti putem periferne vene. Nemojte koristiti s linijskim filterima. Caelyx se ne smije davati intramuskularno ili potkožno (vidjeti dio 6.6).
Za liječenje nuspojava, poput palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPE), stomatitisa ili hematološke toksičnosti, doza se može smanjiti ili odgoditi primjena. Smjernice za prilagodbu doze Caelyxa nakon ovih nuspojava dane su u donjim tablicama. Klasifikacija toksičnosti u ovim tablicama temelji se na Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTC).
Tablice za OZO (Tablica 1) i stomatitis (Tablica 2) daju shemu za prilagodbu doze tijekom kliničkih ispitivanja u liječenju raka dojke ili jajnika (izmjena preporučenog 4-tjednog tijeka liječenja): ako se te toksičnosti jave kod pacijenata sa KS-AIDS-om, preporučeni tijek liječenja od 2-3 tjedna može se na sličan način izmijeniti.
Tablica za hematološku toksičnost (Tablica 3) daje shemu za promjenu doze tijekom kliničkih studija provedenih samo u bolesnica s rakom dojke ili jajnika. Za prilagodbu doze u pacijenata sa AIDS-KS vidjeti dio 4.8.
Smjernice za prilagodbu doze Caelyxa
Za bolesnike s multiplim mijelomom liječene Caelyxom u kombinaciji s bortezomibom koji razviju OZO ili stomatitis, dozu Caelyxa treba prilagoditi kako je opisano u gornjim tablicama 1 i 2. Tablica 4 u nastavku prikazuje shemu za ostale prilagodbe doze tijekom kliničkog ispitivanja u liječenju pacijenata s multiplim mijelomom koji su primali Caelyx i bortezomib u kombiniranoj terapiji. Za više informacija o doziranju i prilagodbi doze bortezomiba, također pogledajte Sažetak opisa svojstava bortezomiba (SmPC).
* za više informacija o doziranju i prilagodbi doze bortezomiba pogledajte SmPC za bortezomib
Bolesnici s insuficijencijom jetre : farmakokinetika Caelyxa, utvrđena u malog broja pacijenata s povišenim ukupnim bilirubinom, ne razlikuje se od one u pacijenata s normalnim ukupnim bilirubinom; međutim, dok ne bude dostupno više informacija, dozu Caelyxa u bolesnika s jetrenom insuficijencijom treba smanjiti na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja raka dojke i jajnika, kako slijedi: na početku terapije, ako je bilirubin između 1,2 i 3,0 mg / dl , prva doza se smanjuje za 25%. Ako je bilirubin> 3,0 mg / dL, prva doza se smanjuje za 50%. Ako pacijent podnosi prvu dozu bez povećanja serumskog bilirubina ili jetrenih enzima, doza drugog ciklusa može se povećati na sljedeću razinu, odnosno ako je prva doza smanjena za 25%, dovedite punu dozu na drugi ciklus; ako je prva doza smanjena za 50%, povećajte na 75% pune doze u drugom ciklusu. Ako se tolerira, doza se može povećati na punu dozu u sljedećim ciklusima. Caelyx se može davati bolesnicima s metastazama u jetri i istodobnim povećanjem bilirubina i jetrenih enzima do 4 puta gornjom granicom normalnog raspona. Prije primjene Caelyxa, procijenite funkciju jetre konvencionalnim kliničkim laboratorijskim testovima, kao što su ALT / AST, alkalni fosfataze i bilirubina.
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom : Budući da se doksorubicin metabolizira u jetri i izlučuje u žuči, nije potrebno prilagođavanje doze. Populacijski farmakokinetički podaci (u testiranom rasponu klirensa kreatinina od 30-156 ml / min) pokazuju da bubrežna funkcija ne utječe na eliminaciju Caelyxa. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml / min.
Splenektomirani bolesnici sa KS-AIDS-om : Kako nema iskustva s primjenom Caelyxa u bolesnika na splenektomiji, njegova se uporaba ne preporučuje.
Pedijatrijski bolesnici : Iskustvo u djece je ograničeno. Caelyx se ne preporučuje u pacijenata mlađih od 18 godina.
Stariji pacijenti : Analiza populacije pokazuje da dob u rasponu od 21 do 75 godina ne mijenja značajno farmakokinetiku Caelyxa.
04.3 Kontraindikacije
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju pomoćnu tvar.
Caelyx se ne smije koristiti za liječenje AIDS-KS koje se može učinkovito liječiti lokalnom terapijom ili sustavnim alfa-interferonom.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Srčana toksičnost : Preporučuje se da se svi pacijenti liječeni Caelyxom redovito podvrgavaju čestim elektrokardiogramima (EKG). Prolazne promjene na EKG-u, poput spljoštenja T-vala, podniveliranja segmenta ST i benigne aritmije ne smatraju se obvezujućim signalima za prekid terapije Caelyxom. Međutim, smanjenje kompleksa QRS smatra se najindikativnijim znakom srčanog udara do ove promjene dolazi, mora se uzeti u obzir odlučujući test toksičnosti miokarda za antraciklin, tj. endomiokardijalna biopsija.
Specifičnije metode elektrokardiograma za procjenu i kontrolu srčane funkcije su mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke pomoću ehokardiografije ili, po mogućnosti, pomoću višestruke arteriografije (MUGA). Ove se metode moraju rutinski primjenjivati prije do početka liječenja Caelyxom i treba se povremeno ponavljati tijekom liječenja. Procjena funkcije lijeve klijetke smatra se bitnom prije bilo koje dodatne primjene Caelyxa koja premašuje dopuštenu kumulativnu dozu antraciklina tijekom života od 450 mg / m2.
Gore opisani evaluacijski testovi i metode u vezi s praćenjem rada srca tijekom terapije antraciklinima trebali bi se koristiti sljedećim redoslijedom: praćenje EKG -a, mjerenje frakcije izbacivanja lijeve klijetke, endomiokardijalna biopsija. Ako rezultat testa ukazuje na moguću ozljedu povezanu s terapijom Caelyxom, korist je nastavka terapija mora biti pažljivo odvagnuta u odnosu na rizik od ozljede miokarda.
Liječite bolesnike sa srčanim oboljenjima kojima je potrebno liječenje Caelyxom samo kada korist nadmašuje rizik.
Potreban je oprez u bolesnika s oštećenom srčanom funkcijom koji se liječe Caelyxom.
Kad god se posumnja na kardiomiopatiju, tj. Kada se ejekcijska frakcija lijeve klijetke značajno smanjila u usporedbi s vrijednostima prije liječenja i / ili je istisna frakcija lijeve klijetke niža od relevantne vrijednosti s prognostičkog gledišta (npr.
Zastoj srca zbog kardiomiopatije može se pojaviti iznenada, čak i nekoliko tjedana nakon prekida liječenja, a da mu ne prethode promjene na elektrokardiogramu.
Potreban je oprez u bolesnika liječenih drugim antraciklinima. Ukupna doza doksorubicin hidroklorida također mora uzeti u obzir svaku prethodnu (ili istodobnu) terapiju kardiotoksičnim spojevima kao što su drugi antraciklini / antrakinoni ili npr. 5-fluorouracil. Srčana toksičnost može se pojaviti i pri kumulativnim dozama antraciklina ispod 450 mg / m2 u bolesnika s prethodnim zračenjem medijastinuma ili u bolesnika koji su istodobno liječeni ciklofosfamidom.
Na srčanoj razini, sigurnosni profil preporučenog doziranja za rak dojke i jajnika (50 mg / m2) usporediv je s onom od 20 mg / m2 u pacijenata sa AIDS-KS (vidjeti dio 4.8).
Mijelosupresija : Mnogi pacijenti liječeni Caelyxom imaju temeljnu mijelosupresiju zbog različitih čimbenika, poput već postojeće HIV infekcije ili brojnih istodobnih ili prethodnih terapija, ili tumora koji uključuju koštanu srž. U ključnoj studiji u pacijenata s rakom jajnika liječenih s 50 mg / m2, mijelosupresija je općenito bila blaga do umjerena, reverzibilna i nije bila povezana s epizodama neutropenične infekcije ili sepse. Osim toga, u kontroliranom kliničkom ispitivanju Caelyxa u odnosu na topotekan, incidencija sepse povezane s liječenjem bila je znatno niža u skupini liječenoj Caelyxom u skupini karcinoma jajnika nego u skupini liječenoj topotekanom. s metastatskim rakom dojke koji se liječi Caelyxom u kliničkom ispitivanju prve linije. Za razliku od iskustva u pacijenata s karcinomom dojke ili jajnika, čini se da je mijelosupresija nuspojava koja ograničava dozu u bolesnika sa AIDS-KS (vidjeti dio 4.8) Zbog mogućnosti mijeloablacije, tijekom terapije Caelyxom, a najmanje prije svake doze Caelyxa, potrebno je često provoditi periodične krvne pretrage.
Ozbiljna i trajna mijelosupresija može dovesti do superinfekcije ili krvarenja.
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika sa AIDS-KS u usporedbi s terapijom bleomicinom / vinkristinom, oportunističke infekcije očito su bile učestalije tijekom liječenja Caelyxom. Pacijenti i liječnici moraju biti svjesni ove povećane incidencije i postupati u skladu s tim.
Kao i kod drugih antineoplastičnih lijekova koji oštećuju DNA, u bolesnika koji su primali kombinirano liječenje s doksorubicinom zabilježene su sekundarne akutne mijeloične leukemije i mijelodisplazije. Stoga se svaki pacijent liječen doksorubicinom mora držati pod hematološkom kontrolom.
Zbog razlike u farmakokinetičkom profilu i režimima doziranja, Caelyx se ne smije koristiti naizmjenično s drugim formulacijama doksorubicin hidroklorida.
Reakcije povezane s infuzijom : Ozbiljne i ponekad opasne po život infuzijske reakcije mogu se pojaviti u roku od nekoliko minuta od početka infuzije Caelyxa. Karakteriziraju ih reakcije alergijskog ili anafilaktoidnog tipa čiji simptomi uključuju astmu, crvenilo, svrbež osipa, bol u prsima, groznicu, hipertenziju, tahikardiju, svrbež, znojenje otežano disanje, edem lica, zimica, bolovi u leđima, stezanje u prsima i grlu i / ili hipotenzija. Vrlo rijetko su primijećene konvulzije kao reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.8). Obično privremena obustava infuzije rješava te simptome bez daljnje terapijske intervencije. Međutim, lijekovi za liječenje ovih simptoma (na primjer, antihistaminici, kortikosteroidi, epinefrin i antikonvulzivi), kao i oprema za hitne slučajeve, moraju biti dostupni za neposrednu uporabu. U većini slučajeva bolesnici, liječenje se može nastaviti nakon što svi simptomi nestanu, bez recidiva. Reakcije na infuziju rijetko se ponavljaju nakon prvog tijeka liječenja. Kako bi se smanjio rizik od infuzijskih reakcija, početnu dozu treba primijeniti brzinom infuzije koja ne prelazi 1 mg / minuti (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti s dijabetesom : Treba uzeti u obzir da svaka bočica Caelyxa sadrži saharozu i daje se kao 5% otopina glukoze (50 mg / ml) za intravenoznu infuziju.
Za uobičajene nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze ili prekid liječenja, vidjeti dio 4.8.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcije između drugih lijekova i Caelyxa, iako su provedena kombinirana ispitivanja faze II s konvencionalnim kemoterapijskim lijekovima kod bolesnica s ginekološkim karcinomom. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijekova za koje je poznato da imaju interakciju sa standardnim doksorubicin hidrokloridom. Caelyx, kao i drugi pripravci doksorubicin hidroklorida, može pojačati toksičnost drugih antikancerogenih terapija. U kliničkim ispitivanjima na bolesnika sa solidnim tumorima (uključujući karcinom dojke i jajnika) liječenih istodobno s ciklofosfamidom ili taksanima nisu pronađene nove kumulativne toksičnosti.U bolesnika sa AIDS-om, nakon primjene standardnog doksorubicin hidroklorida, zabilježeni su slučajevi pogoršanja hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom i povećane hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Oprez je također potreban kada je potrebna istodobna primjena drugih citotoksičnih lijekova, osobito mijelotoksičnih.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća : Smatra se da doksorubicin hidroklorid uzrokuje ozbiljne urođene mane kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Stoga se Caelyx ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako je to krajnje neophodno.
Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću bez obzira na to jesu li one ili njihov partner liječene Caelyxom ili unutar šest mjeseci nakon završetka terapije Caelyxom (vidjeti dio 5.3).
Vrijeme za hranjenje : Nije poznato izlučuje li se Caelyx u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi, uključujući antracikline, izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava na dijete, majka mora prestati dojiti prije početka primjene Caelyxa. Zdravstveni stručnjaci savjetuju ženama zaraženim HIV-om da ni pod kojim okolnostima ne doje svoju djecu kako bi spriječile prijenos HIV-a.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Caelyx nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, dosadašnje kliničke studije ukazuju da pospanost i pospanost nisu često povezani (
04.8 Nuspojave
Najčešći nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima raka dojke / jajnika (50 mg / m2 svaka 4 tjedna) bila je palmarno -plantarna eritrodisestezija (PPE). Ukupna prijavljena incidencija PPE bila je 44,0% - 46,1%. Ti su učinci bili uglavnom blagi, s teškim slučajevima (stupanj III) prijavljenim u 17% - 19,5%. Učestalost prijavljenih slučajeva opasnih po život (stupanj IV) bile su ruke i stopala na niskim temperaturama, držanje ih u hladnoj vodi (namakanje, kupanje ili plivanje), izbjegavanje prekomjernih izvora topline / tople vode i suženja (bez čarapa, rukavica ili uske cipele) Čini se da je OZO uglavnom povezana s režimom doziranja i može se smanjiti povećanjem intervala doziranja na 1-2 tjedna (vidjeti dio 4.2). Međutim, u nekih pacijenata ova reakcija može biti teška i iscrpljujuća te zahtijevati prekid liječenja. Stomatitis / mukozitis i mučnina također su često prijavljivani u ispitanika liječenih od raka dojke / jajnika, dok u bolesnica sa AIDS-KS (20 mg / m2) svaka 2 tjedna) mijelosupresija (uglavnom leukopenija) bila je najčešći nuspojava (vidjeti KS-AIDS). Slučajevi PPE-a prijavljeni su u 16% pacijenata s multiplim mijelomom liječenih Caelyxom u kombinaciji s bortezomibom. 3. stupanj prijavljen je u 5% Nije zabilježen nijedan slučaj PPE stupnja 4. Najčešći prijavljeni nuspojave (povezane ili nastale nakon terapije) s kombiniranom terapijom (Caelyx + bortezomib) bile su (40%), proljev (35%), neutropenija (33%) , trombocitopenija (29%), povraćanje (28%), umor (27%) i zatvor (22%).
Rak dojke : U kliničkoj studiji faze III (I97-328) 509 pacijenata s uznapredovalim rakom dojke koji nisu bili na prethodnoj kemoterapiji zbog metastatske bolesti liječeno je Caelyxom (n = 254) u dozi od 50 mg / m2 svaka 4 tjedna ili doksorubicinom (n = 255) u dozi od 60 mg / m2 svaka 3 tjedna. Sljedeće uobičajene nuspojave zabilježene su češće kod doksorubicina nego kod Caelyxa: mučnina (53% prema 37%; stupanj III / IV 5% prema 3%), povraćanje (31% prema 19%; stupanj III / IV 4) % naspram manje od 1%), različite manifestacije alopecije (66% naspram 20%), izražene alopecije (54% naspram 7%) i neutropenije (10% naspram 4%; III / IV stupanj 8% naspram 2%).
Mukozitis (23% naspram 13%; III / IV stupanj 4% naspram 2%) i stomatitis (22% naspram 15%; III / IV stupanj 5% naspram 2%) prijavljeni su češće s Caelyxom nego s doksorubicinom . Prosječno trajanje najčešćih ozbiljnih događaja (stupanj III / IV) za obje skupine bilo je 30 dana ili manje. Pogledajte Tablicu 5 za potpuni popis nuspojava prijavljenih u pacijenata liječenih Caelyxom.
Incidencija hematoloških učinaka opasnih po život (stupanj IV) bila je
Klinički značajne laboratorijske abnormalnosti (III i IV stupanj) bile su malobrojne u ovoj skupini, s povišenim ukupnim bilirubinom, AST i ALT zabilježeni su u 2,4%, 1,6% i
* palmarno-plantarna eritrodisestezija (sindrom šaka-stopalo).
Rak jajnika : 512 pacijenata oboljelih od raka jajnika (podpopulacija od 876 pacijenata s solidnim tumorom) liječeno je u kliničkim ispitivanjima lijekom Caelyx u dozi od 50 mg / m2. Vidjeti Tablicu 6 za nuspojave prijavljene u pacijenata liječenih Caelyxom.
* palmarno-plantarna eritrodisestezija (sindrom šaka-stopalo).
Mijelosupresija je bila uglavnom blaga do umjerena i izvodljiva. Sepsa povezana s leukopenijom nije se često opažala (
U subpopulaciji od 410 pacijenata s rakom jajnika, klinički značajne promjene laboratorijskih parametara tijekom kliničkih ispitivanja s Caelyxom uključivale su povećanje ukupnog bilirubina (obično u bolesnica s metastazama u jetri) (5%) i serumske razine kreatinina (5%). Rijetko su zabilježeni porasti razine AST -a (
Pacijenti sa solidnim tumorom: U većoj kohortnoj studiji na 929 solidnih tumorskih pacijenata (uključujući rak dojke i jajnika) liječenih uglavnom u dozi od 50 mg / m2 svaka 4 tjedna, sigurnosni profil i incidencija nuspojava bili su usporedivi s onima u liječenih pacijenata u pilot ispitivanjima raka dojke i jajnika.
Multipli mijelom: U studiji faze III, od 646 pacijenata s multiplim mijelomom koji su prethodno bili podvrgnuti barem jednom tretmanu, 318 je liječeno Caelyxom 30 mg / m2 primijenjenim kao 1 -satna intravenska infuzija 4. dana terapije bortezomibom. Bortezomib se primjenjivao u dozi od 1,3 mg / m2 1., 4., 8. i 11. dana svaka tri tjedna u kombinaciji s Caelyxom ili kao monoterapija. Vidjeti tablicu 7 za nuspojave prijavljene u ≥ 5% pacijenata liječenih kombiniranom terapijom Caelyxom i bortezomibom.
Neutropenija, trombocitopenija i anemija bili su najčešće prijavljeni hematološki nuspojave uz kombinaciju Caelyxa i bortezomiba i samo bortezomiba. Učestalost neutropenije 3. i 4. stupnja bila je veća u skupini s kombiniranom terapijom nego u skupini s kombiniranom terapijom. U skupini koja se liječila u monoterapiji (28% vs 14%). Učestalost trombocitopenije 3. i 4. stupnja bila je veća za kombiniranu terapiju nego za monoterapiju (22% naspram 14%). Učestalost anemije bila je usporediva u dvije skupine (7% naspram 5%).
Slučajevi stomatitisa prijavljeni su češće u kombiniranoj skupini (16%) nego u skupini koja je primala monoterapiju (3%), a mnogi od njih bili su stupnja 2 ili manje. Stomatitis stupnja 3 prijavljen je u 2%pacijenata na kombiniranoj terapiji Nema stupnja 4 prijavljen je stomatitis.
Mučnina i povraćanje prijavljeni su češće u kombiniranoj skupini (40% i 28%) nego u skupini s monoterapijom (32% i 15%); većina je bila u stupnju ozbiljnosti 1 i 2.
Prekid liječenja jednim ili oba lijeka zbog neželjenih učinaka dogodio se u 38% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prestanka liječenja bortezomibom i Caelyxom uključivale su OZO, neuralgiju, perifernu neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, trombocitopeniju, smanjenu frakciju izbacivanja i umor.
* palmarno-plantarna eritrodisestezija (sindrom šaka-stopalo).
** Neželjeni učinci stupnja 3 i 4 temelje se na nuspojavama svake težine s "ukupnom učestalošću ≥ 5% (vidi neželjene učinke navedene u prvom stupcu)"
KS-AIDS : Kliničke studije na oboljelima od AIDS-KS-a liječene Caelyxom u dozi od 20 mg / m2 ukazuju na to da je najčešći neželjeni učinak povezan s primjenom Caelyxa mijelosupresija koja se također javlja vrlo često (približno polovica pacijenata).
Leukopenija je najčešće prijavljivan nuspojava kod lijeka Caelyx u ovoj populaciji; zabilježene su neutropenija, anemija i trombocitopenija. Ti se učinci mogu pojaviti u ranoj fazi liječenja. Hematološka toksičnost može zahtijevati smanjenje doze ili prekid ili odgodu liječenja. Privremeno obustaviti liječenje Caelyxom u pacijenata kada je apsolutni broj neutrofila 3 i / ili broj trombocita 3. G-CSF (ili GM-CSF) može se dati kao istodobna suportivna terapija u sljedećim ciklusima kada je apsolutni broj neutrofila 3 Hematološka toksičnost za pacijente s karcinomom jajnika manja je nego za pacijente sa AIDS-KS (vidi gore dio o pacijentima s rakom jajnika).
Respiratorne nuspojave uobičajeno su uočene u kliničkim ispitivanjima lijeka Caelyx i mogu biti povezane s oportunističkim infekcijama u pacijenata sa AIDS -om. Oportunističke infekcije dogodile su se u pacijenata s KS nakon primjene Caelyxa; takve su infekcije česte u bolesnika s imunološkim nedostatkom uzrokovanim HIV-om. Najčešće oportunističke infekcije uočene u kliničkim ispitivanjima bile su kandidijaza, citomegalovirus, herpes simplex, upala pluća Pneumocystis carinii i kompleks mikobakterija avium.
Nuspojave uočene u bolesnika sa KS-AIDS-om prema kategorijama učestalosti CIOMS III (vrlo često (> 1/10); često (> 1/100, 1/1000,
Infekcije i najezde:
Često: oralna monilijaza
Poremećaji krvi i limfnog sustava:
Vrlo često: neutropenija, anemija, leukopenija
Često: trombocitopenija
Poremećaji metabolizma i prehrane:
Često: anoreksija
Psihijatrijski poremećaji:
Manje često: konfuzija
Poremećaji živčanog sustava:
Često: omaglica
Manje često: parestezija
Poremećaji oka:
Često: retinitis
Vaskularni poremećaji:
Često: vazodilatacija
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma:
Često: dispneja
Gastrointestinalni poremećaji:
Vrlo često: mučnina
Često: proljev, stomatitis, povraćanje, ulceracija u ustima, bol u trbuhu, glositis, zatvor, mučnina i povraćanje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Često: alopecija, osip
Manje često: palmarno-plantarna eritrodisestezija (OZO)
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene:
Često: astenija, groznica, akutne reakcije povezane s infuzijom
Dijagnostički testovi:
Često: gubitak tjelesne težine
Ostale rjeđe nuspojave (anafilaktičke reakcije. Nakon stavljanja u promet rijetko je zabilježen osip na mjehurićima u ovoj populaciji.
Klinički značajne laboratorijske abnormalnosti često su se pojavljivale (≥ 5%) i uključivale su povišenje alkalne fosfataze, AST i bilirubina za koje se smatralo da su povezane s bolešću, a ne s Caelyxom. Smanjenje hemoglobina i trombocita bilo je rjeđe (HIV virus, a ne u Caelyxu.
Svi pacijenti Reakcije povezane s infuzijom Caelyxa definirane sljedećim Costart indeksima zabilježene su u 100 od 929 pacijenata (10,8%) sa solidnim tumorima: alergijska reakcija, anafilaktoidna reakcija, astma, edem lica, hipotenzija, vazodilatacija, urtikarija, bol u leđima, bol u prsima, zimica, vrućica, hipertenzija, tahikardija, dispepsija, mučnina, vrtoglavica, dispneja, faringitis, osip, svrbež, znojenje, reakcije na mjestu ubrizgavanja i interakcije s lijekovima. Rijetko se prijavljuje trajni prekid liječenja (2%). Infuzijske reakcije (12,4%) i slučajevi prekida liječenja (1,5%) zabilježeni su u programu raka dojke sa sličnom učestalošću. U bolesnica s multiplim mijelomom liječenih Caelyxom i bortezomibom, infuzija povezanih reakcija prijavljena je s učestalošću od 3%. U bolesnika sa AIDS-KS, reakcije povezane s infuzijom karakterizirane su crvenilom, nedostatkom daha, edemom lica, glavoboljom, zimicom, bolovima u leđima, stezanjem u prsima i grlu i / ili hipotenzijom, a mogu se očekivati. S učestalošću od 5% - 10%. Vrlo rijetko su primijećeni napadaji kao reakcija na infuziju .. U svih bolesnika reakcije povezane s infuzijom javljale su se uglavnom tijekom prve infuzije. Privremena obustava infuzije obično uklanja te simptome bez daljnje terapije. U gotovo svih pacijenata liječenje Caelyxom može se nastaviti nakon što su svi simptomi nestali bez recidiva. Reakcije na infuziju rijetko se javljaju nakon prvog tijeka liječenja Caelyxom (vidjeti dio 4.2).
U pacijenata liječenih Caelyxom zabilježena je mijelosupresija povezana s anemijom, trombocitopenijom, leukopenijom i neutropenijom, a rijetko s febrilnim tipom neutropenije.
Stomatitis se javio u bolesnika liječenih kontinuiranim infuzijama konvencionalnog doksorubicin hidroklorida, a često i u bolesnika liječenih Caelyxom. Stomatitis nije ometao pacijentov završetak terapije i općenito nije zahtijevao prilagodbu doze, osim ako je utjecao na pacijentovu sposobnost hranjenja. U tom slučaju interval doziranja može se povećati za 1-2 tjedna ili smanjiti doza (vidjeti dio 4.2).
Terapija doksorubicinom u dopuštenim kumulativnim životnim dozama> 450 mg / m2 ili nižim dozama za bolesnike sa srčanim čimbenicima rizika povezana je s većom učestalošću zastoja srca. doze Caelyxa veće od 460 mg / m2, nisu pokazale kardiomiopatiju izazvanu antraciklinima. Preporučena doza Caelyxa za bolesnike sa AIDS-KS je 20 mg / m2 svaka dva do tri tjedna. Kumulativna doza pri kojoj se očekuje da će kardiotoksičnost postati rizik za ove bolesnike sa AIDS-KS (> 400 mg / m2) bilo bi potrebno preko 20 tečajeva terapije Caelyxom, za što je potrebno 40-60 tjedana.
Osam pacijenata sa solidnim tumorom liječenih kumulativnim dozama antraciklina od 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 prošlo je endomiokardijalnu biopsiju. Billinghamov raspon kardiotoksičnosti bio je 0 - 1,5. Ovi rezultati odgovaraju nikakvoj ili blagoj srčanoj toksičnosti.
U velikoj studiji faze III u odnosu na doksorubicin, 58/509 (11,4%) randomiziranih ispitanika (10 liječenih Caelyxom u dozi od 50 mg / m2 / svaka 4 tjedna u usporedbi s 48 pacijenata liječenih doksorubicinom u dozi od 60 mg / m2 / svaka 3 tjedna) zadovoljavaju protokolom definirane kriterije za srčanu toksičnost tijekom liječenja i / ili praćenja. Srčana toksičnost definirana je kao smanjenje veće ili jednako 20 bodova od vrijednosti ako je LVEF u mirovanju ostao u normalnom rasponu ili kao smanjenje veće ili jednako 10 bodova ako je LVEF postao nenormalan (manji od donje granice normalan). Niti jedan od 10 ispitanika liječenih Caelyxom koji su imali srčanu toksičnost na temelju vrijednosti LVEF-a nisu razvili karakteristične znakove i simptome CHF-a. Nasuprot tome, 10 od 48 ispitanika liječenih doksorubicinom koji su imali srčanu toksičnost na temelju vrijednosti LVEF-a također su razvili znakove i simptome CHF-a.
U bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući subpopulaciju pacijenata s karcinomom dojke i jajnika, liječenih dozom od 50 mg / m2 / ciklus s kumulativnim dozama antraciklina tijekom cijelog životnog vijeka, odnosno do 1.532 mg / m2, učestalost kliničke slike značajna srčana disfunkcija bila je niska. Od 418 pacijenata liječenih sa 50 mg / m2 / ciklus lijeka Caelyx i praćenih na izbacivanje frakcije lijeve klijetke (LVEF) prije liječenja i najmanje jednom tijekom praćenja putem MUGA skeniranja, 88 pacijenata je primilo kumulativnu dozu antraciklina> 400 mg / m2, razina izloženosti povezana s povećanim rizikom od kardiovaskularne toksičnosti s konvencionalnim doksorubicinom. Od ovih 88 pacijenata, samo je 13 (15%) prijavilo barem jednu "klinički značajnu promjenu svog LVEF -a, definiranu kao vrijednost LVEF -a manju od 45% ili smanjenje od najmanje 20 bodova u odnosu na početnu vrijednost. Osim toga, samo 1 pacijent (liječeno kumulativnom dozom antraciklina od 944 mg / m2) prekinulo je liječenje zbog kliničkih simptoma kongestivnog zatajenja srca.
Kao i kod drugih antineoplastičnih lijekova koji oštećuju DNA, prijavljene su sekundarne akutne mijeloične leukemije i mijelodisplazija u bolesnika koji su primali kombinirano liječenje s doksorubicinom. Stoga se svaki pacijent liječen doksorubicinom mora držati pod hematološkom kontrolom.
Caelyx se smatra iritantnim, iako je lokalna nekroza nakon ekstravazacije do sada primijećena vrlo rijetko. Studije na životinjama pokazuju da primjena liposomske formulacije doksorubicin hidroklorida smanjuje mogućnost ekstravazacijske ozljede. Ako postoje znakovi i simptomi ekstravazacije (npr. Peckajuća bol, eritem), odmah prekinite infuziju i nastavite je u drugoj veni. Primjena leda na mjesto ekstravazacije oko 30 minuta može pomoći u ublažavanju reakcije. Lokalno. Caelyx se ne smije davati intramuskularno ili potkožno.
Rijetko se kod primjene Caelyxa može dogoditi ponavljanje kožnih reakcija iz prethodne radioterapije.
Ozbiljna stanja kože, poput multiformnog eritema, Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize, rijetko su prijavljivana od stavljanja na tržište Caelyxa.
U bolesnika liječenih Caelyxom rijetko su zabilježeni slučajevi venske tromboembolije, uključujući tromboflebitis, vensku trombozu i plućnu emboliju. No, budući da su oboljeli od raka u povećanom riziku od razvoja tromboembolijske bolesti, ne može se utvrditi uzročna veza.
04.9 Predoziranje
Akutno predoziranje doksorubicin hidrokloridom pogoršava toksične učinke mukozitisa, leukopenije i trombocitopenije. Liječenje akutnog predoziranja u pacijenata s teškim mijelosupresijom zahtijeva hospitalizaciju, primjenu antibiotika, transfuziju trombocita i granulocita te simptomatsko liječenje mukozitisa.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Citotoksični agensi (antraciklini i srodne tvari), ATC oznaka: L01DB.
Djelatna tvar u lijeku Caelyx je doksorubicin hidroklorid, citotoksični antibiotik iz skupine antraciklina dobiven iz Streptomyces peucetius var. cezija. Točan mehanizam antitumorskog djelovanja doksorubicina nije poznat. Općenito se vjeruje da je inhibicija sinteze DNA, RNA i proteina glavni uzrok citotoksičnog učinka, vjerojatno zbog interkalacije antraciklina između susjednih parova baza dvostruke spirale DNA, sprječavajući je da se odmota za replikaciju.
Randomizirano ispitivanje faze III koje je uspoređivalo Caelyx s doksorubicinom uključivalo je 509 pacijenata s metastatskim rakom dojke. Protokolarno utvrđen cilj dokazivanja neinferiornosti Caelyxa prema doksorubicinu je postignut; omjer relativne opasnosti (HR) i preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 1,00 (95% CI za HR = 0,82-1,22) HR tretman za PFS za prognostičke varijable odgovarale su PFS -u za ITT populaciju.
Primarna analiza srčane toksičnosti pokazala je da je rizik od razvoja srčanog događaja kao funkcija kumulativne doze antraciklina bio značajno niži kod lijeka Caelyx nego kod doksorubicina (HR = 3,16, p 2, nije došlo do srčanih događaja kod lijeka Caelyx.
Komparativna studija III. Faze Caelyxa u odnosu na topotekan dovršena je u 474 pacijentice s epitelnim karcinomom jajnika koje nisu uspjele u prvoj liniji kemoterapije na bazi platine. C "je bila ukupna korist od preživljavanja (OS) pacijenata koji su liječeni Caelyxom u usporedbi s onima koji su liječeni topotekanom, na što ukazuje odnos relativne opasnosti (HR) od 1.216 (95% CI; 1.000, 1.478), P = 0.050. , 2 i 3-godišnje stope preživljavanja bile su 56,3%, 34,7%, odnosno 20,2%za Caelyx, u usporedbi s 54,0%, 23,6%i 13,2%za Topotekan.
U podskupini pacijenata s bolešću osjetljivom na platinu razlika je bila veća: HR od 1,432 (95% CI; 1,066, 1,923), p = 0,017. Stope preživljavanja od 1, 2 i 3 godine bile su 74,1%, 51,2%, odnosno 28,4%za Caelyx, u usporedbi s 66,2%, 31,0%i 17,5%za Topotekan.
Liječenje je bilo slično u podskupini pacijenata s bolešću ne osjetljivom na platinu: HR 1,069 (95% CI; 0,823, 1,378), p = 0,618. Stope preživljavanja od 1, 2 i 3 godine bile su 41,5%, 21,1%, odnosno 13,8%za Caelyx, u usporedbi s 43,2%, 17,2%i 9,5%za Topotekan.
U 646 pacijenata s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju i koji nisu napredovali na terapiji temeljenoj na antraciklinima, provedeno je otvoreno, multicentrično, randomizirano, paralelno grupno, kliničko ispitivanje faze III radi usporedbe podnošljivosti i "učinkovitosti Kombinirana terapija Caelyx + bortezomibom u odnosu na monoterapiju bortezomibom. Bilo je značajno poboljšanje primarne krajnje točke, vremena do progresije (TTP), u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom Caelyx + bortezomibom u usporedbi s bolesnicima liječenima samo bortezomibom na što ukazuje smanjenje rizika (RR ) od 35% (95% CI; 21-47%), str
05.2 Farmakokinetička svojstva
Caelyx je dugo cirkulirajuća, pegilirana liposomska formulacija doksorubicin hidroklorida. Pegilirani liposomi sadrže površinski vezane segmente hidrofilnog polimera metoksi polietilen glikola (MPEG). Ove linearne skupine protežu se od površine liposoma stvarajući zaštitni premaz koji smanjuje interakcije između dvoslojne lipidne membrane i komponenata plazme. To omogućuje Caelyxovim liposomima da cirkuliraju u krvi dulje vrijeme. Pegilirani liposomi su dovoljno mali (prosječnog promjera oko 100 nm) da netaknuti (ekstravazacijom) prođu kroz fenestrirane kapilare koje opskrbljuju tumore. Dokazi prodora pegiliranih liposoma iz krvnih žila te ulaska i nakupljanja u tumore pronađeni su kod miševa s rakom debelog crijeva C-26 i kod transgenih miševa s lezijama sličnim KS. Pegilirane liposome također karakterizira niskopropusna lipidna matrica i unutarnji vodeni puferski sustav koji pomažu u održavanju inkapsuliranog doksorubicin hidroklorida dok liposom ostaje u cirkulaciji.
Farmakokinetika Caelyxa u plazmi kod ljudi značajno se razlikuje od onih navedenih u literaturi za standardne pripravke doksorubicin hidroklorida. Pri najnižim dozama (10 mg / m2 - 20 mg / m2) Caelyx karakterizira linearna farmakokinetika. Između 10 mg / m2 i 60 mg / m2 Caelyx karakterizira nelinearna farmakokinetika. Standardni doksorubicin hidroklorid pokazuje značajnu raspodjelu tkiva (volumen distribucije 700 do 1.100 l / m2) i brz eliminacijski klirens (24 do 73 l / h / m2). Farmakokinetički profil Caelyxa ukazuje, s druge strane, da ovaj proizvod ostaje uglavnom ograničen unutar volumena plazme, te da klirens doksorubicina iz krvi ovisi o liposomskom transporteru. Dostupnost doksorubicina počinje nakon ekstravazacije liposoma i njihov ulazak u odjeljak tkiva.
Za ekvivalentne doze, plazma koncentracija i AUC vrijednosti Caelyxa koje predstavljaju uglavnom doksorubicin hidroklorid u pegiliranim liposomima (koje sadrže 90% - 95% izmjerenog doksorubicina) značajno su veće od vrijednosti dobivenih standardnim pripravcima doksorubicin hidroklorida.
Caelyx se ne smije koristiti naizmjenično s drugim formulacijama doksorubicin hidroklorida.
Farmakokinetika stanovništva
Farmakokinetika Caelyxa procijenjena je u 120 pacijenata iz 10 različitih kliničkih studija primjenom populacijskog farmakokinetičkog pristupa. Farmakokinetiku Caelyxa u rasponu doza od 10 mg / m2 do 60 mg / m2 najbolje je opisati dvokomponentnim, nelinearnim model s ulazima nultog reda i Michealis-Mentenovom eliminacijom. Prosječni unutarnji klirens Caelyxa iznosio je 0,030 L / h / m2 (raspon 0,008 do 0,152 L / h / m2), a srednji središnji volumen distribucije 1,93 L / m2 (raspon 0,96 do 3,85 l / m2) približno volumenu plazme. Prividni poluživot bio je u rasponu od 24 do 231 sat, sa prosjekom od 73,9 sati.
Pacijentice raka dojke
Farmakokinetika Caelyxa utvrđena u 18 bolesnica s rakom dojke bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnica s različitim vrstama raka. Srednji unutarnji zazor bio je 0,016 L / h / m2 (raspon 0,008-0,027 L / h / m2), srednji volumen distribucije 1,46 L / m2 (raspon 1,10-1,64 L / m2). Prosječni prividni poluživot bio je 71,5 sati (raspon od 45,2-98,5 sati).
Oboljeli od raka jajnika
Farmakokinetika Caelyxa procijenjena u 11 pacijenata s rakom jajnika bila je slična onoj utvrđenoj u većoj populaciji od 120 pacijenata s različitim vrstama raka. Srednji unutarnji zazor bio je 0,021 L / h / m2 (raspon 0,009 do 0,041 L / h / m2), a srednji središnji volumen distribucije 1,95 L / m2 (raspon 1,67 do 2, 40 l / m2). Prosječni prividni poluživot bio je 75,0 sati (raspon 36,1 do 125 sati).
Pacijenti sa KS-AIDS-om
Farmakokinetika Caelyxa u plazmi procijenjena je u 23 bolesnika sa KS koji su dobivali pojedinačne doze od 20 mg / m2 infuzijom tijekom 30 minuta. Farmakokinetički parametri Caelyxa (prvenstveno predstavljaju doksorubicin hidroklorid u pegiliranim liposomima i niske razine nekapsuliranog doksorubicin hidroklorida) izmjereni su nakon primjene 20 mg / m2 i prikazani su u tablici 8.
Tablica 8. Farmakokinetički parametri u bolesnika sa AIDS-KS liječenih Caelyxom
* Mjereno na kraju 30 -minutne infuzije
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Toksikološki profil Caelyxa u studijama ponovljene primjene na životinjama vrlo je sličan onom prijavljenom za dugotrajne infuzije standardnog doksorubicin hidroklorida u čovjeka. Uz Caelyx, inkapsulacija doksorubicin hidroklorida u pegiliranim liposomima ima sljedeće učinke. Različitog intenziteta.
Kardiotoksičnost : Studije provedene na zečevima pokazale su da je kardiotoksičnost Caelyxa smanjena u usporedbi s onom koju izazivaju konvencionalne formulacije doksorubicin hidroklorida.
Toksičnost za kožu : U studijama provedenim s opetovanom primjenom Caelyxa na štakorima i psima primijećena je teška upala dermisa i čireva u klinički relevantnim dozama. U studiji na psima učestalost i ozbiljnost ovih lezija smanjena je smanjenjem doze ili produljenjem razmaka između doza. Slične dermalne lezije, koje su opisane kao palmarno-plantarna eritrodisestezija, također su primijećene u bolesnika nakon dugotrajne intravenozne infuzije ( vidjeti dio 4.8).
Anafilaktoidni odgovor : Akutni odgovor karakteriziran hipotenzijom, blijedom sluznicom, slinjenjem, povraćanjem i razdobljima hiperaktivnosti nakon čega je uslijedila hipoaktivnost i letargija primijećen je nakon primjene pegiliranih liposoma (placebo) tijekom toksikoloških studija s ponovljenim dozama na psima. Sličan, ali manje ozbiljan odgovor viđen je kod pasa liječenih Caelyxom i standardnim doksorubicinom.
Intenzitet hipotenzivnog odgovora smanjen je prethodnom obradom na bazi antihistaminika. Međutim, odgovor nije ugrozio pse koji su se brzo oporavili nakon prestanka liječenja.
Lokalna toksičnost : Studije tolerancije potkožnog tkiva pokazuju da Caelyx, u usporedbi sa standardnim doksorubicin hidrokloridom, uzrokuje lokalnu iritaciju ili blaža oštećenja tkiva nakon moguće ekstravazacije.
Mutagenost i kancerogenost : iako u tom pogledu nisu provedena istraživanja, doksorubicin hidroklorid, farmakološki aktivna komponenta Caelyxa, mutagena je i kancerogena. Placebo pegilirani liposomi nisu mutageni niti genotoksični.
Reproduktivna toksičnost : Caelyx uzrokuje blagu do umjerenu atrofiju jajnika i testisa nakon jedne doze od 36 mg / kg u miševa. Smanjena težina testisa i hipospermija bili su prisutni u štakora liječenih ponovljenim dozama ≥ 0,25 mg / kg / dan i u pasa, raširena degeneracija sjemenskih tubula i izražen pad spermatogeneze (vidjeti dio 4.6).
Nefrotoksičnost : Studija je pokazala da "jednokratna intravenozna primjena Caelyxa više nego dvostruko veća od kliničke doze rezultira bubrežnom toksičnošću kod majmuna. Bubrežna toksičnost opažena je čak i pri pojedinačnim nižim dozama doksorubicin HCl u štakora i kunića. Od procjene. Globalni pacijent postmarketinški podaci o sigurnosti lijeka Caelyx nisu ukazivali na značajan trend Caelyxa u smislu nefrotoksičnosti, podaci uočeni kod majmuna možda nisu relevantni za procjenu rizika za pacijente.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
?- (2- [1,2-distearoil-s n-glicerofosfoksi] etilkarbamoil) -? -metoksi poli (oksietilen) -40 natrijeve soli (MPEG -DSPE)
potpuno hidrogenirani sojin fosfatidilkolin (HSPC)
kolesterol
amonijev sulfat
saharoza
histidin
vode za injekcije
klorovodična kiselina
natrijev hidroksid
06.2 Nekompatibilnost
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim proizvodima osim s onima spomenutim u odjeljku 6.6.
06.3 Razdoblje valjanosti
20 mjeseci
Nakon razrjeđivanja:
- Dokazana je kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe tijekom 24 sata na temperaturama između 2 ° C i 8 ° C.
- S mikrobiološkog gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme skladištenja i metode razrijeđene otopine prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne smiju prelaziti 24 sata ako se čuvaju na temperaturama između 2 ° C i 8 ° C.
- Djelomično korištene bočice potrebno je odbaciti.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati u hladnjaku (2 ° C-8 ° C). Nemojte zamrzavati.
Za uvjete skladištenja razrijeđenog lijeka vidjeti dio 6.3.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Staklena bočica tipa I sa silikoniziranim sivim brombutilnim čepom i aluminijskim zatvaračem koji sadrži volumen koji može isporučiti 10 ml (20 mg) ili 25 ml (50 mg).
Caelyx se isporučuje u pojedinačnim pakiranjima ili pakiranjima od deset bočica.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nemojte koristiti proizvod ako je prisutan talog ili druge vrste čestica.
S otopinom Caelyx treba rukovati oprezno. Potrebna je upotreba rukavica. Ako Caelyx dođe u dodir s kožom ili sluznicom, odmah ih temeljito operite sapunom i vodom. S Caelyxom treba rukovati i zbrinuti ga u skladu s uobičajenim mjerama opreza koje se koriste za druge lijekove protiv raka u skladu s lokalnim propisima.
Odredite dozu Caelyxa koju ćete primijeniti (ovisno o preporučenoj dozi i površini tijela pacijenta). Uklonite ispravan volumen Caelyxa sterilnom štrcaljkom. Potrebno je djelovati u strogo aseptičnim uvjetima, jer Caelyx ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Prije primjene, točna doza Caelyxa mora se razrijediti u 5% otopini glukoze (50 mg / ml) za intravenoznu infuziju. Za doze
Korištenje razrjeđivača osim 5% -tne otopine glukoze (50 mg / ml) za intravensku infuziju ili prisutnost bilo kojeg bakteriostatskog sredstva, poput benzil alkohola, može uzrokovati taloženje Caelyxa.
Preporuča se da infuzijski vod koji sadrži Caelyx spoji na bočni ulaz intravenske infuzije 5% glukoze (50 mg / mL). Infuzija se može primijeniti kroz perifernu venu. Nemojte koristiti s umetnutim filterima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgija
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/96/011/001
033308014
EU/1/96/011/002
033308026
EU/1/96/011/003
033308038
EU/1/96/011/004
033308040
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 21. lipnja 1996. godine
Datum posljednje obnove: 19. svibnja 2006
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Studenog 2010
