Aktivni sastojci: emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdizoproksil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Eviplera? Čemu služi?
Eviplera sadrži tri aktivne tvari koje se koriste za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV):
- emtricitabin, inhibitor nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI).
- rilpivirin, ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI).
- tenofovirdizoproksil, nukleotidni inhibitor obrnute transkriptaze (NtRTI).
Svaka od ovih aktivnih tvari, također poznatih kao antiretrovirusni lijekovi, djeluje ometajući enzim (protein nazvan 'reverzna transkriptaza') koji je neophodan za reprodukciju virusa.
Eviplera smanjuje količinu HIV-a u tijelu, na taj način poboljšava imunološki sustav i smanjuje rizik od razvoja bolesti povezanih s HIV-om.
Eviplera je liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) u odraslih u dobi od 18 godina i više.
Kontraindikacije Kada se Eviplera ne smije koristiti
Nemojte uzimati Evipleru
- Ako ste alergični na emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdizoproksil ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Ako se to odnosi na vas, odmah obavijestite svog liječnika.
- Ako trenutno uzimate neki od ovih lijekova:
- karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital i fenitoin (lijekovi za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja)
- rifampin i rifapentin (koriste se za liječenje nekih bakterijskih infekcija poput tuberkuloze)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol (inhibitori protonske pumpe koji se koriste za sprječavanje i liječenje čira na želucu, žgaravice i refluksa kiseline)
- deksametazon (kortikosteroid koji se koristi za liječenje upale i potiskivanje imunološkog sustava) koji se uzima usta ili injektira (osim za liječenje jednom dozom)
- proizvodi koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (biljni lijek koji se koristi za depresiju i tjeskobu)
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Evipleru
Doktor Eviplera mora vas i dalje pratiti.
- Još uvijek možete prenijeti HIV tijekom uzimanja ovog lijeka, iako je rizik smanjen učinkom antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o potrebnim mjerama opreza kako biste izbjegli prijenos infekcije na druge osobe. Ovaj lijek nije lijek za HIV infekciju. Tijekom uzimanja lijeka Eviplera još uvijek se mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV infekcijom.
- Recite svom liječniku ako ste imali bubrežnu bolest ili ako su testovi pokazali bubrežne probleme. Eviplera može utjecati na bubrege. Prije početka liječenja i tijekom liječenja, vaš liječnik može odrediti krvne pretrage za mjerenje bubrežne funkcije. Eviplera se ne preporučuje ako imate umjerenu do tešku bubrežnu bolest.
Eviplera se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji mogu oštetiti bubrege (pogledajte Ostali lijekovi i Eviplera). Ako je to neizbježno, liječnik će jednom tjedno pratiti rad bubrega.
- Recite svom liječniku ako imate povijest bolesti jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti zaraženi HIV-om s bolestima jetre (uključujući kronični hepatitis B ili C) koji se liječe antiretrovirusima imaju veći rizik od ozbiljnih komplikacija i potencijalno smrtonosni za jetru. Ako imate hepatitis B, liječnik će pažljivo razmotriti koji je režim liječenja najbolji za vas. Dvije aktivne tvari u lijeku Eviplera (tenofovirdizoproksil i emtricitabin) pokazuju određenu aktivnost protiv virusa hepatitisa B. jetre ili kronične infekcije hepatitisom B, liječnik može propisati krvne pretrage za praćenje funkcije jetre.
Ako imate hepatitis B, problemi s jetrom mogu se pogoršati nakon prestanka uzimanja Eviplere. Važno je ne prestati uzimati Evipleru bez razgovora sa svojim liječnikom: vidjeti dio 3, Nemojte prestati uzimati Evipleru.
- Odmah obavijestite svog liječnika i prestanite uzimati Evipleru ako dobijete osip sa sljedećim simptomima: groznica, žuljevi, crvene oči i oticanje lica, usta ili tijela. Ova reakcija može postati ozbiljna ili potencijalno opasna po život. Recite svom liječniku ako su stariji od 65 godina. Eviplera nije ispitana kod dovoljno pacijenata starijih od 65 godina. Ako ste stariji od 65 godina i propisana vam je Eviplera, liječnik će vas pomno pratiti.
Tijekom uzimanja Eviplere
Kad počnete uzimati Evipleru, pazite na:
- svi znakovi upale ili infekcije
- problemi s kostima
Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah obavijestite svog liječnika.
Djeca i adolescenti
Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Eviplera
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove i biljne lijekove koji se prodaju bez recepta.
Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
- Bilo koji drugi lijek koji sadrži:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovirdizoproksil
- tenofovir alafenamid
- bilo koji drugi antivirusni lijek koji sadrži lamivudin ili adefovirdipivoksil
Eviplera može djelovati u interakciji s drugim lijekovima. Slijedom toga, količina Eviplere ili drugih lijekova u krvi može se promijeniti. To može spriječiti ispravan rad lijekova ili pogoršati nuspojave. U nekim će slučajevima vaš liječnik možda morati prilagoditi dozu ili provjeriti razinu u krvi.
- Lijekovi koji mogu oštetiti bubrege, kao što su:
- aminoglikozidi (poput streptomicina, neomicina i gentamicina), vankomicin (za bakterijske infekcije)
- foskarnet, ganciklovir, cidofovir (za virusne infekcije)
- amfotericin B, pentamidin (za gljivične infekcije)
- interleukin-2, također nazvan aldesleukin (za liječenje raka)
- nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, koji se koriste za ublažavanje bolova u kostima ili mišićima)
- Lijekovi koji sadrže didanozin (za HIV infekciju): Uzimanje Eviplere s drugim antivirusnim lijekovima koji sadrže didanozin može povećati razinu didanozina u krvi i smanjiti broj stanica CD4. Kada su lijekovi koji sadrže tenofovirdizoproksil fumarat i didanozin uzeti zajedno, došlo je do rijetka izvješća o upali gušterače i laktacidozi (višak mliječne kiseline u krvi), koja je ponekad dovodila do smrti. Vaš liječnik morat će s izuzetnim oprezom razmotriti hoćete li vas liječiti drugim lijekovima koji se koriste za liječenje infekcije HIV -om (pogledajte Ostalo lijekovi koji se koriste za HIV infekciju).
- Ostali lijekovi koji se koriste za HIV infekciju: ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI). Eviplera sadrži NNRTI (rilpivirin) pa se ne smije kombinirati s drugim lijekovima ove vrste. Vaš će liječnik procijeniti uporabu drugog lijeka., Ako potrebno.
- Rifabutin, lijek za liječenje nekih bakterijskih infekcija. Ovaj lijek može smanjiti količinu rilpivirina (komponente Eviplere) u krvi. Vaš će liječnik možda morati dati dodatnu dozu rilpivirina za liječenje HIV infekcije (vidjeti dio 3 Kako uzimati Evipleru)
- Antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija, uključujući tuberkulozu, koji sadrže:
- klaritromicin
- eritromicin Ovi lijekovi mogu povećati količinu rilpivirina (komponente Eviplere) u krvi. Vaš će liječnik možda morati promijeniti dozu antibiotika ili vam dati drugi antibiotik.
- Lijekovi za čir na želucu, žgaravicu ili refluks kiseline, kao što su:
- antacidi (aluminij / magnezijev hidroksid ili kalcijev karbonat)
- H2 antagonisti (famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin) Ovi lijekovi mogu smanjiti količinu rilpivirina (komponente Eviplere) u krvi. Ako uzimate bilo koji od ovih lijekova, liječnik će vam dati drugačiji lijek za čir na želucu, žgaravicu ili refluks kiseline ili će vas savjetovati kako i kada uzimati taj lijek.
- Ako uzimate antacid (kao što su lijekovi koji sadrže magnezij ili kalij), uzmite ga najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon Eviplere (pogledajte dio 3 Kako uzimati Evipleru).
- Ako uzimate H2 antagonist (koji se također koristi za liječenje želučane kiseline ili refluksne kiseline), uzmite ga najmanje 12 sati prije ili najmanje 4 sata nakon Eviplere. H2 antagonisti se mogu uzimati samo jednom dnevno zajedno s antagonistima Eviplere H2 ne smije se uzimati dva puta dnevno. Razgovarajte sa svojim liječnikom o alternativnom režimu doziranja (pogledajte dio 3 Kako uzimati Evipleru).
- Metadon, lijek koji se koristi za liječenje ovisnosti o opijatima, jer će vaš liječnik možda morati promijeniti dozu metadona.
- Dabigatran eteksilat, lijek koji se koristi za liječenje srčanih problema, jer će vaš liječnik možda morati pratiti razinu ovog lijeka u krvi.
Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od ovih lijekova. Nemojte prekidati liječenje bez da se obratite svom liječniku.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
- Žene ne smiju biti trudne dok uzimaju Evipleru.
- Koristite učinkovitu kontracepciju dok uzimate Evipleru.
- Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni. Trudnice ne smiju uzimati Evipleru, osim ako njihov liječnik s njima ne odluči da je to apsolutno potrebno. Vaš će liječnik razgovarati s vama o mogućim koristima i rizicima uzimanja Eviplere za vas i vaše dijete.
- Ako ste već uzimali Evipleru tijekom trudnoće, vaš liječnik može redovito zahtijevati krvne pretrage i druge dijagnostičke pretrage radi praćenja razvoja djeteta. U djece čije su majke uzimale NRTI tijekom trudnoće, korist od zaštite od HIV -a nadmašila je rizik od nuspojava.
Nemojte dojiti dok uzimate Evipleru:
- Razlog je taj što se aktivni sastojak ovog lijeka izlučuje u majčino mlijeko.
- Ako ste žena zaražena HIV-om, preporučuje se da ne dojite kako biste izbjegli prijenos virusa HIV-a na bebu putem mlijeka.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nemojte upravljati vozilima i strojevima ako se nakon uzimanja lijeka osjećate umorno, pospano ili omaglica. Eviplera sadrži laktozu i žuto-narančasto aluminijsko jezero (E110)
- Obavijestite svog liječnika ako imate "intoleranciju na laktozu ili neki drugi šećer. Eviplera sadrži laktozu monohidrat. Ako ne podnosite laktozu ili vam je liječnik rekao da ne podnosite druge šećere, obratite se svom liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.
- Obavijestite svog liječnika ako imate "alergiju na žuto narančasto aluminijsko jezero (E110). Eviplera sadrži žuto narančasto aluminijsko jezero, također nazvano" E110 ", koje može izazvati alergijske reakcije.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Eviplera: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Uobičajena doza je jedna tableta dnevno, uzeta na usta. Tabletu treba uzeti s hranom. To je važno za postizanje ispravnih razina aktivnog sastojka u tijelu.
Samo prehrambeni napitak ne zamjenjuje hranu.
Tabletu progutajte cijelu s malo vode.
Nemojte žvakati, drobiti ili lomiti tabletu jer će u protivnom utjecati na način na koji se lijek oslobađa u vaše tijelo.
Ako vaš liječnik odluči prekinuti jednu od komponenti lijeka Eviplera ili promijeniti dozu lijeka Eviplera, možda će vam se dati emtricitabin, rilpivirin i / ili tenofovirdizoproksil odvojeno ili s drugim lijekovima za liječenje HIV infekcije.
Ako uzimate antacide, poput lijekova koji sadrže magnezij ili kalij. Uzmite ga najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon Eviplere.
Ako uzimate H2 antagoniste, poput famotidina, cimetidina, nizatidina ili ranitidina. Uzmite ga najmanje 12 sati prije ili najmanje 4 sata nakon Eviplere. H2 antagonisti mogu se uzimati samo jednom dnevno zajedno s Eviplerom. H2 antagonisti se ne smiju uzimati dva puta dnevno. Razgovarajte sa svojim liječnikom o alternativnom režimu doziranja.
Ako uzimate rifabutin. Možda će vam liječnik morati dati dodatnu dozu rilpivirina. Uzimajte tabletu rilpivirina istodobno s lijekom Eviplera. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako ste zaboravili uzeti Evipleru
Važno je da ne propustite dozu Eviplere.
Ako ste propustili uzeti dozu:
- Ako primijetite unutar 12 sati od vremena koje obično uzimate Evipleru, morate uzeti tabletu što je prije moguće. Uvijek uzmite tabletu s hranom. Zatim uzmite sljedeću dozu kao i obično.
- Ako primijetite nakon 12 sati ili više od vremena kada obično uzimate Evipleru, nemojte uzeti propuštenu dozu. Pričekajte i uzmite sljedeću dozu s hranom u uobičajeno vrijeme.
Ako dođe do povraćanja unutar 4 sata od uzimanja Eviplere, uzmite drugu tabletu s hranom. Ako povraćate više od 4 sata nakon uzimanja lijeka Eviplera, ne smijete uzeti drugu tabletu do sljedeće redovite tablete. Nemojte prestati uzimati Evipleru.
Nemojte prestati uzimati Evipleru bez razgovora sa svojim liječnikom.
Prestanak liječenja lijekom Eviplera može ozbiljno utjecati na vaš odgovor na naknadnu terapiju. Ako se liječenje lijekom Eviplera prekine iz bilo kojeg razloga, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego što ponovno počnete uzimati tablete Eviplere. Liječnik vam može dati komponente lijeka Eviplera. Eviplera zasebno, ako imate problema ili prilagoditi dozu.
Kad zalihe Eviplere počnu padati, uzmite više od svog liječnika ili ljekarnika. To je vrlo važno jer se količina virusa može početi povećavati ako se lijek prekine čak i na kratko vrijeme. Virus može postati teži za liječenje.
Ako imate i HIV i hepatitis B infekcije, posebno je važno ne prekinuti liječenje lijekom Eviplera bez prethodnog kontaktiranja liječnika. Neki su bolesnici doživjeli pogoršanje hepatitisa, na što ukazuju simptomi ili krvni testovi nakon prestanka emtricitabina ili tenofovirdizoproksil fumarata (dvije od tri djelatne tvari u lijeku Eviplera). Ako se Eviplera prekine, liječnik vam može savjetovati da nastavite s liječenjem hepatitisa B. Možda će biti potrebno provesti krvne pretrage 4 mjeseca nakon prestanka liječenja kako bi se provjerila funkcija jetre. U nekih pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, ne preporučuje se prekid liječenja jer može dovesti do pogoršanja hepatitisa, koji može biti opasan po život.
Odmah obavijestite svog liječnika o svim novim ili neuobičajenim simptomima uočenim nakon prestanka liječenja, osobito o simptomima koji su obično povezani s infekcijom hepatitisom B.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Eviplere
Ako ste slučajno uzeli više od preporučene doze lijeka Eviplera, možete imati povećan rizik od pojave mogućih nuspojava ovog lijeka (vidjeti dio 4, Moguće nuspojave).
Odmah se obratite svom liječniku ili najbližem hitnom centru. Ponesite bočicu tableta sa sobom kako biste lako opisali što ste uzeli.
Nuspojave Koje su nuspojave Eviplere
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Moguće nuspojave: Odmah obavijestite svog liječnika
- Laktacidoza (višak mliječne kiseline u krvi) rijetka je, ali potencijalno opasna po život nuspojava nekih lijekova protiv HIV-a. Laktacidoza se češće javlja kod žena, osobito ako imaju prekomjernu težinu, te kod osoba s bolestima jetre. Sljedeći mogu biti znakovi laktacidoze:
- duboko, brzo disanje
- umor ili pospanost
- mučnina, povraćanje
- bol u želucu
Ako mislite da imate laktacidozu, odmah obavijestite svog liječnika.
Znakovi upale ili infekcije. U nekih pacijenata s uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) i poviješću oportunističkih infekcija (infekcije koje se javljaju u ljudi sa slabim imunološkim sustavom), znakovi i simptomi upale od infekcija mogu se pojaviti ubrzo nakon početka liječenja anti-HIV-om. Ovi simptomi su smatra se da je to posljedica poboljšanja imunološkog odgovora tijela, što mu omogućuje borbu protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez očitih simptoma.
Osim oportunističkih infekcija, autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav napadne zdravo tjelesno tkivo) mogu se pojaviti i nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije. Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ako primijetite bilo kakve simptome infekcije ili druge simptome kao što su slabost mišića, početna slabost u rukama i stopalima koja se pomiču prema trupu, lupanje srca, tremor ili hiperaktivnost, odmah obavijestite svog liječnika kako biste potražili potrebno liječenje.
Ako primijetite simptome upale ili infekcije, odmah obavijestite svog liječnika.
Vrlo česte nuspojave (učinci koji se javljaju u više od 1 na 10 pacijenata)
- proljev, povraćanje, mučnina
- poteškoće sa spavanjem (nesanica)
- vrtoglavica, glavobolja
- osip
- osjećaj slabosti
Analize također mogu pokazati:
- smanjenje razine fosfata u krvi
- povećane razine kreatin kinaze u krvi, što može dovesti do bolova u mišićima i slabosti
- povišene razine kolesterola i / ili amilaze gušterače u krvi
- povišene razine jetrenih enzima u krvi
- Ako bilo koja od ovih nuspojava postane ozbiljna, obavijestite svog liječnika.
Česte nuspojave (učinci koji se javljaju u manje od 1 na svakih 10 pacijenata)
- smanjen apetit
- depresija i depresivno raspoloženje
- umor, pospanost
- pospanost
- bol u trbuhu, bol ili nelagoda, nadutost, suha usta
- abnormalni snovi, poremećaji sna
- probavni problemi nastali zbog lošeg osjećanja nakon jela, plinovi (nadutost)
- kožni osip (uključujući crvene mrlje ili pustule ponekad s mjehurićima i oticanjem kože), koje mogu biti alergijske reakcije, svrbež, promjena boje kože s pojavom tamnih mrlja
- druge alergijske reakcije, poput piskanja, nadutosti ili omaglice
Analize također mogu pokazati:
- smanjen broj bijelih krvnih stanica (to vas može učiniti sklonijim infekcijama)
- smanjen broj trombocita (vrsta krvnih stanica uključenih u zgrušavanje krvi)
- smanjenje hemoglobina u krvi (nizak broj crvenih krvnih stanica)
- povišene masne kiseline (trigliceridi), bilirubin ili šećer u krvi
- problemi s gušteračom
Ako bilo koja od ovih nuspojava postane ozbiljna, obavijestite svog liječnika.
Manje česte nuspojave (učinci koji se javljaju u manje od 1 na svakih 100 pacijenata)
- anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica)
- bolovi u trbuhu uzrokovani upalom gušterače
- slom mišića, bol u mišićima ili slabost mišića
- oticanje lica, usana, jezika ili grla
- znakovi ili simptomi upale ili infekcije
- teške kožne reakcije uključujući osip popraćen vrućicom, oteklinama i problemima s jetrom
- oštećenje bubrežnih tubularnih stanica
Analize također mogu pokazati:
- smanjenje kalija u krvi
- povećanje kreatinina u krvi
- promjene u urinu
- Ako bilo koja od ovih nuspojava postane ozbiljna, obavijestite svog liječnika.
Rijetke nuspojave (Ovi se učinci javljaju u manje od 1 na svakih 1.000 pacijenata)
- laktacidoza (vidjeti Moguće nuspojave; odmah obavijestite liječnika)
- bolovi u leđima uzrokovani bubrežnim problemima, uključujući zatajenje bubrega. Vaš liječnik može odrediti krvne pretrage kako bi provjerio rade li bubrezi ispravno
- masna jetra
- žuta koža i oči, svrbež ili bol u trbuhu uzrokovani upalom jetre
- upala bubrega, obilan urin i žeđ
- omekšavanje kostiju (s bolovima u kostima i ponekad prijelomima)
- Slom mišića, omekšavanje kostiju (s bolovima u kostima, a ponekad i prijelomima), bolovi u mišićima, mišićna slabost i smanjenje kalija ili fosfata u krvi mogu se pojaviti zbog oštećenja tubularnih stanica bubrega.
Ako bilo koja od ovih nuspojava postane ozbiljna, obavijestite svog liječnika.
Ostali učinci koji se mogu pojaviti tijekom liječenja HIV -om
Učestalost sljedećih nuspojava nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
- Problemi s kostima. Neki pacijenti koji uzimaju kombinirane antiretrovirusne lijekove poput Eviplere mogu razviti bolest kostiju koja se naziva osteonekroza (smrt koštanog tkiva uzrokovana smanjenom opskrbom kostiju krvlju). Dugotrajno uzimanje ovih vrsta lijekova, uzimanje kortikosteroida, pijenje alkohola, slab imunološki sustav i prekomjerna tjelesna težina mogu biti neki od mnogih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su:
- ukočenost zglobova
- bolovi u zglobovima (osobito u kukovima, koljenima i ramenima)
- poteškoće u kretanju
Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obavijestite svog liječnika.
Tijekom terapije HIV -om može doći do povećanja težine i razine lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s oporavkom zdravlja i načina života, a u slučaju lipida u krvi, ponekad istim lijekovima koji su naznačeni za HIV. Vaš će liječnik provjeriti ove promjene.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja navedenih u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza {EXP}. Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu držati dobro zatvorenu.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Rok "> Ostale informacije
Što Eviplera sadrži
- Djelatne tvari su emtricitabin, rilpivirin i tenofovirdizoproksil. Svaka filmom obložena tableta Eviplera sadrži 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (u obliku hidroklorida) i 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).
- Ostali sastojci su:
- Jezgra tablete: mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, povidon preželatinizirani kukuruzni škrob, polisorbat 20, natrijeva kroskarmeloza i magnezijev stearat.
- Filmski premaz: hipromeloza, indigo karmin aluminijsko jezero, laktoza monohidrat, polietilen glikol, crveni željezov oksid, žuto narančasto aluminijsko jezero (E110), titanov dioksid i triacetin.
Kako Eviplera izgleda i sadržaj pakiranja
Eviplera filmom obložene tablete su ljubičasto-ružičaste, u obliku kapsule, s otisnutom oznakom "GSI" s jedne strane i obične s druge strane.
Eviplera se isporučuje u bočicama od 30 tableta i u pakiranjima koja se sastoje od 3 bočice, od kojih svaka sadrži 30 tableta.
Svaka bočica sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje, koje se mora držati u bočici radi zaštite tableta.
Silika gel se nalazi u zasebnoj vrećici ili staklenci i ne smije se progutati.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (u obliku hidroklorida) i 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).
Pomoćne tvari s poznatim učincima
Svaka filmom obložena tableta sadrži 277 mg laktoze monohidrata i 4 mcg žuto-narančastog aluminijskog jezera (E110).
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Filmom obložena tableta.
Ljubičasto-ružičasta, filmom obložena tableta u obliku kapsule, veličine 19 mm x 8,5 mm, s utisnutom oznakom "GSI" s jedne strane i običnom s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
Eviplera je indicirana za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez poznatih mutacija rezistencije povezanih s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovirom ili emtricitrabinom i s virusnim opterećenjem ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija / ml (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Korištenje Eviplere treba voditi genotipskom analizom rezistencije i / ili povijesti rezistencije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
04.2 Doziranje i način primjene -
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u području HIV infekcije.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza Eviplere je jedna tableta, uzeta oralno, jednom dnevno. Eviplera se mora uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).
Ako je indiciran prekid terapije jednom od komponenti lijeka Eviplera ili je potrebno prilagoditi dozu, dostupne su zasebne formulacije emtricitabina, rilpivirin hidroklorida i tenofovirdizoproksil fumarata. Molimo pogledajte Sažetak opisa svojstava ovih lijekova.
Ako pacijent propusti dozu Eviplere u roku od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, trebao bi uzeti Evipleru što je prije moguće, s hranom, i nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu Eviplere za više od 12 sati sata, nemojte uzeti propuštenu dozu i jednostavno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.
Ako pacijent povraća unutar 4 sata nakon uzimanja Eviplere, trebao bi uzeti drugu tabletu Eviplere s hranom. Ako pacijent povraća više od 4 sata nakon uzimanja Eviplere, ne mora uzeti drugu dozu Eviplere do sljedeće uobičajene doze.
Prilagodba doze
Ako se Eviplera primjenjuje istodobno s rifabutinom, preporučuje se uzeti jedna dodatna tableta od 25 mg rilpivirina dnevno istodobno s Eviplerom, tijekom trajanja istodobne primjene rifabutina (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Umirovljenici
Eviplera nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina. Eviplera se treba davati s oprezom starijim pacijentima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Liječenje Eviplerom izazvalo je rano blago povećanje srednje razine kreatinina u serumu, koje je s vremenom ostalo stabilno i smatralo se klinički nevažnim (vidjeti dio 4.8).
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja podržavaju doziranje Eviplere jednom dnevno u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml / min). Međutim, dugoročni podaci o sigurnosti za komponente emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata lijeka Eviplera u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega nisu ocijenjeni. Stoga se u pacijenata s blagim oštećenjem bubrega Eviplera smije koristiti samo ako potencijalne koristi liječenja nadmašuju moguće rizike (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Eviplera se ne preporučuje bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Oštećenje jetre
Postoje ograničeni podaci o uporabi Eviplere u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte (CPT) stupanj A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze Eviplere u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera bi trebala primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stupanj C). Stoga se eviplera ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Ako se terapija lijekom Eviplera prekine u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV), te bolesnike treba pomno pratiti radi pogoršanja hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Eviplere u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđene.Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Evipleru treba uzimati oralno jednom dnevno s hranom (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se da se Eviplera proguta cijela s malo vode. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati, drobiti ili cijepati jer to može utjecati na apsorpciju Eviplere.
04.3 Kontraindikacije -
Preosjetljivost na djelatne tvari ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.
Eviplera se ne smije davati zajedno sa sljedećim lijekovima jer može doći do značajnog smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima CYP3A ili povećanog želučanog pH), što bi moglo dovesti do gubitka terapijskog učinka Eviplere:
• antikonvulzivi karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin;
• antimikobakterije rifampicin, rifapentin;
• inhibitori protonske pumpe, kao što su omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• sustavni glukokortikoid deksametazon, osim kao liječenje jednom dozom;
• gospina trava / hipericum (Hypericum perforatum).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Iako se pokazalo da učinkovito suzbijanje virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od spolnog prijenosa, ne može se isključiti preostali rizik. Treba poduzeti mjere opreza kako bi se spriječio prijenos u skladu s nacionalnim smjernicama.
Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije
Eviplera nije ispitivana u bolesnika s prethodnim virološkim neuspjehom u bilo kojoj drugoj antiretrovirusnoj terapiji. Nema dovoljno podataka koji bi opravdali njegovu uporabu u pacijenata koji nisu uspjeli prije liječenja NNRTI -om.Korištenje Eviplere treba voditi analizom rezistencije i / ili poviješću rezistencije (vidjeti dio 5.1).
U objedinjenoj analizi učinkovitosti dva klinička ispitivanja faze III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) nakon 96 tjedana, pacijenti liječeni emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom + rilpivirinom s osnovnim virusnim opterećenjem> 100.000 kopija HIV-1 RNA / mL je imao veći rizik od virološkog zatajenja (17,6% s rilpivirinom naspram 7,6% s efavirenzom) od pacijenata s osnovnim opterećenjem virusom ≤ 100 000 kopija RNK HIV-1 / ml (5,9% s rilpivirinom naspram 2,4% s efavirenzom). Stopa viroloških neuspjeha u bolesnika liječenih emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom + rilpivirinom u 48. i 96. tjednu iznosila je 9,5% odnosno 11,5%, dok je u skupini koja je primala emtricitabin / tenofovir bila 4,2%, odnosno 5,1% disoproksil fumarata i efavirenza. Razlika između rilpivirina i efavirenza u učestalosti novih viroloških neuspjeha viđenih u analizama od 48. do 9. tjedna nije bila statistički značajna. Pacijenti s osnovnim virusnim opterećenjem> 100.000 kopija HIV-1 RNA / mL koji su doživjeli virološki neuspjeh imali su veću stopu rezistentne reakcije prema klasi NNRTI. Više pacijenata koji su doživjeli virološki neuspjeh uz rilpivirin razvilo je rezistenciju povezanu s lamivudinom / emtricitabinom od onih koji su je doživjeli s efavirenzom (vidjeti dio 5.1).
Kardiovaskularni učinci
U supraterapeutskim dozama (75 mg i 300 mg jednom dnevno), rilpivirin je povezan s produljenjem QTc intervala elektrokardiograma (EKG) (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 5.2). Rilpivirin u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc. Evipleru treba koristiti s oprezom kada se daje s lijekovima s poznatim rizikom od Torsade de Pointes.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Eviplera se ne smije davati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ili druge analoge citidina, poput lamivudina (vidjeti dio 4.5). Eviplera se ne smije davati istodobno s rilpivirin hidrokloridom osim ako je to potrebno za prilagodbu doze pri doziranju s rifabutinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Eviplera se ne smije davati istodobno s adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena Eviplere i didanozina ne preporučuje se jer se izloženost didanozinu značajno povećava nakon istodobne primjene s tenofovirdizoproksil fumaratom, povećavajući rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su se pojavili pankreatitis i laktacidoza, ponekad smrtonosni prijavljeno.
Oštećenje bubrega
Eviplera se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Nakon uvođenja više ili visokih doza nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom koji su imali čimbenike rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se Eviplera primjenjuje istodobno s Nesteroidne protuupalne lijekove, bubrežnu funkciju potrebno je odgovarajuće pratiti.
U kliničkoj praksi prijavljeni su slučajevi zatajenja bubrega, oštećenja bubrega, povišenog kreatinina, hipofosfatemije i proksimalne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).
Mjerenje klirensa kreatinina preporučuje se svim pacijentima prije početka terapije lijekom Eviplera, a bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i serumski fosfat) treba pratiti nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i nakon toga. Svaka tri do šest mjeseci u bolesnici bez čimbenika rizika za bubrege. U bolesnika s rizikom od oštećenja bubrega potrebno je češće praćenje bubrežne funkcije.
Ako je serumski fosfat glukoza u krvi te kalij i glukoza u urinu (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Budući da je Eviplera kombinirani lijek i da se interval doziranja pojedinih komponenti ne može promijeniti, liječenje Eviplerom treba prekinuti u bolesnika s potvrđenim klirensom kreatinina ispod 50 ml / min ili sa smanjenjem serumskog fosfata do
Učinci na kost
Podstudija provedena rendgenskom apsorpciometrijom s dvije energije (apsorpciometrija x-zraka s dvostrukom energijom, DEXA) za obje studije III. Faze (C209 i C215) procijenjen je učinak rilpivirina u usporedbi s kontrolom, sveukupno i prema osnovnom režimu, na promjene u gustoći
mineral kostiju (mineralna gustoća kostiju, BMD) i sadržaj minerala u kostima (sadržaj minerala u kostima, BMC) cijelog organizma u 48. tjednu i 96. tjednu. DEXA podstudije pokazale su da su mala, ali statistički značajna smanjenja BMD -a i BMC -a u cijelom organizmu od početne vrijednosti slična za rilpivirin i kontrolu u 48. i 9. tjednu. Nije bilo razlika u promjeni od početne vrijednosti BMD -a i BMC -a rilpivirina u cijelom tijelu u usporedbi s kontrolom u ukupnoj populaciji i u bolesnika liječenih pozadinskim režimom, uključujući tenofovirdizoproksil fumarat.
U 144-tjednoj kontroliranoj studiji u kojoj se tenofovirdizoproksil fumarat uspoređivao sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u pacijenata koji nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, primijećeno je blago smanjenje BMD-a kuka i kralježnice u obje grupe. početne vrijednosti biomarkera u kostima bile su značajno veće u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat u 144. tjednu. Smanjenje BMD kuka bilo je značajno veće u ovoj skupini do 96. tjedna. Međutim, nakon 144 tjedna liječenja nije bilo povećanog rizika od prijeloma niti dokaza o značajnim abnormalnostima kostiju.
U drugim studijama (prospektivnim i presječnim), najizraženije smanjenje BMD-a primijećeno je u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom kao dio režima koji sadrži pojačani inhibitor proteaze. Za bolesnike s osteoporozom koji imaju visok rizik od prijeloma treba razmotriti alternativne režime liječenja.
Anomalije kostiju (rijetko dovode do prijeloma) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na abnormalnosti kostiju, potrebno je potražiti odgovarajuću konzultaciju.
HIV pacijenti koinficirani virusom hepatitisa B ili C
Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od ozbiljnih i po život opasnih nuspojava jetre.
Liječnici bi se trebali pozvati na trenutne terapijske smjernice za optimalno liječenje HIV infekcije u bolesnika koinficiranih HBV-om.
U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, također se obratite relevantnom sažetku opisa svojstava ovih lijekova.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Eviplera nisu utvrđene za liječenje kronične HBV infekcije. U farmakodinamičkim ispitivanjima, pojedinačno i u kombinaciji, emtricitabin i tenofovir bili su aktivni protiv HBV -a (vidjeti dio 5.1).
U bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om, prekid terapije lijekom Eviplera može biti povezan s teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa. Pacijente koinficirane HIV-om i HBV-om koji su prekinuli primjenu lijeka Eviplera potrebno je pomno pratiti pomoću a pratiti klinički i laboratorijski, najmanje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ako je potrebno, može biti opravdano nastaviti terapiju hepatitisa B. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, prestanak liječenja se ne preporučuje. budući da pogoršanje hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacija jetre.
Bolest jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Eviplera nisu utvrđene u bolesnika s osnovnim značajnim oštećenjem jetre. Farmakokinetika emtricitabina nije proučavana u bolesnika s oštećenjem jetre. Emtricitabin se ne metabolizira značajno pomoću jetrenih enzima, stoga bi učinak mogućeg oštećenja jetre trebao Nije potrebno prilagođavanje doze rilpivirin hidroklorida u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (CPT stupnjevi A ili B). Rilpivirin hidroklorid nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stupanj C) Farmakokinetika tenofovira ispitivana je u bolesnici s oštećenjem jetre i za te bolesnike nije potrebna prilagodba doze.
Nije vjerojatno da će biti potrebna prilagodba doze Eviplere u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Eviplera se mora koristiti s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (CPT stupanj B) i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stupanj C).
Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (kombinirana antiretrovirusna terapija, CART) pokazuju povećanje učestalosti poremećaja funkcije jetre i treba ih pratiti u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Ako dođe do pogoršanja bolesti jetre kod takvih pacijenata, liječenje treba prekinuti ili prekinuti.
Teške kožne reakcije
U postmarketinškom iskustvu s lijekom Eviplera zabilježeni su slučajevi teških kožnih reakcija sa sustavnim simptomima, uključujući, ali ne ograničavajući se na osip popraćen groznicom, žuljeve, konjunktivitis, angioedem, povišene vrijednosti funkcije jetre i / ili eozinofiliju. prekid uzimanja Eviplere. Čim se uoče ozbiljne reakcije na koži i / ili sluznici, liječenje Eviplerom treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.
Težina i metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi. Takve promjene mogu djelomično biti povezane s kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide u nekim slučajevima postoje dokazi o učinku liječenja, dok za povećanje tjelesne težine nema jakih dokaza koji ga povezuju s određenim tretmanom. Za praćenje razine lipida i glukoze u krvi upućuju se na uspostavljene smjernice za liječenje HIV -a. Poremećaji metabolizma lipida moraju se liječiti na klinički prikladan način.
Mitohondrijska disfunkcija nakon izlaganja u maternici
Nukleos (t) idijski analozi mogu različito utjecati na funkciju mitohondrija, najizraženiji kod stavudina, didanozina i zidovudina. Bilo je izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u izložene HIV negativne dojenčadi, u maternici i / ili nakon rođenja, na nukleozidne analoge; ti su se uglavnom odnosili na terapijske režime koji sadrže zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipasamija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su prijavljeni kasni neurološki poremećaji (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li ti neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ovi se rezultati moraju uzeti u obzir za svako izloženo dijete u maternici analozima nucleos (t) id koji predstavljaju teške kliničke manifestacije nepoznate etiologije, osobito neurološke manifestacije. Ovi rezultati ne mijenjaju trenutne nacionalne preporuke za uporabu antiretrovirusne terapije u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV -a.
Sindrom imunološke reaktivacije
U pacijenata zaraženih HIV-om s teškim imunološkim nedostatkom u vrijeme uvođenja CART-a može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili zaostale oportunističke patogene, uzrokujući ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon početka CART -a. Relevantni primjeri toga su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i / ili žarišne mikobakterijske infekcije i upala pluća.
Pneumocystis jirovecii. Sve upalne simptome treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.
Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je prijavljena u kontekstu imunološke reaktivacije; međutim, zabilježeno vrijeme do početka varira i ti se događaji mogu dogoditi mnogo mjeseci nakon početka liječenja.
Osteonekroza
Iako se etiologija smatra višefaktorskom (uključujući uporabu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom. I / ili dugotrajna izloženost CART-u savjetovati se da potražite liječničku pomoć u slučaju nelagode u zglobovima, boli i ukočenosti ili poteškoća u kretanju.
Umirovljenici
Eviplera nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina. U starijih bolesnika smanjena je bubrežna funkcija vjerojatnija, stoga se liječenje lijekom Eviplera u starijih bolesnika mora provoditi s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne tvari
Eviplera sadrži laktozu monohidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Eviplera sadrži boju koja se naziva žuto-narančasto aluminijsko jezero (E110), a koja može izazvati alergijske reakcije.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Budući da Eviplera sadrži emtricitabin, rilpivirin hidroklorid i tenofovirdizoproksil fumarat, sve interakcije koje su uočene s tim aktivnim tvarima mogu se pojaviti i s Eviplerom. Studije interakcija s tim aktivnim tvarima provedene su samo kod odraslih osoba.
Rilpivirin se primarno metabolizira citokromom P450 (CYP3A). Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A stoga mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2).
Istodobne terapije kontraindicirane
Uočeno je da istodobna primjena Eviplere i lijekova koji induciraju CYP3A rezultira smanjenjem koncentracije rilpivirina u plazmi, što bi potencijalno moglo dovesti do gubitka terapijske učinkovitosti Eviplere (vidjeti dio 4.3).
Uočeno je da istodobna primjena Eviplere s inhibitorima protonske pumpe dovodi do smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi zbog povećanog želučanog pH, što bi potencijalno moglo izazvati gubitak terapijskog učinka Eviplere (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se istovremena terapija
Eviplera se ne smije davati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil fumarat ili tenofovir alafenamid. Eviplera se ne smije davati istodobno s rilpivirin hidrokloridom osim ako je to potrebno za prilagodbu doze tijekom primjene rifabutina (vidjeti dio 4.2).
Zbog sličnosti s emtricitabinom, Evipleru se ne smije davati istodobno s drugim analogima citidina, poput lamivudina (vidjeti dio 4.4). Evipleru se ne smije davati istodobno s adefovirdipivoksilom.
Didanozin
Ne preporučuje se istodobna primjena Eviplere i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).
Ljekoviti proizvodi koji se izlučuju bubrezima
Budući da se emtricitabin i tenofovir primarno izlučuju bubrezima, istodobna primjena Eviplere s lijekovima koji smanjuju bubrežnu funkciju ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. Cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i / ili drugih lijekova koji se primjenjuju istodobno. proizvoda.
Primjenu lijeka Eviplera treba izbjegavati istodobnom ili nedavnom primjenom nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na: aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (također se nazivaju aldesleukin).
Drugi NNRTI
Ne preporučuje se istodobna primjena Eviplere s drugim NNRTI-ima.
Istodobne terapije za koje se preporučuje oprez
Inhibitori enzima citokroma P450
Uočeno je da istodobna primjena Eviplere s lijekovima koji inhibiraju aktivnost enzima CYP3A povećava koncentraciju rilpivirina u plazmi.
Lijekovi koji produljuju QT interval
Evipleru treba koristiti s oprezom kada se daje s lijekom za koji je poznat rizik od Torsade de Pointes. Dostupni su ograničeni podaci o mogućim farmakodinamičkim interakcijama između rilpivirina i lijekova koji produljuju QTc interval elektrokardiograma. U studiji na zdravim ispitanicima pokazalo se da supraterapeutske doze rilpivirina (75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno) produljuju QTc interval EKG-a (vidjeti dio 5.1).
Podloge P-glikoproteina
Rilpivirin inhibira in vitro glikoprotein P (IC50 jednak 9,2 mcM). U kliničkoj studiji rilpivirin nije imao značajan učinak na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se u potpunosti isključiti da rilpivirin može povećati izloženost drugim lijekovima koji se prenose P-glikoproteinom i osjetljivijima na crijevnu inhibiciju P-glikoproteina (npr. Dabigatran eteksilat).
Rilpivirin je inhibitor in vitro transportera MATE-2K, s IC50 od
Ostale interakcije
Interakcije između lijeka Eviplera ili njegove pojedinačne komponente (a) i istodobno primijenjenih lijekova prikazane su u donjoj tablici 1. ("povećanje se naziva" ↑ ", smanjenje kao" ↓ ", nema promjena kao" ↔ ").
Tablica 1: Interakcije između Eviplere ili njenih pojedinačnih komponenti (sastojaka) i drugih lijekova
NC = nije izračunato
1 Ovo je ispitivanje interakcije provedeno s dozom rilpivirin hidroklorida većom od preporučene za procjenu maksimalnog učinka na istodobno primijenjeni lijek. Preporuka o doziranju odnosi se na preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jednom dnevno.
2 To su lijekovi koji pripadaju razredima za koje se mogu očekivati slične interakcije.
3 Ovo je ispitivanje interakcije provedeno s dozom rilpivirin hidroklorida većom od preporučene za procjenu maksimalnog učinka na istodobno primijenjeni lijek.
4 Glavni metabolit u cirkulaciji sofosbuvira.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija kod muškaraca i žena
Korištenje Eviplere mora biti popraćeno uporabom učinkovitih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih studija o Evipleri ili njezinim komponentama kod trudnica. Ne postoje ili su ograničeni podaci (manje od 300 ishoda trudnoće) o uporabi rilpivirina u trudnica. Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoće) ukazuju na to da nema malformacija ili fetalne toksičnosti. / Novorođenče povezano s emtricitabinom i tenofovirdizoproksil.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3) sa sastojcima lijeka Eviplera.
Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati uporabu lijeka Eviplera tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Emtricitabin i tenofovirdizoproksil izlučuju se u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rilpivirin u majčino mlijeko.
Nema dovoljno podataka o učincima Eviplere na novorođenčad / dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Eviplera.
Kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na novorođenče, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne doje svoju novorođenčad.
Plodnost
Nema podataka o učinku Eviplere na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne učinke emtricitabina, rilpivirin hidroklorida ili tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
Eviplera nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja komponentama Eviplere prijavljeni umor, omaglica i pospanost (vidjeti dio 4.8). Ove učinke treba uzeti u obzir pri procjeni pacijentove sposobnosti za upravljanje vozilima ili strojevima.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofovirdizoproksil fumarata proučavana je za svaku komponentu kod prethodno neliječenih pacijenata (studije III. Faze C209 i C215). Režim jednostrukih tableta, Eviplera, proučavan je u bolesnika sa supresijom koji su prethodno liječeni režimom koji sadrži ritonavir -pojačani inhibitor proteaze (studija III. faze GS-US-264-0106) ili s efavirenzom / emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom (faza IIb studija GS-US-264-0111). U prethodno neliječenih pacijenata najčešće su prijavljene nuspojave moguće ili vjerojatno povezane s rilpivirin hidrokloridom i emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumaratom bile su mučnina (9%), omaglica (8%), abnormalni snovi (8%), glavobolja (6%), proljev (5%) i nesanica (5%) (zbirni podaci iz kliničkih ispitivanja III faze C209 i C215, vidjeti dio 5.1.) U virološki potisnutih pacijenata prešlo se na Eviple ra, najčešće prijavljivane nuspojave, za koje se smatralo da su moguće ili vjerojatno povezane s Eviplerom, bile su umor (3%), proljev (3%), mučnina (2%) i nesanica (2%) (podaci u 48. tjednu faze ispitivanja III GS-US-264-0106). U tim je studijama utvrđeno da je sigurnosni profil emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata u skladu s onim koji je prethodno bio primijenjen kod istih lijekova koji su se davali pojedinačno s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
U bolesnika koji su uzimali tenofovirdizoproksil fumarat zabilježeni su rijetki događaji, oštećenje bubrega, zatajenje bubrega i proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom), koji ponekad dovode do promjena kostiju (a rijetko i prijeloma). U bolesnika koji uzimaju Evipleru preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om, prekid terapije lijekom Eviplera može biti povezan s teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Tablica nuspojava
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, za koje se smatra da su moguće povezane s liječenjem komponentama lijeka Eviplera, navedene su dolje u tablici 2., razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake klase. Učestalost, nuspojave su prijavljene u redoslijed padajuće težine. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
Tablica 2: Tablica nuspojava na Evipleru na temelju kliničkih studija i postmarketinškog iskustva s Eviplerom i njezinim pojedinačnim komponentama
1 Nuspojava identificirana za emtricitabin.
2 Nuspojave identificirane za rilpirivin hidroklorid.
3 Nuspojave su identificirane za tenofovirdizoproksil fumarat.
4 Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) bila je vrlo česta kada se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.8, Pedijatrijska populacija).
5 Ova se nuspojava može pojaviti kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. U nedostatku ovog stanja, ne smatra se da je povezan s tenofovirdizoproksil fumaratom.
6 Ovo je bila rijetka nuspojava za tenofovirdizoproksil fumarat. Također je postmarketinškim nadzorom identificiran kao nuspojava emtricitabina, ali nije primijećen u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima odraslih ili pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima HIV-a s emtricitabinom. Manje česta učestalost procijenjena je iz statističkog izračuna na temelju ukupnog broja izloženih pacijenata na emtricitabin u ovim kliničkim ispitivanjima (n = 1.563).
7 Ova nuspojava identificirana je postmarketinškim nadzorom za Evipleru (kombinacija fiksnih doza), ali nije primijećena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima za Evipleru. Učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih Evipleri ili svim njezinim komponentama u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima (n = 1.261). Vidi odjeljak 4.8, Opis nekih nuspojava.
8 Ova nuspojava identificirana je postmarketinškim nadzorom za tenofovirdizoproksil fumarat. ali nije uočena tijekom randomiziranih kontroliranih ispitivanja ili programa proširenog pristupa za tenofovirdizoproksil fumarat. Učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksil fumaratu tijekom randomiziranih kontroliranih ispitivanja i povećanih programa prijema (n = 7.319).
Anomalije laboratorijske analize
Lipidi
U objedinjenim studijama faze C209 i C215, provedenim u prethodno neliječenih pacijenata, u skupini koja je primala rilpivirin nakon 96 tjedana, provedena je srednja promjena ukupnog kolesterola (natašte) od početne vrijednosti 5 mg / dL. HDL kolesterola (natašte) od 4 mg / dL , LDL kolesterol (natašte) od 1 mg / dL i trigliceridi (natašte) od -7 mg / dL. U studiji III. Faze GS-US-264-0106, provedenoj kod pacijenata sa suzbijanjem virusa koji su prešli na Evipleru s režima koji je sadržavao inhibitor proteaze pojačan ritonavirom, nakon 48 tjedana, srednja promjena ukupnog kolesterola (natašte) u odnosu na početnu vrijednost -24 mg / dL, HDL -kolesterol (natašte) -2 mg / dL, LDL -kolesterol (natašte) -16 mg / dL i trigliceridi (natašte) -64 mg / dL.
Opis nekih nuspojava
Oštećenje bubrega
Budući da Eviplera može uzrokovati oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak sigurnosnog profila). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito je riješena ili poboljšana nakon prestanka uzimanja tenofovirdizoproksil fumarata. U nekih bolesnika, međutim, smanjeni klirens kreatinina nije se potpuno riješio unatoč prestanku primjene tenofovirdizoproksil fumarata. U bolesnika s rizikom od oštećenja bubrega (kao što su bolesnici s početnim čimbenicima rizika za bubrege, HIV infekcijom ili bolesnici koji istodobno uzimaju nefrotoksične lijekove) oporavak bubrega vjerojatnije je da će funkcija biti nepotpuna unatoč prestanku uzimanja tenofovirdizoproksil fumarata (vidjeti dio 4.4).
Interakcije s didanozinom
Istodobna primjena Eviplere i didanozina se ne preporučuje jer dovodi do povećanja sistemske izloženosti didanozinu za 40-60% i može dovesti do povećanog rizika od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su prijavljeni pankreatitis i laktatna acidoza, ponekad smrtonosni.
Metabolički parametri
Težina i razina lipida i glukoze u krvi mogu se povećati tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološke reaktivacije
U pacijenata zaraženih HIV-om s teškim imunološkim nedostatkom u vrijeme početka CART-a, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili zaostale oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, zabilježeno je vrijeme do početka je varijabilniji i ti se događaji mogu pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Slučajevi osteonekroze prijavljeni su uglavnom u bolesnika s opće poznatim čimbenicima rizika, s uznapredovalom HIV bolešću i / ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost takvih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Teške kožne reakcije
U postmarketinškom iskustvu s lijekom Eviplera zabilježene su teške kožne reakcije sa sustavnim simptomima, uključujući osip popraćen groznicom, mjehurićima, konjunktivitisom, angioedemom, povišenim vrijednostima funkcije jetre i / ili eozinofilijom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema dovoljno podataka za djecu mlađu od 18 godina. Eviplera se ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Kada se emtricitabin (jedna od komponenti lijeka Eviplera) primjenjivao u pedijatrijskih bolesnika, sljedeće nuspojave učestalije su promatrane uz nuspojave prijavljene u odraslih osoba: anemija je bila česta (9,5%) i promjena boje kože (povećana pigmentacija) ) bila je vrlo česta (31,8%) u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8, tablicu nuspojava).
Druge posebne populacije
Umirovljenici
Eviplera nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina. Stariji bolesnici imaju veću vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, stoga se Eviplera mora koristiti s oprezom pri liječenju ovih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Budući da tenofovirdizoproksil fumarat može uzrokovati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pomno praćenje bubrežne funkcije u bolesnika s oštećenjem bubrega liječenih Eviplerom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
Pacijenti co-zaražen HIV / HBV ili HCV
Profil nuspojava emtricitabina, rilpivirin hidroklorida i tenofovirdizoproksil fumarata u HIV / HBV ili HIV / HCV koinficiranih pacijenata bio je sličan onomu koji je primijećen u pacijenata zaraženih HIV-om bez HBV koinfekcije. Međutim, kako se očekivalo u ovoj populaciji pacijenata, povišenje AST i ALT javljalo se češće nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.
Pogoršanja hepatitisa nakon prestanka liječenja
Klinički i laboratorijski dokazi pogoršanja hepatitisa pojavili su se nakon prestanka liječenja u pacijenata zaraženih HIV-om koinficiranih HBV-om (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
04.9 Predoziranje -
U slučaju predoziranja može se primijetiti povećani rizik od nuspojava povezanih s lijekom Eviplera i njezinim pojedinačnim sastojcima.
U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika radi otkrivanja bilo kakvih znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) i, ako je potrebno, primijeniti uobičajenu potpornu terapiju, uz promatranje kliničkog stanja pacijenta, praćenje vitalnih znakova i EKG (interval QT) .
Ne postoji specifičan protuotrov za predoziranje Eviplerom. Do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira može se ukloniti hemodijalizom. Nije poznato može li se emtricitabin ukloniti peritonealnom dijalizom. Budući da je rilpivirin snažno vezan za proteine, malo je vjerojatno da će se dijalizom postići značajno uklanjanje aktivne tvari.
Primjena aktivnog ugljena može olakšati uklanjanje neapsorbiranog dijela rilpivirin hidroklorida.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sustavnu uporabu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije. ATC oznaka: J05AR08.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Emtricitabin je sintetski nukleozidni analog citidina. Pretvara se tenofovirdizoproksil fumarat in vivo u djelatnoj tvari tenofoviru, koji je nukleozid monofosfat (nukleotid) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju specifičnu aktivnost protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virusa humane imunodeficijencije. hepatitis B.
Rilpivirin je diarilpirimidinski NNRTI HIV-1. Aktivnost rilpivirina posredovana je nekonkurentnom inhibicijom HIV-1 reverzne transkriptaze (RT).
Emtricitabin i tenofovir fosforilirani su staničnim enzimima kako bi nastali emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat. Obrazovanje in vitro pokazali su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se spoje zajedno u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 RT, uzrokujući poremećaj lanca DNA.
I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca i nema dokaza o toksičnosti za mitohondrije niti in vitro ni in vivo. Rilpivirin ne inhibira stanične DNK polimeraze ljudi α i β i mitohondrijsku DNA polimerazu γ.
Antivirusna aktivnost in vitro
Sinergističko antivirusno djelovanje u staničnim kulturama opaženo je s trostrukom kombinacijom emtricitabina, rilpivirina i tenofovira.
Protuvirusno djelovanje emtricitabina protiv kliničkih i laboratorijskih izolata HIV-1 procijenjeno je u limfoblastoidnim staničnim linijama, u staničnoj liniji MAGI-CCR5 i u mononuklearnim stanicama periferne krvi. Učinkovite vrijednosti koncentracije na 50% (EC50) za emtricitabin bile su u rasponu 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabin je u staničnim kulturama pokazivao antivirusnu aktivnost protiv HIV-1 podtipova A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 u rasponu od 0,007 do 0,075 μM) i pokazivao je specifičnu aktivnost za HIV-2 (vrijednosti EC50 Između 0,007 i 1,5 mcM).
U kombiniranim studijama emtricitabina povezanog s NRTI (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir i zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) i sinergistima.
Rilpivirin je pokazao aktivnost protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa u akutno inficiranoj T staničnoj liniji, sa medijanom EC50 za HIV-1 / IIIB od 0,73 nM (0,27 ng / mL). Iako je rilpivirin pokazao ograničenu aktivnost in vitro za HIV-2, s vrijednostima EC50 u rasponu od 2.510 do 10.830 nM (920 do 3.970 ng / mL), liječenje HIV-2 infekcije rilpivirin hidrokloridom ne preporučuje se u nedostatku kliničkih podataka.
Rilpivirin je također pokazao antivirusno djelovanje protiv širokog spektra primarnih izolata HIV-1 skupine M (podtip A, B, C, D, F, G, H), s vrijednostima EC50 u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (između 0,03 i 0,37 ng / mL) i primarnih izolata skupine O s vrijednostima EC50 između 2,88 i 8,45 nM (između 1,06 i 3,10 ng / mL).
Protuvirusno djelovanje tenofovira protiv kliničkih i laboratorijskih izolata HIV-1 ocijenjeno je na staničnim linijama limfoblastoida, primarnim monocitima / makrofagima i limfocitima periferne krvi. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu. 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir je pokazao antivirusno djelovanje na stanične kulture protiv HIV-1 podtipova A, B, C, D, E, F, G i O (vrijednosti EC50 između 0,5 i 2,2 mcM) i specifičnu aktivnost za soj protiv HIV-2 (EC50 vrijednosti između 1,6 i 5,5 mcM).
U kombiniranim studijama povezanih s NRTI-om tenofovira (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin i rilpivirin) i PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir) dodali su i dodaci sinergistima.
Otpor
Uzimajući u obzir sve dostupne podatke in vitro i podaci dobiveni od prethodno neliječenih pacijenata, sljedeće mutacije povezane s rezistencijom na obrnutu transkriptazu HIV-1, ako su prisutne na početku, mogu utjecati na aktivnost Eviplere: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L i kombinacija L100I i K103N.
Negativan učinak mutacija povezanih s rezistencijom NNRTI, osim onih gore navedenih (npr. Samo mutacije K103N ili L100I), ne može se isključiti jer nisu proučavane. in vivo kod dovoljnog broja pacijenata.
Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, analiza rezistencije i / ili povijest rezistencije trebala bi voditi do uporabe Eviplere (vidjeti dio 4.4).
U staničnim kulturama
In vitro a rezistencija na emtricitabin ili tenofovir primijećena je kod nekih pacijenata zaraženih HIV-1 zbog razvoja supstitucije M184V ili M184I u RT s emtricitabinom ili zamjene K65R u RT s tenofovirom. Osim toga, supstitucija K70E u HIV-1 obrnutoj transkriptazi odabrana je s tenofovirom što je imalo za posljedicu blago smanjenu osjetljivost na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin. Nisu identificirane druge sekvence rezistencije na emtricitabin ili tenofovir. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V / I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin i zidovudin. Mutacija K65R također se može odabrati abakavirom ili didanozinom i rezultirati smanjenom osjetljivošću na ta sredstva i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil fumarat treba izbjegavati u pacijenata s HIV-1 s mutacijom K65R. HIV-1 mutanti K65R, M184V i K65R + M184V zadržavaju osjetljivost na rilpivirin.
Sojevi otporni na rilpivirin odabrani su u staničnim kulturama iz divljeg HIV-1 različitog podrijetla i podtipova, kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Najčešće promatrane mutacije povezane s rezistencijom uključivale su L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M & SUP2; 30I.
U prethodno neliječenih pacijenata zaraženih HIV-1
Za analize rezistencije korištena je šira definicija virološkog neuspjeha nego za primarnu analizu učinkovitosti.U kumulativnoj zbirnoj analizi rezistencije u 96. tjednu za pacijente koji su uzimali rilpivirin u kombinaciji s emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom, u prvih 48 tjedana ovih studija , povećan rizik od virološkog zatajenja primijećen je u pacijenata u skupini koja je primala rilpivirin (11,5% u skupini koja je primala rilpivirin i 4,2% u skupini koja je primala efavirenz), dok su niske stope virološkog neuspjeha, slične u dvije grupe liječenja, zabilježene u tjednu Analiza od 48 do 96 tjedana (15 pacijenata ili 2,7% u skupini koja je primala rilpivirin i 14 pacijenata ili 2,6% u skupini koja je primala efavirenz). Virološki neuspjesi, 5/15 (rilpivirin) i 5/14 (efavirenz) dogodili su se u bolesnika s početnom virusnom opterećenje ≤ 100.000 kopija / mL.
U 96-tjednoj objedinjenoj analizi rezistencije pacijenata koji su uzimali emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat + rilpivirin hidroklorid u kliničkim ispitivanjima faze III C209 i C215 uočeno je 78 pacijenata s virološkim zatajenjem; podaci o rezistenciji bili su dostupni za 71 od ovih pacijenata. U ovoj analizi, mutacije povezane s rezistencijom NNRTI koje su se najčešće razvijale u ovih pacijenata bile su V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najčešće mutacije bile su iste u analizi na 48 i 96 tjedana. Prisutnost mutacija V90I i V189I na početku nisu utjecale na odgovor u studijama. Supstitucija E138K javljala se češće tijekom liječenja rilpivirinom, često u kombinaciji sa supstitucijom M184I. 52% pacijenata s virološkim zatajenjem u ruci s rilpivirinom razvilo je istodobno NNRTI i NRTI mutacije. Reakcije povezane s rezistencijom na NRTI koje su se razvile tijekom razdoblja liječenja u 3 ili više pacijenata bile su K65R, K70E, M184V / I i K219E.
Nakon 96 tjedana, manje pacijenata u ruci s rilpivirinom i osnovnim virusnim opterećenjem ≤ 100.000 kopija / ml imalo je nadolazeće zamjene povezane s rezistencijom na rilpivirin i / ili fenotipskom rezistencijom (7/288) od pacijenata s osnovnim opterećenjem virusom> 100.000 kopija / ml (30 / 262). Među pacijentima koji su razvili rezistenciju na rilpivirin, 4/7 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100.000 kopija / mL i 28/30 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem> 100.000 kopija / mL imalo je unakrsnu rezistenciju na druge NNRTI.
U virološki potisnutih pacijenata zaraženih HIV-1
Studija GS-US-264-0106: Od 469 pacijenata liječenih lijekom Eviplera [317 pacijenata je na početku terapije prešlo na lijek Eviplera (ruka Eviplere), a 152 pacijenta je prešlo na terapiju lijekom Eviplera u 24. tjednu (odgoda sa promjenom ruke)], ukupno 7 pacijenata je ocijenjeno za razvoj rezistencije; svi genotipski i fenotipski podaci bili su dostupni u ovih pacijenata. U 24 tjedna dva su bolesnika na početku terapije prešla na lijek Eviplera (2 od 317 pacijenata, 0,6%), a jedan pacijent koji je nastavio s terapijom inhibitora proteaza pojačanih ritonavirom [nastavak ruke] (1 pacijent od 159, 0,6%) razvio je genotipske i / ili fenotipska rezistencija na ispitivane lijekove. Nakon 24. tjedna, HIV-1 od 2 druga pacijenta u skupini koja je primala Evipleru razvila je rezistenciju do 48. tjedna (ukupno 4 od 469 pacijenata, 0,9%). Preostala 3 pacijenta liječena Eviplerom nisu imala pojavu rezistencije.
Najčešće pojavljujuće mutacije rezistencije u pacijenata liječenih Eviplerom bile su M184V / I i E138K za reverznu transkriptazu. Svi su bolesnici zadržali osjetljivost na tenofovir. Od 24 bolesnika liječenih Eviplerom kod kojih je na početku postojala zamjena K103N povezane s NNRTI povezanim s HIV-1, 17 od 18 pacijenata u skupini koja je primala Evipleru i 5 od 6 pacijenata u nastavku terapije, nakon prelaska na Evipleru, održavali su virološku supresiju tijekom 48 tjedana odnosno 24 tjedna liječenja. Pacijent s već postojećom zamjenom K103N na početku je doživio virološki neuspjeh s daljnjom rezistencijom koja se pojavila do 48. tjedna.
Studija GS-US-264-0111: Nakon 48 tjedana nije se razvila hitna rezistencija u 2 bolesnika s virološkim zatajenjem među onima koji su prešli na Evipleru iz efavirenza / emtricitabina / tenofovirdizoproksila (0 od 49 pacijenata).
Unakrsni otpor
Nije dokazana značajna unakrsna rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na rilpivirin i emtricitabin ili tenofovir ili između varijanti rezistentnih na emtricitabin ili tenofovir i rilpivirin.
U staničnim kulturama
Emtricitabin
Virusi otporni na emtricitabin sa supstitucijom M184V / I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su ostali osjetljivi na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.
Virusi sa supstitucijama koji daju smanjenu osjetljivost na stavudin i zidovudin (mutacije analognih timidina, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) ili didanozin (L74V) ostali su osjetljivi na emtricitabin. HIV-1 koji sadrži supstituciju K103N ili druge supstitucije povezane s rezistencijom na rilpivirin i druge NNRTI bile su osjetljive na emtricitabin.
Rilpivirin hidroklorid
U skupu od 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva HIV-1 s mutacijom povezanom s rezistencijom na pozicijama RT povezanim s rezistencijom na NNRTI, uključujući češće K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusno djelovanje protiv 64 (96%) ovih sojeva. -pojedinačne pojedinačne mutacije povezane s gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su: K101P i Y181V / I. Samo supstitucija K103N nije rezultirala smanjenom osjetljivošću na rilpivirin, ali povezanost K103N i L100I rezultirala je 7 puta smanjenom osjetljivošću na rilpivirin. U drugoj studiji, supstitucija Y188L rezultirala je deveterostrukim smanjenjem osjetljivosti na rilpivirin za kliničke izolate i 6 puta za mutante usmjerene na mjesto.
Tenofovirdizoproksil fumarat
Supstitucija K65R, kao i supstitucija K70E, rezultiraju smanjenom osjetljivošću na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali održavaju osjetljivost na zidovudin.
Pacijenti s HIV-1 koji imaju 3 ili više TAM-ova koji uključuju ili zamjene M41L ili L210W reverzne transkriptaze pokazali su smanjeni odgovor na tenofovirdizoproksil fumarat.
Virološki odgovor na tenofovirdizoproksil fumarat nije smanjen u pacijenata zaraženih HIV-1 koji izražavaju zamjenu M184V povezanu s rezistencijom na abakavir / emtricitabin / lamivudin.
Sojevi HIV-1 koji sadrže K103N, Y181C ili supstitucije povezane s rilpivirinom s rezistencijom na NNRTI bili su osjetljivi na tenofovir.
U pacijenata koji nikada prije nisu bili liječeni
Rezultati rezistencije, uključujući unakrsnu rezistenciju na druge NNRTI, u bolesnika koji su primali rilpivirin hidroklorid u kombinaciji s emitricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom u studijama faze III (objedinjeni podaci iz studija C209 i C215) i koji su doživjeli virološki neuspjeh prikazani su u tablici 3.
Tablica 3: Fenotipska rezistencija i rezultati unakrsne rezistencije izvedeni iz studija C209 i C215 (objedinjeni podaci) za pacijente koji su primali rilpivirin hidroklorid u kombinaciji s emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije)
1 BLVL = Osnovno virusno opterećenje (osnovno virusno opterećenje).
2 Fenotipska rezistencija na rilpivirin (> 3,7 puta promjena u odnosu na kontrolu).
3 Fenotipska rezistencija (Antivirogram).
U virološki potisnutih pacijenata zaraženih HIV-1
U studiji GS-US-264-0106, u 4 od 469 pacijenata koji su prešli na Evipleru s režima inhibitora proteaze pojačanog ritonavirom, HIV-1 je u 48 tjedana smanjio osjetljivost na barem jednu komponentu Eviplere. de novo na emtricitabin/lamivudin primijećen je u 4 slučaja, a također i na rilpivirin u 2 slučaja, što je rezultiralo unakrsnom rezistencijom na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) i etravirin (1/2).
Učinci na elektrokardiogram
Učinak rilpivirin hidroklorida u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno na interval QTcF ocijenjen je u randomiziranoj, placebom kontroliranoj, aktivnoj tvari (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) u 60 odraslih osoba, zdravih, s 13 mjerenja tijekom 24 sati u stanju ravnoteže Rilpivirin hidroklorid, u preporučenoj dozi od 25 mg jednom dnevno, nije povezan s klinički značajnim učincima na QTc.
Kad su se u zdravih odraslih osoba proučavale supraterapijske doze od 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno rilpivirin hidroklorida, vremenski usklađene najveće srednje razlike (gornja granica pouzdanosti od 95%) QTcF intervala u usporedbi s placebom nakon korekcije na početku bile su 10,7 odnosno 23,3 msek. Ravnomjerna primjena rilpivirin hidroklorida 75 mg jednom dnevno i 300 mg jednom dnevno rezultirala je srednjom Cmax 2,6 odnosno 6,7 puta, približno višom od srednje ravnotežne Cmax primijećene s preporučenom dozom od 25 mg / dan rilpivirin hidroklorida.
Kliničko iskustvo
Prethodno liječeni pacijenti zaraženi HIV-1
Učinkovitost lijeka Eviplera temelji se na analizama 96-tjednih podataka iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja C209 i C215. Upisani su pacijenti zaraženi HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antivirusnim lijekovima (n = 1368) koji su imali HIV RNA u plazmi ≥ 5.000 kopija / mL i pregledana na osjetljivost na N (t) RTI i na odsutnost specifičnih mutacija povezanih s rezistencijom na NNRTI. Studije imaju identičan dizajn, osim osnovnog režima (pozadinski režim, BR). Pacijenti su randomizirani u omjeru 1: 1 da primaju 25 mg rilpivirin hidroklorida (n = 686) jednom dnevno ili 600 mg efavirenza (n = 682) jednom dnevno uz BR. U ispitivanju C209 (n = 690), BR je bio emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat. U studiji C215 (n = 678) BR se sastojao od 2 N (t) RTI koje je odabrao istraživač: emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat (60%, n = 406) ili lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) ili abakavir plus lamivudin (10%, n = 68).
U objedinjenoj analizi podataka C209 i C215 o bolesnicima koji su bili na pozadinskom liječenju emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom, demografske i osnovne karakteristike uravnotežene su između skupine rilpivirina i efavirenza. Tablica 4 prikazuje odabrane demografske i osnovne karakteristike bolesti. Srednja plazma HIV-1 RNA iznosila je 5.0 odnosno 5.0 log 10 kopija / ml, a medijan broja CD4 bio je 247 x 106 stanica / L, odnosno 261 x 106 stanica / L, u pacijenata randomiziranih za uzimanje rilpivirina i efavirenza.
Tablica 4: Demografske i osnovne karakteristike HIV-1 inficiranih odraslih pacijenata koji nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima u studijama C209 i C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirin hidroklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom) u 96. tjednu.
Analiza podgrupe virusološkog odgovora (
Tablica 5. Slučajni virološki ishodi liječenja iz studija C209 i C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirin hidroklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom) u 48. tjednu (primarni) i 96. tjednu.
n = ukupan broj pacijenata po terapijskoj skupini.
a ITT TLOVR = vrijeme do gubitka virusološkog odgovora u populaciji namjera liječenja.
b Razlika u stopi odgovora je 1% (interval pouzdanosti od 95% -3% do 6%) koristeći normalnu aproksimaciju.
c Bilo je 17 novih viroloških neuspjeha između primarne analize u 48. tjednu i 96. tjednu (6 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100.000 kopija / mL i 11 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem> 100.000 kopija / mL). Bilo je i ponovnih klasifikacija u primarnoj analizi analiza u 48. tjednu, od kojih je najčešća bila od neuspjeha virusologije do prekida iz razloga koji nisu povezani s AE.
d Bilo je 10 novih viroloških neuspjeha između primarne analize u 48. tjednu i 96. tjednu (3 pacijenta s osnovnim virusnim opterećenjem ≤ 100.000 kopija / mL i 7 pacijenata s početnim virusnim opterećenjem> 100.000 kopija / mL). Bilo je i ponovnih klasifikacija u primarnoj analizi analiza u 48. tjednu, od kojih je najčešća bila zbog neuspjeha virusologije do prekida iz razloga koji nisu povezani s AE.
i npr. izgubljeno tijekom praćenja, nepoštivanja, povlačenja privole.
Pokazalo se da emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat + rilpivirin hidroklorid nisu inferiorni u dobivanju manje od 50 kopija / ml HIV-1 RNA u usporedbi s emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom + efavirenzom.
Prosječne promjene u broju CD4 od početne do 96. tjedna bile su +226 x106 stanica / L i +222 x106 stanica / L u krakovima rilpivirina i efavirenza, respektivno, pacijenata koji su primali temeljni režim emtricitabina / tenofovirdizoproksil fumarata.
Nisu uočeni novi obrasci unakrsne rezistencije u 96. tjednu u odnosu na 48. tjedan. Rezultati rezistencije za pacijente s virološkim zatajenjem i fenotipskom rezistencijom, definirani prema protokolu u 96. tjednu, prikazani su u tablici 6:
Tablica 6: Rezultati fenotipske rezistencije iz studija C209 i C215 u 96. tjednu (na temelju analize rezistencije) (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirin hidroklorid ili efavirenz u kombinaciji s emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom)
Unakrsna rezistencija na druge odobrene NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin) općenito je opažena kod pacijenata koji nisu odgovorili na Evipleru i razvili rezistenciju na Evipleru.
Pacijenti zaraženi HIV-1 virusom
Studija GS-US-264-0106
Učinkovitost i sigurnost prelaska s inhibitora proteaze pojačanog ritonavirom u kombinaciji s dva NRTI-a na režim jedne tablete lijeka Eviplera utvrđena je u randomiziranoj, otvorenoj studiji na HIV-1 odraslim osobama, suzbijenim virusom. Pacijenti su trebali biti na prvi ili drugi antiretrovirusni režim bez prethodnog virološkog zatajenja, bez trenutne ili prethodne rezistencije na bilo koju od tri komponente Eviplere i sa stabilnom supresijom (HIV-1 RNA
Rezultati liječenja tijekom 24 tjedna prikazani su u tablici 7.
Tablica 7: Slučajni ishodi liječenja u studiji GS-US-264-0106 u 24. tjednu
prozor u tjednu 24 između 127 i 210 dana (uključujući).
b Analiza snimak.
c Uključuje pacijente s HIV-1 RNA ≥ 50 kopija / ml u razdoblju od 24. tjedna, pacijente koji su prerano prekinuli unos zbog nedostatka učinkovitosti ili gubitka učinkovitosti, pacijente koji su prekinuli unos iz drugih razloga osim neželjenih događaja ili smrti i koji su imali virusno opterećenje ≥ 50 kopija / mL u vrijeme prekida.
d Uključuje pacijente koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava ili smrti u bilo koje vrijeme od 1. dana do 24. prozora za tjedan i za koje stoga u navedenom prozoru nisu dostupni virološki podaci o liječenju.
e Uključuje pacijente koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga osim nuspojava, smrti ili nedostatka učinkovitosti ili gubitka učinkovitosti, tj. povlačenja pristanka, izgubljenog tijekom praćenja itd.
Prelazak na Evipleru nije bio inferioran u održavanju HIV-1 RNA
Među pacijentima u nastavku terapije koji su održavali ovaj režim 24 tjedna, a zatim prešli na Evipleru, 92% (140/152) imalo je HIV-1 RNA
U 48. tjednu 89% (283/317) pacijenata randomiziranih za prelazak na Evipleru na početku (Eviplera) imalo je HIV-1 RNA
U skupini koja je primala Evipleru bilo je 7/317 pacijenata (2%) i u skupini sa odgođenim prelaskom 6/152 pacijenata (4%) koji su trajno prekinuli ispitivani lijek zbog nuspojava koje su se pojavile u liječenju (EAET). Nijedan pacijent nije prekinuo ispitivanje zbog na EAET u nastavku grupe bazalnog režima.
Studija GS-US-264-0111
Učinkovitost, sigurnost i farmakokinetička svojstva prelaska s režima jednostrukih tableta efavirenza / emtricitabina / tenofovirdizoproksila na režim s jednom tabletom Eviplere procijenjeni su u otvorenoj studiji na HIV-1 inficiranim odraslim osobama. da ste prethodno kao prvi primili samo efavirenz / emtricitabin / tenofovirdizoproksil
antiretrovirusni režim tijekom najmanje tri mjeseca i želite promijeniti režim zbog netolerancije na efavirenz. Pacijenti su morali imati stabilnu virološku supresiju najmanje 8 tjedana prije uključivanja u studiju, bez trenutne ili prethodne rezistencije na bilo koju od tri komponente Eviplere i s HIV-1 RNA
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s lijekom Eviplera u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije liječene od HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Apsorpcija
Bioekvivalencija jedne filmom obložene tablete Eviplere s jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg, jednim rilpivirinom (u obliku hidroklorida) 25 mg filmom obložene tablete i jednom tenofovirdizoproksilom (u obliku fumarata) 245 mg filmom obložene tablete ocijenjena je nakon jednokratne primjene zdravim ispitanicima u uhranjenom stanju. Nakon oralne primjene Eviplere s hranom, emtricitabin se brzo i opsežno apsorbira, a najveće koncentracije u plazmi postižu se unutar 2,5 sata od doziranja. Maksimalne koncentracije tenofovira u plazmi se opažaju unutar 2 sata, a maksimalne koncentracije rilpivirina u plazmi obično se postižu unutar 4-5 sati. Nakon oralne primjene tenofovirdizoproksil fumarata u pacijenata zaraženih HIV -om, tenofovirdizoproksil fumarat se brzo apsorbira i pretvara u tenofovir. Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina 200 mg tvrdih kapsula procijenjena je na 93%. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tableta tezofovirdizoproksil fumarata u pacijenata natašte bilo je približno 25%. Apsolutna bioraspoloživost rilpivirina nije poznata. Primjena Eviplere kod zdravih odraslih osoba uz lagani obrok (390 kcal) ili uz standardni obrok (540 kcal) rezultirala je povećanjem izloženost rilpivirinu i tenofoviru u usporedbi s primjenom natašte. Cmax i AUC rilpivirina porasli su za 34% odnosno 9% s laganim obrokom, odnosno 26% odnosno 16% sa standardnim obrokom. Cmax i AUC tenofovira porasli su za 12% odnosno 28%.% S laganim obrokom i 32% a 38% uz standardni obrok. Hrana ne utječe na izloženost emtricitabinu. Evipleru treba primijeniti s hranom kako bi se osigurala optimalna apsorpcija (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije pojedinih komponenti emtricitabina i tenofovira procijenjen je na približno 1400 ml / kg, odnosno 800 ml / kg. Nakon oralne primjene pojedinačnih komponenti emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata, emtricitabin i tenofovir široko su raspoređeni po tijelu. In vitro vezanje emtricitabina na proteine humane plazme iznosilo je približno 99,7% in vitro i prvenstveno se odnosi na albumine.U rasponu koncentracija tenofovira 0,01 do 25 mcg / mL, vezanje in vitro proteina plazme ili proteina seruma tenofovira bilo je manje od 0,7% odnosno 7,2%.
Biotransformacija
Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolne skupine u 3 "-sulfoksidne diastereomere (približno 9% doze) i konjugaciju s glukuronskom kiselinom u 2" -O-glukuronid (približno 4% doze). Eksperimenti in vitro ukazuju da se rilpivirin hidroklorid primarno podvrgava oksidativnom metabolizmu posredovanom sustavom citokroma P450 (CYP) 3A. Studije in vitro utvrđeno je da ni tenofovirdizoproksil fumarat ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450. Ni emtricitabin ni tenofovir ne inhibiraju in vitro metabolizam lijekova posreduje jedna od glavnih izoformi ljudskog CYP450 uključena u biotransformaciju lijeka. Nadalje, emtricitabin ne inhibira uridin-5 "-difosfoglukuroniltransferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.
Uklanjanje
Emtricitabin se uglavnom izlučuje bubrezima, a potpuni oporavak doze postignut je u urinu (približno 86%) i stolici (približno 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izlučuje se u urinu u obliku tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je 307 ml / min. Nakon oralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je približno 10 sati.
Terminalni poluvrijeme eliminacije rilpivirina je približno 45 sati. Nakon oralne primjene pojedinačne doze 14C-rilpivirina, u fecesu i mokraći pronađeno je prosječno 85%, odnosno 6,1% radioaktivnosti. U fecesu nepromijenjeni rilpivirin čini oko 25% primijenjene doze. U urinu su pronađeni samo tragovi nepromijenjenog rilpivirina (
Tenofovir se primarno izlučuje putem bubrega filtriranjem i aktivnim tubularnim transportnim sustavom (transporter organskih aniona čovjeka 1 [hOAT1]), pri čemu se približno 70-80% doze izlučuje nepromijenjeno u urinu nakon intravenozne primjene. Očigledan klirens tenofovira bio je približno 307 ml / min. Bubrežni klirens procijenjen je na približno 210 ml / min, što je više od brzine glomerularne filtracije. To ukazuje da je aktivna tubularna sekrecija važan element „eliminacije tenofovira. Nakon oralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira bilo je približno 12-18 sati.
Umirovljenici
Populacijske farmakokinetičke analize pacijenata zaraženih HIV -om pokazale su da se farmakokinetika rilpivirina ne razlikuje u razmatranom dobnom rasponu (18 do 78 godina), sa samo 2 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijim.
Seks
Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira slična je kod muškaraca i žena. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici rilpivirina između muškaraca i žena.
Etnička pripadnost
Nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke razlike povezane s etničkom pripadnošću.
Pedijatrijska populacija
Općenito, farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična je onoj kod odraslih. Farmakokinetika rilpivirina i tenofovirdizoproksil fumarata u djece i adolescenata ne može se donositi. zbog nedostatka podataka (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrega
Ograničeni podaci iz kliničkih studija podržavaju doziranje Eviplere jednom dnevno u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml / min). Dugotrajni podaci o sigurnosti sastojaka emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata u lijeku Eviplera nisu procijenjeni u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. U pacijenata s blagim oštećenjem bubrega, stoga se Eviplera smije koristiti samo ako se smatra da potencijalne koristi liječenja nadmašuju moguće rizike (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Eviplera se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Farmakokinetički parametri primarno su određeni nakon primjene jedne doze 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila tenofovir pacijentima koji nisu zaraženi HIV-om s različitim stupnjevima bubrežnog oštećenja. Stupanj bubrežnog oštećenja definiran je klirensom kreatinina (CrCL) (normalna bubrežna funkcija kada je CrCL> 80 ml / min; blago oštećenje s CrCL = 50-79 ml / min; umjereno oštećenje s CrCL = 30-49 ml / min i teško oštećenje s CrCL = 10-29 mL / min).
Prosječna (%CV) izloženost emtricitabinu povećana je sa 12 (25%) mcg • h / mL u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom na 20 (6%) mcg • h / mL, 25 (23%) mcg • h / mL i 34 ( 6%) mcg • h / mL, u bolesnika s blagim, umjerenim i bubrežnim oštećenjem.
Srednja (%CV) izloženost tenofoviru povećala se sa 2.185 (12%) ng • h / mL u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom na 3.064 (30%) ng • h / mL, 6.009 (42%) ng • h / mL i 15.985 ( 45%) ng • h / mL u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega.
U bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti (završni stadij bubrežne bolesti, ESRD) koja zahtijeva hemodijalizu, izloženost lijeku između dijaliza značajno se povećava na 53 mcg • h / mL (19%) tijekom 72 sata za emtricitabin i 42.857 ng • h / ml (29%) za tenofovir tijekom 48 sati.
Provedeno je malo kliničko ispitivanje za procjenu sigurnosti, antivirusnog djelovanja i farmakokinetike tenofovirdizoproksil fumarata u kombinaciji s emtricitabinom u pacijenata zaraženih HIV -om s bubrežnim oštećenjem. Podgrupa pacijenata s početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 ml / min, davana jednom dnevnog doziranja, pokazala je 2 do 4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje bubrežne funkcije.
Farmakokinetika rilpivirina nije ispitivana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Bubrežna eliminacija rilpivirina je zanemariva. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili ESRD -om, koncentracije u plazmi mogu biti veće zbog promijenjene apsorpcije, distribucije i / ili metabolizma lijeka zbog bubrežne disfunkcije. Budući da je rilpivirin jako vezan za proteine plazme, malo je vjerojatno da će biti značajno uklonjeni hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom (vidjeti dio 4.9).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze Eviplere, ali se savjetuje oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Eviplera nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stupanj C). Stoga se Eviplera ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana u bolesnika s različitim stupnjevima jetrene insuficijencije.
Rilpivirin hidroklorid se uglavnom metabolizira i eliminira u jetri. U studiji koja je uspoređivala 8 pacijenata s blagim oštećenjem jetre (stupanj A CPT -a) s 8 podudarnih kontrola i 8 pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre (stupanj B CPT -a) s 8 podudarnih kontrola, izloženost više doza rilpivirina bila je 47% veća u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (CPT stupanj A) oštećenje jetre i 5% veće u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Rilpivirin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stupanj C) (vidjeti dio 4.2). Međutim, to se ne može proučiti. isključiti mogućnost da je izloženost nevezana, farmakološki aktivni rilpivirin značajno se povećava kod umjerenog oštećenja.
Pojedinačna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila primijenjena je na subjekte koji nisu zaraženi HIV-om s različitim stupnjevima oštećenja jetre kako je definirano CPT klasifikacijom. Farmakokinetika tenofovira nije se bitno promijenila u ispitanika s oštećenjem jetre, što sugerira da nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih ispitanika. Prosječne (%CV) vrijednosti Cmax tenofovira i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng / mL, odnosno 2.050 (50,8%) ng • h / mL u normalnih ispitanika, u usporedbi s 289 (46,0%) ng / mL i 2.310 (43,5%) ng • h / mL u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre i 305 (24,8%) ng / mL i 2.740 (44,0%) ng • h / mL u ispitanika s teškim oštećenjem jetre.
Koinfekcija virusom hepatitisa B i / ili hepatitisa C.
Općenito, farmakokinetika emtricitabina u pacijenata zaraženih HBV -om bila je slična onoj kod zdravih ispitanika i pacijenata zaraženih HIV -om.
Populacijske farmakokinetičke analize pokazuju da istodobna infekcija virusom hepatitisa B i / ili C nema klinički značajan učinak na izloženost rilpivirinu.
Prelazak s režima na bazi efavirenza
Podaci o učinkovitosti iz studije GS-US-264-0111 (vidjeti dio 5.1) ukazuju na to da kratko razdoblje manje izloženosti rilpivirinu ne mijenja antivirusnu učinkovitost Eviplere. Nakon smanjenja razine efavirenza u plazmi, induktivni učinak se smanjio, a rilpivirina koncentracije su se počele normalizirati. U razdoblju nakon režima kada su se razine efavirenza u plazmi smanjile, a razine rilpivirina u plazmi povećale, nijedan od pacijenata nije imao razine efavirenza ili rilpivirina ispod razine IC90 u isto vrijeme. Nije potrebno prilagođavanje doze nakon prelaska s režima koji sadrži efavirenz.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
Neklinički podaci o emtricitabinu ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija sigurnosna farmakologija, toksičnost pri ponovljenim dozama, genotoksičnost, kancerogeni potencijal i toksičnost za reprodukciju i razvoj.
Neklinički podaci o rilpivirin hidrokloridu ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju studija sigurnosna farmakologija, raspoređivanje lijeka, genotoksičnost, kancerogeni potencijal te reproduktivnu i razvojnu toksičnost. Kod glodavaca je primijećena toksičnost na jetru povezana s indukcijom jetrenih enzima, a kod pasa su primijećeni učinci slični kolestazi.
Studije karcinogenosti rilpivirina na miševima i štakorima otkrile su specifičan karcinogeni potencijal za ove vrste, ali se smatra da nije relevantan za ljude.
Studije na životinjama pokazale su ograničen prolaz rilpivirina u posteljicu. Nije poznato događa li se prijenos rilpivirina u posteljicu u trudnica. Nije bilo teratogenosti s rilpivirinom u štakora i kunića.
Neklinički podaci o tenofovirdizoproksil fumaratu ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih studija sigurnosna farmakologija, genotoksičnost, kancerogeni potencijal i toksičnost za reprodukciju i razvoj. Rezultati studija toksičnosti pri ponovljenim dozama provedenih na štakorima, psima i majmunima na razinama sličnim ili iznad onih kliničke izloženosti i s mogućim kliničkim značajem uključuju promjene u bubrezima i kostima te smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Kost je dijagnosticirana kao osteomalacija (u majmuna ) i smanjeni BMD (mineralna gustoća kostiju) (u štakora i pasa).
U studijama genotoksičnosti i studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama do jednog mjeseca trajanja kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata nije primijećeno pogoršanje toksikoloških učinaka u usporedbi sa studijama provedenim sa pojedinačnim komponentama.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Jezgra tableta
Kroskarmeloza natrij
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Mikrokristalna celuloza
Polisorbat 20
Povidon
Predželatinizirani kukuruzni škrob
Premazni film
Hipromeloza
Indigo karmin aluminijsko jezero
Laktoza monohidrat
Polietilen glikol
Crveni željezov oksid
Narančasto žuto aluminijsko jezero (E110)
Titanov dioksid
Triacetin
06.2 Inkompatibilnost "-
Nije bitno.
06.3 Rok valjanosti "-
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu držati dobro zatvorenu.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem za djecu koji sadrži 30 film tableta i sa silikagelom kao sredstvom za isušivanje.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: vanjsko pakiranje koje sadrži 1 bočicu s 30 filmom obloženih tableta i vanjsko pakiranje koje sadrži 90 (3 bočice s 30) filmom obloženih tableta. Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: 28. studenog 2011. godine
Najnoviji datum obnove: {DD mjesec GGGG}
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
D.CCE 22/7/2016
-cos-cause-e-sintomi-e-cura.jpg)
