Aktivni sastojci: Epoetin alfa
Binocrit 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 2000 IU / 1 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 3.000 IU / 0,3 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 4000 IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 5000 IU / 0,5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 6.000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 7000 IU / 0,7 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 8000 IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 9000 IU / 0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 10.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 20.000 IU / 0.5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 30.000 IU / 0.75 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Binocrit 40.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Indikacije Zašto se koristi Binocrit? Čemu služi?
Binocrit sadrži djelatnu tvar epoetin alfa, protein koji potiče koštanu srž da proizvodi više crvenih krvnih stanica koje nose hemoglobin (tvar koja prenosi kisik).
Epoetin alfa je kopija ljudskog proteina eritropoetina i djeluje na isti način.
Binocrit se koristi za liječenje simptomatske anemije uzrokovane bubrežnom bolešću:
- u djece na hemodijalizi
- u odraslih na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi,
- u teško anemičnih odraslih osoba koje još nisu na dijalizi.
Ako imate bubrežnu bolest, možda ćete imati nedostatak crvenih krvnih stanica ako bubreg ne proizvodi dovoljno eritropoetina (koji je neophodan za proizvodnju crvenih krvnih stanica). Binocrit se propisuje za poticanje koštane srži da proizvodi više crvenih krvnih stanica.
Binocrit se koristi za liječenje anemije kada primate kemoterapiju za solidne tumore, maligni limfom ili multipli mijelom (rak koštane srži) i ako vaš liječnik odluči da vam je možda potrebna transfuzija krvi. Binocrit može smanjiti potrebu za transfuzijom krvi.
Binocrit se koristi kod umjereno anemičnih osoba koje daruju dio krvi prije operacije kako bi im se prikupljena krv mogla dati tijekom ili nakon operacije. Budući da Binocrit potiče proizvodnju crvenih krvnih stanica, liječnici mogu izvaditi više krvi od tih ljudi.
Binocrit se koristi u odraslih osoba s umjerenom anemijom koje se spremaju na veliku ortopedsku operaciju (poput operacije zamjene kuka ili koljena) kako bi se smanjila potencijalna potreba za transfuzijom krvi.
Kontraindikacije Kada se Binocrit ne smije koristiti
Nemojte koristiti Binocrit
- ako ste alergični na epoetin alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
- ako vam je dijagnosticirana „čista aplazija crvenih krvnih stanica (koštana srž ne može stvarati dovoljno crvenih krvnih stanica) nakon liječenja bilo kojim lijekom koji potiče stvaranje crvenih krvnih stanica (uključujući binocrit). Vidite dio 4.
- ako imate visok krvni tlak koji nije dovoljno kontroliran lijekovima.
- za poticanje proizvodnje crvenih krvnih stanica (kako bi liječnici mogli iz vas izvući više krvi) ako ne možete primiti transfuziju vlastite krvi tijekom ili nakon operacije.
- ako vas čeka velika izborna ortopedska kirurgija (poput operacije kuka ili koljena) i:
- imaju tešku srčanu bolest
- imaju tešku bolest vena ili arterija
- nedavno su imali srčani ili moždani udar
- ne možete uzimati lijekove za razrjeđivanje krvi Binocrit možda nije prikladan za vas. O tome razgovarajte sa svojim liječnikom.
Neki ljudi trebaju lijekove za smanjenje rizika od stvaranja krvnih ugrušaka tijekom liječenja Binocritom. Ako ne možete uzimati lijekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka, ne biste trebali uzimati Binocrit.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Binocrit
Prije upotrebe lijeka Binocrit razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.
Binocrit i drugi proizvodi koji potiču stvaranje crvenih krvnih stanica mogu povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u svih pacijenata. Ovaj rizik može biti veći ako imate druge čimbenike rizika za nastanak krvnih ugrušaka (na primjer, ako ste već imali krvni ugrušak ili imate prekomjernu težinu, imate dijabetes, imate srčane bolesti ili morate neko vrijeme ležati. dugoročno zbog operacije ili bolesti). Obavijestite svog liječnika o svakoj takvoj situaciji. Vaš će vam liječnik pomoći da odlučite je li Binocrit pravi za vas.
Važno je da obavijestite svog liječnika ako se nešto od sljedećeg odnosi na vas.
Možda ćete svejedno moći koristiti Binocrit, ali morate se prvo posavjetovati sa svojim liječnikom.
Ako znate da vas boli ili ste u prošlosti patili od:
- visoki krvni tlak;
- konvulzije ili napadaji;
- bolest jetre;
- anemija iz drugih uzroka;
- porfirija (rijedak poremećaj krvi).
Ako ste oboljeli od raka, imajte na umu da lijekovi koji potiču stvaranje crvenih krvnih stanica (poput Binocrita) mogu djelovati kao čimbenici rasta i stoga bi teoretski mogli utjecati na napredovanje tumora.
Ovisno o vašoj osobnoj situaciji, transfuzija krvi može biti poželjnija. O tome razgovarajte sa svojim liječnikom.
Ako imate hepatitis C i primate interferon i ribavirin, trebali biste o tome razgovarati sa svojim liječnikom jer je kombinacija epoetina alfa s interferonom i ribavirinom u rijetkim slučajevima uzrokovala smanjenje učinka liječenja i stanje koje se naziva čista aplazija crvenih krvnih stanica ( PRCA), teški oblik anemije. Binocrit nije odobren za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.
Ako ste bolesnik s kroničnim zatajenjem bubrega, a osobito ako ne reagirate adekvatno na Binocrit, liječnik će provjeriti dozu Binocrita koju primate jer višekratno povećanje doze Binocrita ako ne reagira na liječenje može povećati rizik problema sa srcem ili krvnim žilama te rizik od infarkta miokarda, moždanog udara i smrti.
Budite posebno oprezni s drugim proizvodima koji potiču proizvodnju crvenih krvnih stanica: Binocrit pripada skupini proizvoda koji, poput ljudskog proteina eritropoetina, potiču proizvodnju crvenih krvnih stanica. Vaš će zdravstveni radnik uvijek zabilježiti specifičan proizvod koji koristite. Ako vam tijekom liječenja daju bilo koji lijek iz ove skupine, osim Binocrita, prije upotrebe razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Binocrita
Binocrit obično ne reagira s drugim lijekovima, ali recite svom liječniku ako koristite, nedavno ste koristili ili bi mogli koristiti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez recepta.
Ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi se, na primjer, nakon transplantacije bubrega), vaš će liječnik možda učiniti krvne pretrage za mjerenje razine ciklosporina dok uzimate Binocrit.
Dodaci željeza i drugi stimulansi krvi mogu povećati učinkovitost Binocrita. Vaš će liječnik odlučiti je li ispravno da ih uzimate.
Ako idete u bolnicu, kliniku ili obiteljskog liječnika, recite im da se liječite Binocritom. To bi moglo utjecati na druge tretmane ili rezultate testova.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Važno je obavijestiti svog liječnika ako se nešto od sljedećeg odnosi na vas.
Možda ćete svejedno moći koristiti Binocrit, ali o tome se prvo morate posavjetovati sa svojim liječnikom:
- ako ste trudni ili sumnjate na trudnoću.
- ako dojite.
Binocrit sadrži natrij
Binocrit sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. U biti je "bez natrija".
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Binocrit: Doziranje
Uvijek koristite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku.
Liječnik je napravio pretragu krvi i odlučio da vam treba Binocrit.
Binocrit se može dati injekcijom:
- u venu ili cijev koja ulazi u venu (intravenozno)
- ili ispod kože (potkožno).
Vaš će liječnik odlučiti kako će se Binocrit ubrizgati. Obično injekcije daje liječnik, medicinska sestra ili drugi zdravstveni radnik. Neki ljudi, ovisno o tome zašto im je potrebno liječenje s Binocritom, kasnije mogu naučiti kako ga ubrizgati pod kožu: pogledajte Upute za samostalno ubrizgavanje Binocrita na kraju ove upute o lijeku.
Binocrit se ne smije koristiti:
- nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i vanjskom pakiranju
- ako znate ili vjerujete da je slučajno zamrznut ili
- ako je došlo do kvara hladnjaka.
Doza Binocrita koju ćete dobiti ovisi o vašoj tjelesnoj težini u kilogramima. Uzrok anemije također je važan za liječnika da odabere ispravnu dozu.
Vaš će liječnik redovito provjeravati vaš krvni tlak tijekom terapije Binocritom.
Osobe s bubrežnom bolešću
- Vaš će liječnik održavati razinu vašeg hemoglobina između 10 i 12 g / dL jer bi visoka razina hemoglobina mogla povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka i smrti.
- Uobičajena početna doza Binocrita u odraslih i djece je 50 međunarodnih jedinica (IU) po kilogramu (/ kg) tjelesne težine, davane tri puta tjedno. U pacijenata na peritonealnoj dijalizi Binocrit se može primijeniti dva puta tjedno.
- U odraslih i djece, Binocrit se daje kao injekcija u venu (intravenozno) ili u cijev koja ulazi u venu. Kada taj pristup (kroz venu ili cijev) nije lako dostupan, liječnik može odlučiti ubrizgati Binocrit ispod kože (potkožno). To utječe na dijalizne bolesnike i pacijente koji još nisu na dijalizi.
- Vaš će liječnik redovito naručivati krvne pretrage kako bi provjerio kako anemija reagira na terapiju i mogao bi prilagoditi dozu, obično svaka četiri tjedna.
- Nakon što se anemija ispravi, liječnik će nastaviti redovito provjeravati vašu krv. Doza i učestalost primjene Binocrita mogu se dodatno prilagoditi kako bi se održao vaš odgovor na liječenje. Vaš će liječnik upotrijebiti najnižu učinkovitu dozu za kontrolu simptoma. .
- Ako ne reagirate na odgovarajući način na lijek Binocrit, liječnik će provjeriti dozu koju primate i obavijestit će vas ako je potrebno promijeniti doze lijeka Binocrit.
- Ako koristite duži interval (veći od jednom tjedno) između doza Binocrita, možda nećete moći održati odgovarajuću razinu hemoglobina i možda ćete morati povećati dozu ili učestalost primjene Binocrita.
- Prije i tijekom liječenja Binocritom možete također dobiti dodatke željeza kako biste povećali učinkovitost liječenja.
- Ako ste na dijalizi kad započnete liječenje Binocritom, možda ćete morati promijeniti svoj dijalizni raspored. O tome će odlučiti liječnik.
Odrasli na kemoterapiji
- Vaš liječnik može započeti terapiju Binocritom ako je vaš hemoglobin 10 g / dL ili manji.
- Vaš će liječnik održavati razinu vašeg hemoglobina između 10 i 12 g / dL, jer visoka razina hemoglobina može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka i smrti.
- Uobičajena početna doza je 150 IU po kilogramu tjelesne težine tri puta tjedno ili 450 IU po kilogramu tjelesne težine jednom tjedno.
- Binocrit se daje injekcijom pod kožu.
- Vaš će liječnik naručiti krvne pretrage i može prilagoditi dozu ovisno o tome kako vaša anemija reagira na liječenje.
- Prije i tijekom liječenja Binocritom možete također dobiti dodatke željeza kako biste povećali učinkovitost liječenja.
- Liječenje Binocritom obično će se nastaviti mjesec dana nakon završetka kemoterapije.
Odrasli koji daruju svoju krv
- Uobičajena doza je 600 IU po kilogramu tjelesne težine, dva puta tjedno.
- Binocrit se daje injekcijom u venu, neposredno nakon davanja krvi, 3 tjedna prije operacije.
- Prije i tijekom liječenja Binocritom možete također dobiti dodatke željeza kako biste povećali učinkovitost liječenja. Odrasli zakazani za veliku ortopedsku operaciju
- Preporučena doza je 600 IU po kilogramu tjelesne težine jednom tjedno.
- Binocrit se daje injekcijom pod kožu svaki tjedan tri tjedna prije operacije i na dan operacije.
- Ako postoji potreba za skraćenjem vremena prije operacije, dnevna doza od 300 IU / kg primjenjuje se najviše deset dana prije operacije, na dan operacije i u sljedeća četiri dana.
- Ako krvni testovi pokažu previsoke vrijednosti hemoglobina prije operacije, liječenje će se prekinuti.
- Prije i tijekom liječenja Binocritom možete dobiti dodatke željeza kako biste povećali učinkovitost liječenja.
Upute za ubrizgavanje Binocrita pod kožu
Na početku liječenja lijek Binocrit obično ubrizgava medicinsko ili bolničko osoblje. Nakon toga vaš liječnik može predložiti da vi ili njegovatelj naučite sami ubrizgati Binocrit ispod kože (potkožno).
- Ne pokušavajte si ubrizgati ovaj lijek ako vam liječnik ili medicinska sestra nisu pokazali kako.
- Uvijek koristite Binocrit točno prema uputama liječnika ili medicinske sestre.
- Ubrizgajte samo onu količinu tekućine koju je odredio vaš liječnik ili medicinska sestra.
- Binocrit koristite samo ako je pravilno pohranjen - pogledajte odjeljak 5, Kako čuvati Binocrit.
- Prije uporabe, ostavite štrcaljku Binocrit da odmori dok ne postigne sobnu temperaturu. To obično traje 15-30 minuta. Upotrijebite štrcaljku u roku od 3 dana od vađenja iz hladnjaka.
Uzmite samo jednu dozu Binocrita iz svake štrcaljke.
Ako se Binocrit ubrizgava pod kožu (potkožno), ubrizgani volumen općenito ne prelazi jedan mililitar (1 ml) po jednoj injekciji.
Binocrit se daje sam i ne miješa se s drugim tekućinama za injekcije.
Nemojte mućkati štrcaljke Binocrit. Produženo snažno mućkanje može oštetiti proizvod. Ako je proizvod snažno protresan, nemojte ga koristiti.
Upute za samoinjiciranje Binocrita nalaze se na kraju ove upute za uporabu.
Ako ste zaboravili upotrijebiti Binocrit
Sljedeću injekciju dajte čim se sjetite. Ako je do sljedeće injekcije ostalo manje od jednog dana, preskočite propuštenu injekciju i nastavite s uobičajenim rasporedom. Nemojte ubrizgati dvostruku dozu.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Binocrita
Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako mislite da je ubrizgano previše Binocrita. Vjerojatno se neće javiti nuspojave ako se predozirate Binocritom.
Nuspojave Koje su nuspojave Binocrita
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava.
Vrlo česte nuspojave
Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba koje koriste Binocrit.
- Proljev
- Mučnina
- Povukao se
- Groznica
- Zagušenje dišnih putova, poput začepljenog nosa i grlobolje, prijavljeno je u bolesnika s bubrežnom bolešću, a još nisu na dijalizi.
Česte nuspojave
Oni se mogu javiti u do 1 na 10 osoba koje koriste Binocrit.
- Povećan krvni tlak. Sljedeći znakovi mogu ukazivati na nagli porast krvnog tlaka: glavobolja, osobito ako je iznenadna pojava i tip uboda sličan migreni, zbunjenosti ili napadima. Ovi znakovi zahtijevaju hitno liječenje. Povišenje krvnog tlaka u krvi može zahtijevati liječenje drugim lijekovima (ili prilagodba doze lijekova koje već uzimate za visoki krvni tlak).
- Krvni ugrušci (uključujući duboku vensku trombozu i emboliju) koji mogu zahtijevati hitnu intervenciju. Simptomi mogu uključivati bol u prsima, nedostatak daha i oticanje s bolovima i crvenilom, obično u nogama.
- Kašalj.
- Osip na koži, koji može biti posljedica alergijske reakcije.
- Bol u kostima ili mišićima.
- Simptomi slični gripi kao što su glavobolja, bolovi u zglobovima, osjećaj slabosti, zimica, umor i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu biti češći na početku liječenja. Ako osjetite te simptome tijekom ubrizgavanja u venu, sporije ubrizgavanje može vam pomoći da ih u budućnosti izbjegnete.
- Crvenilo, pečenje i bol na mjestu ubrizgavanja.
- Oticanje gležnjeva, stopala ili prstiju.
Manje česte nuspojave
Oni se mogu javiti u do 1 na 100 osoba koje koriste Binocrit.
- Visoka razina kalija u krvi, što može dovesti do abnormalnih srčanih ritmova (ovo je vrlo česta nuspojava u bolesnika na dijalizi).
- Grčevi.
- Začepljenost nosa ili dišnih putova.
Vrlo rijetke nuspojave
Oni se mogu javiti u do 1 na 10 000 osoba koje koriste Binocrit.
- Simptomi čiste aplazije crvenih stanica (PRCA) Čista aplazija crvenih stanica (PRCA) znači da koštana srž ne proizvodi dovoljno crvenih krvnih stanica. PRCA uzrokuje "iznenadnu i tešku anemiju. Simptomi su:
- neobičan umor,
- vrtoglavica,
- zadihanost.
PRCA je prijavljena vrlo rijetko, osobito u bolesnika s bubrežnom bolešću, nakon mjeseci ili godina liječenja epoetinom alfa i drugim lijekovima koji potiču stvaranje crvenih krvnih stanica.
- Osobito na početku liječenja može doći do povećanja broja nekih malih krvnih stanica (koje se zovu trombociti), koje su normalno uključene u stvaranje ugrušaka. Vaš će liječnik provesti odgovarajuće provjere.
Ako ste na hemodijalizi:
- U fistuli za dijalizu mogu nastati ugrušci (tromboza). Vjerojatnije je da će se to dogoditi ako imate nizak krvni tlak ili ako postoje komplikacije s fistulom.
- U sustavu hemodijalize mogu se stvoriti i ugrušci. Liječnik može odlučiti povećati dozu heparina tijekom dijalize.
Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koji od ovih učinaka ili ako primijetite bilo koji drugi učinak tijekom uzimanja Binocrita.
Ako neka od nuspojava postane ozbiljna ili primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
- Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
- Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza "EXP" i na kutiji iza "EXP".
- Čuvati i transportirati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C).
- Binocrit možete izvaditi iz hladnjaka i čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 ° C) do 3 dana. Nakon što se štrcaljka izvadi iz hladnjaka i dosegne sobnu temperaturu (do 25 ° C), mora se upotrijebiti u roku od 3 dana ili baciti.
- Nemojte zamrzavati ili tresti.
- Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
Nemojte primijeniti ovaj lijek ako primijetite
- koja je slučajno zamrznuta ili
- da je došlo do kvara hladnjaka
- da je tekućina obojena ili ako vidi čestice kako plutaju u njoj
- da je pečat slomljen.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Rok "> Ostale informacije
Što Binocrit sadrži
- Aktivni sastojak je epoetin alfa (za količinu pogledajte donju tablicu).
- Pomoćni sastojci su natrijev dihidrogenfosfat dihidrat, dinatrijev fosfat dihidrat, natrijev klorid, glicin, polisorbat 80, klorovodična kiselina (za podešavanje pH), natrijev hidroksid (za podešavanje pH), voda za injekcije.
Kako Binocrit izgleda i sadržaj pakiranja
Binocrit je predstavljen kao bistra i bezbojna otopina za injekcije u napunjenoj štrcaljki. Štrcaljke su zatvorene u blistere.
* Pakiranja od 1, 4 ili 6 napunjenih štrcaljki sa ili bez štitnika za iglu.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
RJEŠENJE BINOCRITA ZA UBRIZGAVANJE U PRIJE NAPUNJENI ŠPIRANJ
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Binocrit 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 2000 IU epoetina alfa *, što odgovara 16,8 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,5 ml sadrži 1000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 8,4 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 2000 IU / 1 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 2000 IU epoetina alfa *, što odgovara 16,8 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 1 ml sadrži 2000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 16,8 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 3.000 IU / 0,3 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,3 ml sadrži 3.000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 25,2 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 4000 IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,4 ml sadrži 4000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 33,6 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 5000 IU / 0,5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,5 ml sadrži 5000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 42,0 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 6.000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,6 ml sadrži 6000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 50,4 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 7000 IU / 0,7 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,7 ml sadrži 7000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 58,8 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 8000 IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,8 ml sadrži 8 000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 67,2 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 9000 IU / 0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,9 ml sadrži 9 000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 75,6 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 10.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 10.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 84,0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 1 ml sadrži 10.000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 84,0 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 20.000 IU / 0.5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 40.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 336.0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,5 ml sadrži 20 000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 168,0 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 30.000 IU / 0.75 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 40.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 336.0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 0,75 ml sadrži 30 000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 252,0 mcg epoetina alfa. *
Binocrit 40.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaki mL otopine sadrži 40.000 IU epoetina alfa *, što odgovara 336.0 mcg po mL
Jedna napunjena štrcaljka od 1 mL sadrži 40.000 međunarodnih jedinica (IU), što odgovara 336.0 mcg epoetina alfa. *
* Proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. U biti je "bez natrija".
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija)
Bistra i bezbojna otopina
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
Binocrit je indiciran za liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega (CRI):
• na hemodijalizi odrasli i djeca u dobi od 1 do 18 godina i odrasli bolesnici na peritonealnoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).
• u odraslih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi za liječenje teške anemije bubrežnog podrijetla popraćene kliničkim simptomima (vidjeti dio 4.4).
Binocrit je indiciran kod odraslih koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignog limfoma ili multiplog mijeloma i u opasnosti od transfuzije, na što ukazuje opći status pacijenta (kardiovaskularna situacija, već postojeća anemija na početku kemoterapije) za liječenje anemije i smanjenje zahtjevi za transfuziju.
Binocrit je indiciran kod odraslih osoba koje su dio programa autologne predonacije za povećanje proizvodnje autologne krvi.Liječenje se smije provoditi samo u bolesnika s umjerenom anemijom (raspon koncentracije hemoglobina [Hb] između 10 i 13 g / dL [6,2 i 8,1 mmol / L], bez nedostatka željeza), kada tehnike za sprečavanje krvi nisu dostupne ili su nedovoljne i planirane velika izborna operacija zahtijeva veliku količinu krvi (4 ili više jedinica krvi za žene, 5 ili više jedinica za muškarce).
Binocrit je indiciran u odraslih osoba koje nemaju nedostatak željeza, a za koje se vjeruje da su pod velikim rizikom od transfuzijskih komplikacija, prije velike izborne ortopedske operacije, kako bi se smanjila izloženost alogenoj transfuziji krvi. Ograničite uporabu na bolesnike s umjerenom anemijom (raspon koncentracije hemoglobina između 10 i 13 g / dL ili između 6,2 i 8,1 mmol / L) koji nisu dio programa autologne predonacije i za koji se očekuje umjeren gubitak krvi (900-1,800 mL).
04.2 Doziranje i način primjene -
Terapiju binokritom treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.
Doziranje
Prije početka terapije potrebno je procijeniti i liječiti sve ostale uzroke anemije (nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12, intoksikaciju aluminijem, infekciju ili upalu, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu koštane srži). povećanje doze. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, potrebno je osigurati da postoje odgovarajuće zalihe željeza i, ako je potrebno, primijeniti dodatak željeza (vidjeti dio 4.4).
Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega
Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i medicinskim popratnim bolestima; liječnik zahtijeva individualnu procjenu kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.
Preporučeni raspon željene koncentracije hemoglobina je 10 g / dL do 12 g / dL (6,2 do 7,5 mmol / L). Binocrit treba primijeniti tako da se vrijednosti hemoglobina ne povećaju iznad 12 g / dL (7,5 mmol / L). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g / dL (1,25 mmol / L) u razdoblju od nekoliko tjedana. Ako se to dogodi, potrebno je prilagoditi dozu.
Zbog varijabilnosti unutar pacijenata, povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad i ispod željenog raspona koncentracije hemoglobina. 10 g / dL (6,2 mmol / L) i 12 g / dL (7,5 mmol / L).
Treba izbjegavati produljene razine hemoglobina iznad 12 g / dL (7,5 mmol / L). Ako se hemoglobin povećava za više od 2 g / dL (1,25 mmol / L) mjesečno, ili ako ste održali razinu hemoglobina iznad 12 g / dL (7,5 mmol / L), smanjite dozu Binocrita za 25%. Ako hemoglobin prelazi 13 g / dL (8,1 mmol / L), prekinuti terapiju dok vrijednosti ne padnu ispod 12 g / dL (7,5 mmol / L), a zatim nastaviti liječenje. Binocritom u dozi 25% nižoj od prethodne doze.
Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se osiguralo da se najniža odobrena učinkovita doza Binocrita koristi za odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije, uz održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili jednake 12 g / dL (7,45 mmol / L).
Budite oprezni pri povećanju doza Binocrita u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Binocrit, potrebno je razmotriti alternativna objašnjenja slabog odgovora (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Liječenje Binocritom sastoji se od dvije faze: faze korekcije i faze održavanja.
Odrasli bolesnici na hemodijalizi
U bolesnika na hemodijalizi poželjnija je intravenozna primjena.
Faza korekcije
Početna doza je 50 IU / kg, tri puta tjedno.
Ako je potrebno, povećavajte ili smanjujte dozu za 25 IU / kg (tri puta tjedno) dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina, između 10 g / dL i 12 g / dL (između 6,2 i 7,5 mmol / L) (to bi trebalo događati postupno u razmacima od najmanje četiri tjedna).
Faza održavanja
Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 IU / kg i 300 IU / kg.
Treba poduzeti odgovarajuću prilagodbu doze kako bi se vrijednosti hemoglobina održale unutar željenog raspona koncentracija od 10 g / dL do 12 g / dL (6,2 do 7,5 mmol / L).
Pacijenti s početno vrlo niskim vrijednostima hemoglobina (8 g / dL ili> 5 mmol / L).
Odrasli bolesnici s bubrežnom insuficijencijom još nisu na dijalizi
Tamo gdje intravenozni pristup nije lako dostupan, Binocrit se može primijeniti potkožno.
Faza korekcije
Početna doza od 50 IU / kg, 3 puta tjedno, a zatim, prema potrebi, povećanjem od 25 IU / kg (3 puta tjedno) dok se ne postigne željena vrijednost (to treba činiti postupno u intervalima od najmanje četiri tjedna ).
Faza održavanja
Tijekom faze održavanja, Binocrit se može primijeniti 3 puta tjedno ili, u slučaju potkožne primjene, jednom tjedno ili jednom u 2 tjedna.
Potrebno je napraviti odgovarajuću prilagodbu doze i intervala doziranja kako bi se vrijednosti hemoglobina održale na željenoj razini: hemoglobin između 10 g / dL i 12 g / dL (6,2 do 7,5 mmol / L). Produženje intervala između doza može zahtijevati povećanje doze.
Maksimalna doza ne smije prelaziti 150 IU / kg 3 puta tjedno, 240 IU / kg (do najviše 20 000 IU) jednom tjedno ili 480 IU / kg (do najviše 40 000 IU) jednom u 2 sata. tjedni.
Odrasli pacijenti na peritonealnoj dijalizi
Tamo gdje intravenozni pristup nije lako dostupan, Binocrit se može primijeniti potkožno.
Faza korekcije
Početna doza je 50 IU / kg, dva puta tjedno.
Faza održavanja
Preporučena doza održavanja je između 25 IU / kg i 50 IU / kg, dva puta tjedno, u 2 jednake injekcije.
Potrebno je napraviti odgovarajuću prilagodbu doze kako bi se vrijednosti hemoglobina održale na željenoj razini, između 10 g / dL i 12 g / dL (6,2 do 7,5 mmol / L).
Liječenje odraslih pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom
Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i općoj težini bolesti; liječnik zahtijeva individualnu procjenu kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.
Binocrit treba primijeniti anemičnim bolesnicima (npr. S koncentracijom hemoglobina ≤ 10 g / dL (6,2 mmol / L)).
Početna doza je 150 IU / kg potkožno, 3 puta tjedno.
Alternativno, Binocrit se može primijeniti u početnoj dozi od 450 IU / kg potkožno jednom tjedno.
Treba poduzeti odgovarajuću prilagodbu doze kako bi se vrijednosti hemoglobina održale unutar željenog raspona koncentracija od 10 g / dL do 12 g / dL (6,2 do 7,5 mmol / L).
Zbog varijabilnosti unutar pacijenata, povremeno se mogu primijetiti pojedinačne koncentracije hemoglobina iznad i ispod željenog raspona koncentracije hemoglobina. Preporučuje se da se varijabilnost hemoglobina riješi optimalnim upravljanjem dozom, uzimajući u obzir raspon koncentracije hemoglobina. 10 g / dL (6,2 mmol / L) do 12 g / dL (7,5 mmol / L) željene Treba se izbjegavati produljene koncentracije hemoglobina iznad 12 g / dL (7,5 mmol / L); smjernice za odgovarajuću prilagodbu doze za koncentracije hemoglobina iznad 12 g / dL (7,5 mmol / l) / L) opisani su u nastavku.
• Ako se koncentracija hemoglobina povećala za najmanje 1 g / dL (0,62 mmol / L) ili se broj retikulocita povećao za? 40.000 stanica / mcL iznad početne vrijednosti nakon četiri tjedna liječenja, treba održavati dozu od 150 IU / kg tri puta tjedno ili 450 IU / kg jednom tjedno.
• Ako je povećanje koncentracije hemoglobina
• Ako je povećanje koncentracije hemoglobina
Prilagodba doze radi održavanja koncentracije hemoglobina između 10 g / dL i 12 g / dL (6,2 i 7,5 mmol / L)
Ako se koncentracija hemoglobina poveća za više od 2 g / dL (1,25 mmol / L) mjesečno, ili ako razina koncentracije hemoglobina prelazi 12 g / dL (7,5 mmol / L), smanjite dozu Binocrita za oko 25-50%.
Ako razina koncentracije hemoglobina prelazi 13 g / dL (8,1 mmol / L), prekinite terapiju dok vrijednosti ne padnu ispod 12 g / dL (7,5 mmol / L), a zatim nastavite liječenje Binocritom u dozi 25% nižoj od prethodnu dozu.
Preporučeni režim doziranja prikazan je u sljedećoj tablici:
Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se osiguralo da najniža odobrena doza sredstva za stimulaciju eritropoeze (sredstvo za stimulaciju eritropoeze, ESA) za odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.
Terapiju epoetinom alfa treba nastaviti do mjesec dana nakon završetka kemoterapije.
Liječenje odraslih kirurških pacijenata koji sudjeluju u programu autologne predonacije
Pacijente s blagom anemijom (hematokrit između 33 i 39%), kojima je potrebno prethodno taloženje 4 ili više jedinica krvi, treba liječiti sa 600 IU / kg Binocrita intravenozno, dva puta tjedno, tijekom tri tjedna prije operacije. Binocrit treba primijeniti nakon dovršetka postupka donacije.
Liječenje odraslih pacijenata predviđeno za veliku izbornu ortopedsku operaciju
Preporučena doza je 600 IU / kg Binocrita, primijenjena potkožno jednom tjedno tijekom tri tjedna (dan -21, -14 i -7) prije operacije i na dan operacije (dan 0).
U slučajevima kada je iz medicinskih razloga potrebno skratiti vrijeme do operacije na manje od tri tjedna, 300 IU / kg Binocrita treba primijeniti potkožno 10 dana uzastopno prije operacije, na dan operacije i četiri dana neposredno nakon toga.
Ako razina hemoglobina dosegne ili pređe 15 g / dL (9,38 mmol / L) u preoperacijskom razdoblju, liječenje Binocritom treba prekinuti i ne smije se primjenjivati naknadne doze.
Pedijatrijska populacija
Liječenje simptomatske anemije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi
Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i medicinskim popratnim bolestima; liječnik zahtijeva individualnu procjenu kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.
U pedijatrijskih bolesnika preporučeni raspon koncentracije hemoglobina je 9,5 g / dl do 11 g / dl (5,9 do 6,8 mmol / L). Binocrit treba primijeniti tako da se vrijednosti hemoglobina ne povećaju iznad 11 g / dL (6,8 mmol / L Treba izbjegavati povećanje hemoglobina za više od 2 g / dL (1,25 mmol / L) tijekom razdoblja od četiri tjedna. Potrebno je izvršiti odgovarajuću prilagodbu doze.
Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se osiguralo da se najniža odobrena doza Binocrita koristi za odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije.
Liječenje Binocritom sastoji se od dvije faze: faze korekcije i faze održavanja.
U pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi gdje je intravenski pristup lako dostupan, poželjnija je intravenozna primjena.
Faza korekcije
Početna doza je 50 IU / kg intravenozno, 3 puta tjedno.
Ako je potrebno, povećavajte ili smanjujte dozu za 25 IU / kg (tri puta tjedno) dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina, između 9,5 g / dL i 11 g / dL (između 5,9 i 6, 8 mmol / L) ( to treba činiti postupno u razmacima od najmanje četiri tjedna).
Faza održavanja
Potrebno je prilagoditi odgovarajuću dozu kako bi se razina hemoglobina održala unutar željenog raspona koncentracija od 9,5 g / dL do 11 g / dL (5,9 do 6,8 mmol / L).
Obično djeca s tjelesnom težinom manjom od 30 kg trebaju veće doze održavanja od djece s tjelesnom težinom većom od 30 kg i odraslih.
Pedijatrijski bolesnici s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (6,8 g / dL ili> 4,25 mmol / L).
Anemija u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega prije početka dijalize ili na peritonealnoj dijalizi
Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega s anemijom prije početka dijalize ili na peritonealnoj dijalizi nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci za potkožnu primjenu epoetina alfa u ovih populacija opisani su u odjeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Liječenje pedijatrijskih bolesnika s anemijom izazvanom kemoterapijom
Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u pedijatrijskih bolesnika na kemoterapiji nisu utvrđeni (vidjeti dio 5.1).
Liječenje pedijatrijskih kirurških pacijenata koji sudjeluju u programu autologne predonacije
Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u pedijatrijskih ispitanika nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Liječenje pedijatrijskih pacijenata koji čekaju veliku izbornu ortopedsku operaciju
Sigurnost i djelotvornost epoetina alfa u pedijatrijskih ispitanika nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka.
Prije uporabe, ostavite štrcaljku Binocrit da odmori dok ne dosegne sobnu temperaturu. To obično traje 15-30 minuta.
Kao i kod svih ostalih proizvoda za injektiranje, provjerite da otopina ne sadrži čestice i ne pokazuje li promjenu boje. Binocrit je sterilni, ali konzerviran proizvod i namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Dajte potrebnu količinu.
Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je redovito dostupan intravenski pristup (bolesnici na hemodijalizi) poželjna je intravenozna primjena Binocrita.
Tamo gdje intravenski pristup nije lako dostupan, (pacijentima koji još nisu na dijalizi i pacijentima na peritonealnoj dijalizi) Binocrit se može primijeniti potkožnom injekcijom.
Liječenje odraslih pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom
Binocrit se mora primijeniti potkožnom injekcijom.
Liječenje odraslih kirurških pacijenata koji sudjeluju u programu autologne predonacije
Binocrit se mora primijeniti intravenozno.
Liječenje odraslih pacijenata predviđeno za veliku izbornu ortopedsku operaciju
Binocrit se mora primijeniti potkožnom injekcijom.
Liječenje simptomatske anemije u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi
U pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je redovito dostupan intravenski pristup (bolesnici na hemodijalizi) poželjna je intravenozna primjena Binocrita.
Intravenska primjena
Dajte najmanje jednu do pet minuta, ovisno o ukupnoj dozi. U bolesnika na hemodijalizi, bolus se može primijeniti tijekom dijalize kroz odgovarajući venski pristup u liniji za dijalizu. Alternativno, injekcija se može primijeniti na kraju dijalize kroz cijev s iglom za fistulu, nakon čega slijedi 10 ml izotonične fiziološke otopine za ispiranje epruvete i osiguravanje ubrizgavanja proizvoda u cirkulaciju (vidi odjeljak "Odrasli pacijenti na hemodijalizi"). ).
U pacijenata koji na liječenje reagiraju sa simptomima sličnim gripi, poželjno je sporije davanje (vidjeti dio 4.8).
Nemojte primjenjivati Binocrit intravenoznom infuzijom ili u kombinaciji s drugim lijekovima u otopini (za dodatne informacije pogledajte dio 6.6).
Potkožna primjena
Nemojte prekoračiti maksimalni volumen od 1 ml na svakom mjestu ubrizgavanja. Za ubrizgavanje većih količina upotrijebite više mjesta ubrizgavanja.
Primijenite injekciju u udove ili prednju trbušnu stijenku.
U slučajevima kada liječnik utvrdi da pacijent ili njegovatelj mogu sami i na siguran i učinkovit način primijeniti Binocrit potkožno, potrebno je dati upute o ispravnoj dozi i načinu primjene.
"Upute za samostalno ubrizgavanje Binocrita" nalaze se na kraju upute za uporabu.
04.3 Kontraindikacije -
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Nemojte davati Binocrit ili bilo koji drugi eritropoetin pacijentima koji razviju čistu aplaziju crvenih krvnih stanica (PRCA) nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom (vidjeti dio 4.4).
• Nekontrolirana hipertenzija.
• Sve kontraindikacije povezane s programima predoniranja autologne krvi moraju se poštivati kod pacijenata kojima je dodan dodatak Binocrit.
Primjena Binocrita u pacijenata zakazanih za veliku izbornu ortopedsku kirurgiju, koji ne sudjeluju u programu autologne predonacije, kontraindicirana je u bolesnika s teškom koronarnom, perifernom arterijskom, karotidnom ili cerebralnom vaskularnom bolešću, uključujući bolesnike sa srčanim udarom nedavnom miokardnom ili cerebrovaskularnom nesrećom .
• Kirurški bolesnici koji iz bilo kojeg razloga ne mogu dobiti odgovarajuću antitrombotičku profilaksu.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Opće razmatranje
U bolesnika liječenih epoetinom alfa, krvni tlak treba pomno pratiti i po potrebi kontrolirati. Epoetin alfa treba koristiti s oprezom u prisutnosti neliječene, neadekvatno liječene ili loše kontrolirane hipertenzije. Možda će biti potrebno dodati lijekove. O povećati dozu antihipertenzivne terapije Prekinite liječenje epoetinom alfa ako se krvni tlak ne može kontrolirati.
Hipertenzivne krize s encefalopatijom i napadaji koji zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć i intenzivnu njegu također su se dogodili tijekom liječenja epoetinom alfa u pacijenata s prethodno normalnim ili niskim krvnim tlakom. Nalik na migrenu, što može biti znak upozorenja (vidjeti dio 4.8).
Epoetin alfa treba se koristiti oprezno u bolesnika s epilepsijom, napadajima u anamnezi ili medicinskim stanjima povezanim sa predispozicijom za napadaje, poput infekcija CNS -a i metastaza u mozgu.
Epoetin alfa treba koristiti s oprezom u bolesnika s kroničnom jetrenom insuficijencijom. Sigurnost epoetina alfa nije utvrđena u bolesnika s jetrenom disfunkcijom.
"Uočena je povećana incidencija vaskularnih trombotičkih događaja (VTE) u bolesnika liječenih ESA -om (vidjeti dio 4.8). To uključuje vensku i arterijsku trombozu i emboliju (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom), poput duboke venske tromboze, plućne embolije , retinalna tromboza i infarkt miokarda Osim toga, zabilježene su cerebrovaskularne nesreće (uključujući cerebralni infarkt, cerebralno krvarenje i prolazni ishemijski napadi).
Prijavljeni rizik od ovih VTE treba pažljivo odmjeriti u odnosu na očekivane koristi liječenja epoetinom alfa, osobito u pacijenata s već postojećim čimbenicima rizika za VTE, uključujući pretilost i povijest VTE (npr. Duboka venska tromboza, plućna embolija i cerebrovaskularna nesreća) .
U svih bolesnika potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina zbog potencijalno većeg rizika od tromboembolijskih događaja i smrtnog ishoda ako se bolesnici liječe na razinama hemoglobina iznad raspona koncentracije indikacije.
Tijekom liječenja epoetinom alfa može doći do umjerenog povećanja broja trombocita u granicama normale koje ovisi o dozi. Ovo povećanje se smanjuje tijekom nastavka terapije. Osim toga, bilo je izvješća o trombocitemiji iznad normalnog raspona. Preporučuje se imati trombocite redovito praćenje broja tijekom prvih osam tjedana terapije.
Prije početka terapije potrebno je procijeniti i liječiti sve ostale uzroke anemije (nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12, intoksikaciju aluminijem, infekciju ili upalu, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu koštane srži). povećanje doze. U većini slučajeva serumske vrijednosti feritina opadaju istovremeno s povećanjem hematokrita. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, potrebno je osigurati da postoje odgovarajuće zalihe željeza i, ako je potrebno, primijeniti dodatak željeza (vidjeti dio 4.2.):
• U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega preporučuje se primjena željeza (elementarno željezo, 200 do 300 mg / dan oralno u odraslih i 100 do 200 mg / dan oralno u pedijatrijskih ispitanika) ako je razina feritina u serumu manja od 100 ng / mL.
• U bolesnika s karcinomom, preporučuje se davanje željeza (elementarno željezo, 200 do 300 mg / dan oralno) ako je zasićenje transferina manje od 20%.
• Kod pacijenata koji sudjeluju u programu autologne predonacije, primjena željeza (elementarno željezo, 200 mg / dan oralno) mora se obaviti nekoliko tjedana prije početka autologne predonacije, kako bi se stvorile obilne naslage željeza prije "početka terapije epoetinom" alfa, i za cijelo vrijeme trajanja terapije epoetinom alfa.
• U pacijenata zakazanih za veliku izbornu ortopedsku operaciju, primjenu željeza (elementarno željezo, 200 mg / dan oralno) treba provoditi tijekom cijelog trajanja terapije epoetinom alfa. Ako je moguće, primjenu željeza mora se započeti prije početka terapije epoetinom alfa tako da se stvaraju odgovarajuće zalihe željeza.
Vrlo rijetko je primijećena pojava ili pogoršanje porfirije u bolesnika liječenih epoetinom alfa. Epoetin alfa treba koristiti s oprezom u bolesnika s porfirijom.
Kako bi se poboljšala sljedivost sredstava za stimulaciju eritropoeze (ESA), naziv danog sredstva mora biti nedvosmisleno zabilježen (ili naveden) u zdravstvenoj kartoni pacijenta.
Pacijenti bi trebali prijeći s jednog ESA na drugi samo pod odgovarajućim nadzorom.
Čista aplazija crvenih stanica (PRCA)
Prijavljena je PRCA posredovana antitijelima nakon mjeseci ili godina supkutanog liječenja epoetinom, uglavnom u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. Zabilježeni su i slučajevi u bolesnika s hepatitisom C liječenih interferonom i ribavirinom, u prisutnosti istodobne terapije ESA. Epoetin alfa nije odobren za liječenje anemije povezane s hepatitisom C.
U bolesnika kod kojih iznenada nedostaje učinkovitost terapije, definirana smanjenjem hemoglobina (1-2 g / dl ili 0,62-1,25 mmol / L mjesečno) s povećanim zahtjevima za transfuzijom, treba odrediti broj retikulocita i tipično treba analizirati uzroke nereagiranja (nedostatak željeza, folne kiseline ili vitamina B12, intoksikacija aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kojeg podrijetla).
U slučaju paradoksalnog smanjenja hemoglobina i početka teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita, liječenje epoetinom alfa treba prekinuti i odrediti protutijela protiv eritropoetina. Također je potrebno razmotriti pregled koštane srži radi "moguće dijagnoze PRCA".
Druge ESA terapije ne smiju se započinjati zbog rizika od unakrsne reakcije.
Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe epoetinom alfa, potrebno je redovito mjeriti razinu hemoglobina dok se ne postigne stabilna razina, a nakon toga u povremenim intervalima.
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega povećanje hemoglobina trebalo bi biti približno 1 g / dL (0,62 mmol / L) mjesečno i ne smije prelaziti 2 g / dl (1,25 mmol / L) mjesečno, kako bi se rizik od pogoršanja sveo na minimum. od hipertenzije.
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, koncentracija hemoglobina za održavanje ne smije prelaziti gornju granicu raspona koncentracije hemoglobina, kako je preporučeno u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja. razina koncentracije hemoglobina iznad 12 g / dL (7,5 mmol / L).
Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu korist koja se može pripisati primjeni epoetina nakon što koncentracija hemoglobina pređe razine potrebne za suzbijanje simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.
Potreban je oprez u povećanju doza Binocrita u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povećanim rizikom od smrtnosti i ozbiljnim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim događajima. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine. Alternativna objašnjenja za treba uzeti u obzir loš odgovor (vidjeti odjeljke 4.2. i 5.1.).
Bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe potkožnim epoetinom alfa potrebno je povremeno pratiti zbog gubitka učinkovitosti, što je definirano kao odsustvo ili smanjeni odgovor na liječenje epoetinom alfa u pacijenata koji su prethodno odgovorili na takvu terapiju. Ovo stanje karakterizira produljeno smanjenje hemoglobina unatoč povećanju doze epoetina alfa (vidjeti dio 4.8).
Neki pacijenti koji koriste duže razmake između doza epoetina alfa (više od jednom tjedno) možda neće uspjeti održati odgovarajuću razinu hemoglobina (vidjeti dio 5.1) i mogu zahtijevati povećanje doze epoetina alfa. Treba redovito kontrolirati razinu hemoglobina.
U pacijenata na hemodijalizi dogodila se šantova tromboza, osobito u bolesnika sa sklonošću prema hipotenziji ili sa komplikacijama arteriovenskih fistula (npr. Stenoza, aneurizma itd.). U tih se bolesnika preporučuje rana revizija šanta i rana revizija šanta. antitrombotičku profilaksu, na primjer acetilsalicilnom kiselinom.
Hiperkalijemija je primijećena u izoliranim slučajevima, iako uzročna veza nije utvrđena. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega potrebno je pratiti serumske elektrolite. U prisutnosti povišene ili povišene razine kalija u serumu, osim odgovarajućeg liječenja hiperkalijemije, treba razmisliti o prekidu primjene epoetina alfa dok se razina kalija u serumu ne korigira.
Zbog povećanog hematokrita, tijekom terapije epoetinom alfa često je potrebno povećanje doze heparina tijekom hemodijalize. Ako heparinizacija nije optimalna, moguće je da dolazi do začepljenja dijaliznog sustava.
Na temelju trenutno dostupnih podataka, ispravljanje anemije s epoetinom alfa u odraslih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi ne ubrzava napredovanje bubrežne insuficijencije.
Liječenje bolesnika s anemijom izazvanom kemoterapijom
U bolesnika s rakom liječenih epoetinom alfa, razinu hemoglobina treba redovito mjeriti dok se ne postigne stabilna razina, a zatim u povremenim intervalima.
Epoetini su čimbenici rasta koji prvenstveno potiču proizvodnju eritrocita. Receptori eritropoetina mogu se eksprimirati na površini različitih stanica raka. Kao i kod svih čimbenika rasta, postoji zabrinutost da epoetini mogu potaknuti rast tumora. Ne može se isključiti uloga ESA na progresiju tumora. Na smanjeno preživljavanje bez progresije. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, upotreba epoetina alfa i drugih ESA bila je povezana sa smanjenjem lokoregionalne kontrole tumora ili smanjenjem ukupnog preživljavanja:
• smanjena lokoregionalna kontrola u pacijenata s uznapredovalim rakom glave i vrata liječenih radioterapijom, kada se primjenjuju radi postizanja razine koncentracije hemoglobina iznad 14 g / dL (8,7 mmol / L),
• smanjenje ukupnog preživljavanja i povećanje smrtnosti pripisano progresiji tumora nakon 4 mjeseca u bolesnica s metastatskim rakom dojke liječenih kemoterapijom kada se primjenjuju radi postizanja raspona koncentracije hemoglobina od 12-14 g / dL (7,5-8,7 mmol / L) ,
• povećan rizik od smrti ako se primijeni za postizanje razine koncentracije hemoglobina od 12 g / dL (7,5 mmol / L) u bolesnika s aktivnim zloćudnim bolestima, koji se ne liječe kemoterapijom ili radioterapijom. Upotreba ESA -e nije indicirana u ovoj populaciji pacijenata.
• 9% povećan rizik od progresije bolesti (PD) ili smrti u skupini s epoetinom alfa i standardnom terapijom (SOC) i 15% povećan rizik, koji se ne može statistički isključiti u bolesnica s metastatskim rakom dojke liječenih kemoterapijom kada se primjenjuje radi postizanja raspon koncentracije hemoglobina od 10-12 g / dL (6,2-7,5 mmol / L).
Na temelju gore navedenog, u nekim kliničkim stanjima transfuzija krvi trebala bi biti preferirani način liječenja anemije u pacijenata s rakom. Odluka o liječenju rekombinantnim eritropoetinom trebala bi se temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika. individualnog pacijenta i trebali bi uzeti u obzir specifični klinički kontekst. Čimbenici koje treba uzeti u obzir pri ovoj procjeni trebali bi uključivati vrstu raka i njegovu fazu, stupanj anemije, "očekivani životni vijek", okruženje u kojem se pacijent liječi i pacijentovo sklonosti (vidjeti odjeljak 5.1).
U bolesnika s karcinomom koji primaju kemoterapiju, pri procjeni prikladnosti terapije epoetinom alfa (pacijenti u riziku od transfuzije) treba uzeti u obzir interval od 2-3 tjedna između primjene ESA-e i pojave eritrocita izazvanih eritropoetinom.
Kirurški pacijenti koji sudjeluju u programima autolognih predonacija
Moraju se poštivati sva posebna upozorenja i mjere opreza u vezi s programima autolognih predonacija; posebice, zamjena volumena mora se provoditi rutinski.
Pacijenti zakazani za veliku izbornu ortopedsku operaciju
U perioperativnom razdoblju uvijek slijedite dobre prakse upravljanja krvlju.
Pacijenti koji su zakazani za veliku izbornu ortopedsku kirurgiju trebali bi dobiti "odgovarajuću antitrombotičku profilaksu jer se u kirurških bolesnika mogu pojaviti trombotični i vaskularni događaji, osobito u bolesnika s temeljnom kardiovaskularnom bolešću. Također je potrebno posvetiti posebnu pozornost. Oprez u pacijenata sklonih razvoju DVT (duboke vene Nadalje, u bolesnika s početnim hemoglobinom> 13 g / dL (> 8,1 mmol / L), ne može se isključiti mogućnost da liječenje epoetinom alfa može biti povezano s povećanim rizikom od postoperativnih trombotičnih / vaskularnih događaja. Stoga , epoetin alfa se ne smije koristiti u bolesnika s početnim hemoglobinom> 13 g / dL (> 8,1 mmol / L).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. U biti je "bez natrija".
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Nema dokaza da liječenje epoetinom alfa mijenja metabolizam drugih lijekova.
Lijekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin alfa.
Budući da su ciklosporin vezani eritrocitima, postoji mogućnost interakcije s lijekom. Ako se epoetin alfa primjenjuje istodobno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi dozu ciklosporina s povećanjem hematokrita.
Nema dokaza koji ukazuju na "interakciju između epoetina alfa i faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) ili faktora stimulacije kolonije granulocita i makrofaga (GM-CSF) s obzirom na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju u uzorcima biopsije tumora. in vitro.
U odraslih bolesnica s metastatskim rakom dojke, potkožna istodobna primjena 40.000 IU / mL epoetina alfa sa 6 mg / kg trastuzumaba nije imala utjecaja na farmakokinetiku trastuzumaba.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Trudnoća
Nema ili su ograničeni podaci o uporabi epoetina alfa u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Stoga se epoetin alfa smije koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalni rizik za fetus.Korištenje epoetina alfa ne preporučuje se trudnicama s kirurškim zahvatom koje su dio programa autologne predonacije.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin alfa u majčino mlijeko. Epoetin alfa treba koristiti s oprezom u dojilja. Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti / suzdržati od terapije epoetinom alfa uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Ne preporučuje se uporaba epoetina alfa u kirurških pacijenata u laktaciji koji sudjeluju u programu autologne predonacije.
Plodnost
Ne postoje studije koje bi utvrdile potencijalni učinak epoetina alfa na plodnost muškaraca ili žena.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Binocrit nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća nuspojava lijeka tijekom liječenja epoetinom alfa je povećanje doze ovisno o dozi ili pogoršanje već postojeće hipertenzije.Treba pratiti krvni tlak, osobito na početku terapije (vidjeti dio 4.4).
Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima epoetina alfa su sljedeće: proljev, mučnina, povraćanje, pireksija i glavobolja. Bolest slična gripi može se pojaviti osobito na početku liječenja.
Zagušenje dišnih putova, uključujući događaje začepljenja gornjih dišnih putova, nazalnu kongestiju i nazofaringitis, prijavljeno je u studijama s produljenim intervalima doziranja kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom, koji još nisu na dijalizi.
U bolesnika liječenih ESA -om uočena je "povećana incidencija vaskularnih trombotičnih događaja (TVE)" (vidjeti dio 4.4).
Tablica nuspojava
Od ukupno 3.262 ispitanika uključenih u 23 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom ili standardno kontrolirana ispitivanja, ukupni sigurnosni profil epoetina alfa procijenjen je kod 1.992 anemičnih ispitanika, uključujući 228 ispitanika s kroničnim zatajenjem bubrega. s epoetinom alfa u 4 studije o kroničnom zatajenju bubrega (2 ispitivanja prije dijalize [N = 131 izloženi subjekti s kroničnom bubrežnom insuficijencijom] i 2 na dijalizi [N = 97 izloženih ispitanika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom]; 1.404 ispitanika izložena karcinomu u 16 studija o anemiji uzrokovanoj kemoterapijom; 147 ispitanika izloženih u 2 studije o dobrovoljnom darivanju krvi i 213 ispitanika izloženih u 1 perioperativnoj studiji. Nuspojave lijekova koje je prijavilo ≥ 1% ispitanika liječenih epoetinom alfa u ovim studijama prikazane su u donjoj tablici.
Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
1 Identificirano iskustvom post-marketing i kategoriju učestalosti procijenjenu na temelju spontanih stopa izvješćivanja
² Uobičajeno kod dijalize
³ Uključuje arterijske i venske događaje, fatalne i nefatalne, poput duboke venske tromboze, plućne embolije, retinalne tromboze, arterijske tromboze (uključujući infarkt miokarda), cerebrovaskularne nesreće (uključujući cerebralni infarkt i cerebralno krvarenje), prolazne ishemijske napade, šant tromboza (uključujući opremu za dijalizu) i tromboza u aneurizmi arteriovenskog šanta
4 Raspravlja se u pododjeljku ispod i / ili odjeljku 4.4.
Opis odabranih nuspojava
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti uključujući slučajeve osipa (uključujući urtikariju), anafilaktičke reakcije i angioneurotski edem (vidjeti dio 4.4).
Hipertenzivne krize s encefalopatijom i napadaji koji zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć i intenzivnu njegu također su se dogodili tijekom liječenja epoetinom alfa u pacijenata s prethodno normalnim ili niskim krvnim tlakom. Nalik na migrenu, što može biti znak upozorenja (vidjeti dio 4.4).
Čista aplazija eritrocita posredovana antitijelima (in
Pedijatrijska populacija s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi
Izloženost pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi u kliničkim ispitivanjima i iskustvu post-marketing to je ograničeno. U ovoj populaciji nisu zabilježene nikakve pedijatrijski specifične nuspojave koje nisu navedene u gornjoj tablici ili koje nisu u skladu s osnovnom bolešću.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje -
Terapeutska marža epoetina alfa je vrlo široka. Predoziranje epoetinom alfa može izazvati učinke koji predstavljaju produženje farmakoloških učinaka hormona. U prisutnosti previsoke razine hemoglobina može se upotrijebiti flebotomija. Mora se pribjeći dodatnim potpornim tretmanima .
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: antianemici, eritropoetin, ATC oznaka: B03XA01
Binocrit je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se prvenstveno proizvodi bubrezima kao odgovor na hipoksiju i središnji je regulator proizvodnje eritrocita. "EPO je uključen u sve faze razvoja eritroida, a njegov glavni učinak izražen je na razini prekursora eritroida. Nakon vezanja za svoj receptor na površini stanice, EPO aktivira putove prijenosa signala koji ometaju" apoptozu i potiče proliferaciju eritroidnih stanica.
Rekombinantni humani EPO (epoetin alfa), izražen u stanicama jajnika kineskog hrčka, ima slijed od 165 aminokiselina identičan onom ljudskog urina EPO; dvije se tvari ne razlikuju od funkcionalnih analiza. Prividna molekularna težina eritropoetina je između 32.000 i 40.000 daltona.
Eritropoetin je faktor rasta koji prvenstveno potiče proizvodnju crvenih krvnih stanica .. Receptori eritropoetina mogu se eksprimirati na površini različitih vrsta stanica raka.
Farmakodinamički učinci
Zdravi volonteri
Nakon pojedinačnih doza (20.000 do 160.000 IU potkožno) epoetina alfa, primijećen je odgovor ovisan o dozi za ispitivane farmakodinamičke markere, uključujući retikulocite, eritrocite i hemoglobin. Definirani profil koncentracija-vrijeme, s vrhom i povratkom na početnu vrijednost, opažen je za promjene u postotku retikulocita. Manje definiran profil opažen je za eritrocite i hemoglobin. Općenito, svi su se farmakodinamički biljezi povećavali linearno proporcionalno dozi, a maksimalni odgovor postignut je pri višim dozama.
Dodatne farmakodinamičke studije gledale su na 40.000 IU jednom tjedno u usporedbi sa 150 IU / kg 3 puta tjedno. Unatoč razlikama u profilima koncentracija-vrijeme, farmakodinamički odgovor (mjeren promjenama u postotku retikulocita, hemoglobina i ukupnih eritrocita) bio je sličan između ovih terapijskih režima. s dozama u rasponu od 80.000 do 120.000 IU potkožno davanih svaka dva tjedna. Sveukupno, na temelju rezultata ovih farmakodinamičkih studija na zdravim osobama, čini se da je režim od 40.000 IU jednom tjedno učinkovitiji u smislu proizvodnje eritrocita, u odnosu na dvotjedne režime, iako je slična proizvodnja retikulocita opažena u režimima jednom tjedno i svaka dva tjedna.
Kronično zatajenje bubrega
Pokazalo se da epoetin alfa potiče eritropoezu u anemičnih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, uključujući bolesnike na dijalizi i prije dijalize. Prvi zamjetni odgovor na epoetin alfa je povećanje broja retikulocita u roku od 10 dana, nakon čega slijedi povećanje broja eritrocita, hemoglobina i hematokrita, obično unutar 2 do 6 tjedana. Odgovor hemoglobina varira od pacijenta do pacijenta i može biti pod utjecajem naslaga željeza i prisutnosti popratnih bolesti.
Anemija izazvana kemoterapijom
Pokazalo se da epoetin alfa, davan 3 puta tjedno ili jednom tjedno, povećava hemoglobin i smanjuje potrebu za transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije u bolesnika s anemičnim rakom na kemoterapiji.
U studiji koja je uspoređivala terapijski režim sa 150 IU / kg 3 puta tjedno i terapijski režim sa 40 000 IU jednom tjedno kod zdravih ispitanika i kod osoba s anemičnim karcinomom, vremenski profili promjena u postotku retikulocita, hemoglobina i ukupnog eritrociti su bili slični u oba režima i kod zdravih ispitanika i kod osoba s anemičnim karcinomom. AUC odgovarajućih farmakodinamičkih parametara bili su slični u režimu od 150 IU / kg 3 puta tjedno i režimu od 40 000 IU. jednom tjedno u zdravih ispitanika, a također i u anemični subjekti raka.
Odrasli kirurški pacijenti koji sudjeluju u programu autologne predonacije
Pokazalo se da epoetin alfa potiče proizvodnju eritrocita, dopuštajući povećano prikupljanje autologne krvi i ograničavajući smanjenje hemoglobina u odraslih pacijenata koji čekaju veliku izbornu operaciju, za koje se vjeruje da predpozicija ne zadovoljava u potpunosti perioperacijsku potrebu za krvlju. Najočitiji učinci opaženi su u bolesnika s niskim vrijednostima hemoglobina (≤ 13 g / dL).
Liječenje odraslih pacijenata predviđeno za veliku izbornu ortopedsku operaciju
U pacijenata zakazanih za veliku izbornu ortopedsku kirurgiju s vrijednostima hemoglobina prije liječenja> 10 i ≤ 13 g / dL, pokazalo se da epoetin alfa smanjuje rizik od primanja alogenih transfuzija i ubrzava oporavak eritroida (povećana razina hemoglobina, razina hematokrita i broj retikulocita).
Klinička učinkovitost i sigurnost
Kronično zatajenje bubrega
Epoetin alfa je istraživan u kliničkim studijama na anemičnim odraslim bolesnicima s kroničnim zatajenjem bubrega, uključujući bolesnike na hemodijalizi i predijalizi, za liječenje anemije i održavanje hematokrita u rasponu ciljane koncentracije od 30 i 36%.
U kliničkim ispitivanjima s početnim dozama u rasponu od 50 do 150 IU / kg tri puta tjedno, otprilike 95% pacijenata odgovorilo je s klinički značajnim povećanjem hematokrita. Nakon otprilike dva mjeseca terapije, gotovo svi bolesnici bili su neovisni o transfuzijama. postignut ciljni hematokrit, doza održavanja je postavljena pojedinačno za svakog pacijenta.
U tri najveća klinička ispitivanja provedena na odraslim pacijentima na dijalizi, srednja doza održavanja potrebna za održavanje hematokrita između 30 i 36% bila je približno 75 IU / kg primijenjena 3 puta tjedno.
U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, multicentričnoj studiji kvalitete života u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi došlo je do klinički i statistički značajnog poboljšanja u bolesnika liječenih epoetinom alfa u odnosu na placebo u smislu umora, fizičkih simptoma, odnosa i depresije (Upitnik o bubrežnim bolestima) nakon šest mjeseci terapije. Pacijenti u skupini s epoetinom alfa također su bili uključeni u otvorenu produženu studiju u kojoj je pokazano i održavano poboljšanje kvalitete života dodatnih 12 mjeseci.
Odrasli bolesnici s bubrežnom insuficijencijom još nisu na dijalizi
U kliničkim ispitivanjima provedenim na bolesnicima s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi liječeni epoetinom alfa, prosječno trajanje terapije bilo je gotovo pet mjeseci. Ti su bolesnici na terapiju epoetinom alfa reagirali na sličan način kao kod pacijenata na dijalizi. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, nakon intravenske ili potkožne primjene epoetina alfa primijećeno je produljeno i o dozi ovisno povećanje hematokrita. Stope povećanja hematokrita bile su slične s oba načina primjene epoetina alfa. Osim toga, doze Pokazalo se da epoetin alfa između 75 i 150 IU / kg tjedno održava hematokrit na vrijednostima između 36 i 38% do šest mjeseci.
U dvije studije s produljenim intervalima doziranja epoetina alfa (3 puta tjedno, jednom tjedno, jednom u 2 tjedna i jednom u 4 tjedna), neki bolesnici s dužim intervalima doziranja nisu održavali odgovarajuću razinu hemoglobina i zadovoljavali su protokolarne kriterije za prekid hemoglobina (0% u skupini jednom tjedno, 3,7% u skupini jednom svaka 2 tjedna i 3,3% u grupi svaka 4 tjedna).
U prospektivnoj randomiziranoj studiji procijenjena su 1.432 anemična bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu bili na dijalizi. Pacijenti su raspoređeni na liječenje epoetinom alfa radi održavanja razine hemoglobina od 13,5 g / dl (iznad preporučene razine koncentracije hemoglobina) ili 11,3 g / dl. Veliki kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca) dogodio se u 125 (18%) od 715 pacijenata u skupini s višom razinom hemoglobina u usporedbi s 97 (14%) od 717 pacijenata u skupina. s nižim razinama hemoglobina (omjer opasnosti [HR] 1,3; 95% CI: 1,0, 1,7; p = 0,03).
Provedene su objedinjene post-hoc analize kliničkih studija ESA u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (na dijalizi, a ne na dijalizi, dijabetičarima i nedijabetičarima). Uočen je trend povećanja procijenjenog rizika od smrtnosti od svih uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih s većim kumulativnim dozama ESA-e, bez obzira na prisutnost ili odsutnost dijabetesa ili dijalize (vidjeti dio 4.2 i odjeljak 4.4).
Liječenje bolesnika s anemijom izazvanom kemoterapijom
Epoetin alfa je istraživan u kliničkim studijama kod pacijenata s anemičnim karcinomom s limfoidnim i solidnim tumorima te u bolesnika koji su podvrgnuti raznim režimima kemoterapije, uključujući režime bez platine i platine. U tim je studijama pokazano da se epoetin alfa daje 3 puta dvaput tjedno i jednom tjedan dana povećava hemoglobin i smanjuje potrebu za transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije u bolesnika s anemičnim karcinomom. U nekim je studijama nakon dvostruko slijepe faze uslijedila otvorena faza tijekom koje su svi bolesnici primali epoetin alfa, a održavanje učinak je primijećen.
Dostupni dokazi ukazuju na to da bolesnici s hematološkim zloćudnim tumorima i solidnim tumorima reagiraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa i da pacijenti sa ili bez tumorske infiltracije koštane srži odgovaraju na terapiju epoetinom alfa. Sličan intenzitet kemoterapije u skupinama epoetin alfa i placebo u studijama kemoterapije pokazao je slično "područje ispod krivulje vremena neutrofila u bolesnika liječenih epoetinom alfa i u bolesnika liječenih placebom, kao i sličan udio bolesnici u epoetin alfa i placebo skupinama čiji je apsolutni broj neutrofila bio manji od 1.000 i 500 stanica / mcL.
U prospektivnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji provedenoj na 375 anemičnih pacijenata s različitim nemijeloidnim zloćudnim tumorima koji su liječeni kemoterapijom na bazi ne-platine, uočeno je značajno smanjenje posljedica (umora) povezanih s anemijom. energije i smanjene aktivnosti) na temelju sljedećih instrumentalnih mjerenja i ljestvica ocjenjivanja: Opća funkcionalna procjena terapije protiv raka-Anemija (FACT-An), FACT-An ljestvica umora i Linearna analogna ljestvica raka (CLAS). dva manja, randomizirana, placebo -kontrolirane studije, na skalama EORTC-QLQ-C30, odnosno CLAS nije uočeno značajno poboljšanje parametara kvalitete života.
Preživljavanje i napredovanje tumora analizirani su u pet velikih kontroliranih studija koje su obuhvatile ukupno 2833 bolesnika, uključujući četiri dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije i jednu otvorenu studiju. Ove studije uključivale su bolesnike na kemoterapiju (dvije studije) ili populaciju pacijenata kod kojih ESA nisu indicirane: bolesnike s anemijom koji nisu podvrgnuti kemoterapiji i pacijente s rakom glave i vrata koji su podvrgnuti radioterapiji. U dvije studije, željena razina koncentracije hemoglobina bila je> 13 g / dL (8,1 mmol / L); u preostalim studijama iznosio je od 12 do 14 g / dL (7,5 do 8,7 mmol / L). U otvorenoj studiji nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolama.U četiri placebom kontrolirane studije, ukupni omjer rizika preživljavanja kretao se od 1,25 do 2,47, u korist kontrola. U usporedbi s kontrolama, ove su studije uočile statistički značajan, stalan i neobjašnjiv porast mortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s nekoliko uobičajenih zloćudnih bolesti i liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom. Ukupni ishod preživljavanja nije dovoljno objašnjen razlikama u učestalosti tromboze i pridruženih komplikacija kod ispitanika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kod kontrolnih ispitanika.
"Analiza pojedinačnih podataka o pacijentima također je provedena u više od 13.900 pacijenata s rakom (koji su primali kemoterapiju, radioterapiju, kemoradioterapiju ili nisu bili podvrgnuti nikakvom liječenju) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala različite epoetine. Meta-analiza pacijenata. Ukupno preživljenje podaci su dali točku procjene omjera opasnosti (omjer opasnosti) od 1,06 u korist kontrola (95% CI: 1,00; 1,12; 53 studije i 13 933 bolesnika), a za bolesnike s rakom liječene kemoterapijom omjer rizika za ukupno preživljenje bio je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studija i 10 441) pacijenata). Meta-analize također su dosljedno pokazale značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod pacijenata oboljelih od raka liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom (vidjeti dio 4.4).
Otvoreno, randomizirano, multicentrično istraživanje provedeno je na 2.098 žena s anemijom s metastatskim rakom dojke koje su primile prvu ili drugu liniju kemoterapije. Ovo je studija koja nije inferiornosti, osmišljena kako bi isključila 15% povećan rizik od progresije ili smrti tumora za epoetin alfa plus standardnu terapiju (SOC) u usporedbi samo sa SOC. Srednje preživljavanje bez progresije (preživljavanje bez progresije, PFS) prema procjeni istraživača progresije bolesti iznosilo je 7,4 mjeseci u svakoj ruci (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), što ukazuje da cilj studije nije postignut odrezati Prijavljeno je 1337 smrtnih slučajeva. Prosječno ukupno preživljenje u skupini koja je primala epoetin alfa plus SOC iznosilo je 17,2 mjeseca u usporedbi sa 17,4 mjeseca u skupini koja je primala samo SOC (HR 1,06, 95% CI: 0,95, 1,18). U grupi koja je primala epoetin alfa plus SOC značajno je manje pacijenata dobilo transfuziju eritrocita (5,8% naspram 11,4%); međutim, u grupi koja je primala epoetin alfa plus SOC značajno je više pacijenata (2,8% naspram 1,4%) doživjelo trombotične vaskularne događaje.
Autološki program za predonacije
Učinak epoetina alfa na olakšavanje davanja autologne krvi u bolesnika s niskim hematokritom (≤ 39% u nedostatku osnovne anemije uzrokovane nedostatkom željeza) koji čekaju veliku ortopedsku operaciju ocijenjen je u dvostruko slijepoj studiji. Placebo kontrolirano istraživanje provedeno 204. godine bolesnika i jedno slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno na 55 pacijenata.
U dvostruko slijepoj studiji bolesnici su liječeni epoetinom alfa 600 IU / kg ili placebom intravenozno jednom dnevno svaka 3 ili 4 dana tijekom 3 tjedna (za ukupno 6 doza). U prosjeku, pacijenti liječeni epoetinom alfa mogli su donirati značajno više jedinica krvi za predepozit (4,5 jedinice) u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom (3,0 jedinice).
U pojedinačno slijepoj studiji, pacijenti su liječeni epoetinom alfa 300 IU / kg ili 600 IU / kg ili placebom intravenozno jednom dnevno svaka 3 ili 4 dana tijekom 3 tjedna (ukupno 6 doza). Ti su bolesnici liječeni epoetinom alfa također mogli donirati znatno više jedinica krvi predispoziciji (epoetin alfa 300 IU / kg = 4,4 jedinice; epoetin alfa 600 IU / kg = 4,7 jedinica) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (2,9 jedinica ).
Terapija epoetinom alfa smanjila je rizik od izloženosti alogenoj krvi za 50% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali epoetin alfa.
Velika izborna ortopedska kirurgija
Učinak epoetina alfa (300 IU / kg ili 100 IU / kg) na izloženost alogenoj transfuziji krvi procijenjen je u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji na odraslim pacijentima bez ironopenije koji su čekali izbornu veliku ortopedsku operaciju kuka ili koljena. Epoetin alfa primijenjen je potkožno unutar 10 dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije. Bolesnici su bili stratificirani po početnom hemoglobinu (≤10 g / dL,> 10 do ≤13 g / dL i> 13 g / dL).
Epoetin alfa 300 IU / kg značajno je smanjio rizik od alogene transfuzije u bolesnika s hemoglobinom prije tretmana u rasponu od> 10 do ≤13 g / dl. Šesnaest posto pacijenata liječenih epoetinom alfa 300 IU / kg, 23% pacijenata liječenih epoetinom alfa 100 IU / kg i 45% pacijenata liječenih placebom zahtijevalo je transfuziju.
U otvorenoj studiji paralelne skupine na odraslim ispitanicima bez gvožđa s hemoglobinom prije liječenja u rasponu od ≥10 do ≤13 g / dL koji je čekao na veliku ortopedsku operaciju kuka ili koljena, uspoređen je epoetin alfa. 300 IU / kg dnevno potkožno 10 dana prije operacije, dan operacije i četiri dana nakon operacije s epoetinom alfa 600 IU / kg potkožno jednom tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije. intervencije i dana intervencije.
Od faze predliječenja do preoperativne faze, prosječno povećanje hemoglobina u skupini od 600 IU / kg tjedno (1,44 g / dL) bilo je dvostruko veće od one sa 300 IU / dL. Kg dnevno (0,73 g / dL). Srednje razine hemoglobina bile su slične u dvije liječene skupine tijekom cijelog postoperativnog razdoblja.
Eritropoetski odgovor opažen u obje tretirane skupine rezultirao je sličnim stopama transfuzije (16% u skupini od 600 IU / kg tjedno i 20% u skupini od 300 IU / kg dnevno).
Pedijatrijska populacija
Kronično zatajenje bubrega
Epoetin alfa procijenjen je u otvorenoj, ne randomiziranoj, otvorenoj, 52-tjednoj kliničkoj studiji na pedijatrijskim bolesnicima s kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi. Srednja dob pacijenata uključenih u ispitivanje bila je 11,6 godina (u rasponu od 0,5 do 20,1 godina) godine).
Epoetin alfa davan je u dozama od 75 IU / kg / tjedno intravenozno, podijeljen u 2 ili 3 doze nakon dijalize, titriran na 75 IU / kg / tjedan u intervalima od 4 tjedna (do najviše 300 IU / kg / tjedan) kako bi se postigao porast hemoglobina za 1 g / dL / mjesec. Željeni raspon koncentracije hemoglobina bio je 9,6 do 11,2 g / dl. Osamdeset jedan posto pacijenata postiglo je ovu razinu koncentracije hemoglobina. Prosječno vrijeme do cilja bilo je 11 tjedana, a medijana doze do cilja 150 IU / kg / tjedan. Od pacijenata koji su postigli cilj, 90% ga je postiglo na režimu 3 puta tjedno.
Nakon 52 tjedna, 57% pacijenata ostalo je u istraživanju, primajući medijanu dozu od 200 IU / kg / tjedno.
Klinički podaci o potkožnoj primjeni kod djece su ograničeni. U 5 otvorenih, nekontroliranih studija s malim brojem pacijenata (broj pacijenata se kretao od 9-22, ukupno N = 72), epoetin alfa je davan supkutano djeci s jednom dozom od 100 IU / kg / tjedno na 150 IU / kg / tjedan, s mogućnošću povećanja do 300 IU / kg / tjedan. U tim je studijama većina pacijenata bila na preddijalizi (N = 44), 27 pacijenata je bilo na peritonealnoj dijalizi i dvoje je na hemodijalizi; dob pacijenata bila je od 4 mjeseca do 17 godina. Općenito, ove studije imaju metodološka ograničenja, no liječenje je povezano s pozitivnim trendovima prema višim razinama hemoglobina. Nisu zabilježeni neočekivani štetni događaji (vidjeti dio 4.2).
Anemija izazvana kemoterapijom
Epoetin alfa 600 IU / kg (primijenjen intravenozno ili potkožno jednom tjedno) procijenjen je u 16-tjednoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji te u randomiziranoj, kontroliranoj, otvorenoj i trajanju od 20 tjedana u pedijatrijskih bolesnika sa anemija koja se podvrgava mijelosupresivnoj kemoterapiji za liječenje različitih nemijeloidnih malignih bolesti u djetinjstvu.
U 16-tjednoj studiji (n = 222), u bolesnika liječenih epoetinom alfa nije bilo značajnog utjecaja na kvalitetu života u pedijatrijskih pacijenata o kojima su izvijestili sami pacijenti ili njihovi roditelji ili u rezultatima Modula za rak u usporedbi s placebom ( primarna krajnja točka učinkovitosti) Nadalje, nije bilo statističke razlike između postotka pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija crvenih krvnih stanica u skupini koja je primala epoetin alfa i onoj koja je primala placebo.
U 20-tjednoj studiji (n = 225) nije bilo značajne razlike u primarnoj krajnjoj točki učinkovitosti, tj. U udjelu pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija crvenih krvnih stanica nakon 28. dana (62% pacijenata koji su primali epoetin alfa u odnosu na 69 % pacijenata koji primaju standardnu terapiju).
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Apsorpcija
Nakon potkožne injekcije, razina epoetina alfa u serumu dosegla je vrhunac između 12 i 18 sati nakon doze. Nije došlo do nakupljanja nakon primjene više doza od 600 IU / kg potkožno jednom tjedno.
Apsolutna bioraspoloživost potkožno injektiranog epoetina alfa je približno 20% u zdravih ispitanika.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije bio je 49,3 ml / kg nakon intravenskih doza od 50 i 100 IU / kg u zdravih ispitanika. Nakon intravenozne primjene epoetina alfa u ispitanika s kroničnim zatajenjem bubrega, volumen distribucije se kretao od 57 do 107 ml / kg nakon pojedinačnih doza (12 IU / kg), odnosno od 42 do 64 ml / kg nakon višestrukih doza (48 -192 IU / kg). Stoga je volumen distribucije nešto veći od prostora u plazmi.
Uklanjanje
Poluvrijeme eliminacije epoetina alfa nakon intravenske primjene više doza je približno 4 sata kod zdravih ispitanika.
Poluživot nakon potkožne primjene procjenjuje se na približno 24 sata kod zdravih ispitanika.
Prosječna CL / F za režime od 150 IU / kg 3 puta tjedno i 40 000 IU jednom tjedno kod zdravih ispitanika iznosila je 31,2 odnosno 12,6 mL / h / kg. Prosječna CL / F za režime od 150 IU / kg 3 puta tjedno i 40 000 IU jednom tjedno u bolesnika s anemijom od raka bila je 45,8, odnosno 11,3 ml / h / kg. U većine pacijenata s anemičnim karcinomom koji su podvrgnuti cikličkoj kemoterapiji, CL / F je bio niži nakon potkožnih doza od 40.000 IU jednom tjedno i 150 IU / kg 3 puta tjedno u usporedbi s vrijednostima uočenim u zdravih ispitanika.
Linearnost / Nelinearnost
U zdravih ispitanika primijećeno je dozno proporcionalno povećanje serumske koncentracije epoetina alfa nakon intravenozne primjene od 150 i 300 IU / kg 3 puta tjedno. Primjena pojedinačnih doza između 300 i 2.400 IU / kg epoetina alfa potkožno rezultirala je linearnom korelacijom između srednje vrijednosti Cmax i doze te između srednje AUC i doze.Obrnuta je korelacija između očitog klirensa i doze kod zdravih ispitanika.
U studijama za ispitivanje produljenja intervala doziranja (40.000 IU jednom tjedno i 80.000, 100.000 i 120.000 IU svaka dva tjedna) uočena je linearna, ali ne proporcionalna dozi, korelacija između srednje Cmax i doze te između srednje AUC i stacionarna doza.
Farmakokinetički / farmakodinamički odnosi
Epoetin alfa pokazuje učinak ovisan o dozi na hematološke parametre koji je neovisan o načinu primjene.
Pedijatrijska populacija
Poluvrijeme eliminacije od približno 6,2 do 8,7 sati primijećeno je u pedijatrijskih ispitanika s kroničnim zatajenjem bubrega nakon intravenske primjene epoetina alfa u više doza. Farmakokinetički profil epoetina alfa u djece i adolescenata izgleda sličan kao u odraslih.
Farmakokinetički podaci kod novorođenčadi su ograničeni.
Studija na 7 nedonoščadi s vrlo niskom porođajnom težinom i 10 zdravih odraslih osoba kojima je davan i.v. eritropoetin. sugerirao da je volumen distribucije bio približno 1,5 do 2 puta veći u nedonoščadi nego u zdravih odraslih osoba i da je klirens bio približno 3 puta veći u nedonoščadi nego u zdravih odraslih osoba.
Oštećenje bubrega
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, poluvrijeme intravenozno primijenjenog epoetina alfa nešto je duže, približno 5 sati, u usporedbi sa zdravim ispitanicima.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
U toksikološkim studijama s ponovljenim dozama na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija epoetinom alfa povezana je s subkliničkom fibrozom koštane srži. Fibroza koštane srži poznata je komplikacija kroničnog zatajenja bubrega kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatiroidizmom ili nepoznatim čimbenicima. Učestalost fibroze koštane srži nije povećana u studiji provedenoj na bolesnicima na hemodijalizi 3 godine liječenim epoetinom alfa kompatibilna kontrolna skupina pacijenata na dijalizi koji nisu liječeni epoetinom alfa.
Epoetin alfa ne izaziva mutaciju gena u bakterijama (Amesov test), kromosomske aberacije u stanicama sisavaca, mikronukleusa u miševa ili mutaciju gena na lokusu HGPRT.
Nisu provedena dugotrajna ispitivanja karcinogenosti. Nepodudarni podaci postoje u literaturi, na temelju dobivenih rezultata in vitro s uzorcima humanih tumora, ukazuju na moguću ulogu eritropoetina u proliferaciji tumora. Klinički značaj nije siguran.
U kulturama stanica ljudske koštane srži epoetin alfa posebno potiče eritropoezu i ne utječe na leukopoezu. Nije bilo citotoksičnog učinka epoetina alfa na stanice koštane srži.
U studijama na životinjama pokazalo se da epoetin alfa izaziva smanjenje tjelesne težine fetusa, kašnjenje okoštavanja i povećanje fetalnog mortaliteta kada se primjenjuje u tjednim dozama približno 20 puta većim od preporučene tjedne doze kod ljudi. Smatra se da su sekundarne u odnosu na majčinu smanjeni prirast tjelesne težine i njihov značaj za ljude nije poznat pri terapijskim razinama doza.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Natrijev monobazni fosfat dihidrat
Dinatrijev fosfat dihidrat
Natrijev klorid
Glicin
Polisorbat 80
Voda za injekcije
Klorovodična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
06.2 Inkompatibilnost "-
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
06.3 Rok valjanosti "-
2 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Čuvati i transportirati u hladnjaku (2 ° C - 8 ° C). Ovaj raspon temperature mora se strogo poštivati do primjene pacijentu.
Za ambulantnu uporabu, lijek se može izvaditi iz hladnjaka, bez vraćanja, najviše 3 dana na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C. Ako lijek nije upotrijebljen na kraju tog razdoblja, mora se odbaciti ..
Nemojte zamrzavati ili tresti.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
Napunjene štrcaljke (staklo tipa I), sa ili bez sigurnosnog uređaja za iglu, s čepom za klip (teflonska guma) zatvorene u blister pakiranja.
Binocrit 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 2000 IU / 1 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 1 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 3.000 IU / 0,3 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 4000 IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,4 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 5000 IU / 0,5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine za injekcije.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 6.000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine za injekcije.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 7000 IU / 0,7 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,7 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 8000 IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,8 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 9000 IU / 0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,9 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 10.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 1 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 20.000 IU / 0.5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1, 4 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 30.000 IU / 0.75 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,75 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1, 4 ili 6 štrcaljki.
Binocrit 40.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Svaka napunjena štrcaljka sadrži 1 ml otopine za injekciju.
Pakiranja od 1, 4 ili 6 štrcaljki.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Binocrit se ne smije koristiti i mora se odbaciti
• ako je tekućina obojena ili ako vidite čestice kako plutaju u njoj
• ako je pečat slomljen
• ako se zna ili pretpostavlja da je možda slučajno zamrznut ili
• ako je došlo do kvara hladnjaka
Napunjene štrcaljke spremne su za uporabu (vidi odjeljak 4.2). Napunjena štrcaljka se ne smije tresti. Štrcaljke su označene uzdignutim stupnjevima; to omogućuje djelomičnu upotrebu ako je potrebno. Svaka graduacija odgovara volumenu 0, 1 ml. Proizvod je samo za jednokratnu upotrebu. Povucite samo jednu dozu Binocrita iz svake štrcaljke i bacite svu nepotrebnu otopinu prije ubrizgavanja.
Korištenje napunjene štrcaljke sa zaštitom od igle
Zaštita za iglu prekriva iglu nakon ubrizgavanja i sprječava da se operater ozlijedi. Uređaj ne ometa normalno korištenje štrcaljke. Polako i ravnomjerno pritiskajte klip dok se ne oslobodi puna doza i klip se ne može dalje gurati. Dok nastavljate pritiskati klip, povucite špricu od pacijenta. Sigurnosni uređaj pokriva iglu čim se klip otpusti.
Korištenje napunjene štrcaljke bez štitnika za iglu
Dajte dozu prema standardnom postupku.
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austrija
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
Binocrit 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/001 - 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,5 ml (2000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190017 / E
EU / 1/07/410/002 - 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,5 ml (2000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190029 / E
EU / 1/07/410/027 - 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 0,5 ml (2000 IU / ml) 1 0,5 ml napunjene štrcaljke sa sigurnošću uređaja za iglu - AIC n. 038190272 / E
EU / 1/07/410/028 - 1000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,5 ml (2000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 0,5 ml s iglom za uređaj sigurnost - AIC N. 038190284 / E
Binocrit 2000 IU / 1 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/003 - 2000 IU / 1,0 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 1,0 ml (2000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190031 / E
EU / 1/07/410/004 - 2000 IU / 1,0 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 1,0 ml (2000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190043 / E
EU / 1/07/410/029 - 2000IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 1 ml (2000 IU / ml) 1 1 ml napunjene štrcaljke s sigurnosnim uređajem za iglu - AIC N. 038190296 / E
EU / 1/07/410 / 030-2000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 1 ml (2000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 1 ml sa sigurnošću igle uređaj - AIC N. 038190308 / E
Binocrit 3.000 IU / 0,3 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/005 - 3000 IU / 0,3 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,3 ml (10000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190056 / E
EU / 1/07/410/006 - 3000 IU / 0,3 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,3 ml (10000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190068 / E
EU / 1/07/410 / 031- 3000IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo)- potkožna ili intravenozna primjena- 0,3 ml (10000 IU / ml) 1 0,3 ml napunjena štrcaljka sa sigurnosnim uređajem po igli - AIC N. 038190310 / E
EU / 1/07/410/032 - 3000IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,3 ml (10000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 0,3 ml sa sigurnosnom iglom za uređaj - AIC N. 038190322 / E
Binocrit 4000 IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/007 - 4000 IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,4 ml (10000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190070 / E
EU / 1/07/410/008 - 4000 IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,4 ml (10000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190082 / E
EU / 1/07/410/033 - 4000IU / 0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 0,4 ml (10000 IU / ml) 1 0,4 ml napunjene štrcaljke sa sigurnosnim uređajem po igli - AIC N. 038190334 / E
EU / 1/07/410/034 - 4000IU / 0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenozna primjena - 0,4 ml (10000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 0,4 ml sa sigurnošću uređaja igla - AIC N. 038190346 / E
Binocrit 5000 IU / 0,5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/009 - 5000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,5 ml (10000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190094 / E
EU / 1/07/410/010 - 5000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,5 ml (10000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190106 / E
EU / 1/07/410/035 - 5000IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - intravenska potkožna primjena - 0,5 ml (10000 IU / ml) - 1 0,5 ml napunjene štrcaljke sa sigurnosnom iglom za uređaj - AIC N. 038190359 / E
EU / 1/07/410/036 - 5000IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,5 ml (10000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 0,5 ml sa sigurnošću uređaja za iglu -AIC N. 038190361 / E
Binocrit 6.000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/011 - 6000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,6 ml (10 000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC n . 038190118 / E
EU / 1/07/410/012 - 6000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,6 ml (10 000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC n . 038190120 / E
EU / 1/07/410/037 - 6000 IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,6 ml (10000 IU / ml) - 1 napunjena štrcaljka od 0,6 ml sa sigurnošću uređaja igla - AIC N. 038190373 / E
EU / 1/07/410/038 - 6000IU / 0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,6 ml (10 000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 0 , 6 ml sa sigurnosnom iglom uređaja - AIC N. 038190385 / E
Binocrit 7000 IU / 0,7 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/017 - 7000IU / 0,7 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki - potkožna ili intravenozna uporaba - napunjena štrcaljka (staklo) 0,7 ml (10000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. . 038190171 / AND
EU / 1/07/410/018 - 7000IU / 0,7 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki - potkožna ili intravenozna uporaba - napunjena štrcaljka (staklo) 0,7 ml (10000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. . 038190183 / AND
EU / 1/07/410/039 - 7000IU / 0,7 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenska uporaba - 0,7 ml (10000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka od 0,7 ml sa sigurnosnim uređajem po igla - AIC N. 038190397 / E
EU / 1/07/410/040 - 7000IU / 0,7 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 0,7 ml (10000IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki od 0,7 ml sa sigurnosnim uređajem po igla - AIC N. 038190409 / E
Binocrit 8000 IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/013 - 8000 IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,8 ml (10 000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC n . 038190132 / E
EU / 1/07/410/014 - 8000 IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 0,8 ml (10 000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC n . 038190144 / E
EU / 1/07/410/041 - 8000IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,8 ml (10000 IU / ml) - 1 napunjena štrcaljka od 0,8 ml sa sigurnošću uređaja igla - AIC N. 038190411 / E
EU / 1/07/410/042 - 8000IU / 0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 0,8 ml (10000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 0,8 ml sa sigurnošću uređaja igla - AIC N. 038190423 / E
Binocrit 9000 IU / 0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/019-9000IU / 0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki-za potkožnu ili intravensku primjenu napunjena štrcaljka (staklo) 0,9 ml (10000IU / ml) 1 napunjena napunjena štrcaljka- AIC broj 038190195 / AND
EU / 1/07/410/020 - 9000IU / 0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki - potkožna ili intravenozna uporaba - napunjena štrcaljka (staklo) 0,9 ml (10000UI / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. . 038190207 / AND
EU / 1/07/410/043 - 9000IU / 0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 0,9 ml (10000IU / ml) 1 napunjena štrcaljka od 0,9 ml sa sigurnosnim uređajem po igla - AIC N. 038190435 / E
EU / 1/07/410/044 - 9000IU / 0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenska uporaba - 0,9 ml (10000IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki od 0,9 ml sa sigurnosnim uređajem po igla - AIC N. 038190447 / E
Binocrit 10.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/015 - 10000 IU / 1,0 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 1,0 ml (10000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190157 / E
EU / 1/07/410/016 - 10000 IU / 1,0 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklenoj) za potkožnu ili intravensku primjenu 1,0 ml (10000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190169 / E
EU / 1/07/410/045 - 10000IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 1 ml (10000 IU / ml) - 1 napunjena štrcaljka od 1 ml sa sigurnosnim uređajem za iglu - AIC br. 038190450 / E
EU / 1/07/410/046 - 10000IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna intravenska primjena - 1 ml (10000 IU / ml) - 6 napunjenih štrcaljki od 1 ml sa sigurnosnim uređajem za iglu - AIC br. 038190462 / E
Binocrit 20.000 IU / 0.5 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/021 - 20.000 IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba 0,5 ml (40.000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190219 / E
EU / 1/07/410/022 - 20.000 IU / 0.5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna upotreba 0.5 ml (40.000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190221 / E
EU / 1/07/410/047 - 20000IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba - 0,5 ml (40000 IU / ml) 1 0,5 ml napunjene štrcaljke sa sigurnosnim uređajem po igli - AIC N. 038190474 / E
EU / 1/07/410/053 - 20.000 IU / 0.5 ML - otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki - potkožna ili intravenozna uporaba - napunjena štrcaljka (staklo) 0.5 ML (40.000 IU / ML) - 4 napunjene štrcaljke sa sigurnosnim uređajem za iglu AIC: 038190536 / E
EU / 1/07/410/048 - 20000IU / 0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba - 0,5 ml (40000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki od 0,5 ml sa sigurnosnim uređajem po igla - AIC N. 038190486 / E
Binocrit 30.000 IU / 0.75 mL otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/023 - 30 000 IU / 0,75 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena 0,75 ml (40 000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190233 / E
EU / 1/07/410/024 - 30 000 IU / 0,75 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba 0,75 ml (40 000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190245 / E
EU / 1/07/410/049 - 30000IU / 0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba - 0,75 ml (40000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka od 0,75 ml sa sigurnosnim uređajem za Kolovoza - AIC N. 038190498 / E
EU / 1/07/410/054 - 30.000 IU / 0.75 ML - otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki - potkožna ili intravenozna uporaba - napunjena štrcaljka (staklo) 0.75 ML (40.000 IU / ML) - 4 napunjene štrcaljke sa sigurnosnim uređajem za iglu AIC: 038190548 / E
EU / 1/07/410/050 - 30000IU / 0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 0,75 ml (40000UI / ml) 6 napunjenih štrcaljki od 0,75 ml sa sigurnosnim uređajem po igla - AIC N. 038190500 / E
Binocrit 40.000 IU / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki
EU / 1/07/410/025 - 40.000 IU / 1.0 ml - otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba - 1.0 ml (40.000 IU / ml) 1 napunjena štrcaljka - AIC br. 038190258 / E
EU / 1/07/410/026 - 40.000 IU / 1.0 ml - otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba - 1.0 ml (40.000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki - AIC br. 038190260 / E
EU / 1/07/410/051 - 40000UI / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna primjena - 1 ml (40000 IU / ml) 1 1 ml napunjene štrcaljke s zaštitnim uređajem za iglu - AIC N. 038190512 / E
EU / 1/07/410/055 - 40.000 IU / 1.0 ML - otopina za injekcije u napunjenoj štrcaljki - potkožna ili intravenozna uporaba - napunjena štrcaljka (staklo) 1.0 ML (40.000 IU / ML) - 4 napunjene štrcaljke sa sigurnosnom iglom uređaja za AIC iglu: 038190551 / E
EU / 1/07/410/052 - 40000UI / 1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo) - potkožna ili intravenozna uporaba - 1 ml (40000 IU / ml) 6 napunjenih štrcaljki od 1 ml sa sigurnosnim uređajem za iglu - AIC N. 038190524 / E
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Od prvog odobrenja: 28. kolovoza 2007
Datum posljednje obnove: 18. lipnja 2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
10/2016