Depresija i neurotransmiteri
Depresija je ozbiljno psihijatrijsko stanje koje pogađa mnoge ljude. Uključuje raspoloženje, um i tijelo pacijenata, koji se osjećaju beznadno i osjećaju osjećaj beznađa, beskorisnosti i bespomoćnosti.
Neurotransmiteri se sintetiziraju unutar presinaptičkog živčanog završetka, pohranjuju se u vezikule i konačno oslobađaju u sinaptičkoj stijenci (prostor između presinaptičkog i postsinaptičkog živčanog završetka) kao odgovor na određene podražaje.
Nakon oslobađanja iz naslaga, monoamini stupaju u interakciju sa svojim receptorima - presinaptičkim i postsinaptičkim - kako bi izvršili svoju biološku aktivnost.
Na taj način omogućen je prijenos živčanog impulsa s jednog neurona na drugi.
Nakon obavljanja svoje funkcije, monoamini se preuzimaju specifičnim transporterima i vraćaju natrag u presinaptički završetak živca.
U ovom trenutku intervenira monoaminooksidaza (ili MAO), enzimi odgovorni za metabolizam i razgradnju monoamina.
Inhibitori monoaminooksidaze (ili MAOI) mogu blokirati te enzime; na taj način povećavaju koncentraciju - a posljedično i aktivnost - monoaminergičkih neurotransmitera, što dovodi do poboljšanja depresivne patologije.
Povijest
Otkriće MAOI dogodilo se slučajno, zahvaljujući razvoju derivata lijeka koji se koristi za liječenje tuberkuloze, izoniazida (hidrazida nikotinske kiseline).
Hiproniazid - Kemijska građa
Prvi analog izoniazida koji je sintetiziran bio je "iproniazid. Tijekom faza kliničkog ispitivanja ovog derivata primijećeno je značajno poboljšanje raspoloženja u pacijenata koji boluju od tuberkuloze. Međutim, utvrđeno je da je iproniazid hepatotoksičan u terapijskim dozama potrebnim za postizanje i "antituberkuloznog djelovanja i" antidepresiva.
Otkriće antidepresivnog djelovanja iproniazida, međutim, dalo je poticaj potrazi za novim inhibitorima monoaminooksidaze. Ovaj impuls doveo je do sinteze derivata hidrazina i derivata nehidrazina s nižom toksičnošću od iproniazida.
Klasifikacija
Klasifikacija inhibitora monoaminooksidaze može se u osnovi izvesti na dva načina.
Prva pododjela je ona koja MAOI dijeli na:
- Derivati hidrazina, kao što je fenelzin;
- Nehidrazinski derivati, kao što su tranicilpromin, klorgilin i selegilin.
Druga je klasifikacija ona koja se provodi na temelju selektivnosti ili ne prema različitim izoformama monoaminooksidaze.
Zapravo, poznate su dvije izoforme MAO-a, monoaminooksidaza tipa A (MAO-A) i one tipa B (MAO-B).
MAO-A i MAO-B razlikuju se po svojoj specifičnosti prema određenim supstratima i po različitoj raspodjeli unutar tkiva organizma. Na temelju ove podjele možemo stoga razlikovati:
- Neselektivni i ireverzibilni inhibitori MAO, poput fenelzina i tranicilpromina;
- Selektivni inhibitori MAO-A, kao što je moklobemid;
- Selektivni inhibitori MAO-B, poput selegilina. Međutim, ovaj lijek se ne koristi toliko u liječenju depresije, već u liječenju Parkinsonove bolesti koju karakterizira smanjeni prijenos dopaminergika centralno, u nigrostriatalnim područjima.
Mehanizam djelovanja
Monoamin oksidaze su enzimi koji se uglavnom nalaze u živčanim tkivima, jetri i plućima.
Njihov je zadatak katalizirati oksidacijsko deaminiranje (tj. Eliminaciju amino skupina) nekih endogenih supstrata (monoamina), uključujući adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tiramin i feniletilamin.
Kao što je spomenuto, poznate su dvije izoforme monoaminooksidaze, MAO-A i MAO-B koje se razlikuju po svojoj specifičnosti prema pojedinim monoaminima i po raspodjeli u različitim tkivima.
- MAO-A selektivniji su za metabolizam norepinefrina i serotonina.
- MAO-B, s druge strane, pokazuje veću selektivnost u metabolizmu tiramina i dopamina.
Ostali monoamini se metaboliziraju u obje izoforme bez posebne selektivnosti.
Bez obzira na vrstu enzimske izoforme koja je inhibirana, mehanizam djelovanja MAOI uvijek je isti. Ovi lijekovi mogu inhibirati monoaminooksidazu sprječavajući metabolizam i razgradnju endogenih monoamina.
Ako se monoamini ne metaboliziraju, njihova koncentracija se povećava; pa se povećava i njihova biološka aktivnost. To dovodi do poboljšanja depresivne patologije.
Međutim, prije nego što provedu svoje farmakološko djelovanje, MAOI će možda trebati prvo razdoblje latencije u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci.
S druge strane, jednom aktiviran, antidepresivni učinak može trajati čak i tjednima nakon prekida terapije.
