Artemisin

Podrijetlo

Povijest artemizina i njegovih potencijalnih terapijskih učinaka počinje 23. svibnja 1967. godine, kada je u Kini Nacionalna upravljačka skupina za istraživanje antimalarijskih lijekova, koja uključuje više od 600 instituta, pokrenula impresivan pregled radi identifikacije novih aktivnih sastojaka s antiparazitskim djelovanjem.

Slika: Kemijska struktura Artemisina

Samo nekoliko godina kasnije, oko 1972., polazeći od biljke koja se tradicionalno koristi u kineskoj medicini - naime "Artemisia annua - Identificiran je artemizin, otkriveno je da je ovaj aktivni princip sa svojom složenom kemijskom strukturom sposoban djelovati antimalarijski čak i na parazite otporne na lijekove.
1976. različite studije omogućile su razjasniti glavni mehanizam djelovanja artemisina. Konkretno, ovaj oksigenirani seskviterpen, zahvaljujući svojoj posebnoj strukturi endoperoksida, mogao bi stupiti u interakciju s ionom željeza, stvarajući slobodne radikale i dovesti do stanične smrti zbog oksidativnog šoka.
Visoka koncentracija željeza unutar malarijske plazmodije stoga opravdava posebnu osjetljivost ovih parazita na djelovanje artemizina.

NAPOMENA: Artemisin je također poznat kao qinghaosu.

Terapeutske perspektive

Stanice raka također imaju velike unutarstanične koncentracije iona željeza, u kombinaciji s velikim brojem transmembranskih receptora za transferin (potrebno za hvatanje izvanstaničnog željeza i transport u stanicu).

Ion željeza je zapravo neophodan za potporu prekomjerne brzine mitotičke diobe koja razlikuje neoplastične stanice. Nije iznenađujuće da koncentracije transmembranskih receptora za transferin savršeno koreliraju s agresivnošću tumora.

Zbog važnih koncentracija željeza, maligne stanice su teoretski osjetljivije na prooksidacijski učinak artemisina, što ga čini prilično selektivnim.
Na temelju ovih dokaza i ovih pretpostavki, primjena artemizina i njegovih selektivnijih derivata, poput artesunata i dihidroartemisina (DHA), u onkologiji započela je prije nekoliko godina.
Stoga do danas glavna terapijska obećanja ovih aktivnih sastojaka ostaju upravo ona koja se odnose na onkološke i imunološke patologije.

Mehanizmi djelovanja protiv raka

Ogroman poticaj koji su imala istraživanja o antikancerogenim učincima artemisina, podcrtana sve većim brojem objavljenih studija na tu temu, omogućila nam je da pretpostavimo, a u nekim slučajevima i potvrdimo putem molekularnih modela, različite potencijalne mehanizme djelovanja ove aktivne tvari načelo
Čini se da trenutno antikancerogena svojstva artemizina i njegovih derivata podržavaju:

• "antiproliferativna aktivnost: u stanju regulirati neuravnoteženu aktivnost replikacijskog ciklusa koji razlikuje stanice raka. Čini se da ta aktivna načela osobito kontroliraju ekspresiju ciklina i srodnih kinaza, uključenih u napredovanje proliferativnog procesa.
  Sve bi to, dakle, rezultiralo zaustavljanjem stanične proliferacije.
• "Proapoptotička aktivnost: kako je uočeno u nekoliko staničnih linija karcinoma. Točnije, artemizin, osobito ako se koristi u visokim dozama, mogao bi potaknuti aktivaciju pro-apoptotičkih čimbenika, određujući aktivaciju bioloških mehanizama uključenih u fragmentaciju DNA i posljedičnu staničnu smrt.
• "Antimetastatsko djelovanje: osobito važno za mikrometastaze nastale u ranim fazama razvoja tumora. Čini se da je ova vrsta djelovanja povezana sa sposobnošću artemizina da inhibira ekspresiju metaloproteaza i drugih proteina, koji pripadaju porodici integrina, uključenih u prianjanje tumorske stanice na izvanstanični matriks.
• "Antiangiogena aktivnost: iz prvih eksperimentalnih dokaza proizlazi sposobnost artemizina da inhibira ekspresiju čimbenika poput VEGF -a i FGF -a, klasično uključenih u fenomen angiogeneze. Točnije, ti bi čimbenici olakšali nastanak intra i peritumoralnih vaskularnih struktura, nužnih za hranjenje tumorske mase, kao i za olakšavanje širenja krvi neoplastičnih klonova.
• "Podrška kemoterapiji: Zanimljivi dokazi pokazali su kako dodavanje artemizina i njegovih derivata klasičnoj kemoterapiji može pojačati tumorski citotoksični učinak liječenja, osobito u slučaju neadekvatno reagirajućih patologija ili nažalost tumora rezistentnih na lijekove. Međutim, ove aktivnosti još nisu razjašnjene.

Studije

Iako je većina studija u tom pogledu još uvijek eksperimentalna, stoga provedena uglavnom na staničnim linijama ili životinjskim modelima, do danas su podaci posebno obećavajući, također zahvaljujući prilično ponovljivom mehanizmu djelovanja.

In vitro testovi: nekoliko je studija pokazalo citotoksično djelovanje artemisina i njegovih derivata na linijama mastocita i mišjem bubrežnom adenokarcinomu.
Točnije, 72 sata inkubacije ovih staničnih linija s artemisinom rezultiralo je 70 - 90% inhibicijom njihove proliferacije, indukcijom apoptotskog procesa i zaustavljanjem staničnog ciklusa, što dokazuju radovi molekularne medicine.
Izvrstan učinak postignut je i povezivanjem artemisina s klasičnim citotoksičnim i kemoterapeutskim lijekovima, koji se klasično koriste u terapijskom području.
Nakon ovih studija, Program za terapijski razvoj Nacionalnog instituta za rak primijetio je inhibitornu učinkovitost artemisina i njegovih polusintetskih derivata također protiv staničnih linija debelog crijeva, dojke, jajnika i karcinoma središnjeg živčanog sustava., Gušterače, pluća te protiv melanoma i leukemije .

In vivo testovi - eksperimentalni modeli: uspjesi in vitro studija naveli su istraživače, uključene u borbu protiv raka, da ispitaju djelotvornost artemizina i njegovih derivata i na eksperimentalnim modelima raka životinja.
U tim studijama, uglavnom provedenim na solidnim tumorima, uočeno je da bi unos artemizina mogao značajno usporiti eksponencijalni rast tumora, što dovodi ne samo do ukupnog poboljšanja kliničke slike, već i do značajnog smanjenja smrtnosti ...

Klinička ispitivanja: Artemisin i njegovi derivati ​​također su korišteni u kliničkim ispitivanjima na ljudima iu pojedinačnim kliničkim slučajevima. Zanimljivi uspjesi zabilježeni su kod karcinoma pločastih stanica grkljana, makroadenoma hipofize i nekih oblika raka pluća.
U svim tim istraživanjima, gore spomenuti aktivni sastojci dodani su klasičnoj kemoterapiji.
Mnoga su istraživanja još uvijek u tijeku kako bi se razumio pravi klinički potencijal ovih derivata.

Toksičnost Artemisina

Iako još uvijek nema dugotrajnih studija koje bi mogle provjeriti moguće toksične učinke povezane s terapijskom uporabom artemisina, prve eksperimentalne studije pokazuju, u posebno visokim dozama, uglavnom neurotoksične učinke.
Međutim, pozivajući se na studije objavljene u literaturi o upotrebi artemizina kao antimalarija, čini se da se ovaj aktivni princip dobro podnosi u standardnim dozama.

Buduće aplikacije

Artemisin se već godinama preporučuje za osjetljivo antimalarijsko djelovanje.
Međutim, ovaj aktivni princip nedavno se pokazao prilično učinkovitim, posebno zbog svog snažnog citostatičkog i citotoksičnog potencijala.
Eksperimentalne studije pokazale su visoku antitumorsku učinkovitost artemizina i njegovih derivata, te su u mogućnosti ponuditi daljnju terapijsku alternativu liječnicima, osobito protiv tumora koji su posebno agresivni ili ne odgovaraju na terapiju na odgovarajući način.
Cijela znanstvena panorama, na temelju ovih obećavajućih studija, nada se da različita klinička ispitivanja koja su trenutno u tijeku mogu potvrditi provedene terapijske hipoteze, proširujući tako potencijalne terapijske izbore u korist liječnika za borbu protiv raka.

Bibliografija

Diferencijalni učinak artemisinina na stanične linije raka.
Tilaoui M, miš HA, Jaafari A, Zyad A.
Bioprospekt Nat Prod. Lipnja 2014.; 4: 189-96.

Derivat artemisinina artesunat inducira radioosjetljivost u stanicama raka vrata maternice in vitro i in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014. 25. ožujka; 9: 84

Sinergistička inhibicija angiogeneze artesunatom i kaptoprilom in vitro i in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Alternat Med. Complement Based Complement, 2013; 2013: 454783.

[Napredak u istraživanju antitumorskih aktivnosti artemisinina i njegovih derivata].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. Kolovoza 2013.; 35: 466-71

Artemisinin izaziva apoptozu u stanicama raka čovjeka.
Singh NP, Lai HC.
Anticancer Res.2004.srpnja-kolovoza; 24: 2277-80.

Dihidroartemisinin je inhibitor rasta stanica raka jajnika.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. Srpnja 2007.; 28: 1045-56

Antitumorsko djelovanje artemisinina i njegovih derivata: od dobro poznatog lijeka protiv malarije do potencijalnog lijeka protiv raka.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597

Dihidroartemisinin (DHA) inducira apoptozu ovisnu o kaspazi-3 u stanicama ASTC-a-1 adenokarcinoma pluća čovjeka.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci. 2009. 2. veljače; 16: 16