Aktivni sastojci: Lamivudin
Zeffix 100 mg filmom obložene tablete
Ulošci za pakiranje Zeffix dostupni su za veličine pakiranja:- Zeffix 100 mg filmom obložene tablete
- Zeffix 5 mg / ml oralna otopina
Zašto se koristi Zeffix? Čemu služi?
Aktivni sastojak koji sadrži Zeffix je lamivudin.
Zeffix se koristi za liječenje kronične (dugotrajne) infekcije hepatitisom B kod odraslih.
Zeffix je antivirusni lijek koji potiskuje virus hepatitisa B i pripada skupini lijekova koji se zovu nukleozidni analogni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI).
Hepatitis B uzrokuje virus koji inficira jetru, uzrokuje kroničnu (dugotrajnu) infekciju i može oštetiti jetru. Zeffix se može koristiti kod osoba čija je jetra oštećena, ali i dalje normalno funkcionira (kompenzirana bolest jetre), a u kombinaciji s drugim lijekovima kod osoba čija je jetra oštećena i ne funkcionira normalno (dekompenzirana bolest jetre).
Liječenje Zeffixom može smanjiti količinu virusa hepatitisa B u tijelu. To bi trebalo dovesti do smanjenja oštećenja jetre i poboljšanja funkcije jetre. Ne reagiraju svi ljudi na liječenje Zeffixom na isti način. Liječnik će provjeriti učinkovitost liječenja redovitim krvnim pretragama.
Kontraindikacije Kada se Zeffix ne smije koristiti
Nemojte uzimati Zeffix
- ako ste alergični na lamivudin ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- Obratite se svom liječniku ako mislite da se to odnosi na vas.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Zeffix
Neki ljudi koji uzimaju Zeffix ili druge slične lijekove imaju povećan rizik od ozbiljnih nuspojava. Morate biti svjesni ovih dodatnih rizika:
- ako ste ikada imali druge vrste bolesti jetre kao što je hepatitis C
- ako imate prekomjernu težinu (osobito ako ste žena).
- Recite svom liječniku ako se bilo što od navedenog odnosi na vas. Tijekom uzimanja lijeka možda će vam trebati daljnji pregledi, uključujući krvne pretrage.
Nemojte prestati uzimati Zeffix bez savjeta liječnika jer postoji opasnost od pogoršanja hepatitisa. Ako prestanete uzimati Zeffix, liječnik će vas nadzirati najmanje četiri mjeseca kako bi provjerio ima li problema. To će uključivati uzimanje uzoraka krvi radi provjere ima li povećanja razine jetrenih enzima, što može ukazivati na oštećenje jetre. Pogledajte odjeljak 3 za više informacija o tome kako uzeti Zeffix.
Zaštita drugih ljudi
Infekcija hepatitisom B prenosi se spolnim odnosom s ljudima koji su zaraženi infekcijom ili prijenosom zaražene krvi (na primjer, izmjenom injekcijskih igala). Zeffix neće spriječiti prijenos infekcije hepatitisom B na druge osobe. Kako biste zaštitili druge ljude od infekcije hepatitisom B:
- koristiti kondom za oralni ili penetrativni seks.
- ne riskirajte kontakt s krvlju - na primjer, nemojte mijenjati igle.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Zeffixa
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne ili druge lijekove koji se kupuju bez recepta. Ne zaboravite obavijestiti svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki novi lijek dok uzimate Zeffix. S Zeffixom se ne smiju uzimati ovi lijekovi:
- drugi lijekovi koji sadrže lamivudin, a koriste se za liječenje HIV infekcije (ponekad se naziva i virus AIDS -a)
- emtricitabin koji se koristi za liječenje HIV infekcije ili infekcije virusom hepatitisa B
- kladribin koji se koristi za liječenje leukemije dlakavih stanica
- Recite svom liječniku ako se liječite nekim od ovih lijekova.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća
Ako ste trudni, sumnjate ili planirate trudnoću:
- razgovarajte sa svojim liječnikom o rizicima i koristima uzimanja Zeffixa tijekom trudnoće. Nemojte prestati uzimati Zeffix bez savjeta liječnika.
Vrijeme za hranjenje
Zeffix može prijeći u majčino mlijeko. Ako dojite ili planirate dojiti:
- razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Zeffix.
Vožnja i upravljanje strojevima
Zeffix može uzrokovati osjećaj umora, što bi moglo utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
- Ne vozite i ne rukujte strojevima ako se osjećate umorno.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Zeffix: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ostanite u stalnom kontaktu sa svojim liječnikom
Zeffix pomaže u kontroli infekcije hepatitisom B. Morate ga uzimati svaki dan kako biste kontrolirali infekciju i spriječili pogoršanje bolesti.
- Ostanite u kontaktu sa svojim liječnikom i nemojte prestati uzimati Zeffix bez savjeta liječnika.
Količina za uzimanje
Uobičajena doza Zeffixa je jedna tableta (100 mg lamivudina) jednom dnevno.
Vaš liječnik može propisati nižu dozu ako imate problema s bubrezima. Oralna otopina Zeffixa dostupna je za osobe kojima je potrebna niža doza od preporučene ili koje ne mogu uzeti tablete.
- Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se to odnosi na vas.
Ako već uzimate drugi lijek koji sadrži lamivudin za HIV infekciju, liječnik će vas nastaviti liječiti većom dozom (obično 150 mg dva puta dnevno), jer doza lamivudina Zeffixa (100 mg) nije dovoljna za liječenje HIV infekcija. Ako namjeravate promijeniti svoje liječenje HIV -a, prvo razgovarajte sa svojim liječnikom o ovoj promjeni.
Tabletu progutajte cijelu s vodom. Zeffix se može uzimati s hranom ili bez nje.
Ako ste zaboravili uzeti Zeffix
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Zatim nastavite liječenje kao i prije. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Nemojte prestati uzimati Zeffix
Ne biste trebali prestati uzimati Zeffix bez savjetovanja sa svojim liječnikom Postoji opasnost od pogoršanja hepatitisa (vidjeti dio 2). Kad prestanete uzimati Zeffix, liječnik će vas nadzirati najmanje četiri mjeseca kako bi provjerio ima li problema. To će uključivati uzimanje uzoraka krvi radi provjere ima li povećanja razine jetrenih enzima, što može ukazivati na oštećenje jetre.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Zeffixa
Slučajno uzimanje prevelike količine Zeffixa vjerojatno neće uzrokovati ozbiljne probleme. Ako slučajno uzmete previše, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ili se za daljnje savjete obratite hitnoj službi najbliže bolnice.
Nuspojave Koje su nuspojave Zeffixa
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Nuspojave koje su se obično javljale u kliničkim ispitivanjima lijeka Zeffix bile su umor, infekcije dišnih puteva, grlobolja, glavobolja, želučane tegobe i bolovi, mučnina, povraćanje i proljev, povećanje jetrenih enzima i enzima. Produkata u mišićima (vidi dolje).
Alergijska reakcija
Rijetke su (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba). Znakovi uključuju:
- oticanje kapaka, lica ili usana
- otežano gutanje ili disanje.
- Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite ove simptome. Prestanite uzimati Zeffix.
Vjeruje se da nuspojave uzrokuje Zeffix
Vrlo česta nuspojava (može se javiti u više od 1 na 10 osoba) koja se može pojaviti u krvnim pretragama je:
- povećanje razine nekih jetrenih enzima (transaminaza) što može biti znak upale ili oštećenja jetre.
Česta nuspojava (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) je:
- grčevi i bolovi u mišićima
- osip ili osip bilo gdje na tijelu
Uobičajena nuspojava koja se može pokazati u krvnim pretragama je:
- povećanje razine enzima proizvedenog u mišićima (kreatin fosfokinaza), što može biti znak oštećenja tkiva.
Vrlo rijetka nuspojava (može se javiti u do 1 na 10 000 ljudi) je:
- laktacidoza (višak mliječne kiseline u krvi).
Ostale nuspojave
Ostale nuspojave dogodile su se u vrlo malom broju ljudi, ali njihova točna učestalost nije poznata:
- raspad mišićnog tkiva
- pogoršanje bolesti jetre nakon prestanka uzimanja Zeffixa ili tijekom liječenja ako virus hepatitisa B postane otporan na Zeffix. To može biti fatalno kod nekih ljudi.
Nuspojava koja se može pokazati u krvnim pretragama je:
- smanjenje broja stanica uključenih u zgrušavanje krvi (trombocitopenija).
Ako osjetite nuspojave
- Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika. To uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Zeffix sadrži
Aktivni sastojak je lamivudin. Svaka filmom obložena tableta sadrži 100 mg lamivudina.
Pomoćni sastojci su: mikrokristalna celuloza, natrijev škrob glikolat, magnezijev stearat, hipromeloza, titanov dioksid, makrogol 400, polisorbat 80, sintetički žuti i crveni oksidi željeza.
Kako Zeffix izgleda i sadržaj pakiranja
Zeffix filmom obložene tablete isporučuju se u kutijama sa sigurnosnim pečatima koje sadrže aluminijske blistere od 28 ili 84 tablete.
Tablete su boje karamele, obložene filmom, u obliku kapsule, bikonveksne, s utisnutom oznakom "GX CG5" na jednoj strani.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ZEFFIX 100 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Zeffix filmom obložene tablete sadrže 100 mg lamivudina
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta
Boja karamele, presvučena filmom, u obliku kapsule, bikonveksna, utisnuta s "GX CG5" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Zeffix je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih pacijenata sa:
• kompenzirana bolest jetre s dokazima aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) i histološkim dokazima aktivne upale jetre i / ili fibroze. Početak liječenja lamivudinom treba razmotriti samo ako uporaba alternativnog antivirusnog lijeka s većom genetskom barijerom rezistencije nije dostupna ili prikladna (vidjeti dio 5.1).
• dekompenzirana bolest jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez unakrsne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje Zeffixom trebao bi započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa B.
Odrasli: Preporučena doza Zeffixa je 100 mg jednom dnevno.
U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, lamivudin se uvijek mora koristiti u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekom bez unakrsne rezistencije na lamivudin kako bi se smanjio rizik od rezistencije i postigla brza supresija virusa.
Trajanje liječenja: Optimalno trajanje liječenja nije poznato.
• u bolesnika s HBeAg pozitivnim kroničnim hepatitisom B (CHB) bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6-12 mjeseci nakon potvrde HBeAg serokonverzije (nestanak HBeAg i HBV DNA s otkrivanjem HBeAb), kako bi se ograničio rizik od virološkog recidiva ili dok ne dođe do serokonverzije HBsAg ili gubitka učinkovitosti (vidjeti dio 4.4). Nakon prekida liječenja potrebno je redovito pratiti razinu ALT -a i HBV DNA u serumu kako bi se otkrio kasni virološki relaps.
• u bolesnika s HBeAg negativnim CHB (pre-core mutanti) bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do serokonverzije HBs ili ako postoje dokazi o gubitku učinkovitosti. Uz produljeno liječenje preporučuje se redovito praćenje kako bi se potvrdilo da nastavak odabrane terapije ostaje primjeren za pacijenta.
• prekid liječenja se ne preporučuje u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom i u onih koji su podvrgnuti transplantaciji jetre (vidjeti dio 5.1).
Nakon prestanka liječenja lijekom Zeffix, bolesnike je potrebno povremeno pratiti radi ponavljanja hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Klinička rezistencija: u bolesnika s CHB, i HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim, razvoj YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) mutanta HBV-a može dovesti do smanjenog terapijskog odgovora na lamivudin, o čemu svjedoči porast HBV DNA i ALT u usporedbi na prethodne razine liječenja. Kako bi se smanjio rizik od rezistencije u bolesnika liječenih monoterapijom lamivudinom, treba razmotriti promjenu liječenja ako se HBV DNA i dalje može otkriti nakon 24 tjedna ili više liječenja. U bolesnika s YMDD mutantom HBV -a to treba razmotriti. Dodavanje alternativnog lijeka bez križanja -otpornost na lamivudin (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zeffix u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni.Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 4.4 i 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.
Zatajenja bubrega
U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, koncentracija lamivudina u serumu (AUC) se povećava zbog smanjenog bubrežnog klirensa. Stoga se doza treba smanjiti u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 50 ml / minuti. Ako su potrebne doze ispod 100 mg, treba se koristiti oralna otopina Zeffix (vidi tablicu 1 u nastavku).
Tablica 1: Doziranje Zeffixa u bolesnika sa smanjenim bubrežnim klirensom.
* Zeffix oralna otopina koja sadrži 5 mg / ml lamivudina.
Dostupni podaci o bolesnicima na intermitentnoj hemodijalizi (u trajanju manjem od ili jednakom 4 sata dijalize 2-3 puta tjedno) ukazuju na to da nakon smanjenja početne doze lamivudina radi kompenzacije klirensa kreatinina, tijekom dijalize nema drugih potrebne promjene doze.
Jetrena insuficijencija
Podaci dobiveni u bolesnika s jetrenom insuficijencijom, uključujući i one s uznapredovalom bolešću jetre koja čekaju transplantaciju, pokazuju da jetrena disfunkcija ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na temelju ovih podataka nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s jetrenom insuficijencijom, osim ako nije popraćena bubrežnom insuficijencijom.
Način primjene
Zeffix se može uzimati s hranom ili bez nje.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Lamivudin je davan djeci (2 godine i starijima) i adolescentima s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenja podataka, primjena lamivudina u ovoj populaciji pacijenata trenutačno se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Učinkovitost lamivudina u bolesnika s istodobnom infekcijom Delta hepatitisom ili hepatitisom C nije utvrđena te se preporučuje oprez.
Postoje ograničeni podaci o uporabi lamivudina u HBeAg negativnih (prije jezgre mutiranih) pacijenata i u onih koji primaju istodobne imunosupresivne režime, uključujući kemoterapiju protiv raka. Lamivudin se u takvih bolesnika treba koristiti s oprezom.
Bolesnike je potrebno redovito nadzirati tijekom terapije Zeffixom. Koncentracije serumske ALT i HBV DNA trebaju se pratiti u razmacima od 3 mjeseca, a kod HBeAg pozitivnih bolesnika HBeAg treba procjenjivati svakih 6 mjeseci.
Pojava hepatitisa
Pojava upale tijekom liječenja: Spontana pogoršanja kroničnog hepatitisa B relativno su česta i karakterizirana su prolaznim povišenjima serumske ALT. Nakon početka antivirusne terapije, serumski ALT može se povećati kod nekih pacijenata dok se razina HBV DNA u serumu smanji. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ta povišenja serumske ALT općenito nisu bila popraćena povišenim koncentracijama bilirubina u serumu ili znakovima jetrene dekompenzacije.
S produljenom terapijom identificirane su HBV virusne subpopulacije sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (HBV YMDD mutant). U nekih bolesnika razvoj HBV YMDD mutanta može dovesti do pogoršanja hepatitisa o čemu svjedoče uglavnom povišene vrijednosti ALT u serumu i povratak HBV-a DNA (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s prisutnošću HBV YMDD mutanta, potrebno je razmotriti dodavanje drugog lijeka bez unakrsne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 5.1).
Pogoršanje nakon prekida liječenja: akutno pogoršanje hepatitisa primijećeno je u pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, a općenito je dokazano povećanjem serumske ALT i ponovnom pojavom HBV-DNA. U kontroliranim ispitivanjima faze III bez aktivnog praćenja, učestalost povišenja ALT-a nakon liječenja (više od tri puta u odnosu na početnu vrijednost) bila je veća u pacijenata liječenih lamivudinom (21%) nego u onih koji su primali placebo (8%). Međutim , postotak pacijenata koji su imali povišene vrijednosti nakon liječenja povezane s povišenjima bilirubina bio je niži i sličan u obje terapijske skupine. Za dodatne informacije o učestalosti povišenja ALT-a nakon liječenja, pogledajte Tablicu 3 u odjeljku 5.1. većina povišenja ALT-a nakon liječenja dogodila se između 8 i 12 tjedana nakon liječenja. Većina događaja bila je samoograničavajuća, međutim dogodili su se. zabilježeni su neki smrtni slučajevi. Ako se Zeffix prekine, bolesnike treba povremeno pratiti i klinički i putem ispitivanja serumske funkcije jetre (razine ALT i bilirubina) tijekom najmanje četiri mjeseca, a nakon toga prema zahtjevima kliničke prakse.
Pogoršanje u bolesnika s dekompenziranom cirozom: Primatelji transplantata i bolesnici s dekompenziranom cirozom izloženi su povećanom riziku od aktivne replikacije virusa. Zbog oslabljene funkcije jetre u ovih pacijenata, reaktivacija hepatitisa zbog prestanka uzimanja lamivudina ili gubitka učinkovitosti tijekom liječenja može rezultirati ozbiljnom, čak i smrtonosnom dekompenzacijom. Ove bolesnike treba pratiti radi utvrđivanja kliničkih, viroloških i seroloških parametara povezanih s hepatitisom B, za funkciju bubrega i jetre te antivirusni odgovor tijekom liječenja (najmanje svaki mjesec), a ako se liječenje prekine iz bilo kojeg razloga, najmanje 6 mjeseci nakon liječenja. Laboratorijski parametri koje treba pratiti trebaju uključivati (minimalno) serumsku ALT, bilirubin, albumin, BUN, kreatinin i virološki status: antigene / antitijela HBV -a i, gdje je moguće, serumsku DNA koncentraciju "HBV -a. Pacijente kod kojih se jave znakovi zatajenja jetre tijekom ili nakon liječenja potrebno je češće nadzirati prema potrebi.
Za pacijente koji imaju dokaze o ponovljenom hepatitisu nakon liječenja, nema dovoljno podataka o dobrobiti ponovnog uvođenja lamivudina.
Koinfekcija HIV-om
U bolesnika s ko-infekcijom HIV-om koji primaju ili će uskoro primiti terapiju lamivudinom ili kombinaciju lamivudin / zidovudin, potrebno je održavati dozu lamivudina propisanu za HIV infekciju (obično 150 mg dva puta dnevno) dnevno u kombinaciji s drugim antiretrovirusima). Kod pacijenata koinficiranih HIV-om koji ne zahtijevaju antiretrovirusnu terapiju, postoji rizik od mutacije HIV-a kada se lamivudin koristi sam za liječenje kroničnog hepatitisa B.
Prijenos hepatitisa B
Nema podataka o prijenosu virusa hepatitisa B s majke na fetus u trudnica liječenih lamivudinom. Treba se pridržavati normalnih postupaka preporučenih za imunizaciju protiv virusa hepatitisa B u djece.
Pacijente treba upozoriti da nije pokazano da terapija lamivudinom smanjuje rizik od prijenosa virusa hepatitisa B. Stoga se trebaju i dalje poduzimati odgovarajuće mjere opreza.
Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom
Uz primjenu nukleozidnih analoga prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze (u nedostatku hipoksemije), ponekad smrtonosne, obično povezane s teškom hepatomegalijom i jetrenom steatozom. Budući da je Zeffix analog nukleozida, ovaj se rizik ne može isključiti. Liječenje s Analoge nukleozida treba prekinuti ako dođe do brzog porasta razine aminotransferaze, progresivne hepatomegalije ili metaboličke / mliječne acidoze nepoznate etiologije. Neozbiljni simptomi koji utječu na probavni sustav, poput mučnine, povraćanja i bolova u trbuhu mogu biti indikativni za razvoj laktacidoze . Ozbiljni slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom, bili su povezani s pankreatitisom, zatajenjem jetre / masnom bolesti jetre, zatajenjem bubrega i povišenim razinama laktata u serumu. Potreban je oprez pri propisivanju analoga nukleozida pacijentima (osobito pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolesti jetre i masnu bolest jetre (uključujući neke lijekove i alkohol). Pacijenti koji su istodobno zaraženi hepatitisom C i liječeni alfa interferonom i ribavirinom mogu predstavljati poseban rizik. Takve pacijente treba pažljivo pratiti.
Mitohondrijska disfunkcija
Pokazano je da su i nukleozidni i nukleotidni analozi in vivo da in vitro uzrokovati različit stupanj mitohondrijskog oštećenja. Zabilježeni su slučajevi disfunkcije mitohondrija u novorođenčadi izloženih nukleozidnim analozima u maternici i / ili nakon rođenja. Glavni prijavljeni nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija i hiperlipasemija). Prijavljeni su neurološki poremećaji sa odgođenim početkom (hipertonija, konvulzije, abnormalnosti u ponašanju). Neurološki poremećaji mogu biti prolazni ili trajni. Svako dijete izloženo u maternici na nukleozidne i nukleotidne analoge, trebaju biti podvrgnuti kliničkom i laboratorijskom praćenju te ih treba temeljito nadzirati zbog moguće mitohondrijske disfunkcije u slučaju pojave povezanih znakova i simptoma.
Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili lijekovima koji sadrže emtricitabin.
Ne preporučuje se kombinacija lamivudina s kladribinom (vidjeti dio 4.5).
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih.
Vjerojatnost metaboličkih interakcija niska je zbog ograničenog metabolizma, niskog vezanja za proteine plazme i gotovo potpune bubrežne eliminacije tvari u nepromijenjenom obliku.
Lamivudin se pretežno eliminira aktivnom kationskom sekrecijom. Treba razmotriti mogućnost interakcija s drugim istodobno primijenjenim lijekovima, osobito ako je njihov primarni način eliminacije aktivno izlučivanje bubrega putem sustava za transport organskih kationa, na primjer trimetoprima. Ostali lijekovi (npr. Ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju ovim mehanizmom i nije pokazano da stupaju u interakciju s lamivudinom.
Tvari koje se uglavnom izlučuju putem aktivnog organskog anionskog sustava ili glomerularnom filtracijom teško uzrokuju klinički značajne interakcije s lamivudinom. Primjena trimetoprima / sulfametoksazola 160 mg / 800 mg dovodi do približno 40% povećanja razine lamivudina u plazmi. Lamivudin nema učinka na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, nije potrebna promjena doze lamivudina osim ako bolesnik nema bubrežnu insuficijenciju.
Uočeno je blago povećanje Cmax (28%) zidovudina kada se primjenjuje u kombinaciji s lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (AUC) nije značajno promijenjena Zidovudin nema utjecaja na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).
Lamivudin ne pokazuje nikakvu farmakokinetičku interakciju s alfa-interferonom kada se dva lijeka primjenjuju istodobno. Međutim, nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.
Kladribin: in vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalnog rizika od gubitka učinkovitosti kladribina kada se kombinira u kliničkim uvjetima.
Neki dokazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina s kladribinom (vidjeti dio 4.4).
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 slučajeva izloženosti) ne ukazuje na toksičnost povezanu s malformacijama. Zeffix se može koristiti u trudnoći ako je klinički potrebno.
Za pacijentice koje se liječe lamivudinom i nakon toga zatrudne, treba razmotriti mogućnost ponavljanja hepatitisa nakon prestanka uzimanja lamivudina.
Vrijeme za hranjenje
Na temelju više od 130 parova majka / dijete koji se liječe od HIV-a, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi od majki koje se liječe od HIV-a vrlo su niske (približno 0,06-4% koncentracija u majčinom serumu) i postupno opadaju do razine koja se ne može otkriti dok se doji dojenčad navrši 24 tjedna života. Ukupna količina lamivudina koju unese dojeno dijete vrlo je niska i stoga će to vjerojatno dovesti do izloženosti koja ima neoptimalni antivirusni učinak. Majčinski hepatitis B ne dovodi do kontraindikacija za dojenje ako se dojenče na odgovarajući način liječi za prevenciju hepatitisa B pri rođenju i nema dokaza da niska koncentracija lamivudina u majčinom mlijeku dovodi do neželjenih učinaka kod dojenčadi. Stoga dojenje može uzeti u obzir kod dojilja koje se liječe lamivudinom za HBV uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za majku. Ako postoji prijenos HBV-a na majku, unatoč odgovarajućoj profilaksi, potrebno je razmotriti prekid dojenja kako bi se smanjio rizik od pojave mutanata otpornih na lamivudin u novorođenčadi.
Plodnost
Nema dostupnih podataka.
Mitohondrijska disfunkcija
Pokazano je da su i nukleozidni i nukleotidni analozi in vivo da in vitro uzrokovati različit stupanj mitohondrijskog oštećenja. Zabilježeni su slučajevi disfunkcije mitohondrija u novorođenčadi izloženih nukleozidnim analozima u maternici i / ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave
Učestalost nuspojava i laboratorijskih abnormalnosti (s izuzetkom povišenja ALT i CPK, vidi dolje) bila je slična između pacijenata liječenih placebom i onih liječenih lamivudinom. Najčešće prijavljene nuspojave bile su malaksalost i umor, infekcije dišnih putova, bol u grlu i krajnicima, glavobolja, bolovi u trbuhu ili grčevi, mučnina, povraćanje i proljev.
Nuspojave su navedene u nastavku prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti dodjeljuju se samo onim nuspojavama za koje se smatra da su barem moguće uzročno povezane s lamivudinom. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 a
Kategorije učestalosti dodijeljene nuspojavama prvenstveno se temelje na iskustvima iz kliničkih ispitivanja koja su uključivala ukupno 1171 bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječenih 100 mg lamivudina.
* Učestalost uočena u kliničkim ispitivanjima faze III u skupini koja je primala lamivudin nije bila veća od one primijećene u skupini koja je primala placebo.
U pacijenata zaraženih HIV-om zabilježeni su slučajevi pankreatitisa i perifernih neuropatija (ili parestezija). U bolesnika s kroničnim hepatitisom B nije uočena razlika u učestalosti ovih događaja između pacijenata liječenih lamivudinom i placeba.
Tijekom kombinirane terapije s nukleozidnim analozima u pacijenata s HIV -om zabilježeni su slučajevi laktatne acidoze, ponekad smrtonosne, obično povezane s teškom hepatomegalijom i jetrenom steatozom.
Rijetki su slučajevi laktacidoze prijavljeni u pacijenata liječenih lamivudinom zbog hepatitisa B.
04.9 Predoziranje
Primjena lamivudina u posebno visokim dozama u studijama akutne toksičnosti na životinjama nije rezultirala toksičnošću za organe. Dostupni su ograničeni podaci o posljedicama akutnog oralnog predoziranja kod ljudi. Nije bilo smrtnih slučajeva, a pacijenti su se oporavili. Nisu identificirani specifični znakovi ili simptomi nakon predoziranja.
U slučaju predoziranja, bolesnika treba nadzirati i dati mu odgovarajuću standardnu potpornu terapiju. Kontinuirana hemodijaliza, iako nije proučavana, može se koristiti u liječenju predoziranja jer je lamivudin dijalizan.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sustavnu primjenu, nukleozidi i nukleotidi, inhibitori reverzne transkriptaze.
ATC oznaka: J05AF05.
Lamivudin je antivirusno sredstvo aktivno protiv virusa hepatitisa B u svim testiranim staničnim linijama i u eksperimentalno zaraženih životinja.
I u zdravim i u zaraženim stanicama lamivudin se metabolizira u svoj derivat trifosfata (TP), koji je aktivni oblik matičnog proizvoda. Unutarstanični poluživot trifosfata u hepatocitima je 17-19 sati in vitro. Lamivudin-TP djeluje kao supstrat za virusnu HBV polimerazu.
Nastanak daljnje virusne DNA blokiran je ugradnjom lamivudin-TP u lanac i njegovim naknadnim prekidom.
Lamivudin-TP ne ometa normalan stanični metabolizam deoksinukleotida. Također je samo slab inhibitor alfa i beta DNA polimeraza sisavaca. Nadalje, lamivudin-TP ima mali utjecaj na sadržaj DNA stanica sisavaca.
U ispitivanjima potencijalnih učinaka tvari na strukturu mitohondrija te sadržaj i funkciju DNA, utvrđeno je da lamivudin nema značajne toksične učinke.Ima vrlo nizak potencijal za smanjenje sadržaja mitohondrijske DNA, nije trajno ugrađen u mitohondrijsku DNA i ne djeluje kao inhibitor gama mitohondrijske DNA polimeraze.
Kliničko iskustvo
Iskustvo u bolesnika s HBeAg pozitivnom CHB i kompenziranom bolešću jetre: U kontroliranim studijama, jedna godina terapije lamivudinom značajno je potisnula replikaciju DNA HBV-a [34-57% pacijenata bilo je ispod granica detekcije testa (test hibridizacije otopine Abbott Genostics, LLOD od 2 boda prema Knodell-ovom indeksu histološke aktivnosti [HAI]) i smanjena progresija u fibrozu (u 3-17% bolesnika) i progresija u cirozu.
Dugotrajno liječenje lamivudinom tijekom dodatne dvije godine u bolesnika koji nisu mogli postići serokonverziju HBeAg u početnim jednogodišnjim kontroliranim ispitivanjima pokazalo je daljnje poboljšanje u premošćivanju fibroze. U bolesnika s HBV YMDD mutantom, 41/82 (50%) bolesnika imalo je poboljšanje parametara upale jetre, 40/56 (71%) bolesnika bez HBV YMDD mutanta imalo je poboljšanje. Poboljšanje premošćujuće fibroze dogodilo se u 19/30 (63%) pacijenata bez YMDD mutanta i u 22/44 (50%) pacijenata s mutantom. Pet posto (3/56) pacijenata bez YMDD mutanta i 13% (11/82) pacijenata s YMDD mutantom pokazalo je pogoršanje parametara upale jetre u usporedbi sa situacijom prije liječenja. Progresija do ciroze dogodila se u 4/68 (6%) pacijenata s YMDD mutantom, dok nijedan pacijent bez mutanta nije imao progresiju u cirozu.
U produženoj studiji liječenja na azijskim pacijentima (NUCB3018) stopa serokonverzije HBeAg i normalizacija ALT-a na kraju petogodišnjeg razdoblja liječenja iznosila je 48% (28/58) i 47% (15 /32). HBeAg serokonverzija povećana je u bolesnika s povišenom razinom ALT; 77% (20/26) pacijenata s vrijednostima ALT> 2 GGN prije liječenja imalo je serokonverziju. Na kraju 5 godina, svi su bolesnici imali razinu HBV DNA koja se nije mogla otkriti ili je bila ispod razine prije liječenja.
Daljnji rezultati studije distribuirani na temelju prisutnosti YMDD mutanta sažeti su u
Tablica 2.
Tablica 2: 5 -godišnja učinkovitost - rezultati na temelju prisutnosti / odsutnosti YMDD mutanta (azijsko istraživanje) NUCB3018
1 Pacijenti označeni kao YMDD mutanti bili su oni s ≥ 5% HBV YMDD mutanta na barem jednom godišnjem testu tijekom petogodišnjeg razdoblja. Pacijenti klasificirani kao ne-YMDD mutanti bili su oni s postotkom divljeg HBV virusa> 95% u svim godišnjim testovi tijekom petogodišnjeg razdoblja studija.
2 gornje granice norme
3 testa hibridizacije Abbott Genostics Solution (LLOD pg / mL)
4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq / ml)
Usporedni podaci na temelju prisutnosti YMDD mutanta također su bili dostupni za histološku analizu, ali samo do tri godine. U bolesnika s HBV YMDD mutantom, 18/39 (46%) imalo je poboljšanje u nekroinflamatornoj aktivnosti i 9 /39 (23 U bolesnika bez mutanta 20/27 (74%) imalo je poboljšanje nekroupalne aktivnosti, a 2/27 (7%) se pogoršalo.
Nakon serokonverzije HBeAg, serološki odgovor i klinička remisija općenito traju nakon prekida primjene lamivudina. Međutim, nakon serokonverzije može doći do recidiva. U dugotrajnom praćenju, u bolesnika koji su imali prethodnu serokonverziju i prekinuli lamivudin, došlo je do kasnog virološkog recidiva u 39% ispitanika. Stoga, nakon serokonverzije HBeAg, pacijente treba povremeno pratiti kako bi se procijenilo zadržavanje seroloških i kliničkih odgovora. Održava se produljeni serološki odgovor. Treba razmotriti ponovnu primjenu bilo lamivudina ili nekog drugog antivirusnog lijeka kako bi se uspostavila klinička kontrola HBV -a .
U pacijenata koji su praćeni do 16 tjedana nakon prestanka liječenja nakon jedne godine, povišenje ALT-a nakon liječenja viđeno je češće u onih koji su liječeni lamivudinom nego u onih koji su primali placebo. Usporedba povišenja ALT-a nakon liječenja između 52. i 68. tjedna u bolesnika koji su prestali uzimati lamivudin u 52. tjednu i pacijenata koji su primali placebo tijekom cijelog liječenja u istim studijama prikazana je u tablici 3. Udio pacijenata koji su imali post liječenje Povišena razina ALT s povećanom razinom bilirubina bila je niska i slična u bolesnika izloženih i lamivudinu i placebu.
Tablica 3: Povišenje vrijednosti ALT nakon liječenja u 2 placebom kontrolirana ispitivanja na odraslima
* Svaki pacijent može biti predstavljen u jednoj ili više kategorija
† Usporedivo s toksičnošću 3. stupnja prema modificiranim kriterijima SZO
ULN = gornja granica normale
Iskustvo u bolesnika s CHB HBeAg negativnim: Preliminarni podaci ukazuju na to da je učinkovitost lamivudina u HBeAg negativnih CHB pacijenata slična onoj u HBeAg pozitivnih CHB pacijenata, pri čemu je 71% pacijenata imalo supresiju HBV DNA ispod granice otkrivanja testa, 67% normalizacije ALT -a i 38% s poboljšanjem u HAI nakon jedne godine liječenja. Kad je lamivudin povučen, većina pacijenata (70%) pokazala je nastavak replikacije virusa. Podaci su izvedeni iz produžene studije liječenja (NUCAB3017) u HBeAg negativnih pacijenata liječenih lamivudinom. Nakon dvije godine liječenja u ovoj studiji, normalizacija ALT -a i HBV DNK koja se nije mogla otkriti dogodila se u 30/69 (43%) odnosno 32/68 (47%) pacijenata, dok je poboljšanje nekroinflamatornog skora istaknuto u 18/49 (37%) ) pacijenata. U bolesnika bez HBV YMDD mutanta, 14/22 (64%) pacijenata pokazalo je poboljšanje nekroinflamatornog indeksa, a 1/22 (5%) bolesnika se pogoršalo u odnosu na stanje prije liječenja. U bolesnika s mutantom 4/26 (15%) bolesnika pokazalo je poboljšanje nekroinflamatornog indeksa, a 8/26 (31%) bolesnika se pogoršalo u usporedbi sa situacijom prije liječenja. Niti jedan pacijent iz obje skupine nije napredovao do ciroze.
Hitna učestalost HBV YMDD mutanta i utjecaj na odgovor na liječenje: monoterapija lamivudinom dovodi do odabira HBV YMDD mutanta u približno 24% pacijenata nakon jedne godine terapije, što se povećava na 69% nakon 5 godina terapije. Razvoj HBV YMDD mutanta povezan je sa smanjenim odgovorom na liječenje u nekih pacijenata što dokazuju povećane razine HBV DNA i povišenje ALT -a u usporedbi s prethodnim razinama tijekom liječenja, napredovanje znakova i simptoma hepatitisa i / ili pogoršanje indeksa jetrene nekroinflamacije. Optimalno terapijsko liječenje bolesnika s HBV YMDD mutantom još nije uspostavljeno ( vidjeti dio 4.4).
U dvostruko slijepoj studiji, u bolesnika s HBV YMDD mutiranom CHB i kompenziranom bolešću jetre (NUC20904), sa smanjenim virološkim i biokemijskim odgovorom na lamivudin (n = 95), dodano je 10 mg adefovirdipivoksila jednom dnevno režim 100 mg lamivudina u trajanju od 52 tjedna rezultirao je srednjim smanjenjem HBV DNA za 4,6 log10 kopija / ml u usporedbi s medijanskim povećanjem od 0,3 log10 kopija / ml u bolesnika liječenih samo lamivudinom. Normalizacija razine ALT dogodila se u 31% (14/45) pacijenata liječenih kombiniranom terapijom u usporedbi sa 6% (3/47) pacijenata liječenih samo lamivudinom. Virusna supresija održavana je (naknadna studija NUC20917) s kombiniranom terapijom tijekom druge godine liječenja u 104. tjednu, a pacijenti su nastavili poboljšavati virološki i biokemijski odgovor.
U retrospektivnoj studiji za utvrđivanje čimbenika povezanih s povišenjem HBV DNA, 159 HBeAg pozitivnih azijskih pacijenata liječeno je lamivudinom i praćeno u prosjeku najmanje 30 mjeseci. Oni pacijenti s razinom HBV DNA većom od 200 kopija / ml nakon 6 mjeseci (24 tjedna) terapije lamivudinom imali su 60% šanse za razvoj mutanta YMDD u usporedbi s 8% onih s nižom razinom HBV DNA. Na 200 kopija / ml pri 24 tjedna terapije lamivudinom Rizik od razvoja mutanta YMDD bio je 63% u usporedbi s 13% s granicom od 1000 kopija / ml (NUCB3009 i NUCB3018).
Iskustvo u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre: placebom kontrolirane studije nisu provedene u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre jer su se smatrale neprikladnima. U nekontroliranim studijama, u kojima se lamivudin primjenjivao prije i tijekom transplantacije, pokazano je "učinkovito suzbijanje" HBV DNA i normalizacija ALT -a. Kad je terapija lamivudinom nastavljena nakon transplantacije, došlo je do smanjenja stope ponovne infekcije transplantata HBV -om, povećanja Gubitak HBsAg i jednogodišnja stopa preživljavanja od 76-100%.
Očekivano, zbog istodobne imunosupresije, stopa početka HBV YMDD mutanata nakon 52 tjedna liječenja bila je veća (36% - 64%) u populaciji transplantirane jetre nego u imunokompetentnih pacijenata sa CHB (14% - 32%).
Četrdeset pacijenata (HBeAg negativno ili HBeAg pozitivno) s dekompenziranom bolešću jetre ili recidivom HBV-a nakon transplantacije jetre i mutantom YMDD bilo je uključeno u otvorenu grupu studije NUC20904. Dodavanje 10 mg adefovirdipivoksila jednom dnevno na trenutnom režimu lamivudina 100 mg tijekom 52 tjedna, pokazalo je medijan smanjenja HBV DNA za 4,6 log10 kopija / ml. Također je došlo do poboljšanja funkcije jetre nakon jedne godine terapije. Održana je supresija virusa (naknadna studija NUC20917) s kombiniranom terapijom tijekom druge godine liječenja u 104. tjednu i većina pacijenata imala je poboljšanje markera funkcije jetre te su nastavili imati koristi od kliničkih.
Iskustvo u pacijenata s CHB -om s uznapredovalom fibrozom ili cirozom: u studiji kontroliranoj placebom na 651 bolesnika s klinički kompenziranim kroničnim hepatitisom B i histološki potvrđenom fibrozom ili cirozom, liječenje lamivudinom (medijan trajanja 32 mjeseca) značajno je smanjilo razinu ukupne progresije bolesti (34/436, 7,8% za lamivudin u odnosu na 38/ 215, 17,7% za placebo, p = 0,001), pokazano značajnim smanjenjem udjela pacijenata koji su imali povećane Child-Pughove vrijednosti (15/436, 3, 4% u odnosu na 19/215, 8,8%, p = 0,023) ili koji je razvio hepatocelularni karcinom (17/436, 3,9% u odnosu na 16/215, 7,4%, p = 0,047). Ukupna stopa napredovanja bolesti u skupini koja je primala lamivudin bila je veća u ispitanika s prisutnošću mutanta HBV YMDD (23/209, 11%) u usporedbi s onima bez prisutnosti mutanta HBV YMDD (11/221, 5%). Međutim, progresija bolesti u ispitanika mutiranih YMDD u skupini koja je primala lamivudin bila je niža od progresije bolesti u skupini koja je primala placebo (23/209, 11% naspram 38/214, 18% respektivno). Potvrđena serokonverzija HBeAg dogodila se u 47% (118/252) ispitanika liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) ispitanika koji su uzimali lamivudin postalo je HBV DNA negativno (VERSANT [verzija 1], bDNA test, LLOD
Iskustvo u djece i adolescenata: Lamivudin je davan djeci i adolescentima s kompenziranom CHB u placebo kontroliranoj studiji na 286 pacijenata u dobi od 2-17 godina. Ovu populaciju činila su uglavnom djeca s minimalnim hepatitisom B. Doza od 3 mg / kg jednom dnevno (do najviše 100 mg dnevno) primijenjena je u djece od 2 do 11 godina, a doza od 100 mg jednom dnevno u adolescenata u dobi od 12 ili više godina. Ovaj test treba dodatno potvrditi. Razlika u indeksima serokonverzije HBeAg (nestanak HBeAg i HBV DNA s otkrivanjem HBeAb) između placebo i lamivudinske skupine nije bila statistički značajna u ovoj populaciji (indeksi nakon godinu dana bili su 13% (12/95) za placebo skupinu 22% (42/191) za skupinu lamivudina; p = 0,057). Učestalost HBV YMDD mutanta bila je slična onoj koja je primijećena kod odraslih s rasponom od 19%, u 52. tjednu, do 45% u pacijenata koji su se kontinuirano liječili za 24 mjeseca.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija: Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost oralnog lamivudina u odraslih je obično između 80 i 85%. Nakon oralne primjene, prosječno vrijeme do vrha (Tmax) maksimalne serumske koncentracije (Cmax) je približno 1 sat. U terapijskim dozama, tj. 100 mg / dan, Cmax je reda 1,1-1,5 mcg / ml, a minimalne vrijednosti 0,015-0,020 mcg / ml.
Istodobna primjena lamivudina s hranom dovodi do kašnjenja Tmax i smanjenja Cmax (smanjena do 47%). Međutim, budući da to ne utječe na brzinu (izračunatu iz AUC -a) apsorbiranog lamivudina, lamivudin se može davati sa ili bez hrane.
Raspodjela: Studije nakon intravenske primjene pokazuju da je prosječni volumen distribucije 1,3 l / kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i pokazuje nizak postotak vezivanja plazme za albumin.
Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin ulazi u središnji živčani sustav i doseže cerebrospinalnu tekućinu. Prosječni omjer između koncentracije lamivudina u likvoru i serumu, 2-4 sata nakon oralne primjene, je oko 0,12.
Biotransformacija: Lamivudin se izlučuje nepromijenjen, uglavnom putem bubrega. Zbog ograničenog metabolizma u jetri (5-10%) i smanjenog vezanja za proteine plazme, vjerojatnost metaboličkih interakcija drugih tvari s lamivudinom je mala.
Eliminacija: Prosječni sistemski klirens lamivudina je približno 0,3 l / h / kg. Prosječno promatrano vrijeme eliminacije je između 5 i 7 sati. Lamivudin se pretežno izlučuje nepromijenjen urinom glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom (transportni sustav organskih kationa). Bubrežni klirens čini 70% eliminacije lamivudina.
Posebne kategorije pacijenata:
Studije na bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom pokazuju da na eliminaciju lamivudina utječe bubrežna disfunkcija. Potrebno je smanjenje doze u onih pacijenata s klirensom kreatinina ispod 50 ml / min (vidjeti dio 4.2).
Jetrna disfunkcija ne utječe na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci u pacijenata s transplantiranom jetrom pokazuju da dekompenzacija jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina, osim ako nije popraćena bubrežnom disfunkcijom.
Na temelju farmakokinetičkog profila lamivudina moguće je zamisliti da u starijih bolesnika normalno starenje s istodobnim padom bubrežne funkcije nema značajan klinički učinak na izloženost lamivudinu, ako isključimo bolesnike s klirensom kreatinina ispod 50 ml / min (vidjeti dio 4.2).
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
U studijama toksičnosti na životinjama primjena lamivudina u visokim dozama nije bila povezana s relevantnom toksičnošću za organe. Pri višim dozama primijećeni su manji učinci na pokazatelje funkcije jetre i bubrega, kao i povremeno smanjenje težine jetre.
Smanjenje broja eritrocita i neutrofila identificirano je kao vjerojatno klinički najznačajniji učinak. Ti su se događaji rijetko prijavljivali u kliničkim ispitivanjima.
Lamivudin nije bio mutagen u bakterijskim testovima, ali je, poput mnogih analoga nukleozida, pokazao aktivnost u citogenetskom testu in vitro i u testu limfoma miša. Lamivudin nije genotoksičan in vivo u dozama koje induciraju koncentracije u plazmi otprilike 60-70 puta veće od razine u plazmi koja se očekuje u kliničkom okruženju. Kao mutagena aktivnost in vitro lamivudina nije potvrđeno ispitivanjem in vivo, slijedi da se ne očekuje da lamivudin predstavlja genotoksičan rizik za pacijente koji se liječe.
Reprodukcijske studije na životinjama nisu pokazale teratogenost niti utjecaj na plodnost mužjaka ili ženke.Kada se daje trudnim kunićima, pri razinama izloženosti usporedivima s onima postignutima kod ljudi, lamivudin izaziva ranu smrtnost embrija. To se ne događa kod štakora čak ni pri vrlo visokim sistemskim ekspozicijama.
Rezultati dugotrajnih studija karcinogenosti s lamivudinom na štakorima i miševima nisu pokazali nikakav kancerogeni potencijal.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
Mikrokristalna celuloza
Natrijev škrobni glikolat
Magnezijev stearat
Obloga tablete:
Hipromeloza
Titanov dioksid
Makrogol 400
Polisorbat 80
Sintetički žuti i crveni oksidi željeza
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Rok valjanosti
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Čuvati na temperaturi ne višoj od 30 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Pakiranje sadrži 28 ili 84 filmom obložene tablete u Al / PVC blisterima.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Glaxo Group Ltd.
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/99/114/001
034506016
EU/1/99/114/002
034506028
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 29. srpnja 1999. godine
Datum posljednje obnove: 27. kolovoza 2009
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Siječnja 2014
