Aktivni sastojci: Sitagliptin
Tesavel 25 mg filmom obložene tablete
Ulošci za pakiranje Tesavel dostupni su za veličine pakiranja:- Tesavel 25 mg filmom obložene tablete
- Tesavel 50 mg filmom obložene tablete
- Tesavel 100 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Tesavel? Čemu služi?
Tesavel sadrži djelatnu tvar sitagliptin koja pripada klasi lijekova koji se zovu inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i snižavaju razinu šećera u krvi kod odraslih pacijenata s dijabetesom mellitusom tipa 2.
Ovaj lijek pomaže povećati razinu inzulina koji se proizvodi nakon obroka i smanjuje količinu šećera koju tijelo proizvodi.
Vaš liječnik propisao je ovaj lijek kako bi vam pomogao u snižavanju šećera u krvi koji je previsok zbog dijabetesa tipa 2. Ovaj lijek se može koristiti sam ili zajedno s drugim lijekovima (inzulin, metformin, sulfonilureja ili glitazoni) koji snižavaju šećer u krvi, a vi možda već uzimate za liječenje dijabetesa zajedno s dijetom i programom tjelovježbe.
Što je dijabetes tipa 2?
Dijabetes tipa 2 je bolest u kojoj tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina, a inzulin koji tijelo proizvodi ne djeluje onako kako bi trebao. Tijelo također može proizvesti previše šećera. Kada se to dogodi, šećer (glukoza) se nakuplja u krvi. To može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su bolesti srca, bolesti bubrega, sljepoća i amputacije.
Kontraindikacije Kada se Tesavel ne smije koristiti
Nemojte uzimati Tesavel
- ako ste alergični na sitagliptin ili neki drugi sastojak ovog lijeka.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Tesavel
U bolesnika liječenih Tesavelom zabilježeni su slučajevi upale gušterače (pankreatitis).
- Recite svom liječniku ako imate ili ste imali:
- bolest gušterače (poput pankreatitisa)
- žučni kamenci, ovisnost o alkoholu ili vrlo visoka razina triglicerida (oblik masti) u krvi. Ova zdravstvena stanja mogu povećati rizik od razvoja pankreatitisa
- dijabetes tipa 1
- dijabetička ketoacidoza (komplikacija dijabetesa s povišenim šećerom u krvi, brzim gubitkom težine, mučninom ili povraćanjem)
- svi prošli ili sadašnji problemi s bubrezima - alergijska reakcija na Tesavel
Nije vjerojatno da će ovaj lijek uzrokovati nizak šećer u krvi (hipoglikemiju) jer ne djeluje kada je vaš šećer u krvi nizak. Međutim, kada se ovaj lijek uzima sa sulfonilurejom ili s inzulinom, može se pojaviti (hipoglikemija). Vaš liječnik može smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.
Djeca i adolescenti
Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju koristiti ovaj lijek. Nije poznato je li uporaba ovog lijeka sigurna i učinkovita u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak Tesavela
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Konkretno, obavijestite svog liječnika ako uzimate digoksin (lijek za liječenje nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Razina digoksina u krvi možda će se morati provjeriti ako se uzima s Tesavelom.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne biste trebali koristiti ovaj lijek tijekom trudnoće.
Nije poznato prelazi li ovaj lijek u majčino mlijeko. Ne biste trebali uzimati ovaj lijek ako dojite ili mislite da ćete morati dojiti.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ovaj lijek nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljeni su omaglica i pospanost, što može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Uzimanje ovog lijeka s drugim lijekovima koji se zovu sulfonilureje ili s inzulinom može uzrokovati hipoglikemiju koja može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima, rada sa strojevima ili rada bez zaštitnih prepreka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako koristiti Tesavel: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Uobičajena preporučena doza je:
- jedna 100 mg filmom obložena tableta
- jednom dnevno
- na usta.
Ako imate problema s bubrezima, liječnik vam može propisati niže doze (poput 25 mg ili 50 mg).
Ovaj lijek možete uzimati sa ili bez hrane i pića.
Vaš liječnik može propisati ovaj lijek sam ili zajedno s drugim lijekovima koji snižavaju razinu šećera u krvi.
Dijeta i tjelovježba mogu pomoći vašem tijelu da bolje iskoristi šećer u krvi. Važno je nastaviti s dijetom i programom vježbanja koje vam je preporučio liječnik dok uzimate Tesavel.
Ako ste zaboravili uzeti Tesavel
Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjećate do isteka sljedeće doze, preskočite propuštenu dozu i nastavite s uobičajenom dozom. Nemojte uzeti dvostruku dozu ovog lijeka.
Ako prestanete uzimati Tesavel
Uzimajte ovaj lijek onoliko dugo koliko vam ga je propisao liječnik kako biste mogli nastaviti pratiti razinu šećera u krvi. Ne biste trebali prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Tesavela
Ako uzmete više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite svom liječniku.
Nuspojave Koje su nuspojave Tesavela
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Prestanite uzimati Tesavel i odmah se obratite liječniku ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:
- Jaka i trajna bol u trbuhu (područje želuca) koja se može proširiti na leđa sa ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti znakovi upale gušterače (pankreatitis).
Ako imate tešku alergijsku reakciju (učestalost nije poznata), uključujući osip, osip, plikove na koži / ljuštenu kožu i oticanje lica, usana, jezika i grla koji mogu uzrokovati poteškoće pri disanju ili gutanju, prekinite liječenje ovim lijekom i odmah se obratite svom liječniku. Liječnik vam može propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i drugi lijek za dijabetes.
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave nakon dodavanja sitagliptina metforminu:
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): bol u trbuhu, proljev, zatvor, pospanost.
Neki su bolesnici prijavili različite vrste bolova u trbuhu kada su zajedno započeli sitagliptin i metformin u sklopu kombinirane terapije (učestalost je česta).
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju sitagliptina u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom:
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi
Često: zatvor
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju sitagliptina i pioglitazona:
Često: nadutost, oticanje ruku ili nogu
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju sitagliptina u kombinaciji s pioglitazonom i metforminom:
Često: oticanje ruku ili nogu
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju sitagliptina u kombinaciji s inzulinom (sa ili bez metformina):
Često: gripa
Manje često: suha usta
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave kada su uzimali samo sitagliptin u kliničkim ispitivanjima ili tijekom primjene nakon odobrenja sami i / ili s drugim lijekovima za dijabetes:
Često: nizak šećer u krvi, glavobolja, infekcija gornjih dišnih putova, curenje ili začepljen nos i grlobolja, osteoartritis, bol u rukama ili nogama
Manje često: omaglica, zatvor, svrbež
Nepoznata učestalost: problemi s bubrezima (ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, leđima, intersticijska bolest pluća
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom. To uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza "EXP". Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Druge podatke
Što Tesavel sadrži
- Aktivni sastojak je sitagliptin. Svaka filmom obložena tableta (tableta) sadrži sitagliptin fosfat monohidrat, što odgovara 25 mg sitagliptina.
- Pomoćni sastojci su: u jezgri tablete: mikrokristalna celuloza (E460), bezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341), natrijeva kroskarmeloza (E468), magnezijev stearat (E470b) i natrijev stearil fumarat. Obloga tablete sadrži: poli (vinil alkohol), makrogol 3350, talk (E553b), titanov dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172) i žuti željezov oksid (E172).
Opis izgleda Tesavel i sadržaj pakiranja
Okrugle, ružičaste filmom obložene tablete s "221" s jedne strane. Neprozirni mjehurići (PVC / PE / PVDC i aluminij).
Pakiranja od 14, 28, 30, 56, 84, 90 ili 98 filmom obloženih tableta i 50 x 1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
TESAVEL 25 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži sitagliptin fosfat monohidrat, što odgovara 25 mg sitagliptina.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Okrugla, ružičasta filmom obložena tableta s "221" s jedne strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Za odrasle pacijente s dijabetesom mellitusom tipa 2, Tesavel je indiciran za poboljšanje kontrole glikemije:
u monoterapiji
• u bolesnika koji se ne kontroliraju primjereno samo prehranom i tjelovježbom i za koje metformin nije prikladan zbog kontraindikacija ili netolerancije.
u dvojnoj oralnoj terapiji u kombinaciji s
• metformin kada prehrana i tjelovježba te samo metformin ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glukoze u krvi.
• sulfonilureja kada prehrana i tjelovježba plus najveća tolerirana doza samo sulfoniluree ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije i kada metformin nije prikladan zbog kontraindikacija ili netolerancije.
• agonist receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPARg) (npr. Tiazolidindion) kada je prikladna upotreba agonista PPARg i kada prehrana i tjelovježba zajedno s agonistom PPARg ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu šećera u krvi.
u trostrukoj oralnoj terapiji u kombinaciji s
• sulfonilureju i metformin kada dijeta i tjelovježba te dvostruka terapija ovim lijekovima ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
• agonist PPARg i metformin kada je prikladna upotreba agonista PPARg i kada dijeta i tjelovježba te dvostruka terapija s ovim lijekovima ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
Tesavel je također indiciran kao dodatna terapija inzulinu (sa ili bez metformina) kada dijeta i tjelovježba plus stabilna doza inzulina ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se koristi u kombinaciji s metforminom i / ili agonistom PPARg, potrebno je održavati dozu metformina i / ili agonista PPARg, a istodobno primijeniti Tesavel.
Kada se Tesavel koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, može se razmotriti niža doza sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ako se propusti doza Tesavela, treba je uzeti čim se pacijent sjeti.
Dvostruka doza se ne smije uzeti istog dana.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Prilikom razmatranja uporabe sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom protiv dijabetesa, treba provjeriti način primjene u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥50 ml / min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl ≥30 do
Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (hemodializa CrCl ili peritonealna dijaliza, doza Tesavela je 25 mg jednom dnevno. Liječenje se može primijeniti bez obzira na vrijeme dijalize.
Budući da postoji prilagodba doze na temelju bubrežne funkcije, preporučuje se procjena bubrežne funkcije prije početka terapije s Tesavelom, a povremeno i nakon toga.
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Tesavel nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, pa je potreban oprez (vidjeti dio 5.2).
Međutim, budući da se sitagliptin izlučuje prvenstveno putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre utjecati na farmakokinetiku sitagliptina.
Umirovljenici
Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o dobi.Ograničeni podaci o sigurnosti dostupni su u bolesnika starijih od 75 godina i u tim je slučajevima potreban oprez.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost sitagliptina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tesavel se može uzimati s hranom ili bez nje.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u odjeljku 6.1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Općenitost
Tesavel se ne smije koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: teškim, trajnim bolovima u trbuhu. Opaženo je povlačenje pankreatitisa nakon prekida. terapije sitagliptinom (sa ili bez podržavajućeg liječenja), ali su zabilježeni vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa i / ili smrti. Ako se sumnja na pankreatitis, terapiju Tesavelom i drugim potencijalno sumnjivim lijekovima treba prekinuti; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, ne smije se ponovno započeti terapija Tesavelom.Potreban je oprez u bolesnika s anamnezom pankreatitisa.
Hipoglikemija kada se koristi u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim lijekovima
U kliničkim ispitivanjima samog lijeka Tesavel i u sklopu kombinirane terapije s lijekovima za koje nije poznato da uzrokuju hipoglikemiju (npr. Metformin i / ili agonist PPARg), incidencija hipoglikemije prijavljena sa sitagliptinom bila je slična učestalosti u bolesnika koji su uzimali placebo. Hipoglikemija je primijećena kada se sitagliptin primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom. Stoga se može razmotriti niža doza sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrega
Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuju se niže doze u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, kao i u bolesnika s ESRD -om koji zahtijevaju hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Prilikom razmatranja uporabe sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom protiv dijabetesa, treba provjeriti način primjene u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Reakcije preosjetljivosti
U postmarketinškim izvješćima zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih sitagliptinom. Ove reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativne kožne poremećaje, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Do pojave ovih reakcija došlo je unutar prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, a neki su se izvještaji javili i nakon prve doze.
Ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti, liječenje Tesavelom treba prekinuti. Treba istražiti druge moguće uzroke događaja i započeti alternativno liječenje dijabetesa.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinci drugih lijekova na sitagliptin
Dolje opisani klinički podaci ukazuju na to da je rizik od klinički značajnih interakcija s istodobno primijenjenim lijekovima ograničen.
Obrazovanje in vitro pokazalo je da je glavni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4 uz doprinos CYP2C8. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam, uključujući metabolizam CYP3A4, ima ograničenu ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam može imati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u kontekstu teškog oštećenja bubrega ili završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD). Iz tog razloga moguće je da se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetika sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili ESRD -om U kliničkoj studiji nisu utvrđeni učinci snažnih inhibitora CYP3A4 kod oštećenja bubrega.
Studije transporta in vitro pokazao je da je sitagliptin supstrat za p-glikoprotein i transporter organskih aniona 3 (OAT3). Inhibiciran je transport sitagliptina posredovanog OAT3 in vitro probenecid iako se rizik od klinički značajnih interakcija smatra ograničenim. Istodobna primjena inhibitora OAT3 nije procijenjena in vivo.
Metformin: Istodobna primjena više doza 1.000 mg metformina sa 50 mg sitagliptina dva puta dnevno nije značajno promijenila farmakokinetiku sitagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Ciklosporin: Provedeno je ispitivanje kako bi se procijenio učinak ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istodobna primjena jedne oralne doze od 100 mg sitagliptina i jedne oralne doze od 600 mg ciklosporina povećala je AUC i Cmax sitagliptina za približno 29% odnosno 68%. Ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nisu smatrane klinički značajnim. Bubrežni klirens sitagliptina nije značajno promijenjen. Stoga se ne očekuju interakcije. Relevantne s drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Učinci sitagliptina na druge lijekove
Digoksin: Sitagliptin je imao ograničen učinak na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istodobno sa 100 mg dnevnog sitagliptina tijekom 10 dana, AUC digoksina u plazmi povećala se u prosjeku za 11%, a Cmax u plazmi u prosjeku za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, toksičnost digoksina treba pratiti u bolesnika kod kojih postoji rizik od toksičnosti digoksina pri istodobnoj primjeni sitagliptina i digoksina.
Podaci in vitro sugeriraju da sitagliptin ne inhibira niti inducira izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući dokaze in vivo niska sklonost izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i s transporterom organskih kationa (OCT). Sitagliptin može biti slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi sitagliptina u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3.) Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zbog nedostatka podataka o ljudima, Tesavel se ne smije koristiti tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Studije na životinjama pokazale su izlučivanje sitagliptina u majčino mlijeko. Tesavel se ne smije koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Podaci na životinjama ne ukazuju na učinak liječenja sitagliptinom na plodnost muškaraca i žena. Nedostaje ljudskih podataka.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Tesavel nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba imati na umu da su prijavljeni omaglica i pospanost.
Osim toga, kada se Tesavel koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Prijavljene su ozbiljne nuspojave, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti.
Prijavljena je hipoglikemija povezana sa sulfonilurejom (4,7%-13,8%) i inzulinom (9,6%) (vidjeti dio 4.4).
Tablica nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku (Tablica 1) prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Tablica 1. Učestalost nuspojava utvrđenih iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja monoterapije sitagliptinom i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
* Nuspojave koje su identificirane u postmarketinškom nadzoru.
† Vidi dio 4.4.
Opis odabranih nuspojava
Osim gore opisanih nuspojava povezanih s lijekovima, nuspojave su prijavljene bez obzira na uzročnu vezu s lijekom i koje su se javile u najmanje 5% slučajeva, a najčešće u bolesnika liječenih sitagliptinom uključivale su infekciju gornjih dišnih putova i nazofaringitis. Dodatna nuspojava prijavljena bez obzira na uzročno -posljedičnu vezu s lijekom koja su se češće javljala u bolesnika liječenih sitagliptinom (koji nisu dosegli razinu od 5%, ali koji su se javili sa incidencijom> 0,5% većom sa sitagliptinom u odnosu na kontrolnu skupinu ) uključuje osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke nuspojave primijećene su češće u studijama kombinacije sitagliptina s drugim lijekovima protiv dijabetesa nego u studijama monoterapije sitagliptinom, uključujući hipoglikemiju (vrlo često s kombinacijom sulfonilureje i metformina), gripu (uobičajenu s inzulinom (sa ili bez inzulina) metformin)), mučnina i povraćanje (uobičajeno s metforminom), nadutost (uobičajeno s metforminom ili pioglitazonom), zatvor (uobičajen u kombinaciji sa sulfonilurejom i metforminom), periferni edemi (uobičajeni s pioglitazonom ili s kombinacijom pioglitazona i metformina) pospanost i proljev (rijetko s metforminom) i suha usta (manje često s inzulinom (sa ili bez metformina)).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvještavanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje
Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja kod zdravih ispitanika primijenjene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji primijećeno je minimalno povećanje QTc -a, koje se ne smatra klinički relevantnim, pri dozi sitagliptina od 800 mg. U kliničkim ispitivanjima nema iskustva s dozama većim od 800 mg. U fazama I studija s više doza nisu primijećene nuspojave povezane s dozom s dozama sitagliptina do 600 mg dnevno u razdobljima do 10 dana i 400 mg dnevno u razdobljima do 28 dana.
U slučaju predoziranja, razumno je upotrijebiti uobičajene mjere potpore, npr. Ukloniti neapsorbirani materijal iz gastrointestinalnog trakta, koristiti kliničko praćenje (uključujući elektrokardiografiju) i po potrebi uvesti suportivnu skrb.
Dijalizabilnost sitagliptina je skromna. U kliničkim je ispitivanjima otprilike 13,5% doze uklonjeno tijekom 3-4 sata hemodijalize. Može se razmotriti produljena hemodijaliza ako se to smatra klinički prikladnim.Dijaliza sitagliptina s peritonealnom dijalizom nije poznata.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji se koriste u liječenju dijabetesa, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), ATC oznaka: A10BH01.
Mehanizam djelovanja
Tesavel pripada klasi oralnih antihiperglikemijskih lijekova koji se zovu inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje glikemijske kontrole primijećeno kod ovog lijeka može biti posredovano "povećanom razinom aktivnih inkretina. Inkretini, hormoni koji uključuju glukagon sličan peptid-1 (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid (GIP) ovisan o glukozi", oni su oslobađaju se iz crijeva tijekom dana, a njihova se razina povećava kao odgovor na obroke. Inkretini su dio endogenog sustava uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kad je glukoza u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu i oslobađanje inzulina beta stanicama gušterače putem unutarstaničnih signalnih putova, uključujući ciklički AMP. Pokazalo se da liječenje inhibitorima GLP-1 ili DPP-4 na životinjskim modelima dijabetesa tipa 2 poboljšava odgovor beta stanica na glukozu te potiče biosintezu i otpuštanje inzulina. S višom razinom inzulina povećava se unos glukoze u tkivo.GLP-1 također smanjuje lučenje glukagona alfa stanicama gušterače.Niže koncentracije glukagona, zajedno s većom razinom inzulina, rezultiraju smanjenom proizvodnjom glukoze u jetri, što rezultira smanjenjem glukoze u krvi. Učinci GLP-1 i GIP ovise o glukozi, tako da kada je glukoza u krvi niska, ne opažaju se poticaji za oslobađanje inzulina i suzbijanje lučenja glukagona. I za GLP-1 i za GIP stimulacija otpuštanja inzulina raste kada se glukoza podigne iznad normalne Nadalje, GLP-1 ne utječe na normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP ograničena je enzimom DPP-4 koji brzo hidrolizira inkretine u neaktivne metabolite. Sitagliptin sprječava hidrolizu inkretina pomoću DPP-4, čime se povećava koncentracija aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Povećanjem razine aktivnih inkretina sitagliptin povećava otpuštanje inzulina i smanjuje razinu glukagona na način glukoze. U bolesnika s tipom 2 dijabetes s hiperglikemijom, te promjene razine inzulina i glukagona dovode do smanjenja hemoglobina A1c (HbA1c) te nižih koncentracija natašte i glukoze u krvi. post prandium. Mehanizam sitagliptina ovisan o glukozi razlikuje se od mehanizma sulfonilureja, koje povećavaju lučenje inzulina čak i kad su razine glukoze niske i mogu dovesti do hipoglikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i u normalnih ispitanika. Sitagliptin je snažan inhibitor i vrlo je selektivan Enzim DPP-4 i ne inhibira aktivnost blisko povezanih enzima DPP-8 ili DPP-9 u terapijskim koncentracijama.
U dvodnevnom ispitivanju na zdravim ispitanicima, samo sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije aktivnih i ukupnih GLP-1 na sličan način. Istodobna primjena sitagliptina i metformina imala je aditivan učinak na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, povećao je aktivne koncentracije GIP -a.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Sveukupno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se daje kao monoterapija ili u kombiniranoj terapiji (vidi tablicu 2).
Provedene su dvije studije za procjenu učinkovitosti i sigurnosti samog sitagliptina. Liječenje monoterapijom sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovelo je do značajnog poboljšanja HbA1c, glukoze u plazmi natašte (FPG) i 2-satne postprandijalne glukoze (2-satni PPG), u usporedbi s placebom u dvije studije, jedna je trajala 18 tjedana, a druga 24 Bilo je poboljšanja u surogatnim markerima funkcije beta stanica, uključujući HOMA-? (Homeostasis Model Assessment-?), omjer proinzulin / inzulin. i mjerama odgovora beta stanica na testiranje tolerancije na obrok uz često uzorkovanje. Učestalost hipoglikemije opažena je u bolesnici liječeni sitagliptinom bili su slični placebu. Tjelesna težina u dvije studije nije se povećala u odnosu na početnu vrijednost u terapiji sitagliptinom u usporedbi s blagim smanjenjem koje je primijećeno u bolesnika liječenih placebom.
Sitagliptin 100 mg jednom dnevno izazvao je značajno poboljšanje glikemijskih parametara u usporedbi s placebom u dva 24-tjedna dodatna ispitivanja sitagliptina, jedno u kombinaciji s metforminom i jedno u kombinaciji s pioglitazonom. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom u usporedbi s placebom. U tim je studijama zabilježena "slična" učestalost hipoglikemije prijavljena kod pacijenata liječenih sitagliptinom ili placebom.
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog samo glimepiridu ili glimepiridu u kombinaciji s metforminom. Dodavanje sitagliptina ili glimepirida samog ili s glimepiridom i metforminom izazvalo je značajne poboljšanja glikemijskih parametara. Bolesnici liječeni sitagliptinom imali su skroman porast tjelesne težine u usporedbi s onima koji su dobivali placebo.
26-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog u kombinaciju pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu rezultiralo je značajnim poboljšanjem glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom i u onih koji su liječeni placebom. Učestalost hipoglikemije također je bila slična u bolesnika liječenih placebom pacijenti liječeni sitagliptinom ili placebom.
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog inzulinu (u stabilnoj dozi najmanje 10 tjedana) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg.). U bolesnika koji su uzimali prethodno miješani inzulin, prosječna dnevna doza bila je 70,9 U / dan. U bolesnika koji su uzimali nemješani inzulin (srednjeg djelovanja / dugotrajnog djelovanja) prosječna dnevna doza bila je 44,3 U / dan. Dodavanje sitagliptina inzulinu izazvalo je značajno poboljšanje glikemijskih parametara. Nije bilo značajne promjene tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u obje skupine.
U 24-tjednom, placebom kontroliranom, faktorskom ispitivanju s inicijalnom kombiniranom terapijom, sitagliptin 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1.000 mg dvaput dnevno) rezultirao je značajnim poboljšanjem glikemijskih parametara u usporedbi sa svakom monoterapijom. s kombinacijom sitagliptina i metformina bila je slična onoj primijećenoj samo s metforminom ili s placebom; nisu primijećene promjene u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih monoterapijom sitagliptinom. Učestalost hipoglikemije bila je slična među skupinama liječenih.
Tablica 2: Rezultati HbA1c u studijama monoterapije i kombinirane terapije kontroliranim placebom *
* Sva liječena populacija pacijenata (analiza namjere liječenja).
† Najmanji kvadrati znači prilagođene za prethodnu hipoglikemijsku terapiju i početnu vrijednost.
‡ str
§HbA1c (%) u 18 tjedana.
% HbA1c (%) u 24 tjedna.
# HbA1c (%) u 26 tjedana.
¶ Najmanji kvadrati znači prilagođeno za uporabu metformina pri posjeti 1 (da / ne), za uporabu inzulina pri posjeti 1 [prethodno miješano u odnosu na nepredmiješano (srednje ili dugo djelovanje)] i osnovno liječenje. Po sloju (za upotrebu metformina) i inzulin) nisu bili značajni (p> 0,10).
24-tjedno aktivno kontrolirano ispitivanje (metformin) osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina 100 mg jednom dnevno (N = 528) u usporedbi s metforminom (N = 522) u bolesnika koji nisu imali odgovarajuću kontrolu glikemije prehranom i vježbali i koji nisu bili na antihiperglikemijskoj terapiji (bez terapije najmanje 4 mjeseca). Srednja doza metformina bila je približno 1.900 mg dnevno. Smanjenje HbA1c od prosječnih početnih vrijednosti od 7,2% bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin (analiza prema protokolu). Ukupna incidencija gastrointestinalnih nuspojava za koje se smatra da su povezane s lijekom u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je 2,7% u usporedbi s 12,6% u pacijenata liječenih metforminom. Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između liječenih skupina (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Tjelesna težina se smanjila od početne vrijednosti u obje skupine (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).
U studiji koja je uspoređivala učinkovitost i sigurnost dodavanja sitagliptina 100 mg jednom dnevno ili glipizida (sulfoniluree) u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, sitagliptin je bio sličan glipizidu u smanjenju HbA1c. Prosječna doza glipizida korištena u usporednoj skupini bila je 10 mg / dan, pri čemu je približno 40% pacijenata tijekom cijele studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg / dan. Međutim, bolesnici u skupini koja je primala sitagliptin doživjeli su više prekida zbog nedostatka učinkovitosti nego u skupini s glipizidom. Bolesnici liječeni sitagliptinom pokazali su značajno smanjenje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi sa značajnim povećanjem tjelesne težine zabilježenim u pacijenata koji su primali glipizid (-1,5 vs +1,1 kg). U ovoj studiji omjer proinzulin / inzulin, marker sinteze inzulina i učinkovitosti otpuštanja, poboljšan je uz sitagliptin i pogoršan tijekom liječenja glipizidom. Učestalost hipoglikemije u skupini koja je primala sitagliptin (4,9%) bila je značajno niža od one u skupini koja je uzimala glipizid (32,0%).
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje koje je obuhvatilo 660 pacijenata osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti poštivanja inzulina sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog inzulinu glargin sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg) tijekom intenziviranja terapije inzulinom. Početna vrijednost HbA1c bila je 8,74%, a početna doza inzulina 37 IU / dan. Pacijenti su upućeni na titraciju doze inzulina glargina na temelju vrijednosti glukoze natašte izmjerene prstima. U 24. tjednu povećanje dnevne doze inzulina bilo je 19 IU / dan u bolesnika liječenih sitagliptinom i 24 IU / dan u bolesnika liječenih palcebom. Smanjenje HbA1c u bolesnika liječenih sitagliptinom i inzulinom (sa ili bez metformina) bilo je - 1,31% u odnosu na -0,87% u bolesnika liječenih placebom i inzulinom (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95% CI: -0,60, -0,29]. Učestalost hipoglikemije bila je 25,2% u bolesnika liječenih sitagliptinom i inzulin (sa ili bez metformina) i 36,8% u pacijenata liječenih placebom i inzulinom (sa ili bez metformina). Razlika je uglavnom posljedica većeg postotka pacijenata u placebo skupini koji su doživjeli 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,4 naspram 19,1%). Nije bilo razlike u učestalosti teške hipoglikemije.
Studija koja je uspoređivala sitagliptin 25 ili 50 mg jednom dnevno i glipizid 2,5 do 20 mg / dan provedena je u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega. Ovo je istraživanje obuhvatilo 423 bolesnika s kroničnim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije)
Druga studija koja je uspoređivala sitagliptin 25 mg jednom dnevno i glipizid 2,5 do 20 mg / dan provedena je kod 129 pacijenata s ESRD -om koji su bili na dijalizi. Nakon 54 tjedna, prosječno smanjenje HbA1c od početne vrijednosti bilo je -0,72% sa sitagliptinom i -0,87% s glipizidom. U ovoj studiji profil učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno općenito je bio sličan onomu koji je primijećen u drugim studijama monoterapije provedenim u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između liječenih skupina (sitagliptin, 6,3%; glipizid, 10,8%).
U drugoj studiji koja je obuhvatila 91 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s Tesavelom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s dijabetesom mellitusom tipa 2 (za informacije o primjeni u pedijatriji vidjeti dio 4.2).
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon oralne primjene doze od 100 mg zdravim subjektima, sitagliptin se brzo apsorbirao, s najvećom koncentracijom u plazmi (medijan Tmax) 1 do 4 sata nakon doze, srednja AUC sitagliptina u plazmi bila je 8,52 mcM • sada je Cmax 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući da istodobna primjena obroka s visokim udjelom masti i sitagliptina nije imala utjecaja na farmakokinetiku, Tesavel se može primijeniti neovisno o obrocima.
AUC sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi. Nije utvrđena proporcionalnost doze za Cmax i C24h (Cmax se povećao više od proporcionalnosti doze, a C24h se povećao u manjoj mjeri. S obzirom na proporcionalnost doze).
Distribucija
Prosječni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon pojedinačne intravenske doze od 100 mg sitagliptina kod zdravih ispitanika iznosi približno 198 litara. Udio sitagliptina koji se reverzibilno veže na proteine plazme je nizak (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se izlučuje nepromijenjen prvenstveno putem urina, a metabolizam je manji metabolički put. Otprilike 79% sitagliptina izlučuje se nepromijenjeno urinom.
Nakon oralne doze [14C] sitagliptina, približno 16% radioaktivnosti se izlučilo u obliku metabolita sitagliptina. Pronađeni su tragovi šest metabolita sitagliptina i ne očekuje se da će pridonijeti inhibitornoj aktivnosti sitagliptina u plazmi DPP-4. in vitro pokazalo je da je enzim primarno odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.
Podaci in vitro pokazao je da sitagliptin nije inhibitor izoenzima CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, te nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.
Uklanjanje
Nakon oralne primjene [14C] sitagliptina zdravim subjektima, približno 100%primijenjene radioaktivnosti eliminirano je u izmetu (13%) ili urinu (87%) unutar jednog tjedna od primjene. Prividni terminalni t1 / 2 nakon oralne doze od 100 mg sitagliptina bio je približno 12,4 sata. Sitagliptin se akumulira minimalno s više doza. Bubrežni klirens bio je približno 350 ml / min.
Eliminacija sitagliptina odvija se prvenstveno putem bubrežne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za prijenosnik humanih organskih aniona 3 (hOAT-3) koji može biti uključen u bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinička važnost hOAT-3 u transportu sitagliptina nije utvrđena. Sitagliptin je također supstrat p -glikoprotein, koji također može biti uključen u posredovanje bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2 ili OAT1 ili PEPT1 / 2. In vitro, sitagliptin nije inhibirao transport posredstvom OAT3 (IC50 = 160 mcM) ili p-glikoproteina (do 250 mcM) pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednom kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao ograničen učinak na koncentracije digoksina u plazmi što ukazuje na to da sitagliptin može biti slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina općenito je slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Oštećenje bubrega
& EGRAVE; Provedeno je otvoreno ispitivanje s jednom dozom kako bi se procijenila farmakokinetika smanjene doze sitagliptina (50 mg) u bolesnika s različitim stupnjevima kroničnog oštećenja bubrega u usporedbi s normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima. Studija je uključivala bolesnike s oštećenjem bubrega klasificiranim prema klirensu kreatinina kao blage (50 do
Bolesnici s blagim oštećenjem bubrega nisu imali klinički značajno povećanje koncentracije sitagliptina u plazmi u usporedbi s normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega primijećeno je približno 2 puta povećanje AUC sitagliptina u plazmi, a u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i ESDR na hemodijalizi primijećeno je približno 4 puta povećanje AUC plazme u usporedbi sa zdravim kontrolnim subjektima. Sitagliptin se u ograničenoj mjeri uklanjao hemodijalizom (13,5% tijekom 3 do 4 sata hemodijalize počevši 4 sata nakon doze). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima koje se nalaze u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuju se niže doze u bolesnici s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, kao i bolesnici s ESRD -om koji zahtijevaju dijalizu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze za Tesavel u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Nema kliničkog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor> 9).
Međutim, kako se sitagliptin izlučuje prvenstveno putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre utjecati na farmakokinetiku sitagliptina.
Umirovljenici
Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o dobi. Dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku sitagliptina na temelju podataka populacijske farmakokinetičke analize faze I i faze II. U starijih osoba (od 65 do 80 godina), približno 19% uočene su veće koncentracije sitagliptina u plazmi nego u mladih ljudi.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja s Tesavelom nisu provedena kod pedijatrijskih pacijenata.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na temelju spola, rase ili indeksa tjelesne mase (BMI). Ove karakteristike nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku sitagliptina na temelju podataka iz prve faze kompozitne farmakokinetičke analize i podataka iz populacijske farmakokinetičke analize faze I i faze II.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Kod glodavaca primijećena je bubrežna i jetrena toksičnost pri vrijednostima sustavne izloženosti jednakim 58 puta izloženosti ljudi, dok razina učinka nije pronađena pri 19 puta većoj izloženosti ljudi. Abnormalnosti sjekutića uočene su kod štakora pri razinama izloženosti jednakim 67 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi; razina bez učinka za ovaj događaj bila je 58 puta na temelju 14-tjedne studije na štakorima. Relevantnost ovih podataka za ljude nije poznata. Prolazni fizički znakovi povezani s liječenjem opaženi su kod pasa pri razinama izloženosti približno 23 puta većoj od kliničke razine izloženosti, od kojih neki ukazuju na neurološku toksičnost, poput disanja na otvorena usta., Slinjenje, bijela pjena povraćanje, ataksija, tremor, smanjena aktivnost i / ili savijeno držanje. U dozama koje su približno 23 puta veće od razine sistemske izloženosti kod ljudi, histološki je opažena i vrlo blaga do blaga degeneracija skeletnih mišića. Nije pronađena razina učinka za te događaje pri izloženosti koja je 6 puta veća od kliničke razine izloženosti.
Sitagliptin nije pokazao genotoksičnost u pretkliničkim ispitivanjima. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. U štakora je došlo do povećanja učestalosti adenoma i karcinoma jetre pri razinama sistemske izloženosti jednakoj 58 puta izloženosti ljudima. Budući da je pokazano da je hepatotoksičnost povezana s indukcijom raka jetre u štakora, to je povećalo učestalost tumora jetre u štakor je vjerojatno posljedica kronične toksičnosti na jetru koja se javlja pri ovim visokim dozama.
Zbog velike granice sigurnosti (19 puta na ovoj razini bez učinka), ove neoplastične lezije ne smatraju se relevantnima za izloženost ljudima.
Nisu uočeni štetni učinci na plodnost kod mužjaka i ženki štakora liječenih sitagliptinom prije i tijekom parenja.
U studijama prije / postnatalnog razvoja provedenim na štakorima sitagliptin nije pokazao štetne učinke.
Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su blagi porast učestalosti fetalnih malformacija rebara (odsutnih, hipoplastičnih i valovitih rebara) u potomstvu štakora pri sistemskim razinama izloženosti 29 puta većim od razine izloženosti ljudi. Toksičnost za majku uočena je kod kunića pri razinama izloženosti većoj od 29 razina izloženosti ljudi. Zbog širokih granica sigurnosti, ovi nalazi ne ukazuju na prisutnost relevantnih reproduktivnih rizika kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim količinama u mlijeku štakora u laktaciji (omjer mlijeko / plazma: 4: 1).
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta:
mikrokristalna celuloza (E460)
bezvodni kalcijev hidrogen fosfat (E341)
natrijeva kroskarmeloza (E468)
magnezijev stearat (E470b)
natrij stearil fumarat
Obloga tablete:
poli (vinil alkohol)
makrogol 3350
talk (E553b)
titanov dioksid (E171)
crveni željezov oksid (E172)
žuti željezov oksid (E172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Neprozirni mjehurići (PVC / PE / PVDC i aluminij). Pakiranja od 14, 28, 30, 56, 84, 90 ili 98 filmom obloženih tableta i 50 x 1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
Predstavnik za Italiju:
ADDENDA PHARMA S.r.l.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Rim
Prodajem zastupstvo: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30,400 - 00071 Pomezia (Rim)
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/07/435/001
EU/1/07/435/002
EU/1/07/435/003
EU/1/07/435/004
EU/1/07/435/005
EU/1/07/435/006
EU/1/07/435/019
EU/1/07/435/020
038448015
038448027
038448039
038448041
038448054
038448066
038448193
038448205
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 10. siječnja 2008
Datum posljednje obnove: 20. rujna 2012
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
25/06/2015
