Aktivni sastojci: Linagliptin
Trajenta 5 mg filmom obložene tablete
Indikacije Zašto se koristi Trajenta? Čemu služi?
Trajenta sadrži djelatnu tvar linagliptin, koja pripada klasi lijekova koji se zovu 'oralni antidijabetici'. Oralni antidijabetici koriste se za liječenje visoke razine šećera u krvi.
Ovi lijekovi djeluju tako što pomažu tijelu da snizi razinu šećera u krvi. Trajenta se koristi kod 'dijabetesa tipa 2' u odraslih, ako se bolest ne može adekvatno kontrolirati oralnim antidijabetičkim lijekovima (metformin ili sulfonilurea) ili samo prehranom i tjelovježbom. Trajenta se može koristiti zajedno s drugim antidijabetičkim lijekovima (inzulin, metformin ili sulfoniluree, npr. Glimepirid, glipizid).
Važno je da nastavite slijediti savjete koje ste dobili od svog liječnika ili medicinske sestre o prehrani i tjelovježbi.
Kontraindikacije Kada se Trajenta ne smije koristiti
Nemojte uzimati Trajentu
- ako ste alergični na linagliptin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Trajenta
Prije uzimanja lijeka Trajenta razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako:
- imate dijabetes tipa 1 (tijelo ne proizvodi inzulin) ili dijabetičku ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa s povišenim šećerom u krvi, brzim gubitkom težine, mučninom ili povraćanjem). Trajenta se ne smije koristiti za liječenje ovih stanja.
- uzimate lijek protiv dijabetesa poznat kao „sulfonilureja“ (npr. glimepirid, glipizid), vaš liječnik može odlučiti smanjiti dozu sulfonilureje ako ga uzimate zajedno s lijekom Trajenta, kako biste izbjegli preniske razine šećera u krvi.
- ste imali alergijske reakcije na bilo koji drugi lijek koji uzimate za kontrolu količine šećera u krvi.
- imate bolest gušterače ili ste je ranije imali.
Ako osjetite simptome akutnog pankreatitisa, kao što su trajna i jaka bol u trbuhu, trebali biste posjetiti liječnika.
Lezije kože karakteristične za dijabetes česta su komplikacija ove bolesti. Savjetujemo vam da slijedite preporuke koje vam je dao vaš liječnik ili medicinska sestra za njegu kože i stopala.
Djeca i adolescenti
Trajenta se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.
Umirovljenici
Iskustvo u pacijenata starijih od 80 godina je ograničeno
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Trajenta
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Posebno biste trebali obavijestiti svog liječnika ako uzimate lijekove koji sadrže bilo koji od sljedećih aktivnih sastojaka:
- Karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin. Oni se mogu koristiti za kontrolu napadaja ili kronične boli.
- Rifampicin. Ovo je antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija poput tuberkuloze.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Bolje je izbjegavati uzimanje lijeka Trajenta ako ste trudni. Nije poznato je li Trajenta opasna za fetus.
Nije poznato prelazi li Trajenta u majčino mlijeko.
Upravljanje vozilima i strojevima
Trajenta nema poznati utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Uzimanje lijeka Trajenta u kombinaciji s lijekovima koji se zovu sulfonilureje i / ili inzulin može uzrokovati preniski šećer u krvi (hipoglikemiju), što može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili rada bez zaštitnih prepreka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Trajenta: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Preporučena doza Trajente je jedna tableta od 5 mg jednom dnevno.
Trajentu možete uzimati bez obzira na hranu.
Vaš liječnik može propisati Trajentu u kombinaciji s drugim oralnim antidijabetičkim lijekom. Ne zaboravite uzimati sve lijekove kako vam je propisao liječnik kako biste postigli najbolje rezultate za svoje zdravlje.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Trajenta
Ako ste uzeli više lijeka Trajenta nego što je trebalo
Ako ste uzeli više lijeka Trajenta nego što je trebalo, odmah se obratite svom liječniku.
Ako ste zaboravili uzeti Trajentu
- Ako ste zaboravili uzeti dozu Trajente, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu.
- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nikada ne uzimajte dvije doze istog dana.
Ako prestanete koristiti Trajentu
Nemojte prestati koristiti Trajentu bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom. Kad prestanete uzimati Trajentu, može vam se povećati razina šećera u krvi.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.
Nuspojave Koje su nuspojave lijeka Trajenta
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Neki simptomi zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć
Morate prestati uzimati Trajentu i odmah se obratite liječniku ako osjetite sljedeće simptome niskog šećera u krvi: drhtavicu, znojenje, tjeskobu, zamagljen vid, trnce u usnama, blijedilo, promjenu raspoloženja ili zbunjenost (hipoglikemiju). Hipoglikemija (učestalost: vrlo česta, može se javiti u više od 1 na 10 osoba) poznata je nuspojava kombinacije lijeka Trajenta s metforminom i sulfonilurejom.
Neki su bolesnici doživjeli alergijske reakcije (preosjetljivost; učestalost nije poznata), koje mogu biti ozbiljne i mogu uključivati piskanje i otežano disanje (bronhijalna hiperreaktivnost; učestalost nije poznata). Neki su bolesnici imali osip (učestalost rijetko), osip (učestalost rijetko) i oticanje lica, usana, jezika i grla što može uzrokovati otežano disanje ili gutanje (angioedem; učestalost rijetka). Ako osjetite bilo koji od gore navedenih znakova bolesti, prestanite uzimati Trajentu i odmah se obratite svom liječniku.Lječnik će vam možda propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i drugi lijek za dijabetes.
Neki su bolesnici doživjeli upalu gušterače (pankreatitis; učestalost nije poznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Prestanite uzimati Trajentu i odmah se obratite liječniku ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:
- Jaka i trajna bol u trbuhu (područje želuca), koja može utjecati na leđa, kao i mučnina i povraćanje, jer to mogu biti znakovi upale gušterače (pankreatitis).
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave kada su uzimali samo Trajentu:
- Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): upala nosa ili grla (nazofaringitis), kašalj, povećana razina enzima amilaze u plazmi.
- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): alergijske reakcije (preosjetljivost).
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju lijeka Trajenta i metformina:
- Manje često: upala nosa ili grla (nazofaringitis), alergijske reakcije (preosjetljivost), kašalj.
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju lijeka Trajenta i inzulina:
- Manje često: upala nosa ili grla (nazofaringitis), kašalj, pankreatitis, zatvor, povećana razina enzima amilaze u plazmi.
- Nepoznato: alergijske reakcije (preosjetljivost).
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju Trajente, metformina i sulfonilureje:
- Nepoznato: upala nosa ili grla (nazofaringitis), alergijske reakcije (preosjetljivost), kašalj, povećane razine enzima amilaze u plazmi.
Ostale nuspojave lijeka Trajenta uključuju:
- Nepoznato: mjehurići na koži (bulozni pemfigoid).
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte koristiti Trajentu ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili pokazuje znakove neovlaštenog rada.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Što Trajenta sadrži
- Djelatna tvar je linagliptin. Svaka obložena tableta (tableta) sadrži 5 mg linagliptina
- Ostali sastojci su jezgra tablete: manitol, preželatinizirani škrob, kukuruzni škrob, kopovidon, magnezijev stearat Filmski premaz: hipromeloza, titanov dioksid (E171), talk, makrogol, crveni željezov oksid (E172)
Opis izgleda Trajenta i sadržaj pakiranja
- Trajenta 5 mg tablete promjera su 8 mm, svijetlo crvene, okrugle filmom obložene tablete s utisnutom oznakom "D5" na jednoj strani i utisnutim logotipom Boehringer Ingelheim na drugoj.
- Trajenta je dostupna u aluminijskim / aluminijskim perforiranim blisterima za pojedinačnu dozu. Pakiranja sadrže 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 i 120 x 1 tabletu.
Ne smiju se sve veličine pakiranja prodavati u vašoj zemlji.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
TRAJENTA 5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
▼ Lijek podliježe dodatnom nadzoru. To će omogućiti brzu identifikaciju novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Pogledajte odjeljak 4.8 za informacije o tome kako prijaviti nuspojave.
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5 mg linagliptina.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Okrugla, svijetlocrvena, filmom obložena tableta promjera 8 mm s utisnutim natpisom "D5" s jedne strane i utisnutim logotipom Boehringer Ingelheim s druge strane.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Trajenta je indicirana u liječenju dijabetesa melitusa tipa 2 radi poboljšanja kontrole glukoze u krvi kod odraslih:
kao monoterapija
• u bolesnika koji se ne odgovaraju samo prehranom i tjelovježbom i kojima je metformin neprikladan zbog netolerancije ili je kontraindiciran zbog bubrežne insuficijencije.
kao kombinirana terapija
• u kombinaciji s metforminom, kada prehrana i tjelovježba, zajedno s samim metforminom, ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
• u kombinaciji sa sulfonilurejom i metforminom, kada dijeta i tjelovježba, zajedno s kombiniranom terapijom ova dva lijeka, ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
• u kombinaciji s inzulinom, sa ili bez metformina, kada ovaj režim monoterapije, zajedno s prehranom i tjelovježbom, ne osigurava odgovarajuću kontrolu glikemije.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza linagliptina je 5 mg jednom dnevno. Kad se linagliptin dodaje metforminu, potrebno je održavati dozu metformina i istodobno primijeniti linagliptin. Kada se linagliptin koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, može se razmotriti niža doza sulfoniluree ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doze Trajente u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.
Bolesnici s insuficijencijom jetre
Farmakokinetičke studije ukazuju na to da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s jetrenom insuficijencijom, ali nedostaje kliničko iskustvo u tih bolesnika.
Umirovljenici
Ovisno o dobi, nije potrebno prilagođavanje doze.
Međutim, kliničko iskustvo u bolesnika starijih od 80 godina ograničeno je i potreban je oprez u liječenju ove populacije.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost linagliptina u djece i adolescenata još nisu utvrđene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Trajenta se može uzimati sa ili bez obroka u bilo koje doba dana. Ako se doza propusti, treba je uzeti čim se pacijent sjeti. Dvostruka doza se ne smije uzeti istog dana.
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Općenito
Trajenta se ne smije koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.
Hipoglikemija
Monoterapija linagliptinom pokazala je usporedivu "učestalost hipoglikemije s placebom. U kliničkim ispitivanjima s linagliptinom kao dijelom kombinirane terapije s lijekovima za koje nije poznato da uzrokuju hipoglikemiju (metformin), stope hipoglikemije prijavljene s linaglitpinom bile su slične onima zabilježenima kod pacijenata koji su uzimali linagliptin" placebo.
Kad je linagliptin dodan u sulfonilureju (metformin kao pozadinska terapija), učestalost hipoglikemije je povećana u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8).
Poznato je da sulfoniluree i inzulin uzrokuju hipoglikemiju. Stoga se savjetuje oprez kada se linagliptin koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom i / ili inzulinom. Može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili inzulina (vidjeti dio 4.2).
Pankreatitis
Nuspojave akutnog pankreatitisa spontano su zabilježene tijekom postmarketinškog iskustva s linagliptinom. Pacijente je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jaka, trajna bol u trbuhu. Pankreatitis. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Trajenta treba prekinuti.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Vrednovanje interakcija in vitro
Linagliptin je slab konkurent i slab do umjeren inhibitor izoenzima CYP3A4 koji se temelji na mehanizmu, ali ne inhibira druge izoenzime CYP. On nije induktor izoenzima CYP.
Linagliptin je supstrat P-glikoproteina i inhibira transport digoksina posredstvom Pglikoproteina
s malom snagom. Na temelju ovih rezultata i studija interakcije in vivo, smatra se da linagliptin neće uzrokovati interakcije s drugim supstratima P-gp.
Vrednovanje interakcija in vivo
Učinci drugih lijekova na linagliptin
Dolje opisani klinički podaci ukazuju na to da je rizik od klinički značajnih interakcija nastalih kao posljedica istodobne primjene lijekova nizak.
Metformin: Istodobna primjena 850 mg metformina u više doza tri puta dnevno s 10 mg linagliptina jednom dnevno nije značajno promijenila farmakokinetiku linagliptina u zdravih dobrovoljaca.
Sulfonilureje: istodobna primjena jedne doze glibenklamida (gliburida) od 1,75 mg nije utjecala na farmakokinetiku linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže.
Ritonavir: Istodobna primjena jedne oralne doze od 5 mg linagliptina i višekratnih oralnih doza od 200 mg ritonavira, snažnog inhibitora P-glikoproteina i CYP3A4, povećala je AUC i Cmax linagliptina za približno dva i tri puta. Koncentracije nevezanog lijeka, koje su obično manje više od 1% u terapijskoj dozi linagliptina, povećane su 4 do 5 puta nakon istodobne primjene s ritonavirom. Simulacije ravnotežnih koncentracija linagliptina u plazmi sa ritonavirom i bez njega pokazale su da povećana izloženost nije povezana s povećanom akumulacijom. Ove promjene u farmakokinetici linagliptina ne smatraju se klinički relevantnim. Stoga se ne očekuju interakcije. Klinički relevantne s drugim inhibitorima P-glikoproteina i CYP3A4.
Rifampicin: višekratna istodobna primjena linagliptina u dozi od 5 mg s rifampicinom, snažnim induktorom P-glikoproteina i CYP3A4, rezultirala je smanjenjem AUC i Cmax linagliptina za 39,6% odnosno 43,8%, ravnotežnog stanja i približno 30% smanjenja inhibicije DPP-4. nizvodno. Stoga se ne može postići potpuna učinkovitost linagliptina u kombinaciji s jakim induktorima P-gp, osobito ako se oni primjenjuju dugoročno. Istodobna primjena s drugim snažnim induktorima P-glikoproteina i CYP3A4, poput karbamazepina, fenobarbitala i fenitoina, nije proučavana.
Učinci linagliptina na druge lijekove
Kao što je dolje opisano, linagliptin u kliničkim studijama nije imao klinički relevantan učinak na farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ili oralnih kontraceptiva, pružajući dokaze in vivo niska sklonost izazivanju interakcija sa supstratima lijekova CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteinom i transporterom organskih kationa (OCT).
Metformin: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 10 mg linagliptina s 850 mg OCT supstrata metformina nije imala značajan učinak na farmakokinetiku metformina u zdravih dobrovoljaca. Stoga linagliptin nije inhibitor transporta posredovanog OKT-om.
Sulfonilureje: Istodobna primjena više oralnih doza od 5 mg linagliptina i jedne oralne doze od 1,75 mg glibenklamida (gliburida) rezultirala je klinički beznačajnim smanjenjem AUC i Cmax glibenklamida za 14%. Budući da se glibenklamid primarno metabolizira pomoću CYP2C9, ovi podaci također podržavaju zaključak da linagliptin nije inhibitor CYP2C9. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim sulfonilurejama (npr. glipizidom, tolbutamidom i glimepiridom) koje, poput glibenklamida, uglavnom eliminira CYP2C9.
Digoksin: Istodobna primjena više doza od 5 mg linagliptina s više doza od 0,25 mg digoksina nije imala utjecaja na farmakokinetiku digoksina u zdravih dobrovoljaca. Stoga linagliptin nije inhibitor transporta in vivo posreduje P-glikoprotein.
Varfarin: Višestruke dnevne doze od 5 mg linagliptina nisu promijenile farmakokinetiku dva S (-) ili R (+) enantiomera supstrata varfarina CYP2C9, kada se primjenjuju kao jedna doza.
Simvastatin: Višestruke dnevne doze linagliptina kod zdravih dobrovoljaca imale su minimalan učinak na farmakokinetiku stabilnog stanja supstrata CYP3A4 simvastatina. Nakon dnevne primjene veće od terapijske doze od 10 mg linagliptina u kombinaciji sa 40 mg simvastatina tijekom 6 dana, AUC simvastatina u plazmi povećana je za 34%, a Cmax u plazmi za 10%.
Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena s 5 mg linagliptina nije promijenila farmakokinetiku levonorgestrela ili etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena linagliptina u trudnica nije ispitivana. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.) Kao mjeru opreza, bolje je izbjegavati uporabu lijeka Trajenta tijekom trudnoće.
Vrijeme za hranjenje
Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazali su izlučivanje linagliptina / metabolita u mlijeko.Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Odluka o prekidu dojenja ili prekidu / izbjegavanju terapije lijekom Trajenta mora se donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Nisu provedena istraživanja o učinku Trajente na plodnost ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Trajenta nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, osobito u kombinaciji sa sulfonilurejom i / ili inzulinom.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka Trajenta procijenjena je u ukupno 6.602 bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2; od toga je 5.955 pacijenata primilo ciljanu dozu od 5 mg.
U placebom kontrolirane studije uključeno je 6.666 pacijenata, a 4.302 bolesnika liječeno je terapijskom dozom od 5 mg linagliptina. 3.964 pacijenata bilo je izloženo linagliptinu 5 mg jednom dnevno tijekom ≥ 12 tjedana.
U objedinjenoj analizi placebom kontroliranih studija, ukupna incidencija nuspojava u bolesnika liječenih placebom bila je slična onoj u bolesnika liječenih linagliptinom u dozi od 5 mg (63,1% naspram 60,3%).
Prekid terapije zbog nuspojava bio je veći u bolesnika koji su primali placebo nego u onih koji su dobivali linagliptin u dozi od 5 mg (4,4% u odnosu na 3,3%).
Najčešće prijavljivana nuspojava bila je hipoglikemija, koja je opažena u 14,6% pacijenata liječenih trostrukom kombiniranom terapijom, linagliptinom plus metforminom i sulfonilurejom, u usporedbi sa 7,6% u bolesnika liječenih placebom.
U placebom kontroliranim studijama 6,2% pacijenata imalo je hipoglikemiju kao nuspojavu na linagliptin. Od toga je 5,1% bilo blago, 1,0% umjereno, a 0,1% je klasificirano kao teško. Slučajevi pankreatitisa bili su češći u pacijenata randomiziranih na linagliptin (5 događaja u 4 302 bolesnika liječenih linagliptinom u odnosu na 1 događaj u 2 364 bolesnika liječena placebom) ).
Tablica nuspojava
Zbog utjecaja pozadinske terapije na nuspojave (npr. Hipoglikemiju), nuspojave su analizirane i prikazane prema odgovarajućim shemama liječenja (monoterapija, uz metformin, uz metformin i sulfonilureju te uz inzulin).
Placebo kontrolirane studije uključivale su studije u kojima se linagliptin primjenjivao kao
• kratkotrajna monoterapija do 4 tjedna
• monoterapija u trajanju od ≥ 12 tjedana
• pored metformina
• pored metformina + sulfonilureje
• uz inzulin sa ili bez metformina
Nuspojave, razvrstane prema organskim sustavima i terminologiji MedDRA-e, zabilježene u pacijenata koji su primali 5 mg linagliptina u dvostruko slijepim studijama, kao monoterapija ili kao dodatna terapija, prikazane su u donjoj tablici prema terapijskom režimu (vidi tablicu 1. ).
Nuspojave su navedene po apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥1 / 10), uobičajene (≥1 / 100,
Tablica 1 Nuspojave zabilježene u bolesnika koji su uzimali linagliptin 5 mg dnevno kao monoterapiju ili kao dodatnu terapiju (učestalost utvrđena objedinjenom analizom placebom kontroliranih studija) u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet
* Temeljeno na postmarketinškom iskustvu
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijavljuju sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava prijavljivanja.
04.9 Predoziranje
Simptomi
Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, pojedinačne doze do 600 mg linagliptina (što je 120 puta veće od preporučene doze) općenito su se dobro podnosile. Nema iskustva s dozama većim od 600 mg u ljudi.
Terapija
U slučaju predoziranja, razumno je koristiti uobičajene mjere potpore, na primjer uklanjanje neapsorbiranog materijala iz gastrointestinalnog trakta, pribjegavanje kliničkom nadzoru i, ako je potrebno, uvođenje kliničkih mjera.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje dijabetesa, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), ATC oznaka: A10BH05.
Mehanizam djelovanja
Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5), enzima uključenog u inaktivaciju inkretinskih hormona GLP-1 i GIP (glukagon sličan peptid-1, inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi) . Ti se hormoni brzo razgrađuju enzimom DPP-4. Oba incretina sudjeluju u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Inkretini se luče na niskoj početnoj razini tijekom dana, a razine rastu odmah nakon jela.GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i njegovo lučenje iz beta stanica gušterače u prisutnosti normalne i povišene razine inzulina. Nadalje, GLP-1 također smanjuje lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače, što dovodi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri. Linagliptin se vrlo učinkovito veže na DPP-4 na reverzibilan način i na taj način dovodi do stalnog povećanja i produljenja razine aktivnog inkretina. Linagliptin ovisno o glukozi povećava lučenje inzulina i smanjuje lučenje glukagona, što rezultira ukupnim poboljšanjem homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže za DPP-4 i manifestira in vitro selektivnost> 10.000 puta veća od DPP-8 ili DPP-9.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Provedeno je osam randomiziranih kontroliranih studija faze III u kojima je sudjelovalo 5.239 pacijenata s dijabetesom tipa 2, od kojih je 3.319 liječeno linagliptinom kako bi se procijenila njegova učinkovitost i sigurnost. Ova su ispitivanja uključivala 929 pacijenata u dobi ili dobi. Starije od 65 godina uzimalo je linagliptin. bubrežno oštećenje i 143 bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem također su uzimali linagliptin. Linagliptin koji se uzima jednom dnevno doveo je do klinički značajnih poboljšanja u kontroli glikemije, bez klinički značajne promjene tjelesne težine. Slična smanjenja glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c) pronađena su u svim podskupinama, uključujući one vezane uz spol, dob, bubrežno oštećenje i indeks tjelesne mase (BMI). Viša početna razina HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem HbA1c. U objedinjenim studijama, postojala je značajna razlika u smanjenju HbA1c između azijskih pacijenata (0,8%) i bijelaca (0,5%).
Linagliptin kao monoterapija u bolesnika koji se ne mogu liječiti metforminom
Učinkovitost i sigurnost linagliptina kao monoterapije procijenjeni su u 24-tjednoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji. Liječenje linagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno rezultiralo je značajnim poboljšanjem HbA1c (promjena u -0,69% u odnosu na placebo), u bolesnika s početni HbA1c od približno 8%. Linagliptin je također pokazao značajno poboljšanje glukoze natašte (FPG) i 2 sata nakon obroka (PPG) u usporedbi s placebom. Učestalost hipoglikemije primijećena u bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična kao u pacijenata liječeni placebom.
Učinkovitost i sigurnost monoterapije linagliptinom također su procijenjene u 18-tjednoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji u pacijenata za koje je terapija metformijom neprikladna, zbog netolerancije ili kontraindicirana zbog uzroka zatajenja bubrega. Linagliptin je pokazao značajno poboljšanje HbA1c (-0,57% promjena u odnosu na placebo), u odnosu na prosječni početni HbA1c od 8,09%. Linagliptin je također pokazao značajno poboljšanje glukoze natašte (FPG) u usporedbi s placebom. Učestalost hipoglikemije opažena u pacijenata liječenih linagliptinom bila je slično onom u bolesnika liječenih placebom.
Linagliptin u dodatnoj kombiniranoj terapiji s metforminom
Učinkovitost i sigurnost linagliptina u kombinaciji s metforminom procijenjeni su u 24-tjednoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji. Linagliptin je pokazao značajno poboljšanje HbA1c (-0,64% promjena u odnosu na placebo)., Od prosječnog početnog HbA1c od 8% Linagliptin je također pokazao značajno poboljšanje glukoze u plazmi natašte (FPG) i 2 sata nakon obroka (PPG) u usporedbi s placebom. Incidencija hipoglikemije opažena u bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična kao u bolesnika koji su primali placebo.
Linagliptin u dodatnoj kombiniranoj terapiji s metforminom i sulfonilurejom
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje provedeno je kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost linagliptina u dozi od 5 mg u odnosu na placebo u bolesnika koji su bili nedovoljno kontrolirani kombinacijom metformina i sulfoniluree. Linagliptin je pokazao značajno poboljšanje HbA1c (-0,62% promjena u odnosu na placebo), u odnosu na prosječni početni HbA1c od 8,14%. Linagliptin je također pokazao značajno poboljšanje glukoze u krvi natašte (FPG) i 2 sata nakon obroka (PPG) u pacijenata, u usporedbi s placebom .
Linagliptin u kombiniranoj terapiji s inzulinom
Učinkovitost i sigurnost linagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji s inzulinom samim ili u kombinaciji s metforminom i / ili pioglitazonom ocijenjeni su u 24-tjednoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji. Linagliptin je pokazao značajno poboljšanje krvnog tlaka. HbA1c (-0,65% promjena u odnosu na placebo), sa prosječnog početnog HbA1c od 8,3%. Linagliptin je također rezultirao značajnim poboljšanjem glukoze natašte (FPG), a veći udio pacijenata postigao je ciljnu tjelesnu težinu HbA1c između skupina. Učinci na lipide u plazmi bili su zanemarivi. Incidencija hipoglikemije primijećene u bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična onoj u bolesnika liječenih placebom (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).
24-mjesečni podaci o linagliptinu u kombiniranoj terapiji s metforminom u odnosu na glimepirid
U studiji koja je uspoređivala učinkovitost i sigurnost dodavanja 5 mg linagliptina ili glimepirida (srednja doza 3 mg) samo metforminu, u bolesnika s nedostatnom glikemijskom kontrolom, prosječno smanjenje HbA1c bilo je 0,16% s linagliptinom (prosječni početni HbA1c 7,69% ) i -0,36% s glimepiridom (prosječni početni HbA1c 7,69%), sa srednjom razlikom u liječenju od 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Učestalost hipoglikemije u skupini koja je primala linagliptin (7,5%) bila je značajno niža od one u skupini koja je primala glimepirid (36,1%). Pacijenti liječeni linagliptinom pokazali su značajno smanjenje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi sa značajnim povećanjem tjelesne težine u bolesnika koji su primali glimepirid (-1,39 prema +1,29 kg).
Linagliptin u kombiniranoj terapiji u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, 12-tjedni placebom kontrolirani podaci (stabilna pozadinska terapija) i placebom kontrolirano produljenje od 40 tjedana (varijabilna pozadinska terapija)
Učinkovitost i sigurnost linagliptina također su procijenjene u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s teškim oštećenjem bubrega u 12-tjednoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji u kojoj je pozadinska hipoglikemijska terapija bila stabilna Većina pacijenata (80,5%) primala je inzulin kao pozadinu terapiju, samostalno ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima, poput sulfoniluree, glinida i pioglitazona.
Nakon toga je uslijedilo dodatno razdoblje praćenja od 40 tjedana tijekom kojeg je bilo dopušteno prilagođavanje doze antidijabetičkih lijekova.
Linagliptin je pokazao značajno poboljšanje u HbA1c (promjena od -0,59% u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana), od prosječne početne vrijednosti HbA1c od 8,2%. Uočena razlika u HbA1c u usporedbi s placebom bila je -0, 72% nakon 52 tjedna.
Nije bilo značajnih razlika u tjelesnoj težini između skupina. Incidencija hipoglikemije opažena u bolesnika liječenih linagliptinom bila je veća nego u bolesnika koji su primali placebo, zbog povećanja asimptomatske hipoglikemije. Nije bilo razlike među skupinama u učestalosti teške hipoglikemije.
Linagliptin u kombiniranoj terapiji u starijih osoba (≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2
Učinkovitost i sigurnost linagliptina u starijih osoba (≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 procijenjena je u 24-tjednoj dvostruko slijepoj studiji. Pacijenti su primali metformin i / ili sulfonilureju i / ili inzulin kao pozadinsku terapiju. Doze antidijabetičkih lijekova u pozadini lijekovi su bili stabilni tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega je dopuštena prilagodba doze. Linagliptin je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c (-0,64% promjena u odnosu na placebo nakon 24 tjedna) u odnosu na prosječni osnovni HbA1c od 7,8%. Linagliptin je također doveo do značajnih poboljšanja u glukoze u plazmi natašte (FPG) u usporedbi s placebom. Trendovi tjelesne težine nisu se značajno razlikovali. među skupinama.
Kardiovaskularni rizik
U neovisno procijenjenoj prospektivnoj meta-analizi kardiovaskularnih događaja iz 19 kliničkih ispitivanja (u rasponu od 18 tjedana do 24 mjeseca), koja je uključivala 9.459 pacijenata s dijabetesom tipa 2, liječenje linagliptinom nije bilo povezano s povećanim kardiovaskularnim rizikom. Primarni krajnji cilj, koji se sastojao od: pojave događaja ili vremena do prvog događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog nestabilne angine, nije bio značajno niži za linagliptin nego u liječenoj usporednoj skupini. kombinacija aktivne tvari i placeba [omjer opasnosti 0,78 (95% interval pouzdanosti 0,55; 1,12)]. Ukupno se 60 primarnih događaja dogodilo u skupini koja je primala linagliptin, a 62 u usporednoj skupini. Do danas nema dokaza o povećanom kardiovaskularnom riziku, ali broj događaja u kliničkim ispitivanjima isključuje konačne zaključke. Međutim, kardiovaskularni događaji bili su slični između linagliptina i placeba (1,03% s linagliptinom naspram 1,35% s placebom).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata studija s linagliptinom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s dijabetesom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika linagliptina opsežno je okarakterizirana u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon oralne primjene doze od 5 mg zdravim bolesnicima ili dobrovoljcima, linagliptin se brzo apsorbirao, s maksimalnom koncentracijom u plazmi (medijan Tmax) 1,5 sata nakon uzimanje doze.
Koncentracije linagliptina u plazmi se smanjuju trofazno s dugim terminalnim poluživotom (terminalni poluvijek za linagliptin veći od 100 sati), što je uglavnom povezano s bliskim zasićenjem vezanja linagliptina na DPP-4 i koje ne doprinosi nakupljanje lijekova ...
Učinkovito poluvrijeme nakupljanja linagliptina, utvrđeno nakon oralne primjene više doza od 5 mg linagliptina, je približno 12 sati. Nakon primjene 5 mg linagliptina jednom dnevno, ravnotežna koncentracija u plazmi postiže se trećom dozom. AUC linagliptina u plazmi povećao se za približno 33%nakon stacionarnih doza od 5 mg u odnosu na prvu dozu. Intra-individualni i inter-individualni koeficijent varijacije AUC linagliptina bili su niski (12,6%, odnosno 28,5%).Budući da vezanje linagliptina na DPP-4 ovisi o koncentraciji, farmakokinetika linagliptina na temelju ukupne izloženosti nije linearna; zapravo je ukupna AUC linagliptina u plazmi povećana u manjoj mjeri od proporcionalnosti doze. "AUC nevezanog lijeka povećava gotovo proporcionalno dozi .. Farmakokinetika linagliptina općenito je bila slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je približno 30%. Istodobna primjena obroka s visokim udjelom masti i linaglitpina produljila je vrijeme do postizanja Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primijećen nikakav učinak na AUC0-72h. Ne očekuju se klinički značajne promjene u Cmax i Tmax; stoga linagliptin može se davati sa ili bez hrane.
Distribucija
Kao rezultat vezanja za tkivo, srednji prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže nakon pojedinačne intravenske doze od 5 mg linagliptina u zdravih ispitanika iznosi približno 1 110 litara, što ukazuje na to da se linagliptin opsežno distribuira u tkivima. Vezivanje linagliptina na proteine plazme ovisi o koncentraciji i smanjuje se s približno 99% pri 1 nmol / L na 75-89% pri ≥ 30 nmol / L, što odražava zasićenje vezanja DPP-4 s povećanjem koncentracije linagliptina Pri visokim koncentracijama, pri čemu DPP- 4 je potpuno zasićen, 70-80% linagliptina je vezano za proteine plazme osim DPP-4, stoga je 30-20% bilo u slobodnoj plazmi.
Biotransformacija
Nakon oralne doze [14C] linagliptina od 10 mg, približno 5% radioaktivnosti eliminirano je urinom. Metabolizam ima podređenu ulogu u eliminaciji linagliptina.Veliki metabolit otkriven je s 13,3% relativne izloženosti linagliptinu u stanju ravnoteže, koji je bio farmakološki neaktivan i stoga ne doprinosi inhibitornoj aktivnosti linagliptina na plazmi DPP-4.
Uklanjanje
Nakon oralne doze [14C] linagliptina zdravim subjektima, približno 85%primijenjene radioaktivnosti eliminirano je u stolici (80%) ili urinu (5%) unutar 4 dana od primjene. Ravnotežni bubrežni klirens bio je oko 70 ml / min.
Posebne populacije
Zatajenja bubrega
Provedena je otvorena studija s više doza kako bi se procijenila farmakokinetika linagliptina (doza od 5 mg) u bolesnika s različitim stupnjevima kroničnog zatajenja bubrega u usporedbi sa zdravim kontrolnim subjektima. Studija je uključivala bolesnike s bubrežnom insuficijencijom klasificirane na temelju klirensa kreatinina kao blage (od 50 do hemodijalize. Osim toga, bolesnici s T2DM i teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina procjenjivan je 24-satnim mjerenjima klirensa kreatinina u mokraći ili je procijenjen iz serumskog kreatinina na temelju Cockcroft-Gaultove formule:
CrCl = (140 - dob) x težina / 72 x serumski kreatinin [x 0,85 za pacijentice], gdje je dob izražena u godinama, težina u kg i serumski kreatinin u mg / dl.
U stanju ravnoteže, izloženost linagliptinu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega bila je slična kao u zdravih ispitanika. U umjerenom oštećenju bubrega, primijećeno je umjereno povećanje izloženosti 1,7 puta u usporedbi s kontrolom. Izloženost L "u bolesnika s T2DM s teškom bubrežnom insuficijencijom bila je povećao se približno 1,4 puta u usporedbi s bolesnicima s T2DM-om s normalnom bubrežnom funkcijom. Predviđanja AUC linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s ESRD pokazala su izloženost sličnu onoj u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nadalje, ne očekuje se da će se linagliptin terapijski značajno eliminirati hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze linagliptina u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja bubrega.
Hepatična insuficijencija
U bolesnika bez dijabetesa s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednje AUC i Cmax linagliptina bile su slične onima u zdravih kontrola nakon primjene više doza od 5 mg linagliptina Bez prilagođavanja doze linagliptina predlaže se u dijabetičara s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre.
Indeks tjelesne mase (BMI)
Nije potrebno prilagođavanje doze na temelju BMI. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka faze I i faze II, indeks tjelesne mase nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina. Kliničke studije prije odobrenja za stavljanje lijeka u promet provedene su s vrijednostima BMI do 40 kg / m2.
Seks
Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o spolu. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka faze I i faze II, spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina.
Umirovljenici
Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi do 80 godina jer dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku linagliptina u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka faze I i faze II. Stariji ispitanici (65-80 godina, najstariji pacijent imao je 78 godina ) imala koncentracije linagliptina u plazmi usporedive s koncentracijama mlađih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Studije za karakterizaciju farmakokinetike linagliptina u pedijatrijskih bolesnika još nisu provedene.
Utrka
Ovisno o rasi, nije potrebno prilagođavanje doze. U složenoj analizi dostupnih farmakokinetičkih podataka, uključujući pacijente bijelog, latinoameričkog, afričkog i azijskog podrijetla, rasa nije imala očit utjecaj na koncentracije linagliptina u plazmi. Osim toga, farmakokinetičke karakteristike linagliptina bile su slične u kliničkim studijama. Faza I posvećena zdravom Japanski, kineski i kavkaski dobrovoljci.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt glavni su toksični organi miševa i štakora pri ponovljenim dozama linagliptina 300 puta većim od izloženosti ljudima.
U štakora su učinci na reproduktivne organe, štitnjaču i limfne organe opaženi na razinama većim od 1500 puta izloženosti ljudima. U pasa su primijećene jake pseudoalergijske reakcije pri srednjim dozama, koje su se sekundarno zbog kardiovaskularnih promjena smatrale specifičnim. Jetra, bubrezi, želudac, reproduktivni organi, timus, slezena i limfni čvorovi bili su ciljni organi za toksičnost kod majmuna Cynomolgus na razinama većim od 450 puta veće od izloženosti ljudima. Na razinama koje prelaze 100 puta izloženost ljudi, glavni rezultat kod ovih majmuna bila je iritacija želuca.
Linagliptin i njegovi glavni metaboliti ne pokazuju genotoksični potencijal.
Dvogodišnje oralne studije karcinogenosti na štakorima i miševima nisu pokazale dokaze o kancerogenosti na mužjacima štakora ili miševa. Samo u ženki miševa bila je značajno veća učestalost malignog limfoma pri najvećoj dozi (> 200 puta veća od izloženosti ljudi), ali se ne smatra relevantnom za ljude (objašnjenje: incidencija nije povezana s liječenjem, već zbog velike varijabilnosti učestalost ovog događaja). Na temelju ovih studija nema zabrinutosti za karcinogenost za ljude.
NOAEL za plodnost, rani embrionalni razvoj i teratogenost u štakora postavljen je na> 900 puta veću izloženost ljudima. NOAEL za toksičnost za majke, embriofetal i potomstvo bio je 49 puta veći od izloženosti ljudima. Nisu primijećeni nikakvi teratogeni učinci kod kunića koji su bili> 1000 puta veći od izloženosti ljudima. NOAEL 78 puta veća izloženost ljudi izvedena je za embrio-fetalnu toksičnost kunića, a za majčinsku toksičnost NOAEL je bila 2,1 puta veća od izloženosti ljudi.
Stoga se smatra da linagliptin neće utjecati na reprodukciju pri terapijskoj izloženosti u ljudi.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Jezgra tableta
Manitol
Predželatinizirani škrob (iz kukuruza)
Kukuruzni škrob
Kopovidon
Magnezijev stearat
Premazni film
Hipromeloza
Titanov dioksid (E171)
Talk
Makrogol
Crveni željezov oksid (E172)
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno.
06.3 Razdoblje valjanosti
3 godine
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
Aluminij / aluminijski perforirani blisteri za pojedinačnu dozu, u kartonima koji sadrže 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 i 120 x 1 filmom obložene tablete.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Njemačka
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
EU/1/11/707/001 (10 tableta)
041401011
EU/1/11/707/002 (14 tableta)
041401023
EU/1/11/707/003 (28 tableta)
041401035
EU/1/11/707/004 (30 tableta)
041401047
EU/1/11/707/005 (56 tableta)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 tableta)
041401062
EU/1/11/707/007 (84 tablete)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 tableta)
041401086
EU/1/11/707/009 (98 tableta)
041401098
EU/1/11/707/010 (100 tableta)
041401100
EU/1/11/707/011 (120 tableta)
041401112
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 24. kolovoza 2011. godine
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
D.CCE rujan 2014