Protugljivični lijekovi ili lijekovi protiv gljivica su lijekovi koji se koriste za liječenje infekcija uzrokovanih gljivicama, uključujući kvasce i plijesni. Te se infekcije nazivaju mikoze.
Uvod
Međutim, to ne vrijedi za osobe s oslabljenim imunološkim sustavom. Zapravo, širenje AIDS-a i uporaba snažnih imunosupresivnih lijekova u sprječavanju odbacivanja u transplantacijama i u kemoterapiji protiv raka povećali su učestalost životno opasnih gljivičnih infekcija. Stoga se pojavila potreba za razvojem sve učinkovitijih lijekova protiv gljivica i sigurnih lijekova .
Poteškoće u razvoju lijekova protiv gljivica leže u velikoj selektivnosti koju moraju imati. Zapravo, razlike između stanica gljivica i stanica sisavaca vrlo su male, budući da su obje eukariotske stanice.
Međutim, čak i minimalne, postoje neke razlike između ove dvije vrste stanica:
- Prisutnost stanične stjenke u stanicama gljivica, ali ne i u stanicama sisavaca;
- Sastav staničnih membrana. Stanične membrane gljiva posebno se razlikuju od sisavačkih zbog prisutnosti sterola u njima. Steroli su neophodne komponente stanične membrane; ergosterol je prisutan u stanicama gljivica, dok je kolesterol prisutan u stanicama sisavaca.
Stoga je jasno zašto su stanična stijenka i ergosterol dva glavna cilja antifungalne terapije.
Klase lijekova protiv gljivica
Ukratko, mete za antifungalnu terapiju koja je selektivna samo za gljivične stanice u biti su dvije: stanična stijenka gljive i ergosterol koji se nalazi u staničnoj membrani.
Stoga većina antifungalnih lijekova djeluje uništavajući ili ometajući sintezu ove dvije komponente bitne za stanice gljivica.
Klase antifungalnih lijekova koji su trenutno na tržištu ukratko će biti ilustrirani u nastavku.
Protugljivični lijekovi koji mijenjaju staničnu membranu
S kemijskog gledišta, ti antifungalni lijekovi su polieni, to jest alifatski ugljikovodici koji u svojoj kemijskoj strukturi sadrže brojne dvostruke veze ugljik-ugljik.
Ovi polieni imaju visoki afinitet za stanične membrane koje sadrže sterol. Preciznije, polieni imaju veliki afinitet prema membranama koje sadrže ergosterol (poput gljivičnih).
Ti se lijekovi mogu umetnuti unutar stanične membrane i povećati njezinu propusnost, što dovodi do toga da stanice gube bitne sastojke (poput iona i malih organskih molekula) i - posljedično - umiru.
Oni pripadaju ovoj klasi lijekova nistatin, L "amfotericin B i natamicin.
Inhibitori biosinteze ergosterola
Ovi lijekovi djeluju tako što inhibiraju jedan od ključnih enzima u sintezi ergosterola, 14α-demetilazu.
Inhibicijom ovog enzima dolazi do nakupljanja prekursora ergosterola; ta akumulacija generira promjene u propusnosti stanične membrane i uzrokuje promjene u funkcioniranju membranskih proteina, osuđujući tako gljivičnu stanicu na sigurnu smrt.
Lijekovi koji pripadaju ovoj klasi su brojni; među njima se sjećamo ketokonazol, L "itrakonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol i posakonazol.
Inhibitori skvalen epoksidaze
Skvalen epoksidaza je enzim uključen u proces sinteze ergosterola.
Konkretno, ovaj enzim pretvara skvalen (prekursor ergosterola) u skvalen epoksid (drugi prekursor ergosterola) koji se - nakon drugih enzimskih reakcija - zatim pretvara u ergosterol.
Inhibicija skvalen epoksidaze uzrokuje:
- Smanjenje ukupnog sadržaja ergosterola unutar stanične membrane gljivica uzrokuje promjene u propusnosti same membrane i neispravnosti membranskih proteina koji sudjeluju u transportu hranjivih tvari i u regulaciji staničnog pH;
- Nakupljanje skvalena unutar gljivične stanice koji - kad dosegne prevelike količine - postaje otrovan za samu stanicu.
Sve to dovodi do smrti gljivične stanice.
Oni pripadaju ovoj klasi antimikotika naftifina, terbinafin, tolnaftate i "amorolfin.
Inhibitori biosinteze stanične stijenke gljiva
Ova antifungalna sredstva inhibiraju jedan od enzima uključenih u sintezu stanične stijenke gljive, β-1,3-glukan sintetazu. Ovaj je enzim odgovoran za sintezu β-glukana, koji je temeljni element stanične stjenke. Smanjenje količine β-glukana unutar stijenke uzrokuje njegovo slabljenje i uzrokuje lizu gljivične stanice.
Oni pripadaju ovoj klasi lijekova kaspofungin, L "anidulafungin i mikafungin.
Antifungalni lijekovi koji djeluju drugim mehanizmima
Postoje i antifungalni lijekovi koji ne ometaju sintezu stanične stjenke ili membranskih sterola, ali djeluju s različitim mehanizmima.
Među tim lijekovima nalazimo:
- Flucitozin: to je snažan antimikotik koji, međutim, nema citotoksično (otrovno za stanicu) djelovanje samo po sebi. Flucitozin je, naime, prolijek koji se internalizira u stanicama gljivica i ovdje se metabolizira u 5 -fluorouracil (citotoksično sredstvo) koji se - nakon daljnjeg metabolizma - pretvara u 5 -fluorodeoksiuridin, metabolit koji može ometati sintezu proteina. 5-fluorouracil se također koristi kao takav u kemoterapiji protiv raka.
- Griseofulvin: Ovaj lijek je antifungalni antibiotik dobiven iz određenog soja roda Penicillium. Griseofulvin se uglavnom koristi u liječenju površinskih mikoza. Nakon oralne primjene, griseofulvin se može ugraditi u keratin i spriječiti rast gljivica.Nadalje, čini se da ovaj lijek može ometati sintezu mikotične DNA.
- Ciklopiroks: ovaj lijek se uglavnom koristi u liječenju "površinskih gljivičnih infekcija. Ciklopiroks ima vrlo poseban mehanizam djelovanja, odnosno može kelirati (tj. vezati se kroz određene vrste veza definirane" koordinacijom "ili" koordinacijom ") polivalentni kationi - kao što je, na primjer, Fe3 + - uzrokujući tako inhibiciju enzima ovisnih o metalu koji se nalaze unutar gljivične stanice.
- Undecilenska kiselina: Ovaj se antimikotik uglavnom koristi u infekcijama uzrokovanim dermatofitima (gljivicama odgovornim za infekcije kože, noktiju i kose). Međutim, undecilenska kiselina nije sposobna ubiti gljivičnu stanicu, ali ima fungistatičko djelovanje (tj. Inhibira proliferaciju gljivica) i djeluje djelovanjem na nespecifičan način sa komponentama stanične membrane.
