Cisplatin je lijek za kemoterapiju koji pripada klasi alkilirajuća sredstva. Smatra se snažnim antitumorskim sredstvom, toliko da je uključeno u popis bitnih lijekova koji je sastavila Svjetska zdravstvena organizacija;
Terapijske indikacije
Cisplatin se može koristiti sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, za liječenje različitih vrsta raka, uključujući:
- Rak jajnika, uznapredovali ili metastatski;
- Rak mjehura, uznapredovali ili metastatski;
- Rak testisa, uznapredovali ili metastatski;
- Uznapredovali ili metastatski rak malih stanica i ne-malih stanica pluća
- Pločasti stanični karcinom glave i vrata, uznapredovali i metastatski.
Cisplatin je osobito učinkovit u liječenju raka testisa: kada se koristi u kombinaciji s bleomicin (citotoksični antibiotik) ili vinblastin (antimitotik) uvelike povećava šanse za oporavak.
Cisplatin se također može koristiti u kombinaciji s Auger terapija, određena vrsta radioterapija koji pomoću niskoenergetskih elektronskih zraka zrači zloćudne stanice koje čine tumor.
Provedena istraživanja i klinička učinkovitost
1. Kombinirana terapija s cisplatinom u liječenju uznapredovalog karcinoma pluća bez malih stanica
Zhongliu Yaoxue, 3, 293-296
Promatranje kliničke učinkovitosti pemetrekseda i docetaksela, odnosno u kombinaciji s cisplatinom u liječenju uznapredovalog nedrobnostaničnog raka pluća
Ma, Qing; Zhang, Junfeng; Li, Jianjun; Bai, Qinxia; Liu, Yantang
Cisplatin se često koristi u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka.
Ovo je istraživanje provedeno radi utvrđivanja učinkovitosti i sigurnosti kombiniranih terapija s pemetreksedom, docetakselom i cisplatinom.
Provedeno je na 97 pacijenata s uznapredovalim karcinomom pluća bez malih stanica.Pacijenti su podijeljeni u dvije skupine; jedna je skupina dobila cisplatin u kombinaciji s pemetreksed (agent antimetabolit), dok je drugoj skupini davana cisplatin u kombinaciji s docetaksel (agent antimitotičan).
Studija je pokazala da dvije terapijske strategije imaju istu učinkovitost. Međutim, terapija pemetreksedom i cisplatinom pokazala je značajno manju učestalost nuspojava - poput leukopenije, anemije, trombocitopenije, mučnine i povraćanja - od terapije docetakselom.
2. Kombinirana terapija cisplatinom, fluorouracilom i elemi emulzijom u liječenju uznapredovalog raka želuca
Zhongguo Yaoye, 23, 53-55
Klinička procjena elemi oralne emulzije u kombinaciji s cisplatinom i fluorouracilom u liječenju uznapredovalog raka želuca u 64 slučaja
Hajde, Xiaohui
L "elemi je oleo smola dobivena rezanjem debla biljaka iz obitelji Burseraceae.
U ovoj studiji 64 pacijenata - koji su patili od uznapredovalog raka želuca - prošli su kombiniranu terapiju na bazi cisplatina i fluorouracila kojoj je dodana oralna primjena "elemi emulzije. Studija je pokazala da kombinacija lijeka i emulzije može značajno poboljšati ljekovitu učinkovitost terapiju bez povećanja nuspojava. Zapravo, u terapiji samo cisplatinom i fluorouracilom utvrđeno je da je jednogodišnja stopa preživljavanja 45%; dodavanjem emulzije, međutim, čini se da se stopa preživljavanja povećava na 56%.
3. Ublažavanje nuspojava uzrokovanih cisplatinom nakon unosa Vetiver ulja
Prehrambena i kemijska toksikologija, 81, 120-128
Ulje vetivera (Java) umanjuje oksidacijski stres izazvan cisplatinom, nefrotoksičnost i mijelosupresiju u švicarskih albino miševa
Sinha, Sonali; Jothiramajayam, Manivannan; Ghosh, Manosij; Jana, Aditi; Chatterji, Urmi; Mukherjee, Anita
Upotreba cisplatina, unatoč učinkovitosti, ograničena je zbog teških nuspojava koje nosi sa sobom.
Svrha ove studije bila je istražiti zaštitne učinke "Java vetiver ulje. Evaluacija je provedena na švicarskim albino miševima koji su dobivali ulje vetivera oralno sedam dana prije primjene cisplatina. Nakon tog razdoblja primijenjen je lijek. Studija je pokazala značajno umanjenje bubrežne toksičnosti i mijelosupresije uzrokovane cisplatinom, pa stoga ova studija ističe zanimljive zaštitne sposobnosti ulja vetivera protiv nuspojava izazvanih terapijom cisplatinom.
Upozorenja
Cisplatin se mora primjenjivati pod strogim nadzorom liječnika koji je specijaliziran za primjenu kemoterapijskih sredstava protiv raka.
Lijek je pakiran u tamne boce jer je fotoosjetljiv; mora se stoga čuvati dalje od svjetlosti.
Cisplatin može reagirati s metalnim aluminijem stvarajući crni talog platine, pa se lijek treba primjenjivati izbjegavajući upotrebu igala, šprica i katetera koji sadrže aluminij.
Prije, tijekom i nakon cijelog razdoblja terapije moraju biti nadzirao the funkcije bubrega, jetrenjača, hematopoetski (količina krvnih stanica) i serumski elektroliti (kalcij, magnezij, natrij, kalij).
Interakcije
Primjena cisplatina istodobno s drugim tvarima nefrotoksičan (tj. otrovni za bubrege) - poput, na primjer, cefalosporina, aminoglikozida ili kontrastnih sredstava - pojačava toksični učinak na bubrege.
Tijekom i nakon liječenja cisplatinom preporučuje se oprezna uporaba drugih lijekova koji se izlučuju uglavnom putem bubrega.
Istodobna primjena lijekova ototoksično (otrovno za uho) - kao što su aminoglikozidi i diuretici petlje - mogu pojačati toksičnost cisplatina za uho.
L "ifosfamid (a antitumorsko sredstvo za alkiliranje) može povećati rizik od gubitka sluha tijekom liječenja cisplatinom.
Suvremena upotreba mijelosupresivni agensi ili radioterapija mogu povećati mijelosupresivno djelovanje cisplatina.
Ako se cisplatin primjenjuje u kombinaciji a vinblastin ili bleomicin može izazvati Raynaudov fenomen.
Istodobna primjena cisplatina e docetaksel može izazvati neurotoksični učinci (otrovni za živčani sustav) ozbiljniji od onih izazvanih jednokratnim unosom dvaju lijekova.
Učinkovitost cisplatina može se smanjiti uzimanjem nekih kelatni agensi, kao što je, na primjer, penicilamin.
Nuspojave
Nuspojave uzrokovane primjenom cisplatina mogu varirati ovisno o primijenjenoj dozi i ovisno o tome koristi li se lijek u monoterapiji ili u kombiniranoj kemoterapiji. Nadalje, postoji velika varijabilnost odgovora čak i između jednog pojedinca i drugog.
U nastavku su navedene neke od nuspojava liječenja cisplatinom.
Nefrotoksičnost
Cisplatin je izrazito nefrotoksičan (otrovno za bubrege), osobito u onih pacijenata s već postojećom bubrežnom disfunkcijom. Nefrotoksičnost cisplatina je a nuspojava koja ograničava dozu: znači da ova vrsta toksičnosti smanjuje dozu lijeka koja se može dati pacijentu.
Neurotoksičnost
Tamo neurotoksičnost uzrokovana cisplatinom je ovisno o dozi, to jest povećava se s povećanjem doze uzetog lijeka.Može se očitovati s početkom parestezije (gubitak osjeta u udovima ili drugim dijelovima tijela), od arefleksija (potpuni gubitak refleksa) i gubitak propriocepcije, odnosno gubitak sposobnosti opažanja i prepoznavanja položaja svog tijela u prostoru.
Tijekom i nakon liječenja cisplatinom potrebno je provoditi redovite neurološke preglede.
Ototoksičnost
Obično se manifestira u obliku zujanje u ušima (zviždanje, zujanje, šuškanje ili lupanje u uhu) i / ili sa gubitak sluha. Gubitak sluha može biti jednostran ili obostran i može se pojačati s ponovljenim dozama. Ne postoje učinkoviti tretmani za sprječavanje ove nuspojave, koja može biti izraženija u djece nego u odraslih.
Prije početka terapije cisplatinom i između doza potrebno je obaviti pažljivu audiometrijsku provjeru.
Mijelosupresija
Cisplatin može izazvati mijelosupresija, to je u korist supresija koštane srži. Ovo brisanje rezultira a smanjena hematopoeza (smanjena sinteza krvnih stanica).
Smanjena sinteza krvnih stanica može dovesti do:
- anemija (smanjena količina hemoglobina u krvi);
- leukopenija (smanjen broj bijelih krvnih stanica) što rezultira povećana osjetljivost na infekcije;
- trombocitopenija (smanjen broj trombocita) sa povećan rizik od krvarenja.
Mijelosupresija je nuspojava ovisno o dozi.
Mučnina i povraćanje
Cisplatin je snažan emetogeno (izaziva povraćanje) i - osim ako se ne primjenjuju antiemetički (antivomitni) lijekovi - ova se nuspojava javlja gotovo uvijek.
Općenito, antiemetici (kao što su, na primjer, ondansentron) u kombinaciji s kortikosteroidima (kao što je, na primjer, deksametazon).
Poremećaji elektrolita
Cisplatin može uzrokovati hipomagnezemija, hipokalemija I hipokalcemija, odnosno - smanjenje razine magnezija, kalija i kalcija u krvi.
Srčane patologije
Terapija cisplatinom može izazvati srčane aritmije, uključeno bradikardija I tahikardija. Ti su učinci osobito uočeni kada se cisplatin koristi u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.
Može se manifestirati hipertenzija a u nekim se slučajevima može dogoditi infarkt miokarda čak i nekoliko godina nakon završetka terapije.
Vaskularne patologije
Vrlo je uobičajeno da se to dogodi flebitis u području ubrizgavanja cisplatina.
Oni bi se također mogli pojaviti cerebralna ishemija ili miokarda.
Respiratorne patologije
Mogu se pojaviti nakon liječenja cisplatinom dispneja, zatajenje disanja i, u nekim slučajevima, upala pluća.
Hepato-bilijarni poremećaji
Cisplatin može uzrokovati oštećenje funkcije jetre i povećanje razine u krvi transaminaze (enzimi koji se koriste kao pokazatelji za otkrivanje mogućeg oštećenja jetre) i bilirubin (žuti pigment koji se nalazi u žuči, nastao katabolizmom hemoglobina).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Mogu se manifestirati eritem, čirevi i kožni osip u području ubrizgavanja cisplatina, također može nastati alopecija.
Mehanizam djelovanja
Cisplatin - kao i svi alkilirajući agensi - može formirati veze s dva lanca koja čine DNK.
DNK se sastoji od dvije niti spojene jedna oko druge i tvore dvostruku spiralu.
DNK se sastoji od mnogih monomera, nazvanih nukleotidi. Postoje 4 vrste nukleotida: adenin (A), gvanin (G), citozin (C) i timin (T), koji se kombiniraju s jedinstvenim parovima AT (adenin-timin) i CG (citozin-gvanin) koje drže vodikove veze .
Slijed baza prisutnih uz molekulu DNA nosi genetske podatke.
Dvolančani lanac DNK sastoji se od četiri temeljne jedinice tzv dušične baze: ove molekule su citozin, timin, adenin i gvanin. Cisplatin ispoljava svoje citotoksično djelovanje vežući se za atom dušika koji je prisutan u strukturi gvanina, ali također može formirati veze s adeninom. Vezanje cisplatina na niti DNK sprječava to prepisivanje i repliciranje, osuđujući stanice da zadovolje mehanizam od programirana smrt stanica (apoptoza).
Način uporabe - doziranje
Cisplatin je bistra, svijetložuta tekućina. Administracija se obično odvija za intravenozna infuzija unutar 6-8 sati.
Doza primijenjenog cisplatina ovisi o vrsti raka koju namjeravate liječiti i o tome koristi li se lijek sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima.
Monoterapija
Sam cisplatin može se primijeniti na dva različita načina:
- Pojedinačna doza, u količini od 50 do 120 mg / m2 tjelesne površine svaka 3-4 tjedna;
- Frakcijske doze, u količini od 15 do 20 mg / m2 dnevno, pet uzastopnih dana, svaka 3-4 tjedna.
Ove doze se mogu davati i odraslima i djeci.
Kombinirana kemoterapija
Ako se cisplatin koristi u kombiniranoj kemoterapiji, primijenjenu dozu treba smanjiti.Tipično, uobičajena doza je 20 mg / m2 ili više koja se daje kao pojedinačna doza svaka 3-4 tjedna.
U slučaju liječenja raka vrata maternice, cisplatin se obično koristi u kombinaciji s radioterapijom, u tom slučaju uobičajena doza je 40 mg / m2 tjedno, tijekom šest tjedana.
Zbog bubrežne toksičnosti cisplatina, primijenjenu dozu treba smanjiti u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom.
Kako bi se izbjeglo ili barem sadržalo oštećenje bubrega uzrokovano cisplatinom, pacijente treba hidratizirati otopinama koje sadrže kloride. Mogu se davati slani diuretici ili manitol za poticanje kontinuiranog izlučivanja lijeka tijekom i nakon terapije.
Trudnoća i dojenje
Nema dovoljno podataka o upotrebi cisplatina u trudnica, ali se sumnja da može uzrokovati teške urođene mane.
Studije provedene na životinjama pokazale su reproduktivna toksičnost I transplacentarna kancerogenost. Cisplatin stoga može biti otrovan za fetus ako se daje trudnici, pa se snažno savjetuje izbjegavanje njegove uporabe.
Oba bi spola trebala poduzeti mjere opreza tijekom i najmanje šest mjeseci nakon terapije cisplatinom kako bi se izbjegla trudnoća.
Budući da se cisplatin izlučuje i u majčino mlijeko, ne preporučuje se uporaba tijekom dojenja.
Kontraindikacije
Primjena cisplatina kontraindicirana je u bolesnika alergičnih na sam lijek ili na druge spojeve koji sadrže platinu.
Cisplatin je kontraindiciran u bolesnika s mijelosupresijom, u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom i u dehidriranih bolesnika. Također je kontraindiciran kod pacijenata s oštećenjem sluha.
Otkriće cisplatina
Kao i mnoga otkrića koja su revolucionirala svijet kemije i medicine, otkriće citotoksičnog djelovanja cisplatina također se dogodilo slučajno.
Prvotno je cisplatin prvi opisao 1845. godine talijanski kemičar Michele Peyrone i dugo je bio poznat kao "Peyrone klorid".
Pokus je proveden na bakterijskim kulturama Escherichia coli inkubiran u mediju za uzgoj koji sadrži amonijev klorid (neophodan za rast bakterija) u komori koja sadrži dvije platinske elektrode.
Znanstvenici su primijetili da je primjenom električnog polja replikacija bakterija prestala. Rast bakterija nije prekinut, ali nisu više rasle na normalan način, već na nenormalan način. Znanstvenici su zaključili da je primjenom električnog polja generirane kemijske vrste sposobne mijenjati rast bakterija i blokirati njihovu replikaciju. Rosenbergova su se istraživanja nastavila sve dok nije shvatio da je citotoksično djelovanje posljedica stvaranja organometalnog kompleksa: cisplatin.
Nakon toga provedena su brojna istraživanja kako bi se procijenio potencijal cisplatina u liječenju raka.
U prosincu 1978. godine američka Uprava za hranu i lijekove odobrila je upotrebu cisplatina za liječenje raka testisa i jajnika, a sljedeće je godine odobrena u drugim europskim zemljama.
