Aktivni sastojci: Sitagliptin, Metformin (Metformin hidroklorid)
Janumet 50 mg / 850 mg filmom obložene tablete
Ulošci za paket Janumet dostupni su za veličine pakiranja:- Janumet 50 mg / 850 mg filmom obložene tablete
- Janumet 50 mg / 1.000 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Janumet? Čemu služi?
Janumet sadrži dva različita lijeka koji se zovu sitagliptin i metformin.
- sitagliptin pripada klasi lijekova koji se nazivaju inhibitori DPP-4 (inhibitori dipeptil peptidaze 4)
- metformin pripada klasi lijekova koji se zovu bigvanidi.
Oni zajedno rade na kontroli razine šećera u krvi odraslih pacijenata s oblikom dijabetesa koji se naziva "dijabetes melitus tip 2".Ovaj lijek pomaže povećati razinu inzulina koji se proizvodi nakon jela i smanjuje količinu šećera koju tijelo proizvodi.
Uz prehranu i tjelovježbu, ovaj lijek pomaže u snižavanju razine šećera u krvi. Ovaj se lijek može koristiti sam ili s nekim drugim lijekovima za dijabetes (inzulin, sulfonilureje ili glitazoni).
Što je dijabetes tipa 2?
Dijabetes tipa 2 je bolest u kojoj tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina, a inzulin koji tijelo proizvodi ne radi onako kako bi trebao. Vaše tijelo također može proizvesti previše šećera. Kada se to dogodi, šećer (glukoza) se stvara u krvi. To može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema poput bolesti srca, bolesti bubrega, sljepoće i amputacije.
Kontraindikacije Kada se Janumet ne smije koristiti
Nemojte uzimati Janumet:
- ako ste alergični na sitagliptin, metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
- ako imate dijabetičku ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa s brzim gubitkom težine, mučninom ili povraćanjem) ili ste imali dijabetičku komu
- ako imate problema s bubrezima
- ako imate tešku infekciju ili ste dehidrirani
- ako ćete se podvrgnuti rendgenskom snimanju koje uključuje uporabu kontrastnog sredstva. Morat ćete prestati uzimati Janumet u vrijeme rendgenskog snimanja i nakon toga 2 ili više dana nakon toga, ovisno o tome kako bubrezi vam rade
- ako ste nedavno imali srčani udar ili imate ozbiljne probleme s cirkulacijom, poput 'šoka' ili poteškoća s disanjem
- ako imate problema s jetrom
- ako pijete previše alkohola (i svaki dan i samo povremeno)
- ako dojite
Nemojte uzimati Janumet ako imate bilo koji od gore navedenih problema i razgovarajte sa svojim liječnikom o drugim metodama liječenja dijabetesa.
Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete Janumet.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Janumet
U bolesnika liječenih lijekom Janumet zabilježeni su slučajevi upale gušterače (pankreatitis) (vidjeti dio 4).
Prije uzimanja Janumeta razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom:
- ako imate ili ste ikada imali bolest gušterače (poput pankreatitisa)
- ako imate ili ste imali žučne kamence, ovisnost o alkoholu ili vrlo visoku razinu triglicerida (vrsta masti) u krvi. Ova zdravstvena stanja mogu povećati rizik od razvoja pankreatitisa (vidjeti dio 4)
- ako imate dijabetes tipa 1. To se ponekad naziva i dijabetes ovisan o inzulinu
- ako imate dijabetes ketoacidozu (komplikacija dijabetesa s povišenim šećerom u krvi, brzim gubitkom težine, mučninom ili povraćanjem)
- ako imate bilo koji od sljedećih simptoma: osjećaj hladnoće ili neugodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, nepotrebno mršavljenje, grčevi u mišićima, prečesto disanje. Metfomin hidroklorid, jedna od aktivnih tvari u Janumetu, može uzrokovati rijetku, ali ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza (povećanje mliječne kiseline u krvi) koja može uzrokovati smrt. Laktacidoza je hitna medicinska pomoć i mora se liječiti u bolnici. Ako imate bilo koji od simptoma laktacidoze, prestanite uzimati Janumet i odmah se obratite liječniku (vidjeti dio 4).
- ako ste ikada imali alergijsku reakciju na sitagliptin, metformin ili Janumet (vidjeti dio 4)
- ako uzimate sulfonilureju ili inzulin, lijekovi za dijabetes, zajedno s lijekom Janumet, mogu se pojaviti previše sniženje šećera u krvi (hipoglikemija). Vaš liječnik može smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina
- ako morate na operaciju pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Možda ćete morati prestati uzimati Janumet nekoliko dana prije i nakon operacije.
Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenog na vas, posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete Janumet. Tijekom liječenja lijekom Janumet, vaš liječnik će provjeravati vašu funkciju bubrega najmanje jednom godišnje, a češće ako ste stariji ili ako je vaša funkcija bubrega na granici normalne ili ako imate rizik od pogoršanja.
Djeca i adolescenti
Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju koristiti ovaj lijek. Nije poznato je li uporaba ovog lijeka sigurna i učinkovita u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Janumet
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.
Sljedeći lijekovi su posebno važni:
- lijekovi (uzimaju se na usta, inhalacijom ili injekcijom) koji se koriste za liječenje upalnih bolesti, poput astme i artritisa (kortikosteroidi)
- specifični lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka (ACE inhibitori)
- lijekovi koji povećavaju proizvodnju urina (diuretici)
- specifični lijekovi za liječenje bronhijalne astme (beta-simpatomimetici)
- jodirana kontrastna sredstva ili lijekovi koji sadrže alkohol
- neki lijekovi koji se koriste za liječenje želučanih tegoba, poput cimetidina
- digoksin (za liječenje nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Razina digoksina u krvi možda će se morati provjeriti ako se uzima s Janumetom.
Janumet s alkoholom
Izbjegavajte alkohol tijekom uzimanja Janumeta jer alkohol može povećati rizik od laktatne acidoze (vidjeti dio 4).
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.
Ne biste trebali uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće ili ako dojite.
Pogledajte dio 2, Nemojte uzimati Janumet.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ovaj lijek nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, sa sitagliptinom su prijavljeni omaglica i pospanost, što može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Uzimanje ovog lijeka s drugim lijekovima koji se zovu sulfonilureje ili s inzulinom može uzrokovati hipoglikemiju koja može utjecati na vašu sposobnost upravljanja vozilima, rada sa strojevima ili rada bez zaštitnih prepreka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Janumet: Doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
- Uzmi tabletu:
- dva puta dnevno na usta,
- uz obroke kako biste smanjili šanse za želučane tegobe.
- Vaš će liječnik možda morati povećati dozu kako bi kontrolirao šećer u krvi.
Morate nastaviti dijetu koju vam je preporučio liječnik tijekom liječenja ovim lijekom i osigurati da vaš unos ugljikohidrata bude ravnomjerno raspoređen tijekom dana.
Malo je vjerojatno da će ovaj lijek uzrokovati abnormalno snižavanje razine šećera u krvi (hipoglikemija). Kada se ovaj lijek koristi s lijekom sulfonilurejom ili s inzulinom, može doći do niskog šećera u krvi, a liječnik može smanjiti dozu sulfonilureje ili inzulina.
Povremeno ćete možda morati nakratko prestati uzimati lijek. Obratite se svom liječniku za upute ako:
- imate stanje koje može biti povezano s dehidracijom (veliki gubitak tjelesnih tekućina), poput jakog povraćanja, proljeva ili vrućice, ili ako pijete mnogo manje tekućine od normalnog
- planira operaciju
- morate ubrizgati kontrastno sredstvo kako biste napravili rentgen
Ako ste zaboravili uzeti Janumet
Ako ste propustili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjećate do isteka sljedeće doze, preskočite propuštenu dozu i nastavite s uobičajenom dozom.
Nemojte uzeti dvostruku dozu ovog lijeka.
Ako prestanete uzimati Janumet
Uzimajte ovaj lijek onoliko dugo koliko vam ga je propisao liječnik kako biste mogli nastaviti pratiti razinu šećera u krvi. Ne biste trebali prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Ako prestanete uzimati Janumet, šećer u krvi može ponovno porasti.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše lijeka Janumet
Ako uzmete više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite svom liječniku. Idite u bolnicu ako imate simptome laktatne acidoze, poput osjećaja hladnoće ili mučnine, teške mučnine ili povraćanja, bolova u trbuhu, neobjašnjivog gubitka težine, grčeva u mišićima ili prečestog disanja.
Nuspojave Koje su nuspojave Janumeta
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Prestanite uzimati Janumet i odmah se obratite liječniku ako primijetite neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava:
- Jaka i trajna bol u trbuhu (područje želuca) koja se može proširiti na leđa sa ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti znakovi upale gušterače (pankreatitis).
Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10.000 ljudi) pacijenti koji su uzimali metformin (jednu od aktivnih tvari u Janumetu) imali su ozbiljno stanje koje se naziva laktacidoza (višak mliječne kiseline u krvi). Ovaj događaj je češći kod ljudi čiji bubrezi ne rade ispravno.
Prestanite uzimati ovaj lijek i odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:
- mučnina ili trzanje, bol u trbuhu (bol u trbuhu), grčevi u mišićima, neobjašnjivo mršavljenje, ubrzano disanje i osjećaj hladnoće ili neugodnosti.
Ako imate tešku alergijsku reakciju (učestalost nije poznata), uključujući osip, osip, plikove na koži / ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje mogu uzrokovati poteškoće pri disanju ili gutanju, prekinite liječenje s ovim lijekom i odmah se obratite svom liječniku. Liječnik vam može propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i drugi lijek za dijabetes.
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave nakon početka primjene sitagliptina tijekom uzimanja metformina:
Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje
Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): bol u trbuhu, proljev, zatvor, pospanost.
Neki su pacijenti doživjeli proljev, mučninu, nadutost, zatvor, bol u trbuhu ili povraćanje kada su zajedno započeli kombinaciju sitagliptina i metformina (učestalost je česta).
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave tijekom uzimanja ovog lijeka sa sulfonilureom, poput glimepirida:
Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): nizak šećer u krvi
Često: zatvor
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju ovog lijeka u kombinaciji s pioglitazonom:
Često: oticanje ruku ili nogu
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave pri uzimanju ovog lijeka u kombinaciji s inzulinom:
Vrlo često: nizak šećer u krvi
Manje često: suha usta, glavobolja
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sam sitagliptin (jedan od lijekova sadržanih u Janumetu) ili tijekom primjene Janumeta ili sitagliptina nakon odobrenja, ili s drugim lijekovima za dijabetes:
Često: nizak šećer u krvi, glavobolja, infekcija gornjih dišnih putova, curenje ili začepljen nos i grlobolja, osteoartritis, bol u rukama ili nogama
Manje često: omaglica, zatvor, svrbež
Nepoznata učestalost: problemi s bubrezima (ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, leđima, intersticijska bolest pluća
Neki su pacijenti doživjeli sljedeće nuspojave dok su uzimali samo metformin:
Vrlo često: mučnina, povraćanje, proljev, bol u želucu i gubitak apetita.
Ovi simptomi mogu se pojaviti kada počnete uzimati metformin i obično nestanu:
Često: metalni okus
Vrlo rijetko: smanjena razina vitamina B12, hepatitis (problem s jetrom), osip, crvenilo kože (osip) ili svrbež.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava za prijavu navedenih u Dodatku V. Nuspojave koje možete pomoći pružiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza "EXP". Datum isteka odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Rok "> Ostale informacije
Što Janumet sadrži
- Djelatne tvari su sitagliptin i metformin. Svaka filmom obložena tableta (tableta) sadrži sitagliptin fosfat monohidrat ekvivalentan 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidroklorida.
- Pomoćni sastojci su: u jezgri tablete: mikrokristalna celuloza (E460), povidon K 29/32 (E1201), natrijev lauril sulfat i natrijev stearil fumarat. Nadalje, obloga tablete sadrži: polivinil alkohol, makrogol 3350, talk (E553b), titanov dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172).
Kako Janumet izgleda i sadržaj pakiranja
Ružičaste filmom obložene tablete u obliku kapsule, s utisnutom oznakom "515" na jednoj strani.
Neprozirni blister (PVC / PE / PVDC i aluminij).
Pakiranja od 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmom obloženih tableta, više pakiranja koje sadrže 196 (2 pakiranja po 98) i 168 (2 pakiranja po 84) filmom obložene tablete.
Pakiranja od 50 x 1 filmom obloženih tableta u perforiranim jednokratnim blisterima.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA -
JANUMET TABLETE 50 MG / 850 MG OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV -
Svaka tableta sadrži sitagliptin fosfat monohidrat ekvivalentan 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidroklorida.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK -
Filmom obložena tableta (tableta).
Ružičasta filmom obložena tableta u obliku kapsule s utisnutom oznakom "515" na jednoj strani.
04.0 KLINIČKI PODACI -
04.1 Terapeutske indikacije -
Za odrasle pacijente s dijabetesom mellitusom tipa 2:
Janumet je indiciran kao dodatak prehrani i tjelovježbi radi poboljšanja glikemijske kontrole u pacijenata koji nemaju odgovarajuću glikemijsku kontrolu nad najvećom podnošljivom dozom metformina samih ili u onih pacijenata koji već uzimaju kombinaciju sitagliptina i metformina.
Janumet je indiciran u kombinaciji sa sulfonilurejom (npr. Trostruka kombinirana terapija) kao dodatak prehrani i tjelovježbi kod pacijenata koji nemaju odgovarajuću kontrolu glikemije na svojoj najvećoj toleriranoj dozi metformina i sulfonilureje.
Janumet je indiciran u trostrukoj kombiniranoj terapiji s agonistom receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPARγ) (npr. Tiazolidindionom) kao dodatak prehrani i tjelovježbi u pacijenata koji nemaju odgovarajuću kontrolu glikemije s maksimalnom toleriranom dozom metformina i PPARγ agonist.
Janumet je također indiciran kao dodatna inzulinska terapija (npr. Trostruka kombinirana terapija) kao dodatak prehrani i tjelovježbi za poboljšanje glikemijske kontrole u bolesnika kada stabilna doza inzulina i metformina ne osigurava odgovarajuću kontrolu glikemije.
04.2 Doziranje i način primjene -
Doziranje
Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Janumet treba individualizirati na temelju pacijentovog trenutnog režima liječenja, učinkovitosti i podnošljivosti ne prelazeći maksimalnu preporučenu dnevnu dozu od 100 mg sitagliptina.
Odrasli s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL / min)
Pacijenti koji nemaju odgovarajuću glikemijsku kontrolu nad maksimalno toleriranom dozom monoterapije metforminom
Za pacijente koji nemaju odgovarajuću kontrolu glikemije samo sa metforminom, uobičajena početna doza trebala bi biti 50 mg sitagliptina dva puta dnevno (ukupna dnevna doza od 100 mg) plus nepromijenjeni metformin.
Pacijenti koji prelaze s istodobno primijenjenog režima sitagliptina i metformina
Za bolesnike koji prelaze s istodobno primijenjenog režima sitagliptina i metformina, terapiju Janumetom treba započeti s nepromijenjenom dozom sitagliptina i metformina.
Pacijenti koji nemaju odgovarajuću kontrolu glikemije na dvostrukoj kombiniranoj terapiji s maksimalno toleriranom dozom metformina i sulfonilureje
Doza treba biti 50 mg sitagliptina dva puta dnevno (ukupna dnevna doza od 100 mg) i doza metformina slična onoj koja je već uzeta. Kada se Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može biti potrebna niža doza sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti koji nemaju odgovarajuću kontrolu glikemije s dvostrukom kombiniranom terapijom s maksimalno toleriranom dozom metformina i agonista PPARγ
Doza treba biti 50 mg sitagliptina dva puta dnevno (ukupna dnevna doza od 100 mg) i doza metformina slična onoj koja je već uzeta.
Pacijenti koji nemaju odgovarajuću kontrolu glikemije pri dvostrukoj kombiniranoj terapiji inzulinom i najvećoj toleriranoj dozi metformina
Doza treba biti 50 mg sitagliptina dva puta dnevno (ukupna dnevna doza od 100 mg) i doza metformina slična onoj koja je već uzeta. Kada se Janumet koristi u kombinaciji s inzulinom, može biti potrebna niža doza inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Za različite doze metformina, Janumet je dostupan u jačinama od 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidroklorida ili 1.000 mg metformin hidroklorida.
Svi bi bolesnici trebali nastaviti s preporučenom prehranom uz odgovarajuću raspodjelu unosa ugljikohidrata tijekom dana.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 ml / min). GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin, a zatim najmanje jednom godišnje. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnjeg napredovanja bubrežnog oštećenja i u starijih osoba, bubrežnu funkciju treba češće ocjenjivati, npr. Svakih 3-6 mjeseci .
Maksimalnu dnevnu dozu metformina poželjno je podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenici koji mogu povećati rizik od laktatne acidoze (vidjeti dio 4.4) trebaju se pregledati prije razmatranja početka liječenja metforminom u pacijenata s GFR -om
Ako odgovarajuća jakost lijeka Janumet nije dostupna, pojedinačne monokomponente treba koristiti umjesto kombinacije fiksnih doza.
Oštećenje jetre
Janumet se ne smije koristiti u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Umirovljenici
Budući da se metformin i sitagliptin izlučuju bubrezima, Janumet treba uzimati s oprezom sa starenjem. Praćenje bubrežne funkcije potrebno je kako bi se spriječila laktacidoza povezana s primjenom metformina, osobito u starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Janumeta u djece i adolescenata od rođenja a
Način primjene
Janumet je potrebno uzimati dva puta dnevno uz obrok kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s primjenom metformina.
04.3 Kontraindikacije -
Janumet je kontraindiciran u bolesnika sa:
- preosjetljivost na djelatne tvari ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u odjeljku 6.1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8);
- bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (poput mliječne acidoze, dijabetičke ketoacidoze);
- dijabetički prekom;
- teška bubrežna insuficijencija (GFR)
- akutna stanja koja mogu potencijalno promijeniti bubrežnu funkciju, kao što su:
- dehidracija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava (vidjeti dio 4.4);
- akutna ili kronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao što su:
- zatajenje srca ili disanja,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok;
- oštećenje jetre;
- akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam;
- vrijeme za hranjenje.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Općenitost
Janumet se ne smije koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 1 i ne smije se koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Korištenje inhibitora DPP-4 povezano je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: upornoj, teškoj boli u trbuhu. Nakon prestanka terapije uočeno je povlačenje pankreatitisa. Sa sitagliptinom ( sa ili bez podržavajućeg liječenja), ali su zabilježeni vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa i / ili smrti. Ako se sumnja na pankreatitis, terapiju lijekom Janumet i drugim potencijalno sumnjivim lijekovima treba prekinuti; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, terapiju lijekom Janumet ne treba ponovno započeti. Potreban je oprez u bolesnika s anamnezom pankreatitisa.
Laktacidoza
Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, javlja se češće zbog akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina događa se s akutnim pogoršanjem bubrežne funkcije i povećava rizik od laktatne acidoze.
U slučaju dehidracije (jako povraćanje, proljev, vrućica ili smanjeni unos tekućine), primjenu metformina treba privremeno prekinuti, a pacijenta treba savjetovati da se posavjetuje sa zdravstvenim radnikom.
Potreban je oprez pri započinjanju liječenja lijekovima koji mogu akutno oštetiti bubrežnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni protuupalni lijekovi) u bolesnika liječenih metforminom. Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerna konzumacija alkohola, oštećenje jetre, slabo kontroliran dijabetes, ketoza , produljeni post i sva druga stanja povezana s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).
Pacijente i / ili njegovatelje treba obavijestiti o riziku od laktatne acidoze. Laktacidozu karakteriziraju acidotična dispneja, bol u trbuhu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćena komom. Ako se sumnja na simptome, pacijent bi trebao prestati uzimati metformin i odmah potražiti liječničku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (laktat u plazmi (> 5 mmol / L)) i povećani anionski jaz i omjer laktat / piruvat.
Funkcija bubrega
GFR treba procjenjivati prije početka liječenja, a zatim u redovitim intervalima (vidjeti dio 4.2). Janumet je kontraindiciran u bolesnika s GFR -om
Hipoglikemija
Bolesnici koji se liječe Janumetom u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili inzulina.
Reakcije preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti zabilježene su u bolesnika liječenih sitagliptinom u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem, eksfolijativne kožne poremećaje uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Do ovih reakcija dolazi u sljedeća 3 mjeseca na početku terapije sitagliptinom , u nekim slučajevima to se dogodilo nakon prve primjene. Ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti, terapiju Janumetom treba prekinuti, razmotriti druge moguće uzroke ovog događaja i uvesti alternativno liječenje dijabetesa (vidjeti dio 4.8).
Kirurške intervencije
Janumet treba prekinuti u vrijeme operacije pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može nastaviti najranije 48 sati nakon operacije ili ponovnog početka oralne prehrane, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i da je stabilna.
Primjena jodiranih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom. To uzrokuje nakupljanje metformina i povećava rizik od laktatne acidoze. Primjenu lijeka Janumet treba prekinuti prije ili u vrijeme snimanja snimkom i ne smije se ponovno započeti prije nego što protekne najmanje 48 sati od pregleda, pod uvjetom da bubrežna funkcija ima ponovno su ocijenjeni i utvrđeno je da je stabilan (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.).
Promjena kliničkog statusa pacijenata s prethodno kontroliranim dijabetesom tipa 2
Pacijenta s dijabetesom tipa 2 koji je prethodno kontroliran lijekom Janumet, a kod kojeg se jave laboratorijske abnormalnosti ili klinička bolest (osobito nejasna i slabo definirana bolest), treba hitno pregledati na ketoacidozu ili laktacidozu. Treba procijeniti elektrolite i ketone u serumu, glukozu u krvi i, ako je naznačeno, pH krvi, razinu laktata, piruvata i metformina u krvi. Ako se pojavi bilo koji oblik acidoze, terapiju treba odmah prekinuti i provesti druge odgovarajuće korektivne mjere.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
U bolesnika s dijabetesom tipa 2, istodobna primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1.000 mg dva puta dnevno) nije značajno promijenila farmakokinetiku sitagliptina ili metformina.
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija s lijekom Janumet; međutim, ta su istraživanja provedena s pojedinačnim aktivnim tvarima, sitagliptinom i metforminom.
Istodobna primjena se ne preporučuje
Alkohol
Akutna intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktatne acidoze, osobito u slučajevima posta, pothranjenosti ili oštećenja jetre.
Jodirana kontrastna sredstva
Primjenu lijeka Janumet treba prekinuti prije ili u vrijeme snimanja i ne smije se nastaviti sve dok ne prođe najmanje 48 sati od pregleda, pod uvjetom da je bubrežna funkcija ponovno procijenjena i da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) .
Udruge koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi
Neki lijekovi mogu negativno utjecati na rad bubrega, povećavajući tako rizik od laktatne acidoze, npr. NSAID -i, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike petlje. Kada se ti lijekovi koriste u kombinaciji s metforminom, potrebno je pomno praćenje bubrežne funkcije.
Kationski lijekovi koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom (npr. Cimetidin) mogu stupiti u interakciju s metforminom putem kompetitivnog mehanizma sa uobičajenim transportnim sustavima bubrežnih tubula. Studija provedena na sedam zdravih dobrovoljaca pokazala je da je cimetidin, davan u dozi od 400 mg dva puta dnevno, povećao sistemsku izloženost metforminu (AUC) za 50%, a Cmax u plazmi za 81%. Stoga, kada se istodobno primjenjuju kationski lijekovi koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom, potrebno je razmotriti pomno praćenje glikemijske kontrole, prilagodbu doze unutar preporučenog doziranja i neke promjene u terapiji dijabetesa.
Glukokortikoidi (primijenjeni sistemski ili lokalno), agonisti beta-2 i diuretici imaju intrinzično hiperglikemijsko djelovanje. Pacijenta treba obavijestiti i potrebno je češće pratiti razinu glukoze u krvi, osobito na početku liječenja takvim lijekovima. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskih lijekova treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i po prestanku primjene..
ACE inhibitori mogu smanjiti razinu glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskih lijekova treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i po prestanku primjene.
Učinci drugih lijekova na sitagliptin
Podatak in vitro i dolje opisani kliničari sugeriraju da je rizik od klinički značajnih interakcija s drugim istodobnim lijekovima nizak.
Obrazovanje in vitro pokazalo je da je primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4 uz doprinos CYP2C8. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam, uključujući i onaj s CYP3A4, ima ograničenu ulogu u klirensu sitagliptina. značajnija uloga u eliminacija sitagliptina u kontekstu teškog oštećenja bubrega ili završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD). Iz tog razloga moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili ESRD -om. Učinci snažnih inhibitora CYP3A4 na oštećenje bubrega nisu utvrđeni niti u jednoj kliničkoj studiji.
Studije transporta in vitro pokazao je da je sitagliptin supstrat za p-glikoprotein i transporter organskih aniona 3 (OAT3). Inhibiciran je transport sitagliptina posredovanog OAT3 in vitro probenecid, iako se rizik od klinički značajnih interakcija smatra ograničenim. Istodobna primjena inhibitora OAT3 nije procijenjena in vivo.
Ciklosporin: Provedeno je ispitivanje radi procjene učinka ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istodobna primjena jedne oralne doze od 100 mg sitagliptina i jedne oralne doze od 600 mg ciklosporina povećala je AUC i Cmax sitagliptina od približno 29% odnosno 68%. Ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nisu se smatrale klinički relevantnim. Bubrežni klirens sitagliptina nije značajno promijenjen. Stoga se ne očekuju nikakve relevantne interakcije s drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Učinci sitagliptina na druge lijekove
Digoksin: Sitagliptin je imao ograničen učinak na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istodobno sa 100 mg dnevnog sitagliptina tijekom 10 dana, AUC digoksina u plazmi povećala se u prosjeku za 11%, a Cmax u plazmi u prosjeku za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, toksičnost digoksina treba pratiti u bolesnika kod kojih postoji rizik od toksičnosti digoksina pri istodobnoj primjeni sitagliptina i digoksina.
Podaci in vitro sugeriraju da sitagliptin ne inhibira niti inducira izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući dokaze in vivo niska sklonost izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i s transporterom organskih kationa (OCT). Sitagliptin može biti slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi sitagliptina u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama sitagliptina (vidjeti dio 5.3).
Ograničeni dostupni podaci ukazuju na to da uporaba metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija.Studije na životinjama s metforminom ne ukazuju na štetne učinke na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, natalni ili postnatalni razvoj (vidjeti također dio 5.3).
Janumet se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Ako pacijentica želi zatrudnjeti ili ako dođe do trudnoće, terapiju treba prekinuti i pacijenticu što prije prebaciti na liječenje inzulinom.
Vrijeme za hranjenje
Nisu provedena ispitivanja na životinjama u laktaciji s povezanim aktivnim tvarima ovog lijeka. Studije provedene s pojedinačnim aktivnim tvarima pokazale su izlučivanje sitagliptina i metformina u mlijeko štakora u laktaciji. Metformin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Janumet se stoga ne smije izlučivati u majčinom mlijeku. koristi se tijekom laktacije (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Podaci na životinjama ne ukazuju na učinak liječenja sitagliptinom na plodnost muškaraca ili žena. Nedostaje ljudskih podataka.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
Janumet nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prilikom vožnje ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da su pri sitagliptinu prijavljeni omaglica i pospanost.
Osim toga, kada se Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Nisu provedena terapeutska klinička ispitivanja s tabletama Janumet, iako je dokazana bioekvivalencija Janumeta s istodobno primijenjenim sitagliptinom i metforminom (vidjeti dio 5.2). Prijavljene su ozbiljne nuspojave, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. & EGRAVE; Hipoglikemija je prijavljena u kombinaciji sa sulfonilurejom (13,8%) i inzulinom (10,9%).
Sitagliptin i metformin
Tablica nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema klasi organskih sustava MeDRA i apsolutnoj učestalosti (tablica 1). Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100,
Tablica 1: Učestalost nuspojava utvrđenih u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima samo sitagliptina i metformina te u postmarketinškom iskustvu
* Nuspojave koje su identificirane u postmarketinškom nadzoru.
† Vidi dio 4.4.
‡ Pogledaj ispod TECOS studija kardiovaskularne sigurnosti.
Opis odabranih nuspojava
Neke nuspojave primijećene su s većom učestalošću u studijama o kombiniranoj uporabi sitagliptina i metformina s drugim lijekovima protiv dijabetesa nego u ispitivanjima samo sitagliptina i metformina. To uključuje hipoglikemiju (učestalost vrlo česta kod sulfonilureje ili inzulina), zatvor ( uobičajeno kod sulfonilureje), periferni edem (uobičajen kod pioglitazona) i glavobolja i suha usta (rijetko kod inzulina).
Sitagliptin
U studijama monoterapije sa samo 100 mg sitagliptina jednom dnevno u usporedbi s placebom, prijavljene nuspojave bile su glavobolja, hipoglikemija, zatvor i omaglica.
Među tim pacijentima, prijavljeni nuspojave, bez obzira na uzročnu vezu s lijekom, koje su se dogodile u najmanje 5% slučajeva uključivale su infekciju gornjih dišnih putova i nazofaringitis. Osim toga, rijetko su prijavljivani osteoartritis i bol u ekstremitetima (> 0,5% veći među onima koji su koristili sitagliptin nego u kontrolnoj skupini).
Metformin
Gastrointestinalni simptomi prijavljeni su vrlo često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, metformina. Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, bolova u trbuhu i gubitka apetita javljaju se najčešće na početku terapije i u većini slučajeva spontano nestaju. Nuspojave povezane s metforminom uključuju metalni okus (uobičajeno); laktacidozu, poremećaje funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (vrlo rijetko). Dugotrajno liječenje metforminom povezano je sa smanjenjem apsorpcije vitamina B12, što je vrlo rijetko može dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija). Kategorije učestalosti temelje se na podacima iz Sažetka opisa svojstava metformina dostupnih u Europskoj uniji.
TECOS studija kardiovaskularne sigurnosti
Pokusno vrednovanje kardiovaskularnih ishoda sa studijom Sitagliptin (TECOS) obuhvatilo je 7.332 pacijenta liječenih sitagliptinom, 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i HbA1c te za čimbenike rizika od srčanog udara. L "Opća incidencija ozbiljnih nuspojava u bolesnika liječenih sitagliptinom bilo je slično onom u bolesnika liječenih placebom.
U populaciji koja se namjerava liječiti, među bolesnicima koji su na početku koristili inzulin i / ili sulfonilureju, incidencija teške hipoglikemije bila je 2,7% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 2,5% u bolesnika liječenih placebom; među bolesnicima koji nisu primjenom inzulina i / ili sulfonilureje na početku, incidencija teške hipoglikemije bila je 1,0% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 0,7% u bolesnika liječenih placebom. Učestalost potvrđenih dijagnoza događaja pankreatitisa bila je 0,3% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 0,2% u bolesnika liječenih placebom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje -
Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja kod zdravih ispitanika primijenjene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. Minimalno povećanje QTc -a, koje se ne smatra klinički značajnim, primijećeno je u dozi sitagliptina od 800 mg u jednoj studiji. U kliničkim ispitivanjima nema iskustva s dozama većim od 800 mg. U studijama prve doze prve faze nije bilo nuspojava za koje se smatralo da su povezane s dozama sitagliptina do 600 mg dnevno u razdobljima do 10 dana i 400 mg dnevno u razdobljima do 28 dana.
Veliko predoziranje metforminom (ili postojeći čimbenici rizika za laktacidozu) može dovesti do laktacidoze koja je hitna medicinska pomoć i mora se liječiti u bolnici. Hemodijaliza je najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina.
U kliničkim je ispitivanjima otprilike 13,5% doze uklonjeno tijekom 3-4 sata hemodijalize. Može se razmotriti produljena hemodijaliza ako se to smatra klinički prikladnim.Dijaliza sitagliptina s peritonealnom dijalizom nije poznata.
U slučaju predoziranja, razumno je koristiti uobičajene potporne mjere, na primjer, uklanjanje neapsorbiranog materijala iz probavnog trakta, kliničko praćenje (uključujući elektrokardiografiju) i po potrebi uvođenje suportivne skrbi.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji se koriste u liječenju dijabetesa, kombinacije oralnih hipoglikemijskih lijekova.
ATC oznaka: A10BD07.
Janumet je "kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmom djelovanja" za poboljšanje glikemijske kontrole u pacijenata s dijabetesom tipa 2: sitagliptin fosfat, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) i metformin hidroklorid koji pripadaju klasi bigvanida .
Sitagliptin
Mehanizam djelovanja
Sitagliptin fosfat je oralno aktivan, snažan i visoko selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa tipa 2. Inhibitori DPP-4 su klasa lijekova koji djeluju povećanjem razine inkretina: inhibirajući enzim DPP-4, sitagliptin povećava razinu dva poznata aktivna hormona iz grupe inkretina, glukagona sličnog peptida-1 (GLP-1) i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (GIP). Inkretini su dio endogenog sustava koji sudjeluje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kad je glukoza u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu i oslobađanje inzulina beta stanicama gušterače. GLP-1 se smanjuje, osim toga, glukagon izlučivanje alfa stanicama gušterače, sa smanjenom proizvodnjom glukoze u jetri. Kad je glukoza u krvi niska, oslobađanje inzulina se ne povećava i izlučivanje glukagona nije potisnuto. Sitagliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP-4 i ne inhibira aktivnost blisko povezanih enzima DPP-8 ili DPP-9 u terapijskim koncentracijama. Sitagliptin se po kemijskoj strukturi i farmakološkom djelovanju razlikuje od analoga GLP-1, inzulina, sulfonilureja ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma (PPARγ), alfa inhibitori glukozidaze i analozi amilina.
U dvodnevnom ispitivanju na zdravim ispitanicima, samo sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije aktivnih i ukupnih GLP-1 na sličan način. Istodobna primjena sitagliptina i metformina imala je aditivan učinak na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, povećao je aktivne koncentracije GIP -a.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Sveukupno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristi sam ili u kombiniranoj terapiji.
U kliničkim je ispitivanjima samo sitagliptin poboljšao kontrolu glikemije sa značajnim smanjenjem hemoglobina A1c (HbA1c) te glukozom u plazmi natašte i nakon obroka.
Smanjenje glukoze u plazmi natašte (FPG) primijećeno je nakon 3 tjedna kada je izvršeno prvo mjerenje FPG -a. Učestalost hipoglikemije opažena u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična kao u placeba. Tjelesna težina se nije povećala u odnosu na početnu vrijednost uz terapiju sitagliptinom.
Poboljšanja su uočena u surogatnim markerima funkcije beta stanica, uključujući HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), omjer proinzulin / inzulin i mjerama odgovora beta stanica na testiranje tolerancije na obrok uz često uzorkovanje.
Ispitivanja sitagliptina u kombinaciji s metforminom
U 24-tjednoj, placebom kontroliranoj studiji koja je procjenjivala učinkovitost i sigurnost dodavanja 100 mg sitagliptina jednom dnevno u tekuće liječenje metforminom, sitagliptin je doveo do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u usporedbi s placebom. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u bolesnika liječenih placebom. U ovom istraživanju slična je učestalost hipoglikemije u bolesnika liječenih sitagliptinom ili placebom.
U 24-tjednoj placebo kontroliranoj početnoj terapijskoj faktorskoj studiji, sitagliptin 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1.000 mg dva puta dnevno) pružio je značajna poboljšanja glikemijskih parametara u usporedbi s obje monoterapije. Smanjenje tjelesne težine uz istodobnu terapiju sitagliptinom i metforminom bilo je slično onom koje je primijećeno samo s metforminom ili s placebom; U bolesnika koji su uzimali samo sitagliptin nije bilo promjena u odnosu na početnu vrijednost. Učestalost hipoglikemije bila je slična među skupinama liječenja.
Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog glimepiridu (samog ili u kombinaciji s metforminom). Dodavanje sitagliptina glimepiridu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara . Bolesnici liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne težine (+1,1 kg) u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom.
Studija sa sitagliptinom u kombinaciji s metforminom i agonistom PPARγ
26-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog u kombinaciju pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu rezultiralo je značajnim poboljšanjem glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost bila je slična u bolesnika liječenih sitagliptinom i u onih koji su liječeni placebom. Učestalost hipoglikemije također je bila slična u bolesnika liječenih placebom pacijenti liječeni sitagliptinom ili placebom.
Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji s metforminom i inzulinom
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog inzulinu (u stabilnoj dozi najmanje 10 tjedana) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg.). U bolesnika koji su uzimali prethodno miješani inzulin, prosječna dnevna doza bila je 70,9 U / dan. U bolesnika koji su uzimali nemješani inzulin (srednjeg djelovanja / dugotrajnog djelovanja) prosječna dnevna doza bila je 44,3 U / dan. Tablica 2 prikazuje podatke za 73% pacijenata koji su uzimali metformin. Dodavanje sitagliptina inzulinu izazvalo je značajno poboljšanje glikemijskih parametara. Nije bilo značajne promjene tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u obje skupine.
Tablica 2: Rezultati za HbA1c u studijama kombinirane terapije sitagliptina e
metformin kontroliran placebom *
* Svi liječeni pacijenti (analiza namjere liječenja).
† Najmanji kvadrati znači prilagođene za prethodni status antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.
‡ str
|| HbA1c (%) u 24 tjedna.
¶ HbA1c (%) u 26 tjedana.
§ Najmanji kvadrati znači prilagođeno za uporabu inzulina pri posjeti 1 [prethodno miješano u odnosu na nepredmiješano (srednje ili dugo djelovanje)] i osnovno stanje.
U 52-tjednoj studiji koja je uspoređivala učinkovitost i sigurnost dodavanja 100 mg sitagliptina jednom dnevno ili glipizida (sulfoniluree) u bolesnika s neadekvatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, sitagliptin je bio sličan glipizidu u smanjenju HbA1c. (-0,7% prosječna promjena u odnosu na na početku 52. tjedna, s početnim vrijednostima HbA1c približno 7,5% u obje skupine.) Prosječna doza glipizida korištena u usporedbenoj skupini bila je 10 mg / dan, pri čemu je približno 40% pacijenata zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg / dan tijekom cijele studije Pacijenti u skupini koja je primala sitagliptin doživjeli su više prekida zbog nedostatka učinkovitosti nego u skupini koja je uzimala glipizide. Sitagliptin je pokazao značajno prosječno smanjenje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost (-1,5 kg) u usporedbi sa značajnim povećanjem tjelesne težine zabilježenim u bolesnika koji su primali glipizid ( +1,1 kg). U ispitivanju je omjer proinzulin / inzulin, marker sinteze inzulina i učinkovitosti otpuštanja, poboljšan uz sitagliptin i pogoršan tijekom liječenja glipizidom. Učestalost hipoglikemije u skupini koja je primala sitagliptin (4,9%) bila je značajno niža od one u skupini koja je uzimala glipizid (32,0%).
24-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje koje je obuhvatilo 660 pacijenata osmišljeno je za procjenu učinkovitosti i sigurnosti poštivanja inzulina sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodanog inzulinu glargin sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg) tijekom intenziviranja terapije inzulinom. Među pacijentima koji su uzimali metformin početna vrijednost HbA1c bila je 8,70%, a početna doza inzulina 37 IU / dan. Pacijenti su upućeni na titraciju doze inzulina glargina na temelju vrijednosti glukoze natašte izmjerene prstima. Među pacijentima koji su uzimali metformin, u 24. tjednu povećanje dnevne doze inzulina bilo je 19 IU / dan u bolesnika liječenih sitagliptinom i 24 IU / dan u bolesnika koji su primali placebo. Smanjenje HbA1c u bolesnika liječenih sitagliptinom, metforminom i inzulinom bilo je -1,35% u odnosu na -0,90% u bolesnika liječenih placebom, metforminom i inzulinom, razlika od -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29]. Učestalost hipoglikemije bila je 24,9% u bolesnika liječenih sitagliptinom, metforminom i inzulina i 37,8% u bolesnika liječenih placebom, metforminom i inzulinom. Razlika je uglavnom posljedica većeg postotka pacijenata u placebo skupini koji su doživjeli 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,1 naspram 19,8%). Nije bilo razlike u učestalosti teške hipoglikemije.
Metformin
Mehanizam djelovanja
Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima, koji snižava bazalnu i postprandijalnu razinu glukoze u plazmi. Ne potiče lučenje inzulina i stoga ne proizvodi hipoglikemiju.
Metformin može djelovati na tri mehanizma:
- smanjenje proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i glikogenolize
- u mišićima, laganim povećanjem osjetljivosti na inzulin, poboljšavajući periferni unos glukoze i njezinu uporabu
- usporavanje crijevne apsorpcije glukoze.
Metformin stimulira unutarstaničnu sintezu glikogena djelujući na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Klinička učinkovitost i sigurnost
U ljudi, bez obzira na djelovanje na glukozu u krvi, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida.Taj učinak dokazan je u terapijskim dozama u srednje i dugoročno kontroliranim kliničkim ispitivanjima: metformin smanjuje razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida .
Prospektivno randomizirano ispitivanje UKPDS pokazalo je dugoročnu korist intenzivne kontrole glikemije kod dijabetesa tipa 2. Analiza rezultata u pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon neuspjeha prehrane pokazala je:
-značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kakvih komplikacija povezanih s dijabetesom u skupini koja je primala metformin (29,8 događaja / 1000 pacijent-godina) protiv samo dijeta (43,3 događaja / 1000 pacijent-godina), p = 0,0023, npr protiv kombinirane skupine liječenih sulfonilurejom i inzulinskom monoterapijom (40,1 događaj / 1.000 bolesničkih godina), p = 0,0034-značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje vrste smrti povezane s dijabetesom: metformin 7,5 događaja / 1000 bolesničkih godina, samo dijeta 12,7 događaji / 1.000 pacijent-godina, p = 0.017
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja / 1000 pacijent-godina protiv samo dijeta 20,6 događaja / 1000 pacijent-godina, (p = 0,011), i u odnosu na kombinirane skupine liječenih monoterapijom sulfonilurejom i inzulinom 18,9 događaja / 1000 pacijent-godina (p = 0,021)
-značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja / 1000 pacijent-godina, (p = 0,01).
TECOS je bila randomizirana studija na 14.671 bolesnika u populaciji namjere liječenja s vrijednostima HbA1c u rasponu od ≥ 6,5 do 8,0% i s utvrđenom srčanom bolešću liječenom sitagliptinom (7,332) 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početno) eGFR je bio ≥ 30 e
Tijekom istraživanja, ukupna procijenjena srednja (SD) razlika u HbA1c između grupa sitagliptina i placeba bila je 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); str
Primarni kardiovaskularni krajnji rezultat bio je sastavljen od rano nastupajuće kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni krajnji rezultati uključivali su rani početak kardiovaskularne smrti, nefatalni infarkt miokarda ili ne smrtonosni udar; početak pojedinačnih komponenti kompozitne primarne krajnje točke; smrt iz bilo kojeg razloga; i prijem u bolnicu zbog kongestivnog zatajenja srca.
Nakon srednjeg praćenja od tri godine, sitagliptin, kada se dodaje obično korištenoj terapiji, nije povećao rizik od velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja ili rizik hospitalizacije zbog zatajenja srca u usporedbi s terapijom koja se obično koristi bez sitagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa. 2 (Tablica 3).
Tablica 3: Stope složenih kardiovaskularnih ishoda i glavnih sekundarnih ishoda
* Stopa incidencije na 100 bolesničkih godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj pacijenata sa ≥1 događajem tijekom prihvatljivog razdoblja izloženosti za ukupan broj godina praćenja).
† Temeljeno na regionalno stratificiranom Coxovom modelu. Za složene krajnje točke, p-vrijednost odgovara testu neinferiornosti koji pokazuje da je omjer opasnosti manji od 1,3. Za sve ostale krajnje točke, p-vrijednost odgovara testu za razlike u omjerima rizika.
‡ Analiza hospitalizacije zbog zatajenja srca prilagođena je anamnestičkoj anamnezi zatajenja srca na početku.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studija s Janumet -om u svim podskupinama pedijatrijske populacije s dijabetesom mellitusom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Janumet
Studija bioekvivalencije provedena na zdravim ljudima pokazala je da su kombinacije tableta Janumet (sitagliptin / metformin hidroklorid) bioekvivalentne istodobnoj primjeni pojedinačnih tableta sitagliptin fosfata i metformina hidroklorida.
Farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari Janumeta prikazana su u nastavku.
Sitagliptin
Apsorpcija
Nakon oralne primjene doze od 100 mg zdravim subjektima, sitagliptin se brzo apsorbirao, s najvećom koncentracijom u plazmi (medijan Tmax) 1 do 4 sata nakon doze, srednja AUC sitagliptina u plazmi bila je 8,52 mcM • sada je Cmax 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući da istodobna primjena obroka s visokim udjelom masti i sitagliptina nije imala utjecaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može uzimati sa ili bez obroka.
AUC sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi. Nije utvrđena proporcionalnost doze za Cmax i C24h (Cmax se povećao više od proporcionalnosti doze, a C24h se povećao u manjoj mjeri. S obzirom na proporcionalnost doze).
Distribucija
Prosječni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon pojedinačne intravenske doze od 100 mg sitagliptina kod zdravih ispitanika iznosi približno 198 litara. Udio sitagliptina koji se reverzibilno veže na proteine plazme je nizak (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se izlučuje nepromijenjen prvenstveno putem urina, a metabolizam je manji metabolički put. Otprilike 79% sitagliptina izlučuje se nepromijenjeno urinom.
Nakon oralne doze [14C] sitagliptina, približno 16% radioaktivnosti se izlučilo u obliku metabolita sitagliptina. Pronađeni su tragovi 6 metabolita sitagliptina i ne očekuje se da će pridonijeti inhibitornoj aktivnosti sitagliptina u plazmi DPP-4. in vitro pokazalo je da je enzim primarno odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.
Podaci in vitro pokazao je da sitagliptin nije inhibitor izoenzima CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, te nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.
Uklanjanje
Nakon primjene jedne doze [14C] sitagliptina per osu zdravih ispitanika, otprilike 100%primijenjene radioaktivnosti eliminirano je izmetima (13%) ili urinom (87%) unutar jednog tjedna od primjene. Prividni terminalni t1 / 2 nakon doze od 100 mg sitagliptina per os bilo je oko 12,4 sati. Sitagliptin se akumulira minimalno s više doza. Bubrežni klirens bio je približno 350 ml / min.
Dolazi do eliminacije sitagliptina prvenstveno putem bubrežne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju.Sitagliptin je supstrat za prijenosnik organskih aniona čovjeka 3 (hOAT-3), koji može biti uključen u bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinička važnost hOAT-3 u transportu sitagliptina nije utvrđena. Sitagliptin je također supstrat za p-glikoprotein, koji također može biti uključen u posredovanje bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za sitagliptin. OCT2 ili OAT1 ili PEPT1 / 2 transporteri. In vitro, sitagliptin nije inhibirao transport posredstvom OAT3 (IC50 = 160 mcM) ili p-glikoproteina (do 250 mcM) pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednom kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao ograničen učinak na koncentracije digoksina u plazmi što ukazuje na to da sitagliptin može biti slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina općenito je slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Oštećenje bubrega
Provedeno je otvoreno ispitivanje s jednom dozom kako bi se procijenila farmakokinetika smanjene doze sitagliptina (50 mg) u bolesnika s različitim stupnjevima kroničnog oštećenja bubrega u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Studija je uključivala bolesnike s oštećenjem bubrega klasificiranim prema klirensu kreatinina kao blage (50 do
Bolesnici s blagim oštećenjem bubrega nisu imali klinički značajno povećanje koncentracije sitagliptina u plazmi u usporedbi sa zdravim kontrolama. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega primijećeno je približno 2 puta povećanje AUC plazme sitagliptina u plazmi, a u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i ESRD-a na hemodijalizi primijećeno je približno 4 puta povećanje u zdravih kontrolnih ispitanika. Sitagliptin je u ograničenoj mjeri uklonjen hemodijalizom (13,5% tijekom 3 do 4 sata hemodijalize počevši 4 sata nakon doze).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze sitagliptina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Nema kliničkog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor> 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno izlučuje bubrezima, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre utjecati na farmakokinetiku sitagliptina.
Umirovljenici
Nije potrebna prilagodba doze ovisno o dobi. Dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku sitagliptina na temelju podataka populacijske farmakokinetičke analize I. i II. Faze. U starijih osoba (65 do 80 godina), približno 19% veće koncentracije u plazmi sitagliptina uočeni su nego u mladih ljudi.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskih pacijenata.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na temelju spola, etničke pripadnosti ili indeksa tjelesne mase (BMI). Ove karakteristike nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku sitagliptina na temelju podataka iz prve faze kompozitne farmakokinetičke analize i podataka iz populacijske farmakokinetičke analize faze I i faze II.
Metformin
Apsorpcija
Nakon oralne doze metformina, T se postiže za 2,5 sata. U zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost tableta 500 mg metformina je približno 50-60%. Nakon oralne doze, neapsorbirana frakcija izlučena u izmetu bila je 20-30%.
Nakon oralne primjene, apsorpcija metformina je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna. Ravnotežne koncentracije u plazmi postižu se unutar 24-48 sati i općenito su manje od 1 mcg / mL u uobičajenim dozama i rasporedima doziranja metformina. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, maksimalne razine metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 5 mcg / mL, čak ni pri najvećim dozama.
Hrana smanjuje stupanj apsorpcije metformina i blago ga usporava. Nakon primjene doze od 850 mg, došlo je do smanjenja vršnih koncentracija u plazmi za 40%, smanjenja AUC -a za 25% i produljenja vremena do vršne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Klinička važnost ovog smanjenja nije poznata.
Distribucija
Vezanje na proteine je zanemarivo. Metformin se razgrađuje u crvenim krvnim zrncima. Vrh krvi je niži od vrha plazme i dostiže se približno u isto vrijeme. Crvena krvna zrnca najvjerojatnije predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije. Prosječni volumen distribucije kretao se od 63 - 276 L.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje nepromijenjen urinom. Kod ljudi nisu pronađeni metaboliti.
Uklanjanje
Bubrežni klirens metformina je> 400 mL / min, što ukazuje na to da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividni terminalni poluvrijeme eliminacije iznosi otprilike 6,5 sati. Kada postoji bubrežno oštećenje, bubrežni klirens se smanjuje proporcionalno onom kreatinina, pa dolazi do produljenja „poluživota, što rezultira povećanjem razine u plazmi“ metformina.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
Nisu provedena ispitivanja na životinjama s lijekom Janumet.
U 16-tjednim studijama u kojima su psi liječeni samo metforminom ili kombinacijom metformina i sitagliptina, nije primijećena dodatna toksičnost s kombiniranom terapijom. Razina neopaženog učinka (NOEL) u ovim studijama opažena je pri izloženosti sitagliptinu približno 6 puta većoj od izloženosti ljudima, a metforminu približno 2,5 puta većoj izloženosti ljudi.
Sljedeći podaci izvedeni su iz studija provedenih odvojeno sa sitagliptinom ili metforminom.
Sitagliptin
Bubrežna i jetrena toksičnost opažena je kod glodavaca pri sistemskim vrijednostima izloženosti jednakim 58 puta većoj od izloženosti ljudi, dok nije utvrđeno da je razina učinka 19 puta veća od izloženosti ljudima. U štakora su opažene abnormalnosti sjekutića pri razinama izloženosti jednakim 67 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi; razina bez učinka za ovaj događaj bila je 58 puta na temelju 14-tjedne studije na štakorima. Relevantnost ovih podataka za ljude je nepoznata. Prolazni fizički znakovi povezani s liječenjem primijećeni su kod pasa pri razinama izloženosti približno 23 puta većoj od kliničke razine, od kojih neki ukazuju na neurološku toksičnost, poput disanja na otvorena usta., Slinjenje, bijelo pjenasto povraćanje, ataksija, tremor, smanjena aktivnost i / ili savijeno držanje. U dozama koje su približno 23 puta veće od razine sistemske izloženosti kod ljudi, histološki je opažena i vrlo blaga do blaga degeneracija skeletnih mišića. Nije pronađena razina učinka za te događaje pri izloženosti koja je 6 puta veća od kliničke razine izloženosti.
Sitagliptin nije pokazao genotoksičnost u pretkliničkim ispitivanjima. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. U štakora je došlo do povećanja učestalosti adenoma i karcinoma jetre pri razinama sustavne izloženosti jednakoj 58 puta većoj od izloženosti ljudi. Budući da je pokazano da je hepatotoksičnost povezana s indukcijom raka jetre u štakora, ovo povećanje tumora jetre u štakora vjerojatno je posljedica kronične toksičnosti na jetru koja se javlja pri ovim visokim dozama.
Zbog velike granice sigurnosti (19 puta na ovoj razini bez učinka), ove neoplastične lezije ne smatraju se relevantnima za izloženost ljudima.
U mužjaka i ženke štakora liječenih sitagliptinom prije i tijekom parenja nisu uočeni štetni učinci povezani s liječenjem na plodnost.
U studijama prije / postnatalnog razvoja provedenim na štakorima sitagliptin nije pokazao štetne učinke.
Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su mali porast učestalosti fetalnih malformacija rebara (odsutnih, hipoplastičnih i valovitih rebara) povezanih s liječenjem u potomstvu štakora na razini sistemske izloženosti 29 puta većoj od razine izloženosti ljudi. Toksičnost za majku uočena je kod kunića pri razinama izloženosti većoj od 29 razina izloženosti ljudi. Zbog širokih granica sigurnosti, ovi nalazi ne ukazuju na prisutnost relevantnih reproduktivnih rizika kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim količinama u mlijeku štakora u laktaciji (omjer mlijeko / plazma: 4: 1).
Metformin
Neklinički podaci koji se odnose na metformin ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih farmakoloških studija sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Jezgra tableta
mikrokristalna celuloza (E460),
povidon K29 / 32 (E1201),
natrij lauril sulfat,
natrij stearil fumarat.
Obloga tablete
polivinil alkohol,
makrogol 3350,
talk (E553b),
titanov dioksid (E171),
crveni željezov oksid (E172),
crni željezov oksid (E172).
06.2 Inkompatibilnost "-
Nije bitno.
06.3 Rok valjanosti "-
2 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
Neprozirni mjehurići (PVC / PE / PVDC i aluminij).
Pakiranja od 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmom obloženih tableta, više pakiranja koje sadrže 196 (2 pakiranja po 98) i 168 (2 pakiranja po 84) filmom obložene tablete. Pakiranje od 50 x 1 filmom obloženih tableta u perforiranim jednokratnim blisterima.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Neiskorišteni lijek i otpad dobiven iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
EU/1/08/455/001
038672010
EU/1/08/455/002
038672022
EU/1/08/455/003
038672034
EU/1/08/455/004
038672046
EU/1/08/455/005
038672059
EU/1/08/455/006
038672061
EU/1/08/455/007
038672073
EU/1/08/455/015
EU/1/08/455/017
038672174
EU/1/08/455/019
038672198
EU/1/08/455/020
038672200
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: 16. srpnja 2008
Datum posljednje obnove: 13. ožujka 2013
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
12. prosinca 2016