Acetilkolin

Acetilkolin je neurotransmiter, tvar koju naše tijelo proizvodi za prijenos živčanih impulsa na više točaka središnjeg i perifernog živčanog sustava. Neuroni koji luče acetilkolin definirani su kao kolinergički; analogno svojim receptorima, koji su podijeljeni u nikotinske receptore. kemijska konformacija ovih receptora i relativnih izoformi u tkivima znači da različiti lijekovi koji ometaju djelovanje acetilkolina mogu proizvesti učinke koji su uglavnom ograničeni na jedan sektor, a ne na drugi. Unatoč ovoj strukturnoj raznolikosti, acetilkolin se može vezati za oba receptora, budući da se dio molekule koji stupa u interakciju s muskarinskim receptorima razlikuje od nikotinskih. To je jedan od razloga zašto se acetilkolin ne koristi izravno u terapeutske svrhe: budući da djeluje na sve kolinergičke receptore u organizmu (i muskarinske i nikotinske), njegovo je djelovanje previše rašireno i nije baš specifično.

Acetilkolin je bio prvi otkriveni neurotransmiter, zahvaljujući studijama Otto Loewi okrunjenim 1924. S kemijskog gledišta, acetilkolin nastaje spajanjem molekule kolina s jednim od acetil -koenzima A (acetil -CoA) ; prva je mala molekula koncentrirana u fosfolipidnim membranama, dok acetil-CoA predstavlja metabolički međuprodukt između glikolize i Krebsovog ciklusa. Sinteza acetilkolina, počevši od ove dvije tvari, odvija se duž aksonalnog terminala; nakon što se sintetizira, zatim pohranjeni u mjehurićima, koji se po dolasku živčanog impulsa vežu za presinaptičku membranu, spajanjem i oslobađanjem svog sadržaja egzocitozom. U ovom trenutku acetilkolin oslobođen u sinaptičkoj pukotini može slobodno doći do postsinaptičkih receptora i stupiti u interakciju s njima , depolariziranje stanice i poticanje stvaranja akcijskog potencijala u živčanom vlaknu ili u mišićnom vlaknu lare koji je stimulirao; Odmah nakon ove interakcije acetilholinesteraza (ACHE) odmah razgrađuje veliki dio acetilkolina. To je enzim koji se nalazi u blizini kolinergičkih receptora, gdje djeluje razbijajući vezu između acetata i kolina; ova posljednja tvar se lako reapsorbira na presinaptičkom terminalu i koristi se za sintezu novog acetilkolina (zahvaljujući enzimu kolin-acetiltransferaza). Djelovanje ovog enzima vrlo je važno, jer omogućuje prekid prijenosa živčanog impulsa.

Acetilkolin je prijenosnik svih živaca koji kontroliraju dobrovoljnu muskulaturu (vidi neuromišićnu ploču); međutim, iako na ovoj razini proizvodi uzbuđujući učinak, unutar parasimpatičkog sustava provodi uglavnom inhibitorne radnje (većina simpatičkih neurona luči epinefrin, dok većina parasimpatički neuroni luče acetilkolin). Zapravo, ova molekula izaziva usporavanje otkucaja srca, istodobno potičući lučenje bronhijalnih, slinovnih, želučanih i gušteračnih žlijezda, povećavajući peristaltiku crijeva i općenito sve probavne funkcije. Osim motoričkih ploča skeletnih mišića i postganglijskih završetaka parasimpatičkog živčanog sustava, acetilkolin se može pronaći na razini sinapsi između pre-ganglijskih vlakana i post-ganglijskih neurona simpatičkog i parasimpatičkog živčanog sustava , i nadbubrežne medule, kao i u nekim sinapsama središnjeg živčanog sustava.

Muskarinska djelovanja odgovaraju onima izazvanim acetilkolinom koji oslobađaju postganglionski parasimpatički živčani završeci, uz dvije značajne iznimke:

Acetilkolin uzrokuje opću vazodilataciju, iako većina žila nije inervirana parasimpatičkim sustavom.

Acetilkolin izaziva lučenje znojnih žlijezda, koje su inervirane kolinergičkim vlaknima simpatičkog živčanog sustava.

The nikotinske radnje odgovaraju onima acetilkolina oslobođenog na razini ganglijskih sinapsi simpatičkog i parasimpatičkog sustava, neuromišićne ploče voljnih mišića i živčanih završetaka splanhničnih živaca koji okružuju izlučujuće stanice nadbubrežne moždine.

Očekivano, učinke slične onima acetilkolina mogu proizvesti tvari sposobne potaknuti kolinergičke receptore (parasimpatomimetike) ili blokirati djelovanje acetilholinesteraze (antiholinesteraze). Istodobno, učinci acetilkolina mogu biti blokirani tvarima sposobnim za vezanje na kolinergičke receptore, što ih čini nedostupnima za hvatanje signala koji prenosi acetilkolin (antikolinergici). Pogledajmo neke primjere.

Curare uzrokuje smrt zbog paralize mišića, blokirajući djelovanje acetilkolina na mišićne membrane (gdje se nalaze nikotinski receptori); s druge strane, fizostigmin produljuje djelovanje acetilkolina blokirajući kolinesterazu, dok otrov crne udovice potiče višak oslobađanja. Živčani plinovi također blokiraju ovaj enzim, uzrokujući da acetilkolin ostane usidren na svoje receptore; smrtonosni učinak ovih plinova koristan je za istraživanje učinaka interakcije između acetilkolina i njegovih muskarinskih receptora: kašalj, stezanje u prsima, bronhijalna hipersekrecija do edema pluća, mučnina, povraćanje, proljev, pojačano lučenje sline, mioza i poteškoće s vidom, smanjeni broj otkucaja srca do prestanka i urinarna inkontinencija. Zbog nakupljanja acetilkolina u nikotinskim receptorima, simptomi kao što su: bljedilo kože, tahikardija, arterijska hipertenzija, hiperglikemija i promjene u mišićno -koštanom sustavu, osobito astenija i laka iscrpljenost mišića, drhtavica i grčevi. Zbog nakupljanja acetilkolina, skeletni mišići mogu biti paralizirani i može doći do smrti zbog mišićne paralize u kontrakciji. Konačno, učinci na središnji živčani sustav uključuju tonično-kloničke kontrakcije epileptiformnog tipa, sve do depresije respiratornih centara i smrt. To se općenito događa zbog gušenja zbog paralize dijafragme i međurebrnih mišića. Čak i botulin, vrlo otrovan toksin koji se koristi u beskonačno malim koncentracijama u estetskoj medicini, ima veze s acetilkolinom; svojim djelovanjem zapravo sprječava njihovo oslobađanje iz mjehurića. Na taj način Botox uzrokuje mlitavu paralizu mišića, koja postaje fatalna kada snažno zahvaća respiratorne; u tom smislu, u suprotnosti je s djelovanjem tetanusa, koje karakterizira spastična paraliza koja je ipak neovisna o acetilkolinu. Pilokarpin, lijek koji se uglavnom koristi u oftalmologiji za sužavanje zjenice i poticanje suzenja oka (koristan u liječenju glaukoma) je muskarinski agonist; zapravo se veže za muskarinske receptore acetilkolina.U tom smislu, pilokarpin suzbija djelovanje atropina, koji je umjesto toga muskarinski antagonist i kao takav inhibira aktivnost parasimpatikusa (parasimpatolitika). Lijek atropin blokira muskarinske receptore, dok kurare blokira nikotinske receptore.