Imunoterapija za Alzheimerovu bolest

. Imunoterapija se pokazala kao potencijalno obećavajuća strategija liječenja, temeljena na ljudskoj neuropatologiji i pretkliničkim studijama.

Imunoterapija: terapijski ciljevi

Unatoč istraživačkim naporima, točni mehanizmi koji dovode do Alzheimerove bolesti (AD) i dalje su uglavnom nepoznati: to predstavlja ograničenje za identifikaciju mogućih terapijskih ciljeva za učinkovitu imunizaciju u sprječavanju ili modificiranju bolesti.

Napredovanje bolesti nije dobro poznato, ali se smatra da je barem djelomično i za neke oblike AD povezano s promijenjenim metabolizmom β-amiloidnih i tau proteina koji se očituje kao nakupljanje β-amiloidnih plakova i neurofibrilarni splet tau (NFT) u mozgu.

Tijekom posljednjeg desetljeća farmaceutske su tvrtke uložile mnoge napore u cilju uklanjanja fragmenata β-amiloidnog peptida (Aβ) iz mozga pacijenata s Alzheimerovom bolešću primjenom:

Aβ antigeni (aktivno cijepljenje): pacijenti primaju injekcije istog antigena;
Anti-Aβ antitijela (pasivno cijepljenje): monoklonska antitijela (mAb) koriste se protiv različitih dijelova β-amiloidnih peptida (topljivi, taloženi, oligomerni).

uspio je dovesti do smanjenja nakupljanja β-amiloida u transgenih miševa, koji su razvili višak prekursora proteina APP (amiloidni prekursorski protein).

Također na životinjskim modelima pokazalo se da su i primjena cjepiva i pasivna imunoterapija (izraz koji se koristi kada se specifične aktivirane efektorske imunosne stanice izravno infundiraju u pacijenta, a ne induciraju ili prošire u organizmu), dovele do poboljšanja kognitivnih performansi povezanih s povećanjem klirensa amiloidnih naslaga.

Bilješka. U farmakologiji klirens označava virtualni volumen plazme koji se u jedinici vremena pročišćava od određene tvari "x".

Studije dobivene snimanjem mozga (osobito pozitronskom emisionom tomografijom, PET) pokazale su da je među sudionicima kliničkih ispitivanja pasivne imunoterapije s anti-Aβ antitijelima došlo do smanjenja amiloidnih liganda nakon 18 mjeseci terapije.To ukazuje na potencijalnu sposobnost smanjenja količine nataloženog ili topljivog β-amiloida u mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću.

Do danas je cilj nastojati identificirati varijantu antitijela koja je u stanju ukloniti nakupine amiloida koji karakteriziraju Alzheimerovu bolest, ali s malo nuspojava.

Imunoterapija za Alzheimerovu bolest

Shutterstock

Što se tiče terapijskog aspekta, razlikuju se:

Aktivna imunoterapija: uključuje poticanje imunološkog sustava kako bi se dobio izravan odgovor antitijela na protein Aβ. Drugim riječima, radi se o cjepivu protiv Alzheimerove bolesti.
Pasivna imunoterapija: kao što je gore spomenuto, sastoji se u uvođenju već uspostavljenih anti-amiloidnih antitijela, čija je svrha spriječiti stvaranje Aβ plakova ili povećati njihovo uklanjanje.

kako starimo. Nadalje, uočeno je da ovaj gubitak pamćenja nije povezan s naslagama proteina amiloida.

Iz tih razloga, razvoj strategije za novo cjepivo protiv Alzheimerove bolesti predstavlja ogromno područje koje se stalno razvija u području istraživanja. Međutim, pristup koji se slijedi u većini slučajeva i dalje ima za cilj "aktiviranje B stanica ( aktivnom imunizacijom), a zatim i proizvodnja specifičnih antitijela (pomoću pasivne imunizacije).

S obzirom na pozitivan odgovor testiranja na životinjama, započelo je i testiranje cjepiva kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Cjepivo, poznato kao AN1792, korišteno je u uzorku pacijenata s blagom do umjerenom demencijom liječenih jednom ili više doza. Prvo zapažanje bio je nalaz varijabilnog odgovora antitijela, u kojem neki od ovih pacijenata nisu postigli značajne rezultate u odnosu na antigen. Iz tog razloga, na pola kliničkog ispitivanja dodan je adjuvant, QS-21, kako bi se povećati odgovor na cjepivo. U prvoj fazi kliničkog razvoja, značajan dio pacijenata proizveo je antitijela protiv Ap, iako s različitim titrom, i nisu se javili nikakvi štetni događaji.

Nažalost, nakon uspjeha ove studije 2001. tijekom II. Faze, nakon razvoja aseptične meningoencefalopatije (upalne reakcije središnjeg živčanog sustava na cjepivo) u skupini pacijenata (6%), kliničko ispitivanje je prekinuto..

Unatoč ranom prekidu ispitivanja za slučajeve encefalitisa tijekom kliničkog ispitivanja faze II, istraživači su nastavili pratiti pacijente uključene u studiju, mjereći njihov odgovor protutijela s obećavajućim rezultatima.

Praćenje imuniziranih pacijenata testovima za procjenu kognitivne funkcije pokazalo je da su u godini nakon razvoja odgovora protutijela na cjepivo, pacijenti pokazali manji kognitivni pad od pacijenata u kojih nije bila prisutna utvrdiva količina antitijela., Neki od ovih pacijenata , nakon početnog liječenja koje je zatim obustavljeno, pokazalo je određenu stabilnost u sljedećim godinama, što ukazuje na to da bi se imunoterapijski pristup mogao pokazati korisnim, unatoč istaknutim mogućim nuspojavama. Konačno, rezultati obdukcijskih biopsija pokazali su da postoji znak smanjenog taloženja Ap u nekih pacijenata, kao i značajno smanjenje taloženja plaka u nekoliko kortikalnih regija.

aktivno cijepljenje (odgovorno za štetne učinke cjepiva), uz održavanje važnih bioloških aktivnosti povezanih s djelotvornošću na amiloidne naslage.
Zbog niskog odgovora na cjepivo uočenog u raznim provedenim kliničkim ispitivanjima i pojave različitih nuspojava ovisnih o T stanicama, mnogi su znanstvenici počeli procjenjivati tretmane pasivne imunoterapije s anti-amiloidnim monoklonskim protutijelima.
Prva istraživanja provedena na životinjskim modelima za Alzheimerovu bolest pokazala su da se nakon intrakranijalne primjene anti-amiloidnih antitijela mogu primijetiti promjene u nakupinama amiloida i u aktivaciji mikroglije (stanice koje zajedno s neuronima čine živčani sustav), u Primijećeno je, na primjer, da su u tjedan dana, gdje se provodila primjena protutijela, postojale regije mozga koje su bile "očišćene" od nakupina amiloida i slobodnih antitijela.
Učinkovitost pasivne imunoterapije kod životinja s amiloidnim naslagama, u kojih je provedena sustavna primjena antitijela, naknadno je provjerena. Tim je životinjama dana sustavna primjena u "dobi od 18-22 mjeseca, što odgovara" dobi od 65-75 godina u ljudi. Uočeno je smanjenje kompaktnih plakova za 90% u usporedbi s kontrolnim životinjama. Kojima su dana kontrolna antitijela umjesto toga.
Međutim, prvo izvješće o ovom pokusu otkrilo je da pasivna imunoterapija može uzrokovati mikrokrvarenja u životinja s amiloidnim naslagama u starijoj dobi.
Kako bi se uklonili štetni učinci mikrokrvarenja, antitijela su modificirana odgovarajućim tehnikama enzimske deglikozilacije.

Očito su problemi povezani s aktivnom imunizacijom potaknuli nekoliko farmaceutskih tvrtki da orijentiraju svoje kliničke studije koristeći monoklonska protutijela protiv β-amiloidnog proteina. Ta protutijela uključuju bapineuzimab (AAB-001), ispitana u dvije važne kliničke studije na bolesnicima. umjerena Alzheimerova bolest.

Bapineuzimab je rekombinantno Aβ monoklonsko protutijelo usmjereno protiv N kraja Aβ (AAB-001), koje se primjenjuje intravenozno. Protutijelo AAB-001 je humanizirana verzija mišjeg monoklonalnog antitijela m3D6 usmjereno protiv prvih 8 aminokiselina na N kraju Ap, za koje je pokazano da smanjuju amiloidne plakove u mišjim modelima AD.

Trenutno je druga generacija aktivnih cjepiva pokazala dobar sigurnosni profil i naznake mogućeg klirensa Aβ peptida u mozgu pacijenata s AD-om, ali ove rezultate treba istražiti. Aktivne imunoterapije Aβ su u kliničkim ispitivanjima. CAD106, ACC- 001 i Affitope AD02) i pasivne anti-Aβ imunoterapije (gantenerumab i krenezumab).

Korišteni izvori

Pozadinski rad Alzheimerova bolest i druge demencije, dr. B. Duthey; S. Tanna (20. veljače 2013. Ažuriranje 2004. BP 6.11 6.11, Prioritetni lijekovi za Europu i svijet "Pristup inovacija u javnom zdravlju")