Aktivni sastojci: Letrozol
Femara 2,5 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi Femara? Čemu služi?
Što je Femara i kako djeluje
Femara sadrži djelatnu tvar koja se zove letrozol. Spada u skupinu lijekova koji se nazivaju inhibitori aromataze. To je hormonski (ili 'endokrini') lijek za rak dojke. Rast dojke često potiče estrogen koji je ženski spolni hormon. Femara smanjuje količinu estrogena blokiranjem enzima ('aromataze') koji je uključen u proizvodnju estrogena i stoga može blokirati rast tumora dojke kojima je estrogen potreban za rast. Zbog toga se usporava ili zaustavlja rast stanica raka i / ili njihovo širenje na druge dijelove tijela.
Za što se koristi Femara
Femara se koristi za liječenje raka dojke u žena u postmenopauzi koje više nemaju menstruaciju.
Koristi se za sprečavanje povratka raka dojke. Može se koristiti kao prvi tretman prije operacije dojke ako hitna operacija nije moguća ili kao prvi tretman nakon operacije dojke ili nakon pet godina liječenja tamiksofenom. Femara se također koristi za sprječavanje širenja raka dojke na druge dijelove tijela u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke.
Ako imate pitanja o tome kako Femara djeluje ili zašto je ovaj lijek propisan za vas, obratite se svom liječniku.
Kontraindikacije Kada se Femara ne smije koristiti
Pažljivo slijedite upute svog liječnika. Mogu se razlikovati od općih podataka navedenih u ovoj uputi.
Nemojte uzimati Femara
- ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka
- ako još imate menstruaciju, tj. ako još niste u menopauzi,
- ako ste trudni,
- ako dojite.
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, nemojte uzimati ovaj lijek i obavijestite svog liječnika.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Femara
Prije nego počnete uzimati Femara, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom
- ako imate tešku bubrežnu bolest,
- ako imate tešku bolest jetre,
- ako ste u prošlosti imali osteoporozu ili prijelome kostiju (pogledajte također "Praćenje liječenja Femarom" u odjeljku).
Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas, obavijestite svog liječnika. To će vaš liječnik uzeti u obzir tijekom liječenja lijekom Femara.
Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina)
Djeca i adolescenti ne smiju koristiti ovaj lijek.
Starije osobe (65 godina ili starije)
Žene u dobi od 65 i više godina mogu koristiti ovaj lijek u istoj dozi kao i za odrasle žene.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Femara
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.
Upozorenja Važno je znati da:
Trudnoća, dojenje i plodnost
- Femaru bi trebala uzimati samo kad je ušla u menopauzu. Međutim, vaš će liječnik razgovarati s vama o potrebi korištenja učinkovitog kontracepcijskog sustava jer tijekom liječenja lijekom Femara potencijalno možete zatrudnjeti.
- Ne biste trebali uzimati Femara ako ste trudni ili dojite jer to može naškoditi bebi.
Upravljanje vozilima i strojevima
Ako osjetite omaglicu, umor, pospanost ili općenito se ne osjećate dobro, nemojte upravljati vozilima niti strojevima dok se ponovno ne osjećate normalno.
Femara sadrži laktozu
Femara sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Za one koji se bave sportskim aktivnostima: upotreba lijeka bez terapijske nužnosti predstavlja doping i u svakom slučaju može odrediti pozitivne antidoping testove.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Femara: Doziranje
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik.
Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Uobičajena doza je jedna tableta Femara koja se uzima jednom dnevno. Uzimanje Femare svaki dan u isto vrijeme pomoći će vam da se sjetite kada uzeti tabletu.
Tabletu treba uzeti sa ili bez hrane i treba je progutati cijelu uz čašu vode ili drugog napitka.
Koliko dugo treba uzimati Femara
Nastavite uzimati Femaru svaki dan koliko vam je rekao liječnik. Možda će ga morati uzimati mjesecima ili čak godinama. Ako imate pitanja o tome koliko dugo trebate uzimati Femara, obratite se svom liječniku.
Praćenje tijekom liječenja Femarom
Ovaj lijek morate uzimati pod strogim nadzorom liječnika. Vaš će liječnik redovito provjeravati vaše zdravlje kako bi se uvjerio da tretman ima pravi učinak.
Femara može uzrokovati krhkost ili gubitak koštane mase (osteoporoza) zbog smanjenja estrogena u tijelu. Vaš liječnik može odlučiti izmjeriti vašu gustoću kostiju (način provjere osteoporoze) prije, tijekom i nakon liječenja.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše Femare
Ako ste uzeli više Femare nego što je trebalo
Ako ste uzeli previše lijeka Femara ili ako je netko drugi slučajno uzeo vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili bolnici za savjet. Pokažite im pakiranje tableta. Možda će vam trebati medicinski tretman.
Ako ste zaboravili uzeti Femaru
- Ako je već blizu vrijeme za sljedeću dozu (na primjer unutar 2 ili 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu kada to trebate.
- U suprotnom, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, a zatim uzmite sljedeću tabletu kao i inače.
- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.
Ako prestanete uzimati Femara
Nemojte prestati uzimati Femaru osim ako vam to ne kaže liječnik. Pogledajte i gore u odjeljku "Koliko dugo treba uzimati Femara".
Nuspojave Koje su nuspojave Femare
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Većina nuspojava su blage do umjerene i obično će nestati nakon razdoblja liječenja u rasponu od nekoliko dana do nekoliko tjedana.
Neke od ovih nuspojava, kao što su valunzi, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu biti uzrokovane nedostatkom estrogena u tijelu.
Ne brinite zbog ovog popisa mogućih nuspojava. Možda to ne podliježe.
Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:
Rijetki ili neuobičajeni učinci (tj. Mogu se javiti između 1 i 100 pacijenata na 10.000):
- Slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem drugom dijelu tijela (osobito ruke ili noge), gubitak koordinacije, mučnina ili poteškoće u govoru ili disanju (simptom moždanog poremećaja poput moždanog udara).
- Naglo zatezanje boli u prsima (simptom srčane bolesti).
- Poteškoće s disanjem, bol u prsima, nesvjestica, ubrzan rad srca, plava promjena boje kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (simptomi mogućeg stvaranja krvnih ugrušaka).
- Oticanje i crvenilo u skladu s venom koja je izrazito osjetljiva i također bolna na dodir.
- Visoka temperatura, zimica ili ulceracija u ustima uzrokovana infekcijama (nedostatak bijelih krvnih stanica).
- Teški i trajni zamagljen vid.
Ako se dogodi bilo što od navedenog, odmah obavijestite svog liječnika.
Odmah morate obavijestiti svog liječnika ako tijekom liječenja lijekom Femara osjetite bilo koji od sljedećih simptoma:
- Oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije).
- Žućkasta koža i oči, mučnina, gubitak apetita, tamni urin (znakovi hepatitisa).
- Osip, crvena koža, stvaranje mjehurića na usnama, očima ili usnama, ljuštenje kože, groznica (znakovi kožne bolesti).
Neke nuspojave su vrlo česte. Ove nuspojave mogu se pojaviti u više od 10 na svakih 100 pacijenata.
- Naleti vrućine
- Povećana razina kolesterola (hiperkolesterolemija)
- Umor
- Povećano znojenje
- Bol u kostima i zglobovima (artralgija)
Ako bilo što od ovoga ozbiljno utječe na vas, obavijestite svog liječnika.
Neke nuspojave su česte. Ove nuspojave mogu se javiti između 1 i 10 na svakih 100 pacijenata.
- Osip
- Glavobolja
- Vrtoglavica
- Malaksalost (obično se osjeća loše)
- Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev
- Povećanje ili gubitak apetita
- Bol u mišićima
- Krhkost ili gubitak koštane mase (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidi također "Praćenje tijekom liječenja Femarom u odjeljku")
- Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edem)
- Depresija
- Debljanje
- Gubitak kose
- Povišen krvni tlak (hipertenzija)
- Bol u trbuhu
- Suhoća kože
- Vaginalno krvarenje
- Ako bilo što od ovoga ozbiljno utječe na vas, obavijestite svog liječnika.
Ostale nuspojave su neuobičajene. Ove nuspojave mogu se javiti između 1 i 10 na svakih 1.000 pacijenata.
- Poremećaji živčanog sustava kao što su anksioznost, nervoza, razdražljivost, pospanost, problemi s pamćenjem, pospanost, nesanica
- Bol ili peckanje u rukama ili zapešću (sindrom karpalnog tunela)
- Oslabljena osjetljivost, osobito na dodir
- Poremećaji oka kao što su zamagljen vid, iritacija oka
- Lupanje srca, ubrzan rad srca
- Poremećaji kože poput svrbeža (osip)
- Vaginalni iscjedak ili suhoća
- Ukočenost zglobova (artritis)
- Bol u dojkama
- Groznica
- Žeđ, poremećaji okusa, suha usta
- Suhoća sluznice
- Gubitak težine
- Infekcije mokraćnog sustava, povećana učestalost mokrenja
- Kašalj
- Povećana razina enzima u jetri
Neželjeni učinci s učestalošću nisu poznati
Pucanje prstom, stanje u kojem se jedan od prstiju ruke zaglavi u savijenom položaju.
Ako bilo što od ovoga ozbiljno utječe na vas, obavijestite svog liječnika.
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavu na adresi https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
- Čuvati izvan dohvata i pogleda djece.
- Nemojte koristiti Femara nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan u mjesecu.
- Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
- Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage.
- Nemojte koristiti ambalažu koja je oštećena ili pokazuje znakove neovlaštenog rada.
Što Femara sadrži
- Aktivni sastojak je letrozol. Svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.
- Pomoćni sastojci su laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, natrijev karboksimetil škrob, magnezijev stearat i bezvodni koloidni silicijev dioksid. Premaz se sastoji od hipromeloze, talka, makrogola 8000, titanijevog dioksida (E 171) i žutog željezovog oksida (E 172).
Kako Femara izgleda i sadržaj pakiranja
- Femara se isporučuje u obliku filmom obloženih tableta. Filmom obložene tablete su tamnožute boje i okruglog oblika. Označeni su s jedne strane s "FV" i s "CG" s druge strane.
- Svaki blister sadrži 10, 14, 28, 30 ili 100 tableta. Možda u vašoj zemlji nisu dostupne sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
FEMARA 2,5 MG TABLETE OBLOŽENE FILMOM
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Aktivni sastojak: letrozol.
Svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.
Svaka tableta sadrži 61,5 mg laktoze. Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Tamnožuta, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta sa zakošenim rubovima. Jedan dio nosi natpis "FV", drugi "CG".
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Pomoćno liječenje rano invazivnog raka dojke u žena u postmenopauzi sa pozitivnim statusom hormonskih receptora.
Pomoćno liječenje invazivnog karcinoma dojke osjetljivog na hormone u žena u postmenopauzi nakon standardnog adjuvantnog liječenja tamoksifenom u trajanju od 5 godina.
Liječenje prve linije hormonski osjetljivog uznapredovalog raka dojke u žena u postmenopauzi.
Liječenje uznapredovalog raka dojke kod žena u postmenopauzi prirodno ili umjetno izazvanih nakon recidiva ili progresije bolesti koje su prethodno liječene antiestrogenima.
Neoadjuvantno liječenje u žena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima, HER-2 negativnim karcinomom dojke kod kojih kemoterapija nije moguća i nije indicirana hitna operacija.
Učinkovitost nije dokazana u bolesnika s negativnim statusom hormonskih receptora.
04.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza Femare je 2,5 mg jednom dnevno. U starijih pacijenata nije potrebna promjena doze.
U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje Femarom treba nastaviti sve dok se ne uoči progresija tumora.
U adjuvantnom liječenju i adjuvantnom liječenju nakon standardne terapije tamoksifenom, liječenje Femarom treba nastaviti 5 godina ili dok se ne pojavi recidiv tumora, ovisno o tome što se dogodi prije.
Sekvencijalni režim liječenja (letrozol 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen 3 godine) također se može razmotriti u adjuvantnom liječenju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
U neoadjuvantnom liječenju, liječenje Femarom treba nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se uspostavilo optimalno skupljanje tumora. Ako odgovor nije odgovarajući, liječenje Femarom treba prekinuti
i treba planirati operaciju i / ili s pacijentom razgovarati o dodatnim terapijskim alternativama.
Pedijatrijska populacija
Femara se ne preporučuje za uporabu u djece i adolescenata. Sigurnost i djelotvornost Femare u djece i adolescenata starijih od 17 godina još nisu utvrđene. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno mijenjati dozu lijeka Femara za bolesnike s oštećenjem bubrega s klirensom kreatinina ≥ 10 ml / min. Nema dovoljno podataka o slučajevima bubrežne insuficijencije s klirensom kreatinina ispod 10 ml / min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebno mijenjati dozu lijeka Femara za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) zahtijevaju pomno praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Femara se mora uzimati oralno i može se uzimati sa ili bez hrane.
Propuštenu dozu treba uzeti čim se pacijent sjeti. Međutim, ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu (unutar 2 do 3 sata), propuštenu dozu ne treba uzeti, a pacijent se treba vratiti svom redovitom rasporedu unosa. Doze se ne smiju udvostručavati jer je s dnevnim dozama iznad preporučene doze od 2,5 mg primijećena prekomjerna sistemska izloženost (vidjeti dio 5.2).
04.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
Hormonski status u predmenopauzi
Trudnoća (vidjeti dio 4.6)
Dojenje (vidjeti dio 4.6)
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Stanje menopauze
U bolesnika kod kojih je menopauzalni status nejasan, potrebno je izmjeriti luteinizirajući hormon (LH), folikul stimulirajući hormon (FSH) i / ili estradiol prije početka liječenja lijekom Femara. Samo žene sa statusom hormona u postmenopauzi mogu primati Femara.
Oštećenje bubrega
Femara nije ispitivana u dovoljnom broju pacijenata s klirensom kreatinina manjim od 10 ml / min. U takvih pacijenata prije primjene lijeka Femara potrebno je pažljivo razmotriti omjer moguće koristi i rizika.
Oštećenje jetre
U bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i terminalno poluvrijeme približno su dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Ove pacijente stoga treba pomno pratiti (vidjeti dio 5.2).
Učinci na kost
Femara je moćno sredstvo za smanjenje estrogena. Pacijenti s anamnezom osteoporoze i / ili prijeloma ili s povećanim rizikom od osteoporoze trebali bi se podvrgnuti procjeni mineralne gustoće kostiju prije početka adjuvantnog i adjuvantnog liječenja nakon standardne terapije tamoksifenom te ih je potrebno pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom Liječenje ili profilaksa
osteoporozu treba na odgovarajući način započeti i pomno pratiti. Sekvencijski režim liječenja (letrozol 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen 3 godine) također bi se mogao razmotriti u adjuvantnom liječenju na temelju sigurnosnog profila pacijenta (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Druga upozorenja
Istodobnu primjenu Femare s tamoksifenom, drugim anti-estrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbjegavati jer te tvari mogu smanjiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5).
Budući da tablete sadrže laktozu, Femara se ne preporučuje pacijentima s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Metabolizam letrozola djelomično posreduju CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije utjecao na koncentraciju letrozola u plazmi. Učinak snažnih inhibitora CYP450 nije poznat.
Do danas nema kliničkog iskustva o uporabi Femare u kombinaciji s estrogenom ili drugim antineoplastičnim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu smanjiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena s letrozolom značajno smanjuje koncentraciju letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola s tamoksifenom, drugim lijekovima protiv estrogena ili estrogenima treba izbjegavati.
In vitro, letrozol inhibira izoenzime citokroma P450 2A6 i umjereno 2C19, ali klinička važnost nije poznata. Stoga je potreban oprez ako je potrebno davati letrozol istodobno s lijekovima čije izlučivanje ovisi uglavnom o tim izoenzimima i čiji je terapijski indeks uski (npr. Fenitoin, klopidrogel).
04.6 Trudnoća i dojenje
Žene u perimenopauzi ili u reproduktivnoj dobi
Femara se smije primjenjivati samo u žena s jasno definiranim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). Budući da postoje izvještaji o ženama koje su oporavile funkciju jajnika tijekom liječenja lijekom Femara unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik bi trebao razmotriti primjerenu kontracepciju ako je potrebno.
Trudnoća
Na temelju podataka o ljudima u kojima je bilo izoliranih slučajeva urođenih mana (srastanje usana, dvosmislene genitalije), Femara može uzrokovati urođene malformacije kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Femara je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuju li se letrozol / metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad / dojenčad.
Femara je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Farmakološko djelovanje letrozola je smanjenje proizvodnje estrogena inhibicijom aromataze.U žena u menopauzi inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razine gonadotropina (LH, FSH). Povećane razine FSH -a zauzvrat potiču rast folikula i mogu izazvati ovulaciju.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Femara ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Oprez je potreban pri upravljanju vozilima i strojevima, jer su uz primjenu lijeka Femara prijavljeni umor i omaglica te rijetko pospanost.
04.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Učestalost nuspojava za Femara uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih studija.
Do oko jedne trećine pacijenata liječenih lijekom Femara u metastatskoj fazi i oko 80% pacijenata na adjuvantnom liječenju, kao i na adjuvantnom liječenju nakon standardne terapije tamoksifenom, doživjelo je nuspojave. Većina nuspojava se javila tijekom prvih tjedana liječenje.
Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su crvenilo, hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.
Dodatne važne nuspojave koje se mogu javiti kod lijeka Femara su: događaji na kosturu poput osteoporoze i / ili prijeloma kostiju i kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti ovih nuspojava opisana je u tablici 1.
Tablični popis nuspojava
Učestalost nuspojava za lijek Femara uglavnom se temelji na podacima prikupljenim kliničkim studijama.
Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, zabilježene su iz kliničkih studija i iz postmarketinškog iskustva s Femarom:
stol 1
Nuspojave su klasificirane unutar svake učestalosti, prema opadajućoj učestalosti, primjenom sljedeće konvencije: vrlo često 10%, uobičajeno 1%do 10%, manje često 0,1%do 1%, rijetko 0,01%do 0,1%, vrlo rijetko 0,01% , nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Infekcije i najezde
Manje često: infekcija mokraćnog sustava
Dobroćudne, zloćudne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Manje često: Tumorska bol 1
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Manje često: leukopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato: anafilaktičke reakcije
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često: hiperkolesterolemija
Često: anoreksija, povećan apetit
Psihijatrijski poremećaji
Često: Depresija
Manje često: anksioznost (uključujući nervozu), razdražljivost
Poremećaji živčanog sustava
Često: Glavobolja, vrtoglavica
Manje često: pospanost, nesanica, oštećenje pamćenja, disestezija
(uključujući paresteziju, hipoesteziju), izopačenje okusa, nesreća
cerebrovaskularni, sindrom karpalnog tunela
Poremećaji oka
Manje česte katarakte, nadražaj očiju, zamagljen vid
Srčane patologije
Manje često: palpitacije1, tahikardija, srčani ishemijski događaji (uključujući
novonastala angina ili pogoršanje angine, angina che
zahtijeva operaciju, infarkt miokarda i ishemiju
miokardni)
Vaskularne patologije
Vrlo često: ispiranje
Često: Hipertenzija
Manje često: tromboflebitis (uključujući tromboflebitis površinskih vena i
duboko)
Rijetko: Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebrovaskularni infarkt
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Manje često: dispneja, kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Često: Mučnina, dispepsija1, zatvor, bol u trbuhu, proljev,
Povukao se
Manje često: suha usta, stomatitis 1
Hepatobiliarni poremećaji
Manje često: Povišenje jetrenih enzima
Nepoznato: hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često: Pojačano znojenje
Često: alopecija, osip (uključujući eritematozni osip,
makulopapularni, slični psorijazi i vezikularni eritem),
suhoće kože
Manje često: svrbež, urtikarija
Nepoznato: angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često: artralgija
Uobičajen:
Manje često:
Mialgija, bol u kostima1, osteoporoza, prijelomi kostiju
Artritis
Nepoznato: pucanje prstom
Poremećaji bubrega i mokraće
Manje često: Povećana učestalost mokrenja
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Često: Vaginalno krvarenje
Manje često: iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice, bol u dojkama
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Vrlo često: Umor (uključujući asteniju, slabost)
Često: Periferni edem
Manje često: opći edemi, suha sluznica, žeđ, pireksija
Dijagnostički testovi
Često: povećanje tjelesne težine
Manje često: Gubitak težine
1 Nuspojave zabilježene samo u liječenju metastatske faze
Prijavljene su neke nuspojave sa značajnim razlikama u učestalosti u adjuvantnom liječenju. Sljedeće tablice pružaju informacije o značajnim razlikama između Femare i samo tamoksifena te između Femara-tamoksifena u sekvencijalnom liječenju:
Tablica 2 Adjuvantna monoterapija Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom - štetni događaji s
Značajne razlike
Tablica 3 Uzastopno liječenje u odnosu na monoterapiju Femara - nuspojave s razlikama
Značajan
Opis odabranih nuspojava
Srčane nuspojave
U adjuvantnom liječenju, osim podataka prikazanih u tablici 2., zabilježene su sljedeće nuspojave za Femara i tamoksifen (pri medijanu trajanja liječenja od 60 mjeseci plus 30 dana): angina koja zahtijeva operaciju (1,0 % naspram 1,0) %); zatajenje srca (1,1% naspram 0,6%); hipertenzija (5,6% naspram 5,7%); cerebrovaskularna nesreća / prolazni ishemijski napad (2,1% naspram 1,9%).
U adjuvantnom liječenju nakon standardne terapije tamoksifenom, zabilježena je angina koja zahtijeva kirurški zahvat (0,8% naspram 0) za Femara (medijan trajanja liječenja od 5 godina) i placebo (medijan trajanja liječenja 3 godine), 6%); novonastala angina ili pogoršanje angine (1,4% naspram 1,0%); infarkt miokarda (1,0% naspram 0,7%); tromboembolijski događaji * (0,9% naspram 0,3%); moždani udar / prolazni ishemijski napad * (1,5% naspram 0,8%).
Događaji označeni sa * imali su statistički značajne razlike u dvije tretirane skupine.
Koštane nuspojave
Za sigurnosne podatke o skeletnim događajima u adjuvantnom liječenju, pogledajte Tablicu 2.
U adjuvantnom liječenju nakon standardne terapije tamoksifenom, značajno više pacijenata liječenih Femarom prijavilo je prijelome kostiju ili osteoporozu (prijelomi kostiju, 10,4% i osteoporoza 12,2%) nego bolesnici u skupini (5,8% odnosno 6%, 4%). Srednje trajanje liječenja Femarom bilo je 5 godina, u usporedbi s 3 godine za placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Izvješćivanje o sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem Talijanske agencije za lijekove. , web stranica: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Predoziranje
Bilo je izoliranih izvješća o predoziranju Femarom.
Nije poznato posebno liječenje predoziranja; liječenje treba biti simptomatsko i podržavajuće.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Endokrine terapije. Antagonisti hormona i srodna sredstva: inhibitor aromataze, ATC oznaka: L02BG04.
Farmakodinamički učinci
"Inhibicija stimulacije rasta stanica posredovana estrogenom preduvjet je za odgovor tumora u slučajevima kada rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena i koristi se endokrina terapija. U žena u postmenopauzi estrogen prvenstveno potječe iz" djelovanja enzima aromataze, koji pretvara nadbubrežne estrogene - uglavnom androstenedion i testosteron - u estrone i estradiol.Supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom neoplastičnom tkivu stoga se može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.
Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze koji inhibira enzim aromataze tako što se potpuno veže za hem citokroma P450, što rezultira smanjenjem biosinteze estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.
U zdravih žena u postmenopauzi, primjena pojedinačnih doza od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola potiskuje serumske razine estrona i estradiola za 75% -78% odnosno 78% u odnosu na početne vrijednosti. Maksimalna supresija postiže se unutar 48-78 sati.
U bolesnica u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, dnevne doze od 0,1-5 mg potiskuju koncentraciju estradiola, estrona i estrone sulfata u plazmi za 75-95% početne vrijednosti u svih liječenih pacijenata. U dozama od 0,5 mg i više, mnoge vrijednosti estrona i estronskog sulfata su ispod praga osjetljivosti testa; što znači da se pri tim dozama postiže veća supresija proizvodnje estrogena. Ta se supresija zadržala tijekom cijelog trajanja liječenja u svih pacijenata.
Inhibicija aktivnosti aromataze letrozolom vrlo je specifična. Nije otkriveno oštećenje nadbubrežne steroidogeneze. Nisu pronađene klinički značajne promjene u koncentraciji kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksi u plazmi. Progesterona i ACTH, kao ni aktivnosti renina u plazmi. u bolesnika u postmenopauzi liječenih dnevnom dozom od 0,1-5 mg letrozola. Test stimulacije ACTH -om, proveden nakon 6 i 12 tjedana liječenja sa dnevnim davanjima od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg, nije pokazao nikakvo smanjenje proizvodnje aldosterona ili kortizola. Slijedom toga, nije bilo potrebno primjenjivati
dodaci na bazi glukokortikoida i mineralokortikoida.
Nisu uočene promjene u koncentraciji androgena u plazmi (androstenedion i testosteron) među zdravim ženama u postmenopauzi nakon jednokratnih doza od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola ili u koncentraciji androstenediona u plazmi među bolesnicama u postmenopauzi liječenim dnevnim dozama od
0,1 mg do 5 mg, što ukazuje da blokiranje biosinteze estrogena ne dovodi do nakupljanja androgenih prekursora. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi niti na funkciju štitnjače, kako je procijenjeno testom preuzimanja TSH i T3 i T4.
Pomoćno liječenje
Proučite VELIKI 1-98
BIG 1-98 je multicentrična, dvostruko slijepa studija u kojoj je više od 8000 žena u postmenopauzi s ranom dojkom pozitivnim na hormonske receptore randomizirano na jedan od sljedećih tretmana: A. tamoksifen tijekom 5 godina; B. Femara 5 godina; C. tamoksifen 2 godine nakon čega slijedi Femara
3 godine; D. Femara 2 godine, a zatim 3 godine tamoksifen.
Primarna krajnja točka bila je preživljenje bez bolesti (DFS); sekundarne krajnje točke učinkovitosti bile su vrijeme do udaljenih metastaza (TDM), udaljeno preživljavanje bez bolesti (DDFS), ukupno preživljenje (OS), sistemsko preživljavanje bez bolesti. (SDFS), stopa invazivnog kontralateralnog karcinoma dojke i vrijeme do recidiva raka dojke.
Rezultati učinkovitosti pri srednjem praćenju od 26 i 60 mjeseci
Podaci u tablici 4 odražavaju rezultate Primarne analize jezgre (PCA) temeljene na podacima iz skupina za monoterapiju
(A i B) i o podacima dviju skupina u kojima se očekivao prijelaz (C i D) na liječenje s medijanom trajanja od 24 mjeseca i medijanom praćenja od 26 mjeseci te na liječenje s medijanom trajanju od 32 mjeseca i medijanu praćenja od 60 mjeseci.
Stope petogodišnjeg DFS-a bile su 84% za Femaru i 81,4% za tamoksifen.
Tablica 4 Primarna temeljna analiza: Općenito preživljavanje bez bolesti sa medijanom praćenja od 26 mjeseci i medijanom praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)
HR = Omjer opasnosti; CI = interval pouzdanosti
1 Log rank test, stratificiran randomizacijom i upotrebom kemoterapije (da / ne)
2 DFS događaja: loko-regionalni recidiv, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom dojke, drugi primarni (ne-dojni) malignitet, smrt iz bilo kojeg uzroka bez prethodnog tumorskog događaja.
Rezultati pri medijanu praćenja od 96 mjeseci (samo u grupama za monoterapiju)
Analiza skupina monoterapije (MAA) s dugoročnim ažuriranjem učinkovitosti monoterapije Femara u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja: 5 godina) prikazana je u tablici 5.
Tablica 5 Analiza skupina za monoterapiju: preživljavanje bez bolesti i opće preživljavanje
pri srednjem praćenju od 96 mjeseci (ITT populacija)
1 Log rank test, stratificiran randomizacijom i upotrebom kemoterapije (da / ne)
2 DFS događaja: loko-regionalni recidiv, udaljene metastaze, invazivni rak dojke
kontralateralna, druga primarna maligna bolest (bez dojke), smrt iz bilo kojeg uzroka bez prethodnog događaja raka.
3 Opažanja u skupini liječenoj tamoksifenom u vrijeme selektivnog prelaska na letrozol
Analiza sekvencijalnog tretmana (STA)
Analiza sekvencijalnog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem studije BIG 1-98, čiji je cilj utvrditi je li sekvenca letrozola i tamoksifena superiornija od monoterapije letrozolom. Nisu uočene značajne razlike u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u između prekidača i monoterapija (tablica 6).
Tablica 6 Analiza sekvencijalnih tretmana za preživljavanje bez bolesti s letrozolom kao početnim endogenim agensom (STA za promijenjenu populaciju)
1 Definicija protokola, uključujući drugi primarni zloćudni tumor bez dojke nakon prelaska / nakon dvije godine
2 Prilagođeno za uporabu kemoterapije
Nije bilo značajnih razlika u DFS -u, OS -u, SDFS -u ili DDFS -u u bilo kojem od STA -a iz randomiziranih usporedbi u paru (Tablica 7).
Tablica 7 Analiza uzastopnih tretmana randomizacijom (STA-R) preživljavanja bez bolesti (ITT STA-R populacija)
1 Prilagođeno za upotrebu kemoterapije (da / ne)
2 626 (40%) pacijenata selektivno je prešlo na letrozol nakon otvaranja skupine za liječenje tamoksifenom 2005. godine
Studija D2407
Studija D2407 je otvorena, randomizirana, multicentrična sigurnosna studija nakon odobrenja namijenjena usporedbi učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno je 262 pacijenata bilo dodijeljeno bilo letrozol 5 godina ili tamoksifen 2 godine, nakon čega slijedi letrozol 3 godine.
Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj krajnjoj točki; mineralna gustoća kostiju (BMD) u lumbalnoj kralježnici (L2-L4) pokazala je medijan smanjenja od 4,1% u skupini liječenoj letrozolom u usporedbi s medijanskim povećanjem od 0,3% u skupinu za liječenje tamoksifenom.
Nijedan bolesnik s normalnim početnim BMD -om nije postao osteoporozan tijekom 2 godine liječenja, a samo je 1 pacijent s početnom osteopenijom (T skor -1,9) razvio osteoporozu tijekom razdoblja liječenja (centralizirana procjena pregleda).
Rezultati za ukupnu BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kralježnicu, ali manje izraženi.Nije bilo značajnih razlika u stopi prijeloma - 15% u skupini liječenoj letrozolom, 17% u skupini liječenoj tamoksifenom.
Srednja razina ukupnog kolesterola u skupini liječenoj tamoksifenom smanjila se za 16% nakon 6 mjeseci od početne vrijednosti, a to se smanjenje zadržalo pri sljedećim posjetima do 24 mjeseca. U skupini koja je primala letrozol, razine ukupnog kolesterola bile su relativno stabilne tijekom vremena, pokazujući statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.
Pomoćno liječenje nakon standardne terapije tamoksifenom (MA-17)
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji (MA-17) u kojoj je sudjelovalo više od 5.100 žena u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim karcinomom dojke koje su završile adjuvantno liječenje tamoksifenom (od 4,5 u 6 godina) randomizirane su na bilo Femara ili placebo liječenje tijekom 5 godina.
Primarni krajnji cilj bilo je preživljavanje bez bolesti, definirano kao interval između randomizacije i prvog događaja loko-regionalnog recidiva, udaljenih metastaza ili kontralateralnog raka dojke.
Prva privremena analiza zakazana uz medijan praćenja od približno 28 mjeseci (25% pacijenata pratilo se najmanje 38 mjeseci), pokazala je da je Femara značajno smanjila rizik od recidiva raka dojke za 42% u usporedbi s placebom (HR 0,58 95% CI 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Korist u korist letrozola uočena je bez obzira na status limfnih čvorova. Nije bilo značajnih razlika u ukupnom preživljavanju: Femara 51 smrt; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Slijedom toga, nakon prve privremene analize, studija je nastavila s otvorenom oznakom, pa je pacijentima u skupini koja je primala placebo bilo dopušteno prijeći na Femara na 5 godina. Preko 60% prihvatljivih pacijenata (bez bolesti na početku otvaranja studije) odlučilo se prebaciti na Femara. Konačna analiza obuhvatila je 1.551 žena koje su prešle s placeba na Femara u prosjeku od 31 mjeseca (raspon od 12 mjeseci). Nakon 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantna terapija tamoksifenom. Srednje trajanje liječenja lijekom Femara bilo je 40 mjeseci.
Konačne analize provedene uz medijan praćenja od 62 mjeseca potvrdile su značajno smanjenje rizika od recidiva raka dojke s Femarom.
Tablica 8 Razdoblje bez bolesti i ukupno preživljavanje (izmijenjena populacija ITT -a)
HR = Omjer opasnosti; CI = Interval povjerenja
1 Kad je studija otvorena 2003., 1.551 pacijent u randomiziranoj skupini koja je primala placebo (60% njih je imalo pravo na promjenu, tj. Bili su bez bolesti) prešlo je na liječenje letrozolom u srednjem vremenu od 31 mjeseca nakon randomizacije. Ovdje prikazane analize zanemaruju selektivni crossover.
2 Slojevito prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji.
3 Protokolarna definicija događaja preživljavanja bez bolesti: loko-regionalni recidiv,
udaljene metastaze ili kontralateralni rak dojke.
4 Istraživačke analize vremena praćenja na datum promjene (ako postoje) u skupini koja je primala placebo.
5 Prosječno praćenje od 62 mjeseca.
6 Prosječno praćenje do prijelaza (ako postoji) 37 mjeseci.
U podstudiji kostiju MA-17 u kojoj su se istodobno primjenjivali kalcij i vitamin D došlo je do većeg smanjenja mineralne gustoće kostiju (BMD) od početne vrijednosti s Femarom u usporedbi s placebom. Jedina statistička razlika koja se dogodila nakon 2 godine bila je u ukupnoj BMD kuka (medijan smanjenja s letrozolom od 3,8% u odnosu na medijan smanjenja s placebom od
2,0%).
U pod-studiji lipida MA-17 nije bilo statistički značajnih razlika između letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili bilo kojoj frakciji lipida.
U ažuriranom podstudiji kvalitete života nije bilo značajnih razlika između tretmana s obzirom na zbirnu ocjenu fizičke ili mentalne komponente, niti u bilo kojem dometu bodovanja na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajnu većinu žena u skupini liječenih Femarom u usporedbi s onima koje su primale placebo više su uznemirili (obično u prvoj godini liječenja) simptomi koji su posljedica nedostatka estrogena - ispiranje i suhoća rodnice. Najviše uznemirujući simptom kod većine pacijenata u obje liječene skupine bila je bol u mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.
Neoadjuvantno liječenje
Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je na 337 postmenopauzalnih pacijenata s karcinomom dojke randomiziranih na svaki koji je primao Femara 2,5 mg tijekom 4 mjeseca ili Tamoksifen tijekom 4 mjeseca. U početku su sve pacijentice imale stadij T2-T4c, N0-2, M0, ER i / ili PgR pozitivne karcinome, a nitko od pacijenata nije mogao biti podoban za operaciju očuvanja dojke. Na temelju kliničke procjene, objektivni odgovori zabilježeni su u 55% liječene skupine Femara naspram 36% liječene tamoksifenom (P.Femara ultrazvuk 35% u odnosu na tamoksifen 25%, P.= 0,04) i iz mamografije Femara 34% u odnosu na tamoksifen 16%, P.P = 0,02) podvrgnut je operaciji očuvanja dojke. Tijekom 4-mjesečnog razdoblja preoperacijskog liječenja, 12% pacijenata liječenih Femarom i 17% pacijenata liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti tijekom kliničke procjene.
Liječenje prve linije
Provedeno je dvostruko slijepo kontrolirano ispitivanje za usporedbu Femare (letrozol) 2,5 mg i tamoksifena 20 mg kao terapije prve linije u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 žena letrozol je bio superiorniji od tamoksifena po vremenu do progresije (primarni krajnji cilj) i objektivnoj stopi odgovora, vremenu do neuspjeha liječenja i kliničkoj koristi.
Dobiveni rezultati sažeti su u tablicu 9:
Tablica 9 Rezultati pri srednjem praćenju od 32 mjeseca
Vrijeme do progresije bilo je znatno duže, a stopa odgovora značajno veća za letrozol, bez obzira na to je li primijenjena adjuvantna antiestrogenska terapija ili ne. Vrijeme do progresije bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto bolesti. Prosječno vrijeme do progresije bilo je 12,1 mjeseci za Femaru i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnika s mjestom bolesti samo u mekom tkivu i medijana od 8,3 mjeseca za Femaru i 4,6 mjeseci za tamoksifen. U bolesnika s visceralnim metastazama.
Dizajn studije omogućio je pacijentima prelazak na alternativnu terapiju ili prekid ispitivanja nakon napredovanja bolesti. Približno 50% pacijenata prešlo je u suprotnu terapijsku skupinu, a križanje je zapravo bilo dovršeno u roku od 36 mjeseci. Prosječno vrijeme do prijelaza bilo je 17 mjeseci ( Femara na tamoksifen) i 13 mjeseci (tamoksifen na Femara).
Liječenje prve linije uznapredovalog raka dojke rezultiralo je medijanom ukupnog preživljenja za Femara 34 mjeseca naspram 30 mjeseci za tamoksifen (log rang test P = 0,53, nije značajan). Nedostatak prednosti za Femaru u ukupnom preživljavanju može se objasniti crossover dizajnom studije.
Liječenje druge linije
U žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, prethodno liječenih antiestrogenima, provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja koja su uspoređivala dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) odnosno megestrola, acetata i aminoglutetimida.
Vrijeme do progresije nije se značajno razlikovalo između 2,5 mg letrozola i megestrol acetata (P.= 0,07). Postoje statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola u odnosu na megestrol acetat s obzirom na ukupnu objektivnu stopu odgovora tumora (24% naspram 16%, P.= 0,04) i vrijeme do neuspjeha liječenja (P.= 0,04). Sveukupno preživljavanje nije se značajno razlikovalo između dvije skupine (P.=0,2).
U drugoj studiji stopa odgovora nije bila značajno različita između letrozola 2,5 mg i aminoglutetimida (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg bio je statistički superiorniji od aminoglutetimida u vremenu do progresije (P.= 0,008), vrijeme do neuspjeha liječenja (P.= 0,003) i ukupnog preživljavanja (P.=0,002).
Rak dojke kod muškaraca
Upotreba Femare u muškaraca s rakom dojke nije proučavana.
05.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan Tmax 1 sat nasuprot 2 sata nakon obroka; i srednji Cmax 129 ± 20,3 nmol / litru natašte naspram 98,7 ± 18,6 nmol / litru nakon obroka), ali stupanj apsorpcije (AUC) jest ne variraju. Smatra se da ovaj skromni učinak na brzinu apsorpcije nema kliničku važnost, pa se letrozol može uzimati sa ili bez obroka.
Distribucija
Vezanje letrozola na proteine plazme iznosi približno 60%, od čega se većina (55%) veže za albumine, dok je koncentracija letrozola u eritrocitima približno 80%razine u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg letrozola označenog sa 14C, približno 82% radioaktivnosti u plazmi je matični spoj. Sustavna izloženost metabolitima je niska. Letrozol se brzo i široko distribuira u tkivima. Njegov prividni volumen distribucije u ustaljenom stanju je približno 1,87 ± 0,47 L / kg.
Biotransformacija
Glavni put eliminacije letrozola predstavlja metabolički klirens s stvaranjem farmakološki neaktivnog metabolita, karbinola CLm = 2,1 l / h, ali je relativno spor u usporedbi s jetrenim protokom krvi (oko 90 l / h). Izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 sposobni su pretvoriti letrozol u ovaj metabolit.Formiranje ovih neidentificiranih manjih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i izmeta igraju manju ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Nakon primjene 2,5 mg letrozola označenog sa 14C zdravim dobrovoljcima u postmenopauzi, 88,2 ± 7,6% radioaktivnosti je pronađeno u urina i 3,8 ± 0,9% u izmetu unutar 2 tjedna. Najmanje 75% radioaktivnosti pronađene u urinu do 216 sati (84,7 ± 7,8% doze) pripisano je glukuronidu metabolita karbinola, približno 9% dvama neidentificiranim metabolitima i 6% nepromijenjenom letrozolu.
Uklanjanje
Prividni terminalni poluvrijeme eliminacije iznosi približno 2 do 4 dana. Nakon dnevne primjene 2,5 mg ravnotežnog stanja postignuto je unutar 2-6 tjedana. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže približno su 7 puta veće od koncentracija otkrivenih nakon pojedinačna doza od 2,5 mg, dok su one 1,5 do 2 puta veće od očekivanih ravnotežnih stanja na temelju koncentracija otkrivenih nakon jedne doze, to sugerira da postoji blagi nedostatak linearnosti farmakokinetike letrozola nakon dnevne primjena 2,5 mg Budući da se razine u ravnotežnom stanju održavaju tijekom vremena, može se zaključiti da nema kontinuiranog nakupljanja letrozola.
Linearnost / nelinearnost
Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon pojedinačnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01-30 mg) i nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 - 5 mg). Nakon jedne oralne doze od 30 mg došlo je do malog proporcionalnog povećanja vrijednosti AUC-a proporcionalno dozi. Prekomjerna proporcionalnost vjerojatno će biti posljedica zasićenja metaboličkih procesa eliminacije. Postojane razine postignute su nakon 1-2 mjeseca u svim testiranim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Starost nema utjecaja na farmakokinetiku letrozola.
Oštećenje bubrega
U studiji koja je obuhvatila 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima bubrežne funkcije (24-satni klirens kreatinina od 9-116 ml / min) nije nađen učinak na farmakokinetiku letrozola nakon jedne doze od 2,5 mg. Osim ove studije koja procjenjuje utjecaj bubrežnog oštećenja na letrozol, provedena je i kovarijantna analiza na podacima iz dvije ključne studije (studija AR / BC2 i studija AR / BC3).
Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [Studija AR / BC2: raspon: 19 - 187 ml / min; AR / BC3 studija: raspon: 10 -180 ml / min] nije pokazala statistički značajnu povezanost između ravnotežnih najnižih razina letrozola u plazmi (Cmin). Nadalje, podaci iz studije AR / BC2 i studije AR / BC3 u metastatskom karcinomu dojke druge linije nisu pokazali nikakve dokaze o negativnom učinku letrozola na CLcr ili oslabljenu bubrežnu funkciju.
Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s bubrežnim oštećenjem (CLcr ≥ 10 ml / min). Malo je podataka dostupno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLcr
Oštećenje jetre
U sličnoj studiji na ispitanicima s različitim stupnjevima jetrene funkcije, srednje vrijednosti AUC-a u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) bile su 37% više nego u normalnih ispitanika, ali i dalje u granicama koje su uočene u ispitanika bez oslabljena funkcija jetre. Farmakokinetika letrozola procijenjena je u usporednom ispitivanju u kojem je nakon primjene jedne oralne doze kod osam ispitanika muškog spola s cirozom jetre i teškom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh klasa C) i kod zdravih dobrovoljaca (N = 8), područje pod AUC krivuljom i poluvrijeme t½ povećano za 95 odnosno 187%. Stoga se Femara u ovih bolesnika mora primjenjivati s oprezom i nakon pažljivog razmatranja omjera potencijalnog rizika i koristi.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
U brojnim pretkliničkim toksikološkim studijama provedenim sa standardnim životinjskim vrstama nije bilo dokaza o toksičnosti sustava ili ciljnih organa.
Akutna toksičnost letrozola bila je niska kod glodavaca izloženih dozama do 2000 mg / kg. U pasa je letrozol izazvao znakove umjerene toksičnosti u dozama do 100 mg / kg.
U kontekstu toksikoloških studija za ponovljenu primjenu na štakorima i psima, u trajanju do 12 mjeseci, glavni uočeni rezultati mogu se pripisati farmakološkoj aktivnosti spoja. Doza bez nuspojava bila je 0,3 mg / kg u obje vrste.
Oralna primjena letrozola na ženkama štakora rezultirala je smanjenjem omjera parenja i trudnoće i povećanjem gubitaka prije implantacije.
Studije o mutagenom potencijalu letrozola provedene su oboje in vitro da in vivo nije dokumentirao nikakve dokaze o genotoksičnosti.
U studiji karcinogenosti od 104 tjedna na muškim štakorima nisu otkriveni tumori povezani s liječenjem. U ženki štakora utvrđeno je smanjenje učestalosti i benignih i malignih tumora mliječne žlijezde u svim primijenjenim dozama letrozola.
U studiji karcinogenosti miša u trajanju od 104 tjedna nisu otkriveni tumori povezani s liječenjem kod mužjaka miševa. U ženki miševa primijećeno je općenito povezano s dozom povećanje učestalosti benignih tumora theca granulosa stanica jajnika kod svih ispitanih doza letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena, a mogu biti uzrokovani povećanje LH posljedica smanjenja cirkulirajućeg estrogena.
U trudnih štakora i kunića, letrozol se pokazao embriotoksičnim i fetotoksičnim nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. U štakora koji su rodili žive fetuse, povećana je učestalost fetalnih malformacija, uključujući kupolastu glavu i fuziju vratnog / središnjeg kralješka. Kod kunića nije uočeno povećanje malformacija ploda. Nije poznato jesu li te malformacije bile posredna posljedica farmakoloških svojstava (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Opažanja proizašla iz pretkliničkih studija ograničena su na ona koja su povezana s poznatom farmakološkom aktivnošću, što predstavlja jedino zabrinjavajuće područje u smislu sigurnosti za uporabu u ljudi koje proizlazi iz ekstrapolacije iz studija provedenih na životinjama.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomoćne tvari
Sadržaj tablete: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, natrijev karboksimetil škrob, magnezijev stearat i bezvodni koloidni silicijev dioksid.
Premaz: hipromeloza, talk, makrogol 8000, titan dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).
06.2 Nekompatibilnost
Nije bitno
06.3 Razdoblje valjanosti
5 godina
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ° C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite lijeka od vlage.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
PVC / PE / PVDC / aluminijski mjehurići.
Pakiranja od 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tableta
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nema posebnih uputa
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Ujedinjeno Kraljevstvo
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
30 tableta: 033242013
100 tableta: 033242025
10 tableta 033242037
14 tableta 033242049
28 tableta 033242052
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
Datum prve autorizacije: 21.03.1997
Datum obnove: 24.07.2006