Aktivni sastojci: Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg filmom obložene tablete
Zašto se koristi klopidogrel - generički lijek? Čemu služi?
Klopidogrel sadrži klopidogrel i pripada skupini lijekova koji se zovu trombocitni agensi. Trombociti su mikroskopski elementi krvi koji se skupljaju tijekom zgrušavanja krvi. Sprječavajući ovo nakupljanje, trombocitni lijekovi smanjuju mogućnost stvaranja krvnih ugrušaka (fenomen koji se naziva tromboza).
Odrasle osobe uzimaju klopidogrel kako bi spriječile stvaranje krvnih ugrušaka (tromba) u otvrdnutim krvnim žilama (arterijama), proces poznat kao aterotromboza, koji može uzrokovati aterotrombotične događaje (poput moždanog udara, srčanog udara ili smrti).
Klopidogrel vam je propisan kako biste spriječili stvaranje krvnih ugrušaka i smanjili rizik od ovih ozbiljnih događaja jer:
- imate stanje poznato kao otvrdnuće arterija (naziva se i ateroskleroza), npr
- ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili stanje poznato kao bolest perifernih arterija, ili
- ste prethodno patili od jake boli u prsima poznate kao "nestabilna angina pektoris" ili "infarkt miokarda" (srčani udar). Za liječenje ovog stanja, vaš liječnik je možda stavio stent u vašu blokiranu ili suženu arteriju kako bi vratio protok krvi. Vaš liječnik je možda također propisao acetilsalicilnu kiselinu (tvar koja se nalazi u mnogim lijekovima za ublažavanje boli i smanjenje temperature, kao što je npr. spriječiti zgrušavanje krvi);
- imate nepravilan rad srca, stanje koje se naziva „atrijalna fibrilacija“ i ne možete uzimati lijekove poznate kao „oralni antikoagulansi“ (antagonisti vitamina K) koji sprječavaju stvaranje novih i postojećih krvnih ugrušaka. Reći će vam da su "oralni antikoagulansi" učinkovitiji od acetilsalicilne kiseline ili kombinirane uporabe CLOPIDOGREL DOC Generici i acetilsalicilne kiseline u liječenju ovog stanja. Ako ne možete uzeti "oralne antikoagulanse" i nemate povećan rizik od krvarenja, vaš liječnik je možda propisao Clopidogrel Plus acetilsalicilnu kiselinu.
Kontraindikacije Kada se Clopidogrel ne smije koristiti - Generički lijek
Nemojte uzimati CLOPIDOGREL DOC Generici:
- ako ste alergični na klopidogrel ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6);
- ako imate aktivno krvarenje, poput "čira na želucu ili krvarenja u području mozga;
- ako imate tešku bolest jetre. Ako mislite da se bilo što od navedenog odnosi na vas, ili ako uopće sumnjate, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije primjene Clopidogrela.
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Clopidogrel - Generički lijek
Ako se dogodi bilo koja od dolje navedenih situacija, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Clopidogrel:
- ako imate rizik od krvarenja, kao što su:
- zdravstveno stanje koje vas dovodi u opasnost od unutarnjeg krvarenja (poput "čira na želucu")
- poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutarnjem krvarenju (krvarenje iz bilo kojeg tkiva, organa ili zgloba u tijelu)
- nedavna ozbiljna ozljeda - nedavna operacija (uključujući stomatološku operaciju)
- operacija (uključujući stomatološku operaciju) zakazana za sljedećih 7 dana
- ako ste imali ugrušak u "arteriji mozga (ishemijski moždani udar) koji se dogodio u posljednjih 7 dana
- ako imate bolest bubrega ili jetre
- ako ste ikada imali alergiju ili reakciju na bilo koji lijek koji se koristi za liječenje vaše bolesti.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak klopidogrela - generičkog lijeka
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, čak i one koji se mogu nabaviti bez recepta.
Neki lijekovi mogu utjecati na primjenu klopidogrela ili obrnuto.
Posebno biste trebali obavijestiti svog liječnika ako uzimate:
- oralni antikoagulansi, lijekovi za smanjenje zgrušavanja krvi,
- nesteroidni protuupalni lijek, koji se općenito koristi za liječenje bolnih i / ili upalnih stanja mišića ili zglobova,
- heparin ili bilo koji drugi injekcijski lijek koji se koristi za smanjenje zgrušavanja krvi,
- omeprazol, esomeprazol ili cimetidin, lijekovi za liječenje želučanih tegoba,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ili kloramfenikol, lijekovi koji se koriste za liječenje bakterijskih ili gljivičnih infekcija,
- selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (uključujući, ali ne ograničavajući se na fluoksetin ili fluvoksamin), lijekove koji se obično koriste za liječenje depresije,
- moklobemid, lijek za liječenje depresije,
- karbamazepin ili okskarbazepin, lijekovi koji se koriste za liječenje nekih oblika epilepsije,
- tiklopidin, druga sredstva protiv trombocita.
Ako ste imali jaku bol u prsima (nestabilna angina ili srčani udar), možda vam je propisan klopidogrel u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, tvari koja se nalazi u mnogim lijekovima za ublažavanje boli i smanjenje temperature. Povremena uporaba acetilsalicilne kiseline (ne više od 1.000 mg u 24 sata) općenito ne bi trebala uzrokovati probleme, ali o produljenoj uporabi u drugim okolnostima treba razgovarati sa svojim liječnikom.
CLOPIDOGREL DOC Generici uz hranu i piće
Klopidogrel se može uzimati s hranom ili bez nje.
Upozorenja Važno je znati da:
Dok uzimate Clopidogrel:
- Morate reći svom liječniku ako trebate na operaciju (uključujući stomatološku operaciju).
- Odmah morate obavijestiti svog liječnika ako razvijete zdravstveno stanje (poznato i kao trombotična trombocitopenična purpura ili PTT) koje uključuje povišenu temperaturu i modrice ispod kože koje se pojavljuju kao crvene točkice, sa ili bez iznimno jakog umora, zbunjenosti, žutilo kože ili očiju (žutica) (vidjeti dio 4 "Moguće nuspojave").
- Ako se porežete ili ozlijedite, može proći dulje nego inače da prestane krvarenje. To je zbog načina na koji lijek djeluje jer sprječava stvaranje krvnih ugrušaka. Za manje posjekotine i ozljede, poput rezanja ili brijanja, to obično ne predstavlja problem. Međutim, ako ste zabrinuti zbog krvarenja, trebate se odmah obratiti svom liječniku (vidjeti dio 4 „Moguće nuspojave“).
- Vaš liječnik može odrediti krvne pretrage. Djeca i adolescenti Nemojte davati ovaj lijek djeci jer nije učinkovit.
Trudnoća i dojenje
Poželjno je ne uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće.
Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka Clopidogrel, odmah se obratite svom liječniku, jer se preporučuje da ne uzimate Clopidogrel tijekom trudnoće.
Ne smijete dojiti dok uzimate ovaj lijek.
Ako dojite ili planirate dojiti, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.
Upravljanje vozilima i strojevima
Nije vjerojatno da će klopidogrel utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
CLOPIDOGREL DOC Generici sadrži laktozu
Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi klopidogrel - generički lijek: doziranje
Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako vam je rekao vaš liječnik ili ljekarnik. Ako ste u nedoumici, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako ste imali jaku bol u prsima (nestabilna angina pektoris ili srčani udar), liječnik će vam na početku liječenja možda dati 300 mg klopidogrela (4 tablete od 75 mg) jednom. Nakon toga, preporučena doza je jedna tableta. Od 75 mg Clopidogrel DOC Generici dnevno, uzimati oralno sa ili bez hrane, a svaki dan u isto vrijeme.
Klopidogrel treba uzimati onoliko koliko vaš liječnik smatra da je potrebno.
Ako ste zaboravili uzeti Clopidogrel
Ako ste zaboravili uzeti dozu, ali zapamtite u roku od 12 sati od uobičajenog vremena, odmah uzmite jednu tabletu, a zatim uzmite sljedeću u uobičajeno vrijeme.
Ako je prošlo više od 12 sati, jednostavno uzmite normalnu dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.
Ako prestanete uzimati Clopidogrel:
Nemojte prekidati liječenje osim ako vam to ne kaže vaš liječnik. Prije nego što ga prekinete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ako imate dodatnih pitanja o uporabi ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli predoziranje klopidogrelom - generičkim lijekom
Ako ste uzeli više Clopidogrela nego što ste trebali
Obratite se svom liječniku ili hitnoj pomoći najbliže bolnice zbog rizika od povećanog krvarenja.
Nuspojave Koje su nuspojave klopidogrela - generičkog lijeka
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Odmah se obratite svom liječniku ako:
- groznica, znakovi infekcije ili teška slabost. Ovi učinci mogu biti posljedica rijetkog smanjenja nekih krvnih stanica
- znakovi problema s jetrom kao što je žutilo kože i / ili očiju (žutica), sa ili bez krvarenja koje se pojavljuje pod kožom kao crvene točkice, i / ili zbunjenost (vidjeti dio 2 "Upozorenja i mjere opreza")
- oticanje u ustima ili kožni poremećaji poput osipa, svrbeža, stvaranja mjehurića na koži. To mogu biti znakovi alergijske reakcije.
Najčešća nuspojava prijavljena kod primjene klopidogrela je krvarenje.
Krvarenje se može manifestirati kao krvarenje u želucu ili crijevima, modrice, modrice (neobično krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenje iz nosa, krv u mokraći. U nekoliko slučajeva, krvarenje u oku, intrakranijalno, pluća i zglobovi.
Ako tijekom uzimanja klopidogrela doživite dugotrajno krvarenje
Ako se porežete ili ozlijedite, može proći dulje nego inače da prestane krvarenje. To je zbog načina na koji lijek djeluje jer sprječava stvaranje krvnih ugrušaka. Za manje posjekotine i ozljede, poput rezanja ili brijanja, to obično ne predstavlja problem. Međutim, ako ste zabrinuti zbog krvarenja, trebate se odmah obratiti svom liječniku (vidjeti dio 2 "Upozorenja i mjere opreza").
Ostale nuspojave uključuju:
Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): Proljev, bol u trbuhu, probavne smetnje ili žgaravica.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): Glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, zatvor, višak plina u želucu ili crijevima, osip, svrbež, vrtoglavica, trnci i ukočenost.
Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 pacijenata): Vrtoglavica.
Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba): žutica; jake bolove u trbuhu sa ili bez bolova u leđima; groznica, otežano disanje ponekad povezano s kašljem; generalizirane alergijske reakcije (na primjer, opći osjećaj vrućine s iznenadnom općom slabošću do nesvjestice); oticanje u ustima; mjehurići na koži; kožna alergija; bol u ustima (stomatitis); smanjenje krvnog tlaka; zbunjenost; halucinacije; bol u zglobovima; mišićna bol; promjene u okusu hrane.
Osim toga, vaš liječnik je možda utvrdio promjene u pretragama krvi i urina.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi.
Također možete prijaviti nuspojave izravno putem nacionalnog sustava za prijavljivanje na http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.
Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan tog mjeseca.
Pogledajte uvjete skladištenja koji su navedeni na vanjskom pakiranju. Ako se Clopidogrel isporučuje u PVC / PE / PVDC / aluminijskim blisterima, čuvajte na temperaturi ispod 25 ° C.
Ako se Clopidogrel isporučuje u aluminijskim / aluminijskim blisterima, lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve vidljive znakove pogoršanja.
Nemojte bacati lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Other_information "> Ostale informacije
Što Clopidogrel DOC Generici sadrži
Aktivni sastojak je klopidogrel. Svaka filmom obložena tableta sadrži 75 mg klopidogrela.
Ostali sastojci su (vidjeti dio 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici sadrži laktozu"): mikrokristalna celuloza, manitol, hidroksipropilceluloza, krospovidon (tip A), monohidrat limunske kiseline, makrogol 6000, stearinska kiselina, talk u jezgri tablete i hipromeloza (E464) , laktoza monohidrat, crveni željezov oksid (E 172), triacetin (E1518), titanov dioksid (E 171) u prevlaci tablete.
Kako Clopidogrel izgleda i sadržaj pakiranja
Klopidogrel filmom obložene tablete su ružičaste, okrugle, bikonveksne. CLOPIDOGREL DOC Generici isporučuje se u kutijama koje sadrže 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmom obloženih tableta u PVC / PE / PVDC / aluminijskim blisterima ili blisterima od PA / Al / PVC folije. aluminij / aluminij).
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
Doziranje
• Odrasla i starija populacija
Klopidogrel se daje kao jedna dnevna doza od 75 mg.
U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom:
• akutni koronarni sindrom bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q valova): Liječenje klopidogrelom treba započeti s jednokratnom punom dozom od 300 mg, a zatim nastaviti sa 75 mg jednom dnevno (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (ASA) 75 mg -325 mg dnevno). Budući da su veće doze ASA povezane s većim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASA ne prelazi 100 mg. Optimalno trajanje liječenja nije službeno utvrđeno. Podrška podacima iz kliničkih ispitivanja koristi se do 12 mjeseci, a najveća korist vidljiva je nakon 3 mjeseca (vidjeti dio 5.1).
• Akutni infarkt miokarda sa povišenjem segmenta ST: klopidogrel treba primijeniti kao jednu dnevnu dozu od 75 mg, počevši od 300 mg pune doze u kombinaciji s ASA, sa ili bez trombolitika. U bolesnika starijih od 75 godina klopidogrel treba započeti bez opterećujuće doze. Kombiniranu terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je najmanje 4 tjedna. Prednosti kombiniranja klopidogrela s ASA nakon četiri tjedna nisu proučavane u ovom okruženju (vidjeti dio 5.1).
U bolesnika s atrijskom fibrilacijom klopidogrel se može primijeniti kao jedna dnevna doza od 75 mg. Liječenje ASK-om (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji s klopidogrelom (vidjeti dio 5.1).
Ako se propusti doza:
• unutar 12 sati od predviđenog unosa: pacijent bi trebao uzeti dozu odmah, a sljedeću uzeti u uobičajeno vrijeme.
• ako je prošlo više od 12 sati: pacijent bi trebao uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme i ne smije uzeti dvostruku dozu.
• Pedijatrijska populacija
Klopidogrel se ne smije primjenjivati u djece zbog zabrinutosti oko učinkovitosti (vidjeti dio 5.1).
• Oštećenje bubrega
Terapeutsko iskustvo u bolesnika s bubrežnim oštećenjem je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
• Oštećenje jetre
Terapeutsko iskustvo u bolesnika s umjerenom disfunkcijom jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Oralna upotreba
Tableta se može uzeti sa ili bez obroka.
04.3 Kontraindikacije -
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
• Teško oštećenje jetre.
• U tijeku je patološko krvarenje, npr. u prisutnosti peptičkog ulkusa ili intrakranijalnog krvarenja.
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi -
Krvarenje i hematološke patologije
Zbog rizika od krvarenja i hematoloških nuspojava, potrebno je odmah razmotriti kompletnu krvnu sliku i / ili druge odgovarajuće pretrage kad god se tijekom liječenja pojave klinički simptomi koji ukazuju na krvarenje (vidjeti dio 4.8) Kao i kod drugih antitrombocitnih lijekova, klopidogrel bi trebao koristiti s oprezom u bolesnika koji mogu biti u opasnosti od pojačanog krvarenja nakon traume, operacije ili drugih patoloških stanja te u bolesnika liječenih ASK-om, heparinom, inhibitorima glikoproteina. IIb / IIIa ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID), uključujući COX -2 inhibitora ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Pacijente treba pomno pratiti zbog bilo kakvih znakova krvarenja, uključujući okultno krvarenje, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja i / ili nakon srčanih zahvata invazivne ili kirurške intervencije. Istodobna primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa ne preporučuje se jer može dovesti do povećanog intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Ako se pacijent podvrgava izbornoj operaciji za koju se privremeno ne preporučuje antiagregacijsko djelovanje, primjenu klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije operacije. Prije podvrgavanja bilo kakvoj operaciji i prije uzimanja nove. Lijekovi Pacijenti trebaju obavijestiti svog liječnika i stomatologa da su liječi se klopidogrelom.Klopidogrel produljuje vrijeme krvarenja i treba ga koristiti s oprezom u bolesnika s lezijama sklonim krvarenju (osobito gastrointestinalnim i intraokularnim).
Pacijente treba upozoriti da bi upotreba klopidogrela (samostalno ili u kombinaciji s ASA) mogla produljiti svako krvarenje te da bi trebali obavijestiti svog liječnika o svakom abnormalnom krvarenju (mjestu ili trajanju) koje se može pojaviti.
Trombotična trombocitopenična purpura (PTT)
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) zabilježena je vrlo rijetko nakon primjene klopidogrela, ponekad i nakon kratke izloženosti. Obilježena je trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom povezanom ili s neurološkim problemima, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom.
TTP je potencijalno smrtonosno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući plazmaferezu.
Stečena hemofilija
Prijavljena je stečena hemofilija nakon primjene klopidogrela. U slučaju izoliranog produljenja djelomičnog djelomičnog tromboplastinskog vremena (aPTT) sa ili bez krvarenja, potrebno je razmotriti stečenu hemofiliju. Pacijente s potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije treba liječiti i liječiti liječnici. Liječenje klopidogrelom treba prekinuti.
Nedavni ishemijski moždani udar
Zbog nedostatka podataka, klopidogrel se ne može preporučiti tijekom prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Kada se klopidogrel primjenjuje u preporučenoj dozi u bolesnika sa slabim metabolizatorima CYP2C19, smanjuje se stvaranje aktivnog metabolita klopidogrela, a učinak na funkciju trombocita je manji. Dostupni su testovi za identifikaciju pacijentovog genotipa CYP2C19.
Budući da se klopidogrel djelomično pretvara u aktivni metabolit pomoću CYP2C19, očekuje se da će upotreba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja farmakoloških razina aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije je neizvjestan. Kao mjeru opreza, istodobnu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP2C19 treba obeshrabriti (vidjeti dio 4.5 za popis inhibitora CYP2C19; vidjeti također dio 5.2).
Unakrsne reakcije između tienopiridina
Bolesnike treba ispitati u kliničkoj anamnezi preosjetljivosti na tienopiridine (poput klopidogrela, tiklopidina, prasugrela) jer je među tienopiridinima zabilježena unakrsna reaktivnost (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu uzrokovati umjerene do teške alergijske reakcije poput osipa, angioedema ili hematološke unakrsne reakcije poput trombocitopenije i neutropenije. Pacijenti koji su imali prethodnu alergijsku i / ili hematološku reakciju na jedan tienopiridin mogu imati povećan rizik od razvoja iste ili "druge reakcije na" drugi tienopiridin. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti u bolesnika s poznatom alergijom na tienopiridine.
Oštećenje bubrega
Terapeutsko iskustvo s klopidogrelom u pacijenata s bubrežnim oštećenjem je ograničeno, stoga se u tih bolesnika klopidogrel mora koristiti s oprezom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre
Terapeutsko iskustvo s klopidogrelom je ograničeno u bolesnika s umjerenom disfunkcijom jetre koji mogu imati krvarenje, pa se u tih bolesnika klopidogrel mora koristiti s oprezom (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari
CLOPIDOGREL DOC Generici sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija -
Oralni antikoagulansi: Ne preporučuje se istodobna primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa jer može dovesti do povećanog intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u dozi od 75 mg / dan nije promijenila farmakokinetiku S-varfarina ili Međunarodni normalizirani omjer (INR) u bolesnika na dugotrajnom liječenju varfarinom, istodobna primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja. neovisni učinci na hemostazu.
Inhibitori glikoproteina IIb / IIIa: klopidogrel treba koristiti s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju inhibitore glikoproteina IIb / IIIa (vidjeti dio 4.4).
Acetilsalicilna kiselina (ASA): ASA ne mijenja klopidogrelom posredovanu inhibiciju ADP-inducirane agregacije trombocita; međutim, klopidogrel pojačava učinak ASA na kolagen-induciranu agregaciju trombocita. Međutim, istodobna primjena ASA 500 mg dva puta dnevno tijekom jednog dana nije dodatno produžila vrijeme krvarenja izazvano klopidogrelom. Moguća je farmakodinamička interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, s povećanim rizikom od krvarenja. Zbog toga je istodobna primjena potrebna s oprezom (vidjeti dio 4.4). Međutim, klopidogrel i ASA davali su se zajedno do 1 godine (vidjeti dio 5.1).
Heparin: U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim osobama, nakon primjene klopidogrela nije bila potrebna promjena doze heparina niti je utjecaj heparina na koagulaciju promijenjen. Istodobna primjena heparina nije imala učinka na inhibiciju agregacije trombocita induciranu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamička interakcija između klopidogrela i heparina, s povećanim rizikom od krvarenja, stoga istodobnu primjenu treba provoditi s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Trombolitici: Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrina ili nefibrin specifičnih trombolitičkih lijekova i heparina ispitivana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj primijećenoj pri primjeni trombolitičkih lijekova i heparina zajedno s ASA (vidjeti dio 4.8).
NSAR: U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena klopidogrela i naproksena rezultirala je povećanim okultnim gastrointestinalnim krvarenjem. Međutim, zbog nedostatka studija interakcije s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima, trenutno nije jasno postoji li povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja sa svim nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Stoga se istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući inhibitore COX-2 i klopidogrela, mora provoditi s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): Budući da SSRI utječu na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istodobnu primjenu SSRI s klopidogrelom treba provoditi s oprezom.
Druge popratne terapije: Budući da se klopidogrel djelomično pretvara u aktivni metabolit pomoću CYP2C19, očekuje se da će upotreba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja farmakoloških razina aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije je neizvjestan. Kao mjeru opreza, istodobnu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP2C19 treba spriječiti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Lijekovi koji inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, oksikarbazepin i kloramfenikol.
Inhibitori protonske pumpe (PPI):
Primjena omeprazola, pojedinačne doze od 80 mg / dan, i klopidogrela, istodobno i u razmaku od 12 sati, smanjila je izloženost aktivnom metabolitu za 45% (opterećujuća doza) i za 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano sa smanjenjem u inhibiciji agregacije trombocita za 39% (opterećujuća doza) i 21% (doza održavanja). slična interakcija.
U kliničkim i opservacijskim studijama zabilježeni su kontradiktorni podaci o kliničkim implikacijama ove farmakokinetičke (PK) / farmakodinamičke (PD) interakcije u smislu velikih kardiovaskularnih događaja. Kao mjeru opreza, istodobnu primjenu omeprazola i esomeprazola treba spriječiti (vidjeti dio 4.4).
Manje izraženo smanjenje izloženosti metabolitima opaženo je kod pantoprazola i lansoprazola.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi smanjene su za 20% (opterećujuća doza) i 14% (doza održavanja) tijekom istodobnog liječenja pantoprazolom 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem srednje inhibicije agregacije trombocita za 15% odnosno 11%. Ovi rezultati pokazuju da se klopidogrel može primijeniti s pantoprazolom.
Nema dokaza da drugi lijekovi za snižavanje želučane kiseline, poput blokatora H2 (osim cimetidina koji je inhibitor CYP2C19) ili antacidi ometaju antiagregacijsko djelovanje klopidogrela.
Ostali lijekovi: Provedeno je nekoliko drugih kliničkih studija s klopidogrelom i drugim istodobnim terapijama radi ispitivanja mogućih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih interakcija.
Nisu primijećene relevantne farmakodinamičke interakcije kada se klopidogrel primjenjivao s atenololom ili nifedipinom sam ili u kombinaciji. Nadalje, istodobna primjena fenobarbitala ili estrogena nije značajno utjecala na farmakodinamičku aktivnost klopidogrela.
Istodobna primjena s klopidogrelom nije utjecala na farmakokinetiku digoksina i teofilina. Antacidi nisu promijenili apsorpciju klopidogrela.
Podaci iz studije CAPRIE ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9 mogu sigurno primjenjivati istodobno s klopidogrelom.
Osim gore opisanih informacija o specifičnim interakcijama s lijekovima, nisu provedena ispitivanja interakcija s klopidogrelom i nekim lijekovima koji se obično primjenjuju u bolesnika s aterotrombotičnom bolešću. Međutim, pacijenti uključeni u klinička ispitivanja klopidogrela primali su nekoliko istodobnih terapija, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, blokatore kalcijevih kanala, sredstva za snižavanje kolesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetičke lijekove (uključujući inzulin), antiepileptičke lijekove i antagoniste glikoproteina IIb / IIIa bez dokaz klinički značajnih negativnih interakcija.
04.6 Trudnoća i dojenje -
Trudnoća
Budući da nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti klopidogrelu u trudnoći, poželjno je ne koristiti klopidogrel tijekom trudnoće kao mjeru opreza.
Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Vrijeme za hranjenje
Nije poznato izlučuje li se klopidogrel u majčino mlijeko. Studije na životinjama pokazale su da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjera opreza, dojenje se ne smije nastaviti tijekom liječenja klopidogrelom.
Plodnost
U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao smanjenu plodnost.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima -
Klopidogrel nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
04.8 Nuspojave -
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost klopidogrela procijenjena je u više od 44 000 pacijenata koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući preko 12 000 liječenih 1 godinu ili više. U studiji CAPRIE klopidogrel u dozi od 75 mg / dan bio je općenito usporediv sa ASA 325 mg / dan bez obzira na dob, spol i rasu pacijenata. COMMIT i ACTIVE-A razmatraju se u nastavku.
Osim iskustva u kliničkim ispitivanjima, spontano su prijavljene i nuspojave.
Krvarenje je najčešće prijavljena reakcija i u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, gdje se uglavnom javljala tijekom prvog mjeseca liječenja.
U studiji CAPRIE u bolesnika liječenih klopidogrelom i ASA, ukupna incidencija bilo kojeg uzorka krvarenja bila je 9,3%. Učestalost teških slučajeva bila je slična za klopidogrel i ASA.
U studiji CURE nije bilo prekomjernog velikog krvarenja klopidogrelom i ASA 7 dana nakon premošćavanja koronarne arterije u pacijenata koji su prekinuli terapiju više od 5 dana prije operacije. U 5 dana prije operacije premosnice incidencija je bila 9,6% za klopidogrel plus ASA i 6,3% za placebo plus ASA.
U studiji CLARITY došlo je do sveukupnog povećanja krvarenja u skupini koja je primala klopidogrel plus ASA u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo i ASA. Učestalost velikog krvarenja bila je slična u grupama. Taj je rezultat bio dosljedan u svim podskupinama pacijenata definiran osnovnim karakteristikama i prema vrsti terapije fibrinolitikom ili heparinom.
U studiji COMMIT, ukupna stopa velikih cerebralnih krvarenja ili cerebralnih krvarenja bila je niska i slična u dvije skupine.
U studiji ACTIVE-A ukupna stopa velikog krvarenja bila je veća u skupini koja je primala klopidogrel + ASA nego u skupini koja je primala placebo + ASA (6,7% naspram 4,3%). Veliko krvarenje bilo je uglavnom ekstrakranijalnog podrijetla u obje skupine (5,3% u skupini koja je primala klopidogrel + ASA; 3,5% u skupini koja je primala placebo + ASA), uglavnom se javljalo u gastrointestinalnom traktu (3,5% naspram 1,8%). Prekomjerno intrakranijalno krvarenje opaženo je u skupini koja je primala klopidogrel + ASA u usporedbi s skupinom koja je primala placebo + ASA (1,4% vs 0,8% respektivno). Nije bilo statistički značajnih razlika između skupina u stopi smrtnog krvarenja (1,1% u skupini koja je primala klopidogrel + ASA i 0,7% u skupini koja je primala placebo + ASA) i hemoragijskom moždanom udaru (0,8% odnosno 0,6%).
Tablica nuspojava
Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima ili koje su spontano zabilježene prikazane su u donjoj tablici. Njihova učestalost definirana je sljedećim konvencijama: uobičajena (? 1/100,
* Podaci o klopidogrelu s učestalošću "nepoznati".
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predoziranje -
Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produljenja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. Ako se uoči krvarenje, potrebno je razmotriti odgovarajuću terapiju.
Nema poznatih protuotrova za farmakološku aktivnost klopidogrela. Kada je potrebna brza korekcija produljenog vremena krvarenja, transfuzijom trombocita može se preokrenuti učinak klopidogrela.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA -
05.1 "Farmakodinamička svojstva -
Farmakoterapijska skupina: antitrombocitna sredstva, isključujući heparin, ATC oznaka: B01AC04.
Mehanizam djelovanja
Klopidogrel je predlijek, jedan od njegovih metabolita je inhibitor agregacije trombocita.Klopidogrel se mora metabolizirati pomoću enzima CYP450 kako bi nastao aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita.
Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezanje adenozin difosfata (ADP) na njegov receptor trombocita P2Y12, pa posljedično inhibira ADP-posredovanu aktivaciju kompleksa glikoproteina GPIIb-IIIa, pa se inhibira agregacija trombocita.
Zbog ireverzibilnog vezanja, trombociti izloženi klopidogrelu utječu na ostatak svog života (približno 7-10 dana), a oporavak normalne funkcije trombocita događa se ovisno o protoku trombocita. Agregacija trombocita inducirana agonistima osim ADP -a također je inhibirana blokiranjem amplifikacije aktivacije trombocita zbog oslobođenog ADP -a.
Budući da se aktivni metabolit proizvodi djelovanjem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji drugih lijekova, neće svi pacijenti imati odgovarajuću inhibiciju trombocita.
Farmakodinamički učinci
Ponovljene doze od 75 mg dnevno uzrokovale su izrazitu inhibiciju agregacije trombocita izazvane ADP-om od prvog dana; inhibicija se postupno povećavala sve dok se nije stabilizirala između trećeg i sedmog dana. U ovom stanju u stanju ravnoteže, srednja razina inhibicije primijećena pri dozi od 75 mg dnevno kretala se u rasponu od 40-60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postupno su se vraćali na početnu vrijednost obično unutar 5 dana nakon prestanka liječenja.
Klinička učinkovitost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost klopidogrela procijenjene su u 4 dvostruko slijepa ispitivanja u kojima je sudjelovalo više od 88 000 pacijenata: studija CAPRIE, koja je uspoređivala klopidogrel i ASA, te usporedne studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. u kombinaciji s ASK -om i drugim standardnim terapijama.
Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili dokumentirana bolest perifernih arterija
Studija CAPRIE obuhvatila je 19.185 pacijenata s aterotrombozom koja se očituje nedavnim infarktom miokarda (
Klopidogrel je značajno smanjio incidenciju novih ishemijskih događaja (kombinirana "krajnja točka" infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti) u usporedbi s ASK -om. U namjeri da se liječi analiza, u skupini koja je primala klopidogrel uočeno je 939 događaja, a s ASA 1.020 događaja, (smanjenje relativnog rizika (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), što odgovara, na svakih 1000 pacijenata liječenih 2 godine, na 10 dodatnih pacijenata [CI: 0 do 20] koji su bili spriječiti nove ishemijske događaje. Analiza ukupnog mortaliteta kao sekundarne krajnje točke nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i ASA (6,0%).
U "analizi podskupina provedenoj radi kvalificiranja patologije (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest) činilo se da je korist bila dosljednija (dosegla statističku značajnost pri p = 0,003) kod pacijenata koji su bili uključeni u bolest perifernih arterija (osobito za one s poviješću infarkt miokarda) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i manje dosljedan (ne značajno različit od ASA) u bolesnika s moždanim udarom (RRR = 7,3%; CI: od - 5,7 do 18,7 [p = 0,258]). U bolesnika uključen u studiju samo na temelju nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je bio brojčano niži, ali se statistički nije razlikovao od ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 do 11,7 [p = 0,639]) Osim toga, analiza podskupina prema dobi pokazalo je da je korist od klopidogrela u pacijenata starijih od 75 godina manja od one koja je viđena u bolesnika starijih od 75 godina.
Budući da studija CAPRIE nije osmišljena za procjenu učinkovitosti u pojedinim podskupinama, nije jasno jesu li razlike u smanjenju relativnog rizika za različite uvjete kvalifikacije stvarne ili slučajne.
Akutni koronarni sindrom
Studija CURE provedena je na 12.562 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q valova), koji su u 24 sata imali najnoviju epizodu boli u prsima ili simptome u skladu s ishemijom. sati. Pacijenti su morali imati ili promjene EKG -a u skladu s novom ishemijom ili povišenje srčanih enzima ili troponina I ili T najmanje 2 puta iznad gornje granice gornje granice. Pacijenti su randomizirani na klopidogrel (doza od 300 mg nakon 75 mg / dan, N = 6259 ) ili placebo (N = 6303), oba primijenjena u kombinaciji s ASA (75-325 mg jednom dnevno) i drugim standardnim terapijama Pacijenti su se liječili do godinu dana. U studiji CURE 823 bolesnika (6,6%) primalo je istodobnu terapiju antagonista GPIIb / IIIa receptora. Heparin je primijenjen u više od 90% pacijenata, a relativni postotak Istodobna terapija heparinom nije značajno utjecala na lupanje između klopidogrela i placeba.
Broj pacijenata koji su doživjeli primarni krajnji rezultat (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je 582 (9,3%) u skupini koja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u skupini koja je primala placebo., Uz smanjenje relativnog rizika za 20%(95%) CI 10% do 28%; p = 0,00009) za skupinu klopidogrela (smanjenje relativnog rizika od 17% pri konzervativnom liječenju pacijenata, 29% pri perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA) sa ili bez stenta i 10% pri prelasku koronarne arterije cijepljenje (CABG). Novi kardiovaskularni događaji (primarni krajnji cilj) spriječeni su smanjenjem relativnog rizika za 22% (CI: 8,6 do 33,4), 32% (CI: 12,8 do 46,4), 4% (CI: -26,9 do 26,7 ), 6% (CI: -33,5 do 34,3) i 14% (CI: -31,6 do 44,2), u intervalima ispitivanja 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9 -12 mjeseci, Stoga, osim 3 mjeseca liječenja, korist o uočena u skupini koja je primala klopidogrel + ASA nije se dodatno povećavala dok je rizik od krvarenja i dalje postojao (vidjeti dio 4.4).
Primjena klopidogrela u CURE bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkim liječenjem (RRR = 43,3%; CI: 24,3%do 57,5%) i inhibitorima GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Broj pacijenata koji su doživjeli ko-primarnu krajnju točku (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1.035 (16,5%) u skupini koja je primala klopidogrel, a 1.187 (18,8%) u skupini koja je primala placebo, uz smanjenje relativnog rizika za 14 % (95% CI 6% do 21%, p = 0,0005) za skupinu klopidogrela. Ova je korist uglavnom utvrđena statistički značajnim smanjenjem "incidencije infarkta miokarda" [287 (4,6%) u skupini koja je primala klopidogrel i 363 ( 5,8%) u placebo skupini. Nije bilo utjecaja na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.
Utvrđeno je da su rezultati dobiveni u populacijama s različitim karakteristikama (npr. Nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q valova, niske ili visoke razine rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, dob, spol itd.) U skladu s rezultatima Konkretno, u post-hoc analizi 2.172 pacijenata (17 % ukupne populacije studije CURE) koji su podvrgnuti postavljanju stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali značajan RRR od 26,2 % u korist klopidogrela u odnosu na placebo za ko-primarnu krajnju točku (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) i značajan RRR od 23,9% za drugu ko-primarnu krajnju točku (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili ishemija Nadalje, sigurnosni profil klopidogrela u ovoj podskupina pacijenata nije otkrila neke posebne probleme, pa su rezultati dobiveni ovom podskupinom u skladu s ukupnim rezultatima. ssivi studije.
Uočena korist od klopidogrela nije ovisila o upotrebi drugih akutnih i dugotrajnih kardiovaskularnih terapija (kao što su heparin / LMWH, antagonisti glikoproteina IIb / IIIa, lijekovi za snižavanje lipida, beta blokatori i ACE inhibitori). Učinkovitost klopidogrela bila je neovisno o dozi ASA (75-325 mg jednom dnevno).
U bolesnika s akutnim IM-om elevacije ST-segmenta, sigurnost i djelotvornost klopidogrela ocijenjeni su u 2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, CLARITY i COMMIT.
Studija CLARITY obuhvatila je 3.491 bolesnika koji su se javili u roku od 12 sati od početka IM povišenog segmenta ST i bili kandidati za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (300 mg utovarne doze, nakon čega slijedi 75 mg / dan), n = 1752) ili placebo (n = 1739), oba u kombinaciji s ASA (150 do 325 mg puna doza, nakon čega slijedi 75-162 mg / dan), fibrinolitičkim lijekom i, prema potrebi, heparinom. pojava jednog od sljedećih događaja: začepljenje arterija povezano s infarktom, pronađeno na angiografiji prije otpusta, ili smrt, ili recidiv IM prije koronarne angiografije. Za pacijente koji nisu bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji, primarna krajnja točka bila je smrt ili recidiv IM do 8. dana ili otpuštanjem iz bolnice. Populacija pacijenata uključivala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata ljudi stariji od 65 godina. Ukupno je 99,7% pacijenata primalo fibrinolitike (specifični fibrin: 68,7%, nespecifični fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blokatori, 54,7% ACE inhibitori i 63% statini.
Incidencija primarnog krajnjeg ishoda bila je petnaest posto (15,0%) u bolesnika u skupini koja je primala klopidogrel i 21,7% u bolesnika u skupini koja je primala placebo, s apsolutnim smanjenjem od 6,7% i smanjenjem rizika od 36% u korist klopidogrela (95% CI: 24,47%; parterije povezane sa srčanim udarom. Ova je korist bila dosljedna u svim unaprijed određenim podskupinama, uključujući dob i spol, mjesto srčanog udara i vrstu fibrinolitičkih podskupina. Ili korišteni heparin.
Studija COMMIT s 2x2 faktorskim dizajnom obuhvatila je 45.852 pacijenata koji su se javili u roku od 24 sata od pojave sumnjivih simptoma MI, s potporom za EKG abnormalnosti (npr. Povišenje segmenta ST, spuštanje segmenta ST ili blokada). Lijeva grana). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg / dan, n = 22.961) ili placebo (n = 22.891), u kombinaciji s ASA (162 mg / dan), 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Ko-primarne krajnje točke imale su smrt iz bilo kojeg uzroka i prva pojava ponovnog srčanog udara, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata u dobi ≥ 60 godina (26% ≥ 70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali fibrinolitike.
Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik smrti od bilo kojeg uzroka za 7% (p = 0,029), a relativni rizik od kombinacije ponovnog srčanog udara, moždanog udara ili smrti za 9% (p = 0,002), uz apsolutno smanjenje od 0,5 %, odnosno 0,9%. Ova korist bila je u skladu s dobi, spolom i upotrebom ili na drugi način fibrinolitika, a vidjela se već u prva 24 sata.
Fibrilacija atrija
Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, zasebne studije u okviru programa ACTIVE, uključivale su pacijente s fibrilacijom atrija (AF) koji su posjedovali barem jedan faktor rizika za vaskularne događaje. Na temelju kriterija za upis, liječnici su uključili pacijente u studiju ACTIVE-W ako su ispunjavali uvjete za liječenje antagonistima vitamina K (AVK) (poput varfarina). Studija ACTIVE-A obuhvatila je pacijente koji se nisu mogli liječiti AVK-om jer nisu mogli ili nisu htjeli proći liječenje.
Studija ACTIVE-W pokazala je da je antikoagulantno liječenje antagonistima vitamina K učinkovitije od liječenja klopidogrelom i ASA.
ACTIVE-A (n = 7,544) je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija koja uspoređuje klopidogrel 75 mg / dan + ASA (N = 3,772) s placebom + ASA (N = 3,782). Preporučena doza ASA bila je između 75 i 100 mg / dan. Pacijenti su se liječili do 5 godina.
Pacijenti randomizirani u program ACTIVE morali su imati dokumentiranu AF, npr. Trajni AF ili najmanje 2 epizode isprekidanog AF -a koje su se dogodile u posljednjih 6 mjeseci i morale su imati barem jedan od sljedećih čimbenika rizika:
• dob ≥ 75 godina ili
• dob između 55 i 74 godine e
• dijabetes melitus koji zahtijeva terapiju lijekovima o
• prethodni dokumentirani IM ili dokumentirana koronarna bolest srca;
• liječiti se od sustavne hipertenzije;
• prethodni moždani udar, prolazni ishemijski napad (TIA) ili sistemska embolija koja nije vezana za središnji živčani sustav;
• disfunkcija lijeve klijetke s izbacivanjem frakcije lijeve klijetke
• dokumentirana periferna obliterativna arteriopatija.
Prosječna ocjena CHADS2 bila je 2,0 (raspon 0-6).
Glavni kriterij isključenja za pacijente sastojao se od peptičkog ulkusa dokumentiranog u prethodnih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita
Sedamdeset i tri posto (73%) pacijenata uključenih u studiju ACTIVE-A nije imalo pravo na AVK nakon medicinske procjene, nemogućnosti pridržavanja INR (International Normalized Ratio) praćenja, predispozicije za pad ili pretrpljenje traume glave ili specifičnog krvarenja rizik; za 26% pacijenata liječnička se odluka temeljila na pacijentovoj nesklonosti da uzme VKA.
41,8% ispitane populacije bile su žene. Prosječna dob bila je 71 godina, 41,6% pacijenata bilo je ≥ 75 godina. Ukupno je 23% pacijenata liječeno antiaritmicima, 52,1% beta blokatorima, 54,6% ACE inhibitorima i 25% statinima.
Broj pacijenata koji su dosegli primarnu krajnju točku (vrijeme do prvog moždanog udara, MI, sistemska embolija koja nije povezana s CNS-om ili vaskularna smrt) iznosio je 832 bolesnika (22,1%) u skupini koja je primala klopidogrel + ASA. I 924 bolesnika (24,4%) u placebu + ASA skupina (smanjenje relativnog rizika za 11,1%; 95%CI 2,4%-19,1%; p = 0,013), uglavnom zbog velikog smanjenja učestalosti moždanog udara. Moždani udar dogodio se u 296 pacijenata (7,8%) liječenih klopidogrelom + ASA i u 408 pacijenata (10,8%) liječenih placebom + ASA (smanjenje relativnog rizika za 28, 4%; 95%CI, 16,8%-38,3%; p = 0,00001).
Pedijatrijska populacija
U studiji o povećanju doze 86 novorođenčadi ili dojenčadi do 24 mjeseca starosti u riziku od tromboze (PICOLO), klopidogrel je procijenjen u uzastopnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg / kg u novorođenčadi, te u dojenčadi i 0,15 mg / kg. samo u novorođenčadi. Dozom od 0,2 mg / kg postignut je prosječni postotak inhibicije od 49,3% (agregacija trombocita izazvana 5 mcM ADP -a), usporediva s onom kod odraslih koji su uzimali klopidogrel 75 mg / dan.
U randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji paralelnih skupina (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i dojenčad) sa oslabljenom cijanotičnom urođenom srčanom bolešću sa sistemskim plućnim arterijskim šantom randomizirano je za primanje klopidogrela 0,2 mg / kg. (N = 467) ili placebo (n = 439) s istodobnom pozadinskom terapijom do vremena druge kirurške faze. Prosječno vrijeme od implantacije palijativnog šanta do prve primjene ispitivanog lijeka bilo je 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istodobno ASA (između 1 i 23 mg / kg / dan). Nije bilo značajne razlike među skupinama za kompozitni primarni krajnji rezultat smrti, shunt tromboze ili srodne srčane intervencije prije 120 dana starosti nakon događaja koji se smatra trombotičkom prirodom (89 [19,1%] za skupinu klopidogrela i 90 [20,5 %] za placebo skupinu) (vidjeti dio 4.2). Krvarenje je bila najčešće prijavljena nuspojava i u skupini koja je primala klopidogrel i u placebu, međutim nije bilo značajne razlike u stopi krvarenja među skupinama. U dugotrajnom sigurnosnom praćenju ove studije, 26 pacijenata sa šantovima još je bilo mjesto u dobi od jedne godine primilo klopidogrel do 18. mjeseca starosti. Nisu zabilježene nikakve zabrinutosti za sigurnost tijekom ovog dugog razdoblja praćenja.
Studije CLARINET i PICOLO provedene su korištenjem otopine klopidogrela. U studiji relativne bioraspoloživosti na odraslima, otopina klopidogrela pokazala je usporedivi stupanj apsorpcije i nešto veću stopu apsorpcije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita od licencirane tablete.
05.2 "Farmakokinetička svojstva -
Apsorpcija
Nakon jednokratnih i ponovljenih oralnih doza od 75 mg / dan, klopidogrel se brzo apsorbira. Maksimalne razine lijeka u plazmi (približno 2,2-2,5 ng / ml nakon jedne oralne doze od 75 mg) javljaju se približno 45 minuta nakon primjene. Apsorpcija je najmanje 50% na temelju izlučivanja metabolita klopidogrela urinom.
Distribucija
U vitrili, klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) metabolit reverzibilno se vežu za proteine humane plazme (98% odnosno 94%). Obveznica nije zasićena in vitro u širokom rasponu koncentracija.
Biotransformacija
Klopidogrel se opsežno metabolizira u jetri. In vitro I in vivo, klopidogrel se metabolizira putem dva glavna metabolička puta: jedan posreduje esteraza koja dovodi do hidrolize do njegovog neaktivnog derivata karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita), a drugi posreduje više citokroma P450. -klopidogrel Naknadna transformacija 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiol derivata klopidogrela. In vitro ovaj metabolički put posreduju CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izolirani aktivni metabolit tiola u vitrili se brzo i nepovratno veže na receptore trombocita, što posljedično inhibira agregaciju trombocita.
Nakon primjene pojedinačne 300 mg učitavajuće doze klopidogrela, Cmax aktivnog metabolita bila je dvostruko veća nego nakon primjene doze održavanja od 75 mg tijekom 4 dana.Cmax se opaža otprilike 30 do 60 minuta nakon primjene.
Uklanjanje
U ljudi se nakon oralne doze klopidogrela označenog sa 14C približno 50% izlučuje urinom, a približno 46% stolicom unutar 120 sati od doziranja. Nakon pojedinačne doze od 75 mg, poluživot klopidogrela ima približno 6 Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita je osam sati nakon primjene pojedinačne i ponovljene doze.
Farmakogenetika
CYP2C19 sudjeluje u stvaranju aktivnog metabolita i 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita. Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela i učinci trombocita, mjereno metodama agregacije trombocita ex vivo, variraju ovisno o genotipu CYP2C19.
Alel CYP2C19 * 1 odgovoran je za potpuno funkcionalan metabolizam, dok aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 nisu funkcionalni. Aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 čine većinu oštećenih alela u siromašnih metabolaca bijele rase (85%) i u Azijata (99%). Ostali aleli povezani s odsutnim ili smanjenim metabolizmom rjeđi su i uključuju CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8. Loš metabolizator imat će dva nefunkcionalna alela Objavljene frekvencije za CYP2C19 genotipovi koji pripadaju slabim metabolizatorima su približno 2% za bijelce, 4% za crnce i 14% za kineske Testovi su dostupni za identifikaciju pacijentovog genotipa CYP2C19.
Ukršteno istraživanje na 40 zdravih ispitanika, 10 ispitanika za svaku od 4 metaboličke skupine CYP2C19 (ultrabrzi, opsežni, srednji i spori), ocijenilo je farmakokinetički i antitrombocitni odgovor primjenom klopidogrela 300 mg, nakon čega slijedi 75 mg / dan i 600 mg, nakon čega slijedi 150 mg / dan u trajanju od 5 dana (ravnotežno stanje) za svaku skupinu. Nije bilo značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i srednjoj inhibiciji agregacije trombocita (PAH) između ultrabrzih, ekstenzivnih i srednjih metabolizatora. U slabih metabolizatora izloženost aktivnom metabolitu smanjila se za 63-71% u usporedbi s ekstenzivnim metabolizatorima. Odgovor trombocita nakon režima doziranja klopidogrela od 300 mg / 75 mg smanjen je kod slabih metabolizatora sa prosječnim PAH (5 μM ADP) za 24% (24 sata) i 37% (5. dan) u usporedbi s "PAH koji je pronađen u ekstenzivnih metabolizatora za 39% (24 sata) i 58% (5. dan) i ono što je primijećeno u srednjih metabolizatora za 37% (24 sata) i 60% (5. dan). Doza od 600 mg / 150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća od izloženost pronađena u skupini koja je uzimala klopidogrel 300 mg / 75 mg. Osim toga, PAH je bio 32% (24 sata) i 61% (5. dan), što je vrijednost veća od one primijećene u skupini slabih metabolizatora liječenih sa 300 mg / Režim doze od 75 mg i bio je sličan onom u drugim skupinama metabolizatora CYP2C19 liječenih s dozom od 300 mg / 75 mg. Rezultati kliničkih ispitivanja nisu utvrdili odgovarajuću dozu za ovu populaciju pacijenata.
U skladu s gornjim rezultatima, meta-analiza koja je uključivala 6 studija na ukupno 335 ispitanika liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu za 28% za srednjeg metabolizma i 72% za srednjeg metabolizatora. dok je inhibicija agregacije trombocita (5 μM ADP) smanjena s razlikama u PAH od 5,9% odnosno 21,4% u usporedbi s ekstenzivnim metabolizatorima.
Utjecaj genotipa CYP2C19 na kliničke ishode u pacijenata liječenih klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Međutim, postoji niz retrospektivnih analiza za procjenu ovog učinka u pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipa : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) i ACTIVE-A (n = 601), te niz objavljenih kohorti studije.
U studiji TRITON-TIMI 38 i u 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti) kombinirana skupina pacijenata s srednjim i sporim metabolizatorima prijavila je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta. opsežnim metabolizatorima.
U studiji CHARISMA i u kohortnoj studiji (Simon), povećana incidencija događaja opažena je samo kod slabih metabolizatora u usporedbi s opsežnim metabolizatorima.
U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A iu jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije primijećeno povećanje incidencije događaja na temelju statusa metabolizatora.
Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da otkrije razlike u rezultatima kod slabih metabolizatora.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u ovih posebnih populacija.
Oštećenje bubrega
Nakon ponovljenih dnevnih doza od 75 mg / dan klopidogrela u ispitanika s teškom bubrežnom disfunkcijom (klirens kreatinina 5 do 15 ml / min), inhibicija agregacije trombocita uzrokovana ADP-om bila je niža (25%) od one primijećene u zdravih ispitanika, međutim, produljenje vremena krvarenja bilo je slično onom kod zdravih ispitanika koji su primali klopidogrel 75 mg / dan. Osim toga, klinička podnošljivost bila je dobra u svih pacijenata.
Oštećenje jetre
Nakon ponovljenih doza klopidogrela od 75 mg / dan tijekom 10 dana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, inhibicija agregacije trombocita uzrokovana ADP-om bila je slična onoj primijećenoj u zdravih ispitanika. Prosječno produljenje vremena krvarenja također je bilo slično u dvije skupine.
Utrka
Prevalencija alela CYP2C19 koja dovodi do smanjene i posredne metaboličke aktivnosti CYP2C19 varira ovisno o rasi / etničkoj pripadnosti (vidjeti Farmakogenetika). Iz literature su dostupni ograničeni podaci za azijsku populaciju za procjenu kliničke implikacije genotipizacije ovog CYP -a na kliničke događaje.
05.3 Pretklinički sigurnosni podaci -
U nekliničkim ispitivanjima na štakorima i pavijanovima najčešće je uočen učinak promjena jetrenih parametara koji su se dogodili za doze najmanje 25 puta veće od odgovarajuće kliničke doze od 75 mg / dan primijenjene na ljude, a posljedica je učinak na metaboličke enzime u jetri. U ljudi nije primijećen učinak klopidogrela na jetrene metaboličke enzime u terapijskim dozama.
U vrlo visokim dozama prijavljena je slaba podnošljivost želuca (gastritis, želučane erozije i / ili povraćanje) kod štakora i pavijana.
Nije primijećen kancerogeni učinak nakon primjene klopidogrela kod miševa 78 tjedana, a kod štakora 104 tjedna do doze od 77 mg / kg / dan (što predstavlja najmanje 25 puta veću izloženost koja se javlja pri kliničkoj dozi od 75 mg / dan). kod ljudi).
Klopidogrel ocijenjen u nizu studija genotoksičnosti u vitro i u vivili nije pokazivao nikakvu genotoksičnu aktivnost.
Klopidogrel nije pokazao nikakav učinak na plodnost u mužjaka i ženke štakora te nije pokazao nikakve teratogene učinke ni kod "štakora ni kod kunića". Kada se davao štakorima u laktaciji, klopidogrel je uzrokovao blagi zastoj u razvoju potomaka. Specifična farmakokinetička istraživanja provedena s obilježenim klopidogrelom pokazala su da se glavni spoj i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Posljedično, ne može se isključiti izravan (blaga toksičnost) ili neizravan (loš okus) učinak.
06.0 FARMACEUTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomoćne tvari -
Jezgra:
Mikrokristalna celuloza
Manitol
Hidroksipropilceluloza
Crospovidone (tip A)
Monohidrat limunske kiseline
Makrogol 6000
Stearinska kiselina
Talk
Premazivanje:
Hipromeloza (E464)
Laktoza monohidrat
Crveni željezov oksid (E172)
Triacetin (E1518)
Titanov dioksid (E171)
06.2 Inkompatibilnost "-
Nije bitno.
06.3 Rok valjanosti "-
3 godine.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju -
U PVC / PE / PVDC / aluminijskim blisterima čuvati na temperaturi ispod 25 ° C.
U aluminijskim / aluminijskim blisterima ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete skladištenja.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmom obloženih tableta.
PVC / PE / PVDC / aluminijski mjehurići ili blisteri od PA / Al / PVC-aluminija (aluminij / aluminij) pakirani u kartonsku kutiju.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje -
Neiskorišteni lijekovi i otpad nastali iz ovog lijeka moraju se zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
07.0 NOSITELJ "Odobrenja za stavljanje u promet" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milan
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET -
"75 mg filmom obložene tablete" 14 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643010
"75 mg filmom obložene tablete" 28 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643022
"75 mg filmom obložene tablete" 30 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643034
"75 mg filmom obložene tablete" 50 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643046
"75 mg filmom obložene tablete" 56 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643059
"75 mg filmom obložene tablete" 84 tablete u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643061
"75 mg filmom obložene tablete" 90 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643073
"75 mg filmom obložene tablete" 98 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643085
"75 mg filmom obložene tablete" 100 tableta u PVC / PE / PVDC-AL blisteru-AIC 039643097
"75 mg filmom obložene tablete" 14 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 mg filmom obložene tablete" 28 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 mg filmom obložene tablete" 30 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 mg filmom obložene tablete" 50 tableta u blisteru PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 mg filmom obložene tablete" 56 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 mg filmom obložene tablete" 84 tablete u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 mg filmom obložene tablete" 90 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 mg filmom obložene tablete" 98 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 mg filmom obložene tablete" 100 tableta u blister pakiranjima PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA -
Datum prve autorizacije: travanj 2010.
Datum posljednje obnove: listopad 2014.
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA -
Odluka AIFA -e od 13. srpnja 2015
11.0 ZA RADIOParmaceuti, CJELOVITI PODACI O DOSIMETRIJI INTERNOG ZRAČENJA -
12.0 ZA RADIO -LIJEKOVE, DALJE DETALJNE UPUTE O IZVRŠNOJ PRIPREMI I KONTROLI KVALITETE -
